DE69331843T2 - Xanthine-Derivate als Antidepressiva - Google Patents

Xanthine-Derivate als Antidepressiva

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Description

    Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Antidepressivum, das ein Xanthinderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als Wirkstoff enthält. Hintergrund des Fachgebiets
  • Es ist bekannt, dass bei Verbindungen der Formel (A), in der R1a und R2a eine Propylgruppe bedeuten, R3a ein Wasserstoffatom darstellt, und R4a einen substituierten oder unsubstituierten Phenylrest, einen aromatischen, heterocyclischen Rest, Cycloalkylrest, eine Styryl- oder Phenylethylgruppe bedeutet, eine Wirkung als Antagonisten von Adenosin gefunden wird [J. Med. Chem., 34, 1431 (1991)]. Ferner offenbart die japanische veröffentlichte ungeprüfte Patentanmeldung Nr. 26516/72 Verbindungen der Formel (B), in der R1b und R2b unabhängig voneinander eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellen, R3b eine Methylgruppe bedeutet, Y1b und Y2b ein Wasserstoffatom darstellen, und Zb eine Phenyl- oder 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe bedeutet, als cerebrale Stimulanzien. W092/06976 offenbart Verbindungen der Formel (B), in der R1b und R2b unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Propyl-, Butyl- oder Allylgruppe darstellen, R3b ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeutet, Y1b und Y2b unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen, und Zb eine Phenyl-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Furyl- oder Thienylgruppe bedeutet, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, wie einem Niederalkylrest, einer Hydroxylgruppe, einem Niederalkoxyrest, einem Halogenatom, einer Amino- und Nitrogruppe, substituiert sind, als Verbindungen mit einer Wirksamkeit als Antagonisten des Adenosin-A&sub2;-Rezeptors und therapeutischen Wirkungen gegen Asthma und Osteoporose. Ferner sind weitere Verbindungen der Formel (B) bekannt. Eine ist 8-Styrylcoffein, das eine Verbindung der Formel (B) ist, in der R1b, R2b und R3b eine Methylgruppe darstellen, Y1b und Y2b ein Wasserstoffatom bedeuten, und Zb eine Phenylgruppe darstellt [Chem. Ber., 119, 1525 (1986)]. Eine weitere ist eine Verbindung der Formel (B), in der R1b, R2b und R3b eine Methylgruppe bedeuten, Y1b und Y2b ein Wasserstoffatom darstellen, und Zb eine Pyridyl-, Chinolyl- oder methoxysubstituierte oder unsubstituierte Benzothiazolylgruppe bedeutet [Chem. Abst., 60, 1741h (1964)]. Es gibt jedoch keine Beschreibung hinsichtlich der pharmakologischen Wirkung irgendeiner dieser Verbindungen.
  • Es ist klinisch allgemein bekannt, dass das herkömmliche Antidepressivum bei einer Einzelverabreichung eine geringe Wirkung zeigt, und die Wirkung wird nach mindestens etwa 2-wöchiger, fortlaufender Verabreichung beobachtet. Mit dem herkömmlichen Antidepressivum wird nach mindestens 10-tägiger, fortlaufender Verabreichung eine Verstärkung des durch Clonidin ausgelösten aggressiven Verhaltens von Mäusen beobachtet [J. Neural Transmission, 52, 189 (1981)].
    • Offenbarung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Antidepressivum, das ein Xanthinderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als Wirkstoff enthält, wobei das Xanthinderivat durch die Formel (I):
  • dargestellt ist, in der R¹, R² und R³ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Niederalkinylrest bedeuten; R&sup4; einen Cycloalkylrest, einen Rest der Formel -(CH&sub2;)n-R&sup5; (in der R&sup5; einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest oder einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Rest darstellt; und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist) oder einen Rest der Formel
  • bedeutet (in der Y¹ und Y² unabhängig voneinander ein Wasserstoff-, Halogenatom oder einen Niederalkylrest darstellen; und Z einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest, einen Rest der Formel
  • (in der R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen Niederalkyl-, Niederalkoxyrest, ein Halogenatom, eine Nitro- oder Aminogruppe bedeutet; und m eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt) oder einen substituierten oder unsubstituierten, heterocyclischen Rest bedeutet);
  • und X¹ und X² unabhängig voneinander O oder S darstellen.
  • In den Definitionen der Verbindung (I) bedeutet der Niederalkylrest einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Neopentyl- und Hexylgruppe. Der Niederalkenylrest bedeutet einen unverzweigten oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Vinyl-, Allyl-, Methacryl-, Crotyl-, 3-Butenyl-, 2- Pentenyl-, 4-Pentenyl-, 2-Hexenyl- und 5-Hexenylgruppe. Der Niederalkinylrest bedeutet einen unverzweigten oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Ethinyl-, Propargyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl-, 2-Pentinyl-, 4-Pentinyl-, 2-Hexinyl-, 5-Hexinyl- und 4-Methyl-2-pentinylgruppe. Der Arylrest bedeutet eine Phenyl- oder Naphthylgruppe. Der Cycloalkylrest bedeutet einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylgruppe.
  • Beispiele des heterocyclischen Restes sind eine Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Pyranyl-, Thiopyranyl-, Pyridyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrimidyl-, Triazinyl-, Indolyl-, Chinolyl-, Purinyl- und Benzothiazolylgruppe. Das Halogenatom umfasst ein Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatom.
  • Der substituierte Arylrest und der substituierte heterocyclische Ring weisen jeweils 1 bis 3 unabhängig voneinander ausgewählte Substituenten auf. Beispiele der Substituenten sind ein Niederalkylrest, eine Hydroxylgruppe, ein substituierter oder unsubstituierter Niederalkoxyrest, ein Halogenatom, eine Nitro-, Aminogruppe, ein Niederalkylamino-, Di(niederalkyl)aminorest, eine Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Benzyloxy-, Phenyl- und Phenoxygruppe. Der Niederalkylrest und die Alkyleinheit des Niederalkoxy-, Niederalkylamino- und Di(niederalkyl)aminorestes haben dieselbe Bedeutung wie der vorstehend definierte Niederalkylrest. Das Halogenatom hat dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert. Beispiele des Substituenten des substituierten Niederalkoxyrestes sind eine Hydroxylgruppe, ein Niederalkoxyrest, Halogenatom, eine Amino-, Azid-, Carboxylgruppe und ein Niederalkoxycarbonylrest. Die Niederalkyleinheit des Niederalkoxy- und Niederalkoxycarbonylrestes hat dieselbe Bedeutung wie der vorstehend definierte Niederalkylrest, und das Halogenatom hat dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert.
  • Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen (I) umfassen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, Metallsalze, Ammoniumsalze, Additionssalze mit organischen Aminen und Aminosäureadditionssalze.
  • Beispiele der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze sind Additionssalze mit anorganischen Säuren, wie Hydrochlorid, Sulfat und Phosphat, und Additionssalze mit organischen Säuren, wie Acetat, Maleat, Fumarat, Tartrat und Citrat. Beispiele der pharmazeutisch verträglichen Metallsalze sind Alkalimetallsalze, wie das Natriumsalz und Kaliumsalz, Erdalkalimetallsalze, wie das Magnesiumsalz und Calciumsalz, das Aluminiumsalz und das Zinksalz. Beispiele der pharmazeutisch verträglichen Ammoniumsalze sind das Ammoniumsalz und Tetramethylammoniumsalz. Beispiele der pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit organischen Aminen sind Salze mit Morpholin und Piperidin. Beispiele der pharmazeutisch verträglichen Aminosäureadditionssalze sind Salze mit Lysin, Glycin und Phenylalanin.
  • Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I) sind nachstehend beschrieben. Die Verbindungen (I) können auch gemäß den Verfahren hergestellt werden, die zum Beispiel in der japanischen veröffentlichten ungeprüften Patentanmeldung Nr. 26516/72; J. Med. Chem., 34, 1431 (1991); Chem. Ber., 119, 1525 (1986); und Chem. Abst., 60, 1741h (1964), beschrieben sind.
    • Verfahren 1
  • Verbindung (I-a) [Verbindung (I), in der R³ ein Wasserstoffatom bedeutet] kann durch die folgenden Reaktionsschritte hergestellt werden:
  • (In den Formeln haben R¹, R², R&sup4;, X¹ und X² dieselben Bedeutungen, wie vorstehend definiert.)
    • (SCHRITT 1)
  • Ein Uracilderivat (II), das durch ein bekanntes Verfahren [zum Beispiel die japanische veröffentlichte ungeprüfte Patentanmeldung Nr. 42383/84; J. Med. Chem., 32, 1873 (1989)] erhalten wurde, läßt man entweder mit einer Carbonsäure (III) oder einem reaktiven Derivat davon reagieren, wobei sich Verbindung (IV) ergibt. Beispiele des reaktiven Derivats der Carbonsäure (III) sind Säurehalogenide, wie das Säurechlorid und Säurebromid, aktive Ester, wie der p-Nitrophenylester und N-Oxysuccinimid, im Handel erhältliche Säureanhydride, Säureanhydride, die unter Verwendung von Carbodiimiden, wie 3-(3-Dimethylaminopropyl)-1-ethylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid und Dicyclohexylcarbodiimid, hergestellt wurden, und gemischte Säureanhydride mit Kohlensäuremonoethylester oder Kohlensäuremonoisobutylester. Wenn die Carbonsäure (III) verwendet wird, ist die Umsetzung in 10 Minuten bis 5 Stunden bei 50 bis 200ºC ohne Verwendung eines Lösungsmittels beendet.
  • Wenn ein reaktives Derivat der Carbonsäure (III) verwendet wird, kann die Umsetzung gemäß einem in der Peptidchemie angewendeten, herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden. Das heißt, man läßt Verbindung (II) und ein Derivat der Carbonsäure (III) bevorzugt in Gegenwart eines Zusatzes oder einer Base reagieren, wobei sich Verbindung (IV) ergibt. Beispiele des Lösungsmittels sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und Ethylendichlorid, Ether, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und, falls notwendig, Wasser. Ein Beispiel des Zusatzes ist 1-Hydroxybenzotriazol. Beispiele der Base sind Pyridin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin und N-Methylmorpholin. Die Umsetzung ist in 0,5 bis 24 Stunden bei -80 bis 50ºC beendet. Das reaktive Derivat kann in dem Reaktionssystem gebildet und dann ohne Isolierung verwendet werden.
    • (SCHRITT 2)
  • Verbindung (I-a) kann durch Umsetzung der Verbindung (IV) erhalten werden, die auf eine beliebige der folgenden Arten durchgeführt wird: in Gegenwart einer Base (Verfahren A); durch Behandlung mit einem Dehydratisierungsmittel (Verfahren B); oder durch Erhitzen (Verfahren C). In Verfahren A wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallhydroxids (z. B. Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid) durchgeführt. Als Lösungsmittel können Wasser, Niederalkohole, wie Methanol und Ethanol, Ether, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen allein oder in Kombination verwendet werden. Die Umsetzung ist in 10 Minuten bis 6 Stunden bei 0 bis 180ºC beendet.
  • In Verfahren B wird die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels unter Verwendung eines Dehydratisierungsmittels, wie eines Thionylhalogenids (z. B. Thionylchlorid) und eines Phosphoroxyhalogenids (z. B. Phosphoroxychlorid) durchgeführt. Beispiele des inerten Lösungsmittels sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und Ethylendichlorid, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Die Umsetzung ist in 0,5 bis 12 Stunden bei 0 bis 180ºC beendet.
  • In Verfahren C wird die Umsetzung in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Dowtherm A (Dow Chemicals) durchgeführt. Die Umsetzung ist in 10 Minuten bis 5 Stunden bei 50 bis 200ºC beendet.
    • (SCHRITT 3)
  • Man läßt Verbindung (II) mit einem Aldehyd (V) reagieren, wobei sich eine Schiffsehe Base (VI) ergibt. Als Reaktionslösungsmittel können Gemische aus Essigsäure und einem Niederalkohol, wie Methanol und Ethanol, verwendet werden. Die Umsetzung ist in 0,5 bis 12 Stunden bei -20 bis 100ºC beendet.
    • (SCHRITT 4)
  • Verbindung (VI) wird in Gegenwart eines Oxidationsmittels oxidativ cyclisiert, wobei Verbindung (I-a) gebildet wird. Beispiele des Oxidationsmittels sind Sauerstoff, Eisen- (III)-chlorid, Cer(IV)-ammoniumnitrat und Azodicarbonsäurediethylester. Beispiele des Lösungsmittels sind Niederalkohole, wie Methanol und Ethanol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform, und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylol und Nitrobenzol. Die Umsetzung ist in 10 Minuten bis 12 Stunden bei 0 bis 180ºC beendet.
    • Verfahren 2
  • Verbindung (I-b) [Verbindung (I), in der R³ kein Wasserstoffatom darstellt] kann durch den folgenden Reaktionsschritt hergestellt werden:
  • Verbindung (I-b) wird aus Verbindung (I-a) erhalten, die durch das Verfahren 1 hergestellt wurde.
  • (In den Formeln bedeutet R3c in der Definition von R³ kein Wasserstoffatom; und haben R¹, R², R&sup4;, X¹ und X² dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert.)
  • Verbindung (I-b) kann durch Umsetzung der Verbindung (I-a) mit einem Alkylierungsmittel, falls notwendig, in Gegenwart einer Base erhalten werden. Beispiele des Alkylierungsmittels sind Alkylhalogenide, wie Methyliodid und Allylbromid, Schwefelsäuredialkylester, wie Schwefelsäuredimethylester, Sulfonsäureester, wie p-Toluolsulfonsäureallylester, und Diazoalkane, wie Diazomethan. Beispiele der Base sind Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, und Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid und Natriumethoxid. Als Reaktionslösungsmittel können aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylol, Ketone, wie Aceton und Methylethylketon, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder dergleichen, verwendet werden. Die Umsetzung ist in 0,5 bis 24 Stunden bei 0 bis 180ºC beendet.
    • Verfahren 3
  • Verbindung (I-d) [Verbindung (I), in der Z eine Phenylgruppe mit einer/mehreren Hydroxylgruppe als Substituent(en) darstellt] kann in einer anderen Ausführungsform durch den folgenden Reaktionsschritt hergestellt werden.
  • (In den Formeln bedeutet R&sup7; einen substituierten oder unsubstituierten Niederalkylrest; sind p und q ganze Zahlen von 1 bis 3 und p ≥ q; und haben R¹, R², R³, X¹, X², Y¹ und Y² haben dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert.)
  • Der substituierte oder unsubstituierte Niederalkylrest in der Definition von R&sup7; hat dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert.
  • Verbindung (I-d) kann durch Umsetzung der durch Verfahren 1 oder Verfahren 2 erhaltenen Verbindung (I-c) [Verbindung (I), in der Z eine Phenylgruppe mit einem/mehreren Niederalkoxyrest als Substituent(en) darstellt] mit einem Dealkylierungsmittel erhalten werden. Beispiele des geeigneten Dealkylierungsmittels sind Bortribromid und dessen Komplex mit Dimethyldisulfid, Bortrichlorid, Iodtrimethylsilan, Natriumethanthiolat, Natriumbenzolthiolat und Bromwasserstoffsäure. Ein Reaktionslösungsmittel wird abhängig von der Art des verwendeten Dealkylierungsmittels aus aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Toluol und Xylol, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, Chloroform und Ethylendichlorid, Dimethylformamid, Essigsäure etc. ausgewählt. Die Umsetzung ist in 10 Minuten bis 120 Stunden bei -30 bis 140ºC beendet.
    • Verfahren 4
  • Verbindung (I-e) [Verbindung (I), in der Z eine Phenylgruppe mit einem/mehreren Niederalkoxyrest als Substituent(en) bedeutet] kann in einer anderen Ausführungsform durch den folgenden Reaktionsschritt hergestellt werden.
  • (In den Formeln stellt R&sup8; einen substituierten oder unsubstituierten Niederalkylrest dar; ist r eine ganze Zahl von 1 bis 3 und q ≥ r; und haben R¹, R², R³, R&sup7;, X¹, X², Y¹, Y², p und q dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert.)
  • Der substituierte oder unsubstituierte Niederalkylrest in der Definition von R&sup8; hat dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert.
  • Verbindung (I-e) kann aus Verbindung (I-d) gemäß der Methode von Verfahren 2 erhalten werden.
    • Verfahren 5
  • Verbindung (I-h) [Verbindung (I), in der Z eine Phenylgruppe mit einem aminosubstituierten Niederalkoxyrest als Substituent bedeutet] kann in einer anderen Ausführungsform durch den folgenden Reaktionsschritt hergestellt werden.
  • (In den Formeln stellt Q einen Niederalkylenrest dar; bedeutet Hal ein Chlor-, Brom- oder Iodatom; und haben R¹, R², R³, X¹, X², Y¹ und Y² dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert.)
  • Der Niederalkylenrest in der Definition von Q bedeutet einen unverzweigten oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylen-, Ethylen-, Propylen-, 1-Methylethylen-, Butylen-, 1-Methylpropylen-, 2-Methylpropylen-, Pentylen- und Hexylengruppe.
    • (SCHRITT 1)
  • Verbindung (I-g) kann durch Umsetzung der durch Verfahren 4 erhaltenen Verbindung (I-f) [Verbindung (I), in der Z eine Phenylgruppe mit einem chlor-, brom- oder iodsubstituierten Niederalkoxyrest als Substituent darstellt] mit 5 bis 10 Äquivalenten Natriumazid erhalten werden. Als Reaktionslösungsmittel kann ein inertes Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, verwendet werden. Die Umsetzung ist in 1 bis 10 Stunden bei 50 bis 80ºC beendet.
    • (SCHRITT 2)
  • Verbindung (I-h) kann durch Behandlung der Verbindung (I-g) in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, in Gegenwart von 2 bis 5 Äquivalenten eines Reduktionsmittels, wie Triphenylphosphin, gefolgt von der Zugabe eines Überschusses an Wasser und einer weiteren 1 bis 10-stündigen Behandlung bei 50ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels erhalten werden.
    • Verfahren 6
  • Verbindung (I-j) [Verbindung (I), in der Z eine Phenylgruppe mit einem carboxysubstituierten Niederalkoxyrest als Substituent darstellt] kann in einer anderen Ausführungsform durch den folgenden Reaktionsschritt hergestellt werden.
  • (In den Formeln bedeutet R&sup9; einen Niederalkylrest; und haben R¹, R², R³, Q, X¹, X², Y¹ und Y² dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert.)
  • Der Niederalkylrest in der Definition von R&sup9; hat dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert.
  • Verbindung (I-j) kann durch Hydrolyse der durch Verfahren 4 erhaltenen Verbindung (I-i) [Verbindung (I), in der Z eine Phenylgruppe mit einem niederalkoxycarbonylsubstituierten Niederalkoxyrest als Substituent darstellt] in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids, wie Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid, erhalten werden. Als Reaktionslösungsmittel kann ein Gemisch aus Wasser und einem Ether, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, oder ein Gemisch aus Wasser und einem Alkohol, wie Methanol und Ethanol, verwendet werden. Die Umsetzung ist in 10 Minuten bis 12 Stunden bei Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels beendet.
    • Verfahren 7
  • Verbindung (I-m) [Verbindung (I), in der Z eine Phenylgruppe mit einer/mehreren Hydroxylgruppe als Substituent(en) darstellt] kann in einer anderen Ausführungsform durch den folgenden Reaktionsschritt hergestellt werden.
  • (In den Formeln ist t eine ganze Zahl von 1 bis 3; und haben R¹, R², R³, X¹, X², Y¹ und Y² dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert.)
  • Verbindung (I-m) kann durch Behandlung der durch Verfahren 1, Verfahren 2 oder Verfahren 4 erhaltenen Verbindung (I-k) [Verbindung (I), in der Z eine Phenylgruppe mit einer/mehreren Methoxymethoxygruppe als Substituent(en) bedeutet] in Gegenwart von Chlorwasserstoffgas, wässriger Salzsäurelösung oder dergleichen erhalten werden. Als Reaktionslösungsmittel können Ether, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, Alkohole, wie Methanol und Ethanol, oder dergleichen verwendet werden. Die Umsetzung ist in 1 bis 20 Stunden bei Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels beendet.
    • Verfahren 8
  • Verbindung (I-o) [Verbindung (I), in der X² ein Schwefelatom darstellt] kann in einer anderen Ausführungsform durch den folgenden Reaktionsschritt hergestellt werden.
  • (In den Formeln haben R¹, R², R³, R&sup4; und X¹ dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert.)
  • Verbindung (I-o) kann durch Umsetzung der durch Verfahren 1 bis Verfahren 7 erhaltenen Verbindung (I-n) [Verbindung (I), in der X² ein Sauerstoffatom bedeutet] mit einem Thionierungsmittel erhalten werden. Beispiele des Thionierungsmittels sind Phosphorpentachlorid und das Leawsson-Reagenz. Als Reaktionslösungsmittel können Pyridin, Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran oder dergleichen, bevorzugt Pyridin verwendet werden. Die Umsetzung ist in 10 Minuten bis 36 Stunden bei 50 bis 180ºC beendet.
  • Die in den vorstehend beschriebenen Verfahren gewünschten Verbindungen können isoliert und durch Reinigungsverfahren, die herkömmlicherweise in der Chemie organischer Synthesen verwendet werden, zum Beispiel Filtration, Extraktion, Waschen, Trocknen, Konzentrieren, Umkristallisation und verschiedene Chromatographiearten, gereinigt werden.
  • Falls ein Salz der Verbindung (I) gewünscht ist, und sie in der Form des gewünschten Salzes hergestellt wird, kann es als solches gereinigt werden. Falls Verbindung (I) im freien Zustand hergestellt wird, und ihr Salz gewünscht ist, wird Verbindung (I) in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, gefolgt von der Zugabe einer Säure oder einer Base, wobei ein Salz gebildet wird.
  • Die Verbindungen (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon können in Form von Addukten mit Wasser oder verschiedenen Lösungsmitteln vorliegen, die auch als therapeutisches Mittel der vorliegenden Erfindung verwendet werden können.
  • Beispiele der Verbindungen (I) sind in Tabelle 1 gezeigt, und ihre Strukturen sind in Tabelle 2 gezeigt.
    • Tabelle 1-1 Verbindung Nr. Name der Verbindung
  • 1 (E)-8-(3,4-Dimethoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin
  • 2 (E)-8-(3,4,5-Trimethoxystyryl)coffein
  • 3 (E)-7-Methyl-1,3-Dipropyl-8-styrylxanthin
  • 4 (E)-1,3-Diethyl-7-methyl-8-(3,4,5-trimethoxystyryl)xanthin
  • 5 (E)-7-Methyl-1,3-dipropyl-8-(3,4,5-trimethoxystyryl)xanthin
  • 6 (E)-8-(4-Methoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin
  • 7 (E)-1,3-Diallyl-7-methyl-8-(3,4,5-trimethoxystyryl)xanthin
  • 8 (E)-1,3-Dibutyl-8-(3,4,5-trimethoxystyryl)xanthin
  • 9 (E)-1,3-Dibutyl-7-methyl-8-(3,4,5-trimethoxystyryl)xanthin
  • 10 (E)-1,3-Dipropyl-8-(3,4,5-trimethoxystyryl)xanthin
  • 11 (E)-8-(3,4,5-Trimethoxystyryl)theophyllin
  • 12 (E)-1,3-Diallyl-8-(3,4,5-trimethoxystyryl)xanthin
  • 13 (E)-8-(4-Methoxy-2,3-dimethylstyryl)-1,3-dipropylxanthin
  • 14 (E)-8-(4-Methoxy-2,3-dimethylstyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin
  • 15 (E)-8-(2,4-Dimethoxy-3-methylstyryl)-1,3-dipropylxanthin
  • 16 (E)-8-(2,4-Dimethoxy-3-methylstyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin
  • 17 (E)-8-[2-(1,4-Benzodioxan-6-yl)vinyl]-1,3-dipropylxanthin
  • 18 (E)-8-[2-(1,4-Benzodioxan-6-yl)vinyl]-7-methyl-1,3-dipropylxanthin
  • 19 (E)-8-(3,4-Methylendioxystyryl)-1,3-dipropylxanthin
  • 20 (E)-7-Methyl-8-(3,4-methylendioxystyryl)-1,3-dipropylxanthin
  • 21 (E)-1,3-Dipropyl-8-(2,3,4-trimethoxystyryl)xanthin
  • 22 (E)-7-Methyl-1,3-dipropyl-8-(2,3,4-trimethoxystyryl)xanthin
  • 23 (E)-1,3-Dipropyl-8-(2,4,5-trimethoxystyryl)xanthin
  • 24 (E)-7-Methyl-1,3-Dipropyl-8-(2,4,5-trimethoxystyryl)xanthin
  • 25 (E)-8-(2,4-Dimethoxystyryl)-1,3-dipropylxanthin
    • Tabelle 1-2 Verbindung Nr. Name der Verbindung
  • 26 (E)-8-(2,4-Dimethoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin
  • 27 (E)-8-(4-Benzyloxy-3,5-dimethoxystyryl)-1,3-dipropylxanthin
  • 28 (E)-8-(4-Benzyloxy-3,5-dimethoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin
  • 29 (E)-8-(2,3-Dimethoxystyryl)-1,3-dipropylxanthin
  • 30 (E)-8-(2,3-Dimethoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin
  • 31 (E)-8-(3,4-Dimethylstyryl)-1,3-dipropylxanthin
  • 32 (E)-8-(3,4-Dimethylstyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin
  • 33 (E)-8-(3,5-Dimethoxystyryl)-1,3-dipropylxanthin
  • 34 (E)-8-(3,5-Dimethoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin
  • 35 (E)-8-(3-Nitrostyryl)-1,3-dipropylxanthin
  • 36 (E)-7-Methyl-8-(3-nitrostyryl)-1,3-dipropylxanthin
  • 37 (E)-8-(3-Fluorstyryl)-1,3-dipropylxanthin
  • 38 (E)-8-(3-Fluorstyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin
  • 39 (E)-8-(3-Chlorstyryl)-1,3-dipropylxanthin
  • 40 (E)-8-(3-Chlorstyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin
  • 41 (E)-8-(2-Chlorstyryl)-1,3-dipropylxanthin
  • 42 (E)-8-(2-Chlorstyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin
  • 43 (E)-8-(2-Fluorstyryl)-1,3-dipropylxanthin
  • 44 (E)-8-(2-Fluorstyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin
  • 45 (E)-8-(4-Methoxy-2,5-dimethylstyryl)-1,3-dipropylxanthin
  • 46 (E)-8-(4-Methoxy-2,5-dimethylstyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin
  • 47 (Z)-8-(3,4-Dimethoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin
  • 48 (E)-8-(4-Ethoxystyryl)-1,3-dipropylxanthin
  • 49 (E)-8-(4-Ethoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin
  • 50 (E)-8-(4-Propoxystyryl)-1,3-dipropylxanthin
    • Tabelle 1-3 Verbindung Nr. Name der Verbindung
  • 51 (E)-7-Methyl-8-(4-propoxystyryl)-1,3-dipropylxanthin
  • 52 (E)-8-(4-Butoxystyryl)-1,3-dipropylxanthin
  • 53 (E)-8-(4-Butoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin
  • 54 (E)-8-(3,4-Dihydroxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin
  • 55 (E)-8-(3,4-Diethoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin
  • 56 (E)-8-(3-Brom-4-methoxystyryl)-1,3-dipropylxanthin
  • 57 (E)-8-(3-Brom-4-methoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin
  • 58 (E)-8-(2-Brom-4,5-dimethoxystyryl)-1,3-dipropylxanthin
  • 59 (E)-8-(2-Brom-4,5-dimethoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin
  • 60 (E)-8-(3-Brom-4,5-dimethoxystyryl)-1,3-dipropylxanthin
  • 61 (E)-8-(3-Brom-4,5-dimethoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin
  • 62 (E)-8-[2-(4-Methoxynaphthyl)vinyl]-1,3-dipropylxanthin
  • 63 (E)-8-[2-(4-Methoxynaphthyl)vinyl]-7-methyl-1,3-dipropylxanthin
  • 64 (E)-8-(3-Hydroxy-4-methoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin
  • 65 (Z)-8-(3,4-Dimethoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin
  • 66 (E)-8-(3,4-Dimethoxystyryl)-7-ethyl-1,3-dipropylxanthin
  • 67 (E)-8-(3,4-Dimethoxstr)-7-propargyl-1,3-dipropylxanthin
  • 68 (E)-8-[3,4-Bis(methoxymethoxy)styryl]-7-methyl-1,3-dipropylxanthin
  • 69 (E)-1,3-Diallyl-8-(3,4-dimethoxystyryl)xanthin
  • 70 (E)-1,3-Diallyl-8-(3,4-dimethoxystyryl)-7-methylxanthin
  • 71 (E)-8-(3,4-Dimethoxystyryl)-1,3-dipropyl-2-thioxanthin
  • 72 (E)-8-(3,4-Dimethoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropyl-2-thioxanthin
  • 73 (E)-8-(3,4-Dimethoxystyryl)-1,3-diethylxanthin
  • 74 (E)-8-(3,4-Dimethoxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin
  • 75 (E)-8-(2,3-Dimethoxystyryl)- 1,3-diethylxanthin
    • Tabelle 1-4 Verbindung Nr. Name der Verbindung
  • 76 (E)-8-(2,3-Dimethoxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin
  • 77 (E)-8-(2,4-Dimethoxystyryl)-1,3-diethylxanthin
  • 78 (E)-8-(2,4-Dimethoxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin
  • 79 (E)-1,3-Diethyl-8-(2,3,4-trimethoxystyryl)xanthin
  • 80 (E)-1,3-Diethyl-7-methyl-8-(2,3,4-trimethoxystyryl)xanthin
  • 81 (E)-1,3-Diethyl-8-(4-methoxy-2,3-dimethylstyryl)xanthin
  • 82 (E)-1,3-Diethyl-8-(4-methoxy-2,3-dimethylstyryl)-7-methylxanthin
  • 83 (E)-1,3-Diethyl-8-(4-methoxy-2,5-dimethylstyryl)xanthin
  • 84 (E)-1,3-Diethyl-8-(4-methoxy-2,5-dimethylstyryl)-7-methylxanthin
  • 85 (E)-8-(2,4-Dimethoxy-3-methylstyryl)-1,3-diethylxanthin
  • 86 (E)-8-(2,4-Dimethoxy-3-methylstyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin
  • 87 (E)-1,3-Diethyl-8-(3,4-methylendioxystyryl)xanthin
  • 88 (E)-1,3-Diethyl-7-methyl-8-(3,4-methylendioxystyryl)xanthin
  • 89 (E)-8-[2-(1,4-Benzodioxan-6-yl)vinyl]-1,3-diethylxanthin
  • 90 (E)-8-[2-(1,4-Benzodioxan-6-yl)vinyl]-1,3-diethyl-7-methylxanthin
  • 91 (E)-8-(2,3,4-Trimethoxystyryl)theophyllin
  • 92 (E)-8-(2,3,4-Trimethoxystyryl)coffein
  • 93 (E)-8-(4-Methoxy-2,3-dimethylstyryl)theophyllin
  • 94 (E)-8-(4-Methoxy-2,3-dimethylstyryl)coffein
  • 95 (E)-8-(3,4-Methylendioxystyryl)theophyllin
  • 96 (E)-8-(3,4-Methylendioxystyryl)coffein
  • 97 (E)-8-(2,3-Dimethoxystyryl)theophyllin
  • 98 (E)-8-(2,3-Dimethoxystyryl)coffein
  • 99 (E)-8-(2,4-Dimethoxystyryl)theophyllin
  • 100 (E)-8-(2,4-Dimethoxystyryl)coffein
    • Tabelle 1-5 Verbindung Nr. Name der Verbindung
  • 101 (E)-8-(4-Methoxy-2,5-dimethylstyryl)theophyllin
  • 102 (E)-8-(4-Methoxy-2,5-dimethylstyryl)coffein
  • 103 (E)-8-(2,4-Dimethoxy-3-methylstyryl)theophyllin
  • 104 (E)-8-(2,4-Dimethoxy-3-methylstyryl)coffein
  • 105 (E)-8-(2-Chlor-3,4-dimethoxystyryl)-1,3-diethylxanthin
  • 106 (E)-8-(2-Chlor-3,4-dimethoxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin
  • 107 (E)-8-(2-Chlor-3,4-dimethoxystyryl)theophyllin
  • 108 (E)-8-(2-Chlor-3,4-dimethoxystyryl)coffein
  • 109 (E)-8-(2,5-Dimethylstyryl)-1,3-diethylxanthin
  • 110 (E)-8-(2,5-Dimethylstyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin
  • 111 (E)-8-(3,4-Difluorstyryl)-1,3-diethylxanthin
  • 112 (E)-8-(3,4-Difluorstyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin
  • 113 (E)-8-(3-Brom-4-methoxystyryl)-1,3-diethylxanthin
  • 114 (E)-8-(3-Brom-4-methoxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin
  • 115 (E)-8-(3-Brom-4-methoxystyryl)theophyllin
  • 116 (E)-8-(3-Brom-4-methoxystyryl)coffein
  • 117 (E)-8-(2-Brom-4,5-dimethoxystyryl)-1,3-diethylxanthin
  • 118 (E)-8-(2-Brom-4,5-dimethoxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin
  • 119 (E)-8-(4,5-Dimethoxy-2-nitrostyryl)-1,3-diethylxanthin
  • 120 (E)-8-(4,5-Dimethoxy-2-nitrostyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin
  • 121 (E)-1,3-Diethyl-8-(3-methoxy-2-nitrostyryl)xanthin
  • 122 (E)-1,3-Diethyl-8-(3-methoxy-2-nitrostyryl)-7-methylxanthin
  • 123 (E)-8-(4-Ethoxystyryl)-1,3-diethylxanthin
  • 124 (E)-8-(4-Ethoxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin
  • 125 (E)-1,3-Diethyl-8-(4-propoxystyryl)xanthin
    • Tabelle 1-6 Verbindung Nr. Name der Verbindung
  • 126 (E)-1,3-Diethyl-7-methyl-8-(4-propoxystyryl)xanthin
  • 127 (E)-1,3-Diethyl-8-(3-fluorstyryl)xanthin
  • 128 (E)-1,3-Diethyl-8-(3-fluorstyryl)-7-methylxanthin
  • 129 (E)-8-(3,5-Dimethoxystyryl)-1,3-diethylxanthin
  • 130 (E)-8-(3,5-Dimethoxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin
  • 131 (E)-8-(3-Chlorstyryl)-1,3-diethylxanthin
  • 132 (E)-8-(3-Chlorstyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin
  • 133 (E)-1,3-Diethyl-8-(α-methylstyryl)xanthin
  • 134 (E)-1,3-Diethyl-7-methyl-8-(α-methylstyryl)xanthin
  • 135 (E)-1,3-Diethyl-8-(4-trifluormethylstyryl)xanthin
  • 136 (E)-1,3-Diethyl-7-methyl-8-(4-trifluormethylstyryl)xanthin
  • 137 (E)-1,3-Diethyl-8-(α-fluorstyryl)xanthin
  • 138 (E)-1,3-Diethyl-8-(α-fluorstyryl)-7-methylxanthin
  • 139 (E)-1,3-Diethyl-8-(3-methoxystyryl)xanthin
  • 140 (E)-1,3-Diethyl-8-(3-methoxystyryl)-7-methylxanthin
  • 141 (E)-8-(4-Bromstyryl)-1,3-diethylxanthin
  • 142 (E)-8-(4-Bromstyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin
  • 143 (E)-1,3-Diethyl-8-(3-trifluormethoxystyryl)xanthin
  • 144 (E)-1,3-Diethyl-7-methyl-8-(3-trifluormethoxystyryl)xanthin
  • 145 (E)-1,3-Diethyl-8-(4-methoxymethoxystyryl)xanthin
  • 146 (E)-1,3-Diethyl-8-(4-methoxymethoxystyryl)-7-methylxanthin
  • 147 (E)-8-(4-Butoxystyryl)-1,3-diethylxanthin
  • 148 (E)-8-(4-Butoxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin
  • 149 (E)-1,3-Diethyl-8-(4-fluorstyryl)xanthin
  • 150 (E)-1,3-Diethyl-8-(4-fluorstyryl)-7-methylxanthin
    • Tabelle 1-7 Verbindung Nr. Name der Verbindung
  • 151 (E)-1,3-Diethyl-8-(4-methylstyryl)xanthin
  • 152 (E)-1,3-Diethyl-7-methyl-8-(4-methylstyryl)xanthin
  • 153 (E)-8-[3,5-Bis(trifluormethyl)styryl]-1,3-diethylxanthin
  • 154 (E)-8-[3,5-Bis(trifluormethyl)styryl]-1,3-diethyl-7-methylxanthin
  • 155 (E)-8-(3,5-Difluorstyryl)-1,3-diethylxanthin
  • 156 (E)-8-(3,5-Difluorstyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin
  • 157 (E)-1,3-Diethyl-8-(2-methoxystyryl)xanthin
  • 158 (E)-1,3-Diethyl-8-(2-methoxystyryl)-7-methylxanthin
  • 159 (E)-1,3-Diethyl-8-(3-nitrostyryl)xanthin
  • 160 (E)-1,3-Diethyl-7-methyl-8-(3-nitrostyryl)xanthin
  • 161 (E)-8-(3-Bromstyryl)-1,3-diethylxanthin
  • 162 (E)-8-(3-Bromstyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin
  • 163 (E)-1,3-Diethyl-8-(3-trifluormethylstyryl)xanthin
  • 164 (E)-1,3-Diethyl-7-methyl-8-(3-trifluormethylstyryl)xanthin
  • 165 (E)-8-(2-Brom-4,5-methylendioxystyryl)-1,3-diethylxanthin
  • 166 (E)-8-(2-Brom-4,5-methylendioxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin
  • 167 (E)-1,3-Diethyl-8-(2-fluorstyryl)xanthin
  • 168 (E)-1,3-Diethyl-8-(2-fluorstyryl)-7-methylxanthin
  • 169 (E)-8-[4-(N,N-Dimethylamino)styryl]-1,3-diethylxanthin
  • 170 (E)-1,3-Diethyl-8-(4-phenylstyryl)xanthin
  • 171 (E)-1,3-Diethyl-7-methyl-8-(4-phenylstyryl)xanthin
  • 172 (E)-1,3-Diethyl-8-(3-fluor-4-methoxystyryl)xanthin
  • 173 (E)-1,3-Diethyl-8-(3-fluor-4-methoxystyryl)-7-methylxanthin
  • 174 (E)-1,3-Diethyl-8-(4-methoxy-3-methylstyryl)xanthin
  • 175 (E)-1,3-Diethyl-8-(4-methoxy-3-methylstyryl)-7-methylxanthin
    • Tabelle 1-8 Verbindung Nr. Name der Verbindung
  • 176 (E)-8-(3-Chlor-4-fluorstyryl)-1,3-diethylxanthin
  • 177 (E)-8-(3-Chlor-4-fluorstyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin
  • 178 (E)-1,3-Diethyl-8-(3-methoxy-4,5-methylendioxystyryl)xanthin
  • 179 (E)-1,3-Diethyl-8-(3-methoxy-4,5-methylendioxystyryl)-7-methylxanthin
  • 180 (E)-1,3-Diethyl-8-(3-fluor-2-methylstyryl)xanthin
  • 181 (E)-1,3-Diethyl-8-(3-fluor-2-methylstyryl)-7-methylxanthin
  • 182 (E)-8-(3,4-Dihydroxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin
  • 183 (E)-1,3-Diethyl-8-(3-hydroxy-4-methoxystyryl)-7-methylxanthin
  • 184 (E)-1,3-Diethyl-8-(4-hydroxystyryl)-7-methylxanthin
  • 185 (E)-8-(4-Benzyloxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin
  • 186 (E)-8-[4-(4-Brombutoxy)styryl]-1,3-diethyl-7-methylxanthin
  • 187 (E)-8-[4-(4-Azidobutoxy)styryl]-1,3-diethyl-7-methylxanthin
  • 188 (E)-8-[4-(4-Aminobutoxy)styryl]-1,3-diethyl-7-methylxanthin
  • 189 (E)-8-(4-Ethoxycarbonylmethoxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin
  • 190 (E)-8-(4-Carboxymethoxystyryl)-1,3-diethyl-7-diethyl-7-methylxanthin
  • 191 (E)-1,3-Diethyl-8-(3-phenoxystyryl)xanthin
  • 192 (E)-1,3-Diethyl-7-methyl-8-(3-phenoxystyryl)xanthin
  • 193 (E)-1,3-Diethyl-8-(4-hydroxystyryl)xanthin
  • 194 (E)-1,3-Diethyl-8-(4-hydroxy-2,3-dimethylstyryl)-7-methylxanthin Tabelle 2-1 Tabelle 2-2 Tabelle 2-3
  • *: Ein Gemisch mit Verbindung 1 von etwa 6 : 4. Tabelle 2-4 Tabelle 2-5
  • *: 2-Thioform Tabelle 2-6 Tabelle 2-7 Tabelle 2-8 Tabelle 2-9 Tabelle 2-10 Tabelle 2-11
  • Die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen (I) ist nachstehend durch Versuchsbeispiele gezeigt.
    • Versuchsbeispiel 1 Wirkung auf das durch Clonidin ausgelöste aggressive Verhalten
  • Die Wirkung einer Testverbindung auf das durch intraperitoneale Verabreichung von Clonidin ausgelöste aggressive Verhalten wurde untersucht [Eur. J. Pharmacol 29, 374 (1968)].
  • Das Experiment wurde unter Verwendung mehrerer Gruppen von männlichen ddY- Mäusen (mit einem Gewicht von 20 bis 25 g, Japan SLC) durchgeführt, wobei jede Gruppe aus 2 Mäusen bestand. Die Testverbindung wurde in injizierbarem, destilliertem Wasser (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.), das Tween 80 [Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonooleat] enthielt, suspendiert. Clonidinhydrochlorid (Sigma Co.) wurde in physiologischer Salzlösung (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) gelöst. Die Testverbindungssuspension und die Kontrollsuspension wurden getrennten Gruppen der Mäuse oral verabreicht (0,1 ml pro 10 g Körpergewicht). 60 Minuten nach der oralen Verabreichung der Testverbindung wurden 20 mg/kg Clonidinhydrochlorid intraperitoneal injiziert. Die Anzahl der Beißangriffe während 30 Minuten nach der Clonidinbehandlung wurde gezählt. Die Wirkung der Verbindung wurde durch den Vergleich der durchschnittlichen Anzahl an Beißangriffen der Gruppen, denen die Testverbindung verabreicht wurde, mit der der Kontrollgruppen beurteilt (statistischer Vergleich: Student-t-Test).
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3-1
  • *: p < 0,05; **: p < 0,01; ***: p < 0,001 Tabelle 3-2
  • *: p < 0,05; **: p < 0,01; ***: p < 0,001 Tabelle 3-3
  • *: p < 0,05; **: p < 0,01; ***: p < 0,001 Tabelle 3-4
  • *: p < 0,05; **: p < 0,01; ***: p < 0,001 Tabelle 3-5
  • *: p < 0,05; **: p < 0,01; ***: p < 0,001
  • Wie in Tabelle 3 gezeigt, verstärkte die Einzelverabreichung der Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung das durch intraperitoneale Verabreichung von Clonidin ausgelöste aggressive Verhalten.
    • Versuchsbeispiel 2 Test der akuten Toxizität
  • Die Testverbindungen wurden Gruppen von männlichen Mäusen vom ddY-Stamm mit einem Gewicht von 20 ± 1 g oral verabreicht, wobei jede Gruppe aus 3 Mäusen bestand. 7 Tage nach der Verabreichung wurde die minimale letale Dosis (MLD) jeder Verbindung durch Beobachtung der Sterblichkeit bestimmt.
  • Die Ergebnisse sind Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4-1 Tabelle 4-2 Tabelle 4-3
  • Wie in Tabelle 4 gezeigt, sind die MLD-Werte aller Verbindungen größer als 100 mg/kg oder 300 mg/kg, was zeigt, dass die Toxizität der Verbindungen schwach ist. Daher können diese Verbindungen in einem breiten Dosisbereich sicher verwendet werden.
  • Wie vorstehend beschrieben, verstärken die Verbindungen (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon das durch Clonidin ausgelöste aggressive Verhalten. Somit sind sie als Antidepressiva wirksam.
  • Die Verbindungen (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon können als solche oder in Form verschiedener Arzneimittel verabreicht werden. Die Arzneimittel gemäß der vorliegenden Erfindung können durch gleichmäßiges Mischen einer wirksamen Menge der Verbindung (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon als Wirkstoff mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger hergestellt werden. Es ist erwünscht, dass diese Arzneimittel in einer Einheitsdosisform hergestellt werden, die zur oralen Verabreichung oder Verabreichung durch Injektion geeignet ist.
  • Zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Verabreichung kann ein beliebiger verwendbarer, pharmazeutisch verträglicher Träger verwendet werden. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung, wie eine Suspension und ein Sirup, können zum Beispiel unter Verwendung von Wasser, Zuckern, wie Saccharose; Sorbit und Fructose, Glycolen, wie Polyethylenglycol und -propylenglycol, Ölen, wie Sesamöl, Olivenöl und Sojabohnenöl, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoesäureestern, Geschmacksstoffen, wie Erdbeergeschmack und Pfefferminze, und dergleichen hergestellt werden. Pulver, Pillen, Kapseln und Tabletten können unter Verwendung von Excipientien, wie Lactose, Glucose, Saccharose und Mannit, Sprengmitteln, wie Stärke und Natriumalginat, Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat und Talk, Bindemitteln, wie Polyvinylalkohol, Hydroxypropylcellulose und Gelatine, grenzflächenaktiven Mitteln, wie Fettsäureestern, Weichmachern, wie Glycerin, und dergleichen hergestellt werden. Tabletten und Kapseln sind wegen der Schnelligkeit der Verabreichung die nützlichsten oralen Einheitsdosisformen. Zur Herstellung von Tabletten und Kapseln werden feste pharmazeutische Träger verwendet.
  • Injizierbare Zubereitungen können unter Verwendung eines Trägers, wie destilliertem Wasser, einer Salzlösung, einer Glucoselösung oder eines Gemisches aus einer Salzlösung und einer Glucoselösung, hergestellt werden. Die Zubereitungen können in Form einer Lösung, Suspension oder Dispersion gemäß einem herkömmlichen Verfahren unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels oder Suspendiermittels hergestellt werden.
  • Die Verbindungen (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon können in den Dosierungsformen oral oder parenteral als Injektionen verabreicht werden. Die wirksame Dosis und das Verabreichungsschema variieren abhängig von der Verabreichungsart, dem Alter, Körpergewicht und dem Zustand eines Patienten etc. Die Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon wird jedoch im allgemeinen in einer täglichen Dosis von 0,01 bis 25 mg/kg in 3 bis 4 Teilen verabreicht.
  • Bestimmte Ausführungsformen der Erfindung sind in den folgenden Beispielen und Referenzbeispielen veranschaulicht.
    • Beste Durchführungsart der Erfindung Beispiel 1 Tabletten
  • Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung wurden auf herkömmliche Art und Weise hergestellt.
  • 40 g der Verbindung 1 wurden mit 286,8 g Lactose und 60 g Kartoffelstärke gemischt, gefolgt von der Zugabe von 120 g 10%iger, wässriger Hydroxypropylcelluloselösung. Das entstandene Gemisch wurde geknetet, granuliert und dann durch ein herkömmliches Verfahren getrocknet. Die Granulate wurden feingemahlen, wodurch Granulate erhalten wurden, die zur Tablettenherstellung eingesetzt wurden. Nach dem Mischen der Granulate mit 1,2 g Magnesiumstearat wurde das Gemisch unter Verwendung einer Tablettiermaschine (Modell RT-15, Kikusui) mit Stempeln mit einem Durchmesser von 8 mm zu Tabletten geformt, die jeweils 20 mg des Wirkstoffes enthielten. Die Zusammensetzung jeder so hergestellten Tablette ist in Tabelle 5 gezeigt.
    • Tabelle 5 Zusammensetzung einer Tablette
  • Verbindung 1 20 mg
  • Lactose 143,4 mg
  • Kartoffelstärke 30 mg
  • Hydroxypropylcellulose 6 mg
  • Magnesiumstearat 0,6 mg
  • 200 mg
    • Beispiel 2 Feine Granulate
  • Feine Granulate mit der folgenden Zusammensetzung wurden auf herkömmliche Art und Weise hergestellt.
  • 20 g der Verbindung 74 wurden mit 655 g Lactose und 285 g Maisstärke gemischt, gefolgt von der Zugabe von 400 g 10%iger, wässriger Hydroxypropylcelluloselösung. Das entstandene Gemisch wurde geknetet, granuliert und dann durch ein herkömmliches Verfahren getrocknet, wodurch feine Granulate erhalten wurden, die 20 g des Wirkstoffes in 1.000 g enthielten. Die Zusammensetzung einer Packung der feinen Granulate ist in Tabelle 6 gezeigt.
    • Tabelle 6 Zusammensetzung einer Packung feiner Granulate
  • Verbindung 74 20 mg
  • Lactose 655 mg
  • Maisstärke 285 mg
  • Hydroxypropylcellulose 40 mg
  • 1.000 mg
    • Beispiel 3 Kapseln
  • Kapseln mit der folgenden Zusammensetzung wurden auf herkömmliche Art und Weise hergestellt.
  • 200 g der Verbindung 80 wurden mit 995 g Avicel und 5 g Magnesiumstearat gemischt. Das Gemisch wurde unter Verwendung einer Kapselfüllmaschine (Modell LZ-64, Zanashi) in Hartkapseln Nr. 4 mit jeweils einer Kapazität von 120 mg gegeben, wodurch Kapseln erhalten wurden, die jeweils 20 mg des Wirkstoffes enthielten. Die Zusammensetzung einer so hergestellten Kapsel ist in Tabelle 7 gezeigt.
    • Tabelle 7 Zusammensetzung einer Kapsel
  • Verbindung 80 20 mg
  • Avicel 99,5 mg
  • Magnesiumstearat 0,5 mg
  • 120 mg
    • Beispiel 4 Injektionen
  • Injektionen mit der folgenden Zusammensetzung wurden auf herkömmliche Art und Weise hergestellt.
  • 1 g der Verbindung 82 wurde in 100 g gereinigtem Sojabohnenöl gelöst, gefolgt von der Zugabe von 12 g gereinigtem Eigelblecithi und 25 g Glycerin zur Injektion. Das entstandene Gemisch wurde mit destilliertem Wasser zur Injektion auf 1.000 ml eingestellt, gründlich gemischt und durch ein herkömmliches Verfahren emulgiert. Die entstandene Dispersion wurde unter Verwendung von Einmal-Membranfiltern mit 0,2 um aseptisch filtriert und dann in 2 ml Portionen aseptisch in Glasfläschchen gefüllt, wodurch Injektionen erhalten wurden, die 2 mg des Wirkstoffes pro Fläschchen enthielten. Die Zusammensetzung eines Injektionsfläschchens ist in Tabelle 8 gezeigt.
    • Tabelle 8 Zusammensetzung eines Injektionsfläschchens
  • Verbindung 82 2 mg
  • gereinigtes Sojabohnenöl 200 mg
  • gereinigtes Eigelblecithin 24 mg
  • Glycerin zur Injektion 50 mg
  • destilliertes Wasser zur Injektion 1,72 ml
  • 2,00 ml
    • Referenzbeispiel 1 (E)-8-(3,4-Dimethoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 1)
  • 2,03 g (9,74 mmol) 3,4-Dimethoxyzimtsäure und 2,54 g (13,3 mmol) 3-(3-Diethylaminopropyl)-1-ethylcarbodiimidhydrochlorid wurden zu einem Gemisch aus 60 ml Wasser und 30 ml Dioxan, das 2,00 g (8,85 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil (U.S.-Patent Nr. 2,602,795) enthielt, gegeben. Die entstandene Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur und einem pH-Wert von 5,5 gerührt. Nach der Neutralisation wurde die Reaktionslösung dreimal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Eindampfen unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: 2% Methanol/Chloroform) gereinigt, wobei sich 3,47 g (Ausbeute 94%) (E)-6-Amino-5-(3,4-dimethoxycinnamoyl)amino-1,3-dipropyluracil (Verbindung A) als amorphe Substanz ergaben.
  • NMR (CDCl&sub3;; 90 MHz) &delta; (ppm): 7,84 (1H, brs), 7,50 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,10-6,65 (3H, m), 6,53 (1H, d, J = 15,9 Hz), 5,75 (2H, brs), 4,00-3,50 (4H, m), 3,85 (6H, brs), 2,00-1,40 (4H, m), 1,10-0,80 (6H, m)
  • 40 ml Dioxan und 80 ml wässrige 1 N Natriumhydroxidlösung wurden zu 3,38 g (8,13 mmol) der Verbindung A gegeben, gefolgt von 10-minütigem Erhitzen unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung neutralisiert, und die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration aufgenommen. Die aufgenommenen Kristalle wurden dann aus Dimethylsulfoxid/Wasser umkristallisiert, wobei sich 2,49 g (Ausbeute 77%) (E)-8-(3,4-Dimethoxystyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung B) als weiße Kristalle ergaben.
  • Schmelzpunkt: 260,0-263,8ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 63,30; H, 6,57; N, 14,06
  • Gefunden (%): C, 63,29; H, 6,79; N, 14,21
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1701, 1640
  • NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) &delta; (ppm): 13,39 (1H, brs), 7,59 (1H, d, J = 16,7 Hz), 7,26 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,95 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,99 (2H, t), 4,00-3,85 (2H, t), 3,83 (3H, s), 3,80 (3H, s), 1,80- 1,55 (4H, m), 1,00-0,85 (6H, m)
  • 1,20 g (3,02 mmol) Verbindung B wurden in 20 ml Dimethylformamid gelöst. 1,04 g (7,55 mmol) Kaliumcarbonat und nachfolgend 0,38 ml (6,04 mmol) Methyliodid wurden zu der Lösung gegeben, und das entstandene Gemisch wurde 30 Minuten bei 50ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurden die unlöslichen Substanzen abfiltriert, und 400 ml Wasser wurden zu dem Filtrat gegeben. Das Gemisch wurde dreimal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Eindampfen unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: 1% Methanol/Chloroform), gefolgt von Umkristallisation aus Propanol/Wasser gereinigt, wobei sich 1,22 g (Ausbeute 98%) der Verbindung 1 als weiße Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 164,1-166,3ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 64,06; H, 6,84; N, 13,58
  • Gefunden (%): C, 64,06; H, 6,82; N, 13,80
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1692, 1657
  • NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) &delta; (ppm): 7,60 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 7,18 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,02 (3H, s), 3,99 (2H, t), 3,90-3,80 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,80 (3H, s), 1,80- 1,55 (4H, m), 1,00-0,85 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 2 (E)-7-Methyl-1,3-dipropyl-8-styrylxanthin (Verbindung 3)
  • 6,0 g (26,5 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil (U.S.-Patent Nr. 2,602,795) wurden unter Kühlen auf Eis langsam zu einem Gemisch aus 360 ml Methanol und 15 ml Essigsäure, das 3,34 ml (26,5 mmol) Zimtaldehyd enthielt, gegeben. Das entstandene Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von Eindampfen unter reduziertem Druck, wobei sich 6,30 g (Ausbeute 70%) (E)-6-Amino-5-(3-phenyl-3-propenyliden)-1,3-dipropyluracil (Verbindung C) als amorphe Substanz ergaben.
  • Schmelzpunkt: 159,5-161,0ºC
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1687, 1593
  • NMR (CDCl&sub3;; 90 MHz) &delta; (ppm): 9,75-9,60 (1H, m), 7,60-7,25 (5H, m), 7,00-6,80 (2H, m), 5,70 (2H, brs), 4,00-3,70 (4H, m), 2,00-1,40 (4H, m), 1,10-0,75 (6H, m)
  • MS m/e (relative Intensität): 340 (100, M&spplus;), 130 (86)
  • 240 ml Ethanol wurden zu 6,30 g (18,5 mmol) der Verbindung C gegeben, und das Gemisch wurde in Gegenwart von 4,32 g (26,5 mmol) Eisen(III)-chlorid 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration aufgenommen, wobei sich 3,61 g (Ausbeute 61%) (E)-1,3-Dipropyl-8-styrylxanthin (Verbindung D) als weiße Kristalle ergaben.
  • Schmelzpunkt: 259,3-261,0ºC (aus Ethanol umkristallisiert)
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub2;
  • Berechnet (%): C, 67,43; H, 6,55; N, 16,56
  • Gefunden (%): C, 67,40; H, 6,61; N, 16,71
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1700, 1650, 1505
  • NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 13,59 (1H, brs), 7,70-7,55 (3H, m), 7,50-7,30 (3H, m), 7,06 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,99 (2H, t), 3,86 (2H, t), 2,80-2,50 (4H, m), 0,95-0,80 (6H, m)
  • Nachfolgend wurde dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 unter Verwendung der Verbindung D anstelle der Verbindung B wiederholt, wobei sich 1,75 g (Ausbeute 84%) der Verbindung 3 als weiße Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 162,8-163,2ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub2;
  • Berechnet (%): C, 68,16; H, 6,86; N, 15,90
  • Gefunden (%): C, 67,94; H, 6,96; N, 16,15
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1690, 1654, 1542, 1450, 1437
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 7,79 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,65-7,55 (2H, m), 7,48-7,35 (3H, m), 6,92 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,11 (2H, t), 4,06 (3H, s), 3,98 (2H, t), 2,00-1,60 (4H, m), 1,08-0,95 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 3 (E)-1,3-Dipropyl-8-(3,4,5-trimethoxystyryl)xanthin (Verbindung 9)
  • 5,78 g (24,3 mmol) 3,4,5-Trimethoxyzimtsäure und 6,36 g (33,2 mmol) 3-(3-Diethylaminopropyl)-1-ethylcarbodiimidhydrochlorid wurden zu einem Gemisch aus 150 ml Dioxan und 75 ml Wasser, das 5,00 g (22,1 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil enthielt, gegeben. Die entstandene Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur und bei einem pH-Wert von 5, 5 gerührt. Nach der Umsetzung wurde die Lösung auf einen ph-Wert von 7 eingestellt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Eindampfen unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: 3% Methanol/Chloroform) gereinigt, wobei sich 8,06 g (Ausbeute 82%) (E)-6-Amino-1,3-dipropyl-5-(3,4,5-trimethoxycinnamoylamino)uracil (Verbindung E) als amorphe Substanz ergaben.
  • NMR (CDCl&sub3;; 90 MHz) &delta; (ppm): 7,85 (1H, brs), 7,48 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,67 (2H, s), 6,56 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,80 (2H, brs), 4,00-3,70 (4H, m), 3,89 (9H, s), 1,80-1,45 (4H, m), 1,15-0,80 (6H, m)
  • 100 ml Dioxan und 100 ml wässrige 2 N Natriumhydroxidlösung wurden zu 10,02 g (22,5 mmol) der Verbindung E gegeben, und die Lösung wurde 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung neutralisiert, und die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration aufgenommen. Die aufgenommenen Kristalle wurden dann aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wobei sich 6,83 g (Ausbeute 91%) der Verbindung 9 als weiße Kristalle ergaben.
  • Schmelzpunkt: 161, 8-162,6ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub5;
  • Berechnet (%): C, 61,66; H, 6,58; N, 13,07
  • Gefunden (%): C, 61,73; H, 6,37; N, 13,08
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1702, 1643
  • NMR (CDCl&sub3;; 90 MHz) &delta; (ppm): 12,87 (1H, brs), 7,72 (1H, d, J = 16,3 Hz), 6,96 (1H, d, J = 16,3 Hz), 6,81 (2H, s), 4,30-3,95 (4H, m), 3,92 (6H, s), 3,90 (3H, s), 2,10- 1,50 (4H, m), 1,02 (2H, t), 0,90 (2H, t)
    • Referenzbeispiel 4 (E)-7-Methyl-1,3-dipropyl-8-(3,4,5-trimethoxystyryl)xanthin (Verbindung 5)
  • Dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung der Verbindung 9 anstelle der Verbindung B wiederholt, wobei sich 1,75 g (Ausbeute 84%) der Verbindung 5 als weiße Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 168,4-169,1ºC (aus Ethanol/Wasser umkristallisiert)
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub5;
  • Berechnet (%): C, 62,42; H, 6,83; N, 12,66
  • Gefunden (%): C, 62,48; H, 6,60; N, 12,70
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1698, 1659
  • NMR (CDCl&sub3;; 90 MHz) &delta; (ppm): 7,71 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,86 (2H, s), 6,78 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,30-3,95 (4H, m), 4,07 (3H, s), 3,93 (6H, s), 3,90 (3H, s), 2,05-1,50 (4H, m), 1,20-0,85 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 5 (E)-8-(4-Methoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 6)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 2,00 g (8,85 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 1,73 g (9,74 mmol) 4- Methoxyzimtsäure wiederholt, wobei sich 2,29 g (Gesamtausbeute 68%) der Verbindung 6 ergaben.
  • Schmelzpunkt: 159,8-161,3ºC (aus Ethanol/Wasser umkristallisiert)
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 65,94; H, 6,85; N, 14,64
  • Gefunden (%): C, 65,92; H, 6,90; N, 14,88
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1695, 1658
  • NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,72 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,16 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,05-3,95 (2H, m), 4,00 (3H, s), 3,83 (2H, t), 3,80 (3H, s), 1,85-1,50 (4H, m), 1,00-0,85 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 6 (E)-1,3-Diallyl-8-(3,4,5-trimethoxystyryl)xanthin (Verbindung 11)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 3 wurde unter Verwendung von 3,0 g (13,5 mmol) 1,3-Diallyl-5,6-diaminouracil und 3,55 g (14,9 mmol) 3,4,5- Trimethoxyzimtsäure wiederholt, wobei sich 4,48 g (Ausbeute 75%) (E)-1,3-Diallyl-6-amino-5-(3,4,5-trimethoxycinnamoylamino)uracil (Verbindung F) als amorphe Substanz ergaben.
  • NMR (CDCl&sub3;; 90 MHz) &delta; (ppm): 7,90 (1H, brs), 7,56 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,71 (2H, s), 6,57 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,15-5,60 (4H, m), 5,50-5,05 (4H, m), 4,75-4,45 (4H, m), 3,90 (9H, s)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 3 wurde unter Verwendung von 4,34 g (9,82 mmol) der Verbindung F anstelle der Verbindung E wiederholt, wobei sich 2,81 g (Ausbeute 68%) der Verbindung 11 als blassgelblichgrünes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: 253,1-255,4ºC (aus Dioxan umkristallisiert)
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub5;·¹/&sub2;H&sub2;O
  • Berechnet (%): C, 60,96; H, 5,81; N, 12,93
  • Gefunden (%): C, 61,05; H, 5,60; N, 12,91
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1704, 1645, 1583, 1510
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 12,94 (1H, brs), 7,73 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,05 (1H, d, J = 16,3 Hz), 6,81 (2H, s), 6,12-5,92 (2H, m), 5,37-5,22 (4H, m), 4,83-4,76 (4H, m), 3,91 (6H, s), 3,90 (3H, s)
    • Referenzbeispiel 7 (E)-1,3-Diallyl-7-methyl-8-(3,4,5-trimethoxystyryl)xanthin (Verbindung 7)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,13 g (2,67 mmol) der Verbindung 11 anstelle der Verbindung B wiederholt, wobei sich 620 mg (Ausbeute 53%) der Verbindung 7 als blassgelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 189,0-191,1ºC (aus Essigsäureethylester umkristallisiert)
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub5;
  • Berechnet (%): C, 63,00; H, 5,97; N, 12,77
  • Gefunden (%): C, 63,00; H, 6,05; N, 12,85
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1699, 1660
  • NMR (CDCl&sub3;; 90 MHz) &delta; (ppm): 7,78 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,85 (2H, s), 6,84 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,30-5,75 (2H, m), 5,45-5,10 (4H, m), 4,85-4,55 (4H, m), 4,07 (3H, s), 3,92 (6H, s), 3,90 (3H, s)
    • Referenzbeispiel 8 (E)-1,3-Dibutyl-8-(3,4,5-trimethoxystyryl)xanthin (Verbindung 8)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 4,75 g (18,7 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dibutyluracil und 4,90 g (20,6 mmol) 3,4,5-Trimethoxyzimtsäure wiederholt, wobei sich 10,6 g rohes (E)-6-Amino-1,3-dibutyl-5- (3,4,5-trimethoxycinnamoylamino)uracil (Verbindung G) als amorphe Substanz ergaben.
  • NMR (CDCl&sub3;; 90 MHz) &delta; (ppm): 7,85 (1H, brs), 7,53 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,72 (2H, s), 6,57 (1H, d, J = 16,0 Hz), 5,74 (2H, brs), 4,05-3,70 (4H, m), 3,89 (9H, s), 1,80-1,15 (8H, m), 1,15-0,80 (6H, m)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 10,6 g der Verbindung G anstelle der Verbindung A wiederholt, wobei sich 5,80 g (Gesamtausbeute 68%) der Verbindung 8 als weißes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: 205,8-207,2ºC (aus Essigsäureethylester umkristallisiert)
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub5;
  • Berechnet (%): C, 63,14; H, 7,06; N, 12,27
  • Gefunden (%): C, 63,48; H, 6,71; N, 12,43
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1698, 1643, 1584, 1570, 1504
  • NMR (CDCl&sub3;; 90 MHz) &delta; (ppm): 7,75 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,98 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,82 (2H, s), 4,30-4,12 (4H, m), 3,98 (6H, s), 3,93 (3H, s), 2,00-0,80 (14H, m)
    • Referenzbeispiel 9 (E)-1,3-Dibutyl-7-methyl-8-(3,4,5-trimethoxystyryl)xanthin (Verbindung 9)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 2,50 g (5,48 mmol) der in Referenzbeispiel 8 erhaltenen Verbindung 8 anstelle der Verbindung B wiederholt, wobei sich 2,36 g (Ausbeute 92%) der Verbindung 9 als blassgrünes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: 136,8-137,3ºC (aus Ethanol/Wasser umkristallisiert)
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub5;
  • Berechnet (%): C, 63,81; H, 7,28; N, 11,91
  • Gefunden (%): C, 63,63; H, 6,93; N, 11,99
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1692, 1659
  • NMR (CDCl&sub3;; 90 MHz) &delta; (ppm): 7,68 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,80 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,30-3,90) (4H, m), 4,03 (3H, s), 3,95 (6H, s), 3,91 (3H, s), 1,90-1,10 (8H, m), 1,05-0,80 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 10 (E)-8-(4-Methoxy-2,3-dimethylstyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 13)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 2,31 g (10,24 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 2,42 g (15,4 mmol) 4- Methoxy-2,3-dimethylzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wobei sich 1,96 g (Ausbeute 48%) der Verbindung 13 als weißes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: 270,7-271,3ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 66,64; H, 7,11; N, 14,13
  • Gefunden (%): C, 66,68; H, 7,20; N, 14,04
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1704, 1650, 1591, 1269
  • NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) &delta; (ppm): 7,93 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,82 (1H, d, J = 16,3 Hz), 3,98 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,86 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,81 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,80-1,55 (4H, m), 0,95-0,80 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 11 (E)-8-(4-Methoxy-2,3-dimethylstyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 14)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 4,00 g (5,10 mmol) der in Referenzbeispiel 10 erhaltenen Verbindung 13 anstelle der Verbindung B wiederholt, wobei sich 1,73 g (Ausbeute 83%) der Verbindung 14 als gelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 171,0-173,5ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 67,29; H, 7,36; N, 13,64
  • Gefunden (%): C, 66,87; H, 7,67; N, 13,51
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1697, 1659, 1593, 1493
  • NMR (CDCl&sub3;; 270 MHz) &delta; (ppm): 8,07 (1H, d, J = 15,3 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,77 (1H, d, 3 = 8,4 Hz), 6,67 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,12 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,03 (3H, s), 3,98 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,86 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,26 (3H, s), 1,85-1,50 (4H, m), 1,05-0,90 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 12 (E)-8-(2,4-Dimethoxy-3-methylstyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 15)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,25 g (5,52 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 1,35 g (6,08 mmol) 2,4-Dimethoxy-3-methylzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wobei sich 1,14 g (Ausbeute 50%) der Verbindung 15 als weiße Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 255,2-256,0ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 64,06; H, 6,84; N, 13,58
  • Gefunden (%): C, 63,77; H, 7,01; N, 13,42
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1694, 1650, 1594, 1495
  • NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) &delta; (ppm): 13,54 (1H, brs), 7,76 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,99 (1H, d, J = 16,5 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,9 Hz), 3,99 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,85 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,83 (3H, s), 3,70 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,80- 1,55 (4H, m), 0,95-0,80 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 13 (E)-8-(2,4-Dimethoxy-3-methylstyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 16)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,10 g (2,67 mmol) der in Referenzbeispiel 12 erhaltenen Verbindung 15 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Ethanol/2- Propanol umkristallisiert, wobei sich 620 mg (Ausbeute 55%) der Verbindung 16 als blassgelbe Körnchen ergaben.
  • Schmelzpunkt: 191,4-191,8ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 64,76; H, 7,08; N, 13,13
  • Gefunden (%): C, 64,84; H, 7,30; N, 12,89
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1695, 1654, 1274, 1107
  • NMR (CDCl&sub3;; 270 MHz) &delta; (ppm): 7,91 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,98 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,69 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,11 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,03 (3H, s), 4,03-3,95 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,77 (3H, s), 2,19 (3H, s), 1,85-1,55 (4H, m), 1,03-0,94 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 14 (E)-8-[2-(1,4-Benzodioxan-6-yl)vinyl]-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 17)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,35 g (5,96 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 1,35 g (6,55 mmol) 3- (1,4-Benzodioxan-6-yl)acrylsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei sich 1,54 g (Ausbeute 65%) der Verbindung 17 als weiße Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 275ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 63,62; H, 6,10; N, 14,13
  • Gefunden (%): C, 63,57; H, 6,24; N, 14,36
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1693, 1636, 1582, 1511
  • NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) (ppm): 12,52 (1H, brs), 7,63 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,10- 7,06 (2H, m), 6,95-6,86 (2H, m), 4,29 (4H, s), 4,15-4,10 (4H, m), 1,90-1,65 (4H, m), 1,05-0,95 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 15 (E)-8-[2-(1,4-Benzodioxan-6-yl)vinyl]-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 18)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,0 g (2,52 mmol) der in Referenzbeispiel 14 erhaltenen Verbindung 17 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Ethanol umkristallisiert, wobei sich 840 mg (Ausbeute 81%) der Verbindung 18 als blassgelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 181,9-182,3ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 64,37; H, 6,38; N, 13,64
  • Gefunden (%): C, 64,56; H, 6,63; N, 13,92
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1693, 1651, 1510, 1288
  • NMR (CDCl&sub3;; 270 MHz) &delta; (ppm): 7,67 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,10 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,74 (1H, d, J = 15,5 Hz), 4,30 (4H, m), 4,13-3,95 (4H, m), 4,03 (3H, s), 1,88-1,65 (4H, m), 1,03-0,94 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 16 (E)-8-(3,4-Methylendioxystyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 19)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 4,25 g (18,8 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 4,33 g (22,6 mmol) 3,4-Methylendioxyzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan umkristallisiert, wobei sich 4,92 g (Ausbeute 69%) der Verbindung 19 als blassgelbes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 270ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4;·0,75H&sub2;O
  • Berechnet (%): C, 60,50; H, 5,72; N, 14,43
  • Gefunden (%): C, 60,67; H, 5,98; N, 14,15
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1688, 1648, 1499
  • NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) &delta; (ppm): 13,49 (1H, brs), 7,56 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,30 (1H, s), 7,07 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,97-6,89 (2H, m), 6,07 (2H, s), 3,98 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,85 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,75-1,35 (4H, m), 0,95-0,80 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 17 (E)-7-Methyl-8-(3,4-methylendioxystyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 20)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 3,0 g (7,85 mmol) der in Referenzbeispiel 16 erhaltenen Verbindung 19 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Toluol/Cyclohexan umkristallisiert, wobei sich 2,33 g (Ausbeute 75%) der Verbindung 20 als blassgrünes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: 151,7-155,4ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub4;·0,25H&sub2;O
  • Berechnet (%): C, 62,91; H, 6,16; N, 13,97
  • Gefunden (%): C, 62,88; H, 6,25; N, 13,72
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1689, 1650, 1498, 1443
  • NMR (CDCl&sub3;; 270 MHz) &delta; (ppm): 7,70 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,10-6,95 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,72 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,02 (2H, s), 4,10 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,04 (3H, s), 3,97 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,90-1,65 (4H, m), 1,05-0,90 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 18 (E)-1,3-Dipropyl-8-(2,3,4-trimethoxystyryl)xanthin (Verbindung 21)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 2,00 g (8,85 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 2,32 g (9,73 mmol) 2,3,4-Trimethoxyzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus 2- Propanol/Wasser umkristallisiert, wobei sich 1,84 g (Ausbeute 49%) der Verbindung 21 als blassgelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 246,5-246,8ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub5;
  • Berechnet (%): C, 61,66; H, 6,58; N, 13,07
  • Gefunden (%): C, 61,50; H, 6,89; N, 13,06
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1703, 1651, 1504
  • NMR (CDCl&sub3;; 270 MHz) &delta; (ppm): 12,72 (1H, brs), 7,92 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,09 (1H, d, J = 16,5 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,25-4,10 (4H, m), 3,95 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,90 (3H, s), 2,00-1,65 (4H, m), 1,10-0,85 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 19 (E)-7-Methyl-1,3-dipropyl-8-(2,3,4-trimethoxystyryl)xanthin (Verbindung 22)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 2,50 g (5,84 mmol) der in Referenzbeispiel 18 erhaltenen Verbindung 21 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Ethanol umkristallisiert, wobei sich 1,70 g (Ausbeute 66%) der Verbindung 22 als gelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 153,5-153,8ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub5;
  • Berechnet (%): C, 62,42; H, 6,83; N, 12,66
  • Gefunden (%): C, 62,77; H, 7,25; N, 12,65
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1699, 1657, 1590, 1497, 1439
  • NMR (CDCl&sub3;; 270 MHz) &delta; (ppm): 7,88 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,02 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,25-3,95 (4H, m), 4,03 (3H, s), 3,97 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,90 (3H, s), 2,00-1,65 (4H, m), 1,10-0,85 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 20 (E)-1,3-Dipropyl-8-(2,4,5-trimethoxystyryl)xanthin (Verbindung 23)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 2,00 g (8,85 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 2,32 g (9,73 mmol) 2,4,5-Trimethoxyzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus 2- Propanol/Wasser umkristallisiert, wobei sich 870 mg (Ausbeute 23%) der Verbindung 23 als blassgelbes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: 254,5-255,7ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub5;
  • Berechnet (%): C, 61,66; H, 6,58; N, 13,07
  • Gefunden (%): C, 61,94; H, 6,97; N, 13,06
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1693, 1650, 1517
  • NMR (CDCl&sub3;; 270 MHz) &delta; (ppm): 12,53 (1H, brs), 7,97 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,10 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 16,5 Hz), 6,54 (1H, s), 4,25-4,10 (4H, m), 3,95 (3H, s), 3,90 (6H, s), 1,90-1,65 (4H, m), 1,01 (3H, t, J = 7,6 Hz), 0,86 (3H, t, J = 7,6 Hz)
    • Referenzbeispiel 21 (E)-7-Methyl-1,3-dipropyl-8-(2,4,5-trimethoxystyryl)xanthin (Verbindung 24)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 0,5 g (1,17 mmol) der in Referenzbeispiel 20 erhaltenen Verbindung 23 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Toluol/Hexan umkristallisiert, wobei sich 200 mg (Ausbeute 39%) der Verbindung 24 als blassgelbes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: 195,5-196,2ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub5;
  • Berechnet (%): C, 62,42; H, 6,83; N, 12,66
  • Gefunden (%): C, 62,14; H, 7,12; N, 12,56
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1688, 1653, 1515, 1439, 1214
  • NMR (CDCl&sub3;; 270 MHz) &delta; (ppm): 7,93 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,05 (1H, s), 6,94 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,54 (1H, s), 4,15-3,90 (4H, m), 4,04 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,93 (3H, s), 3,91 (3H, s), 1,90-1,65 (4H, m), 1,03-0,94 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 22 (E)-8-(2,4-Dimethoxystyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 25)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 3,0 g (13,3 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 3,04 g (14,60 mmol) 2,4-Dimethoxyzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wobei sich 1,26 g (Ausbeute 24%) der Verbindung 25 als weiße Kristalle ergaben.
  • Schmelzpunkt: 273,1-273,7ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 63,30; H, 6,57; N, 14,06
  • Gefunden (%): C, 62,94; H, 6,78; N, 14,03
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1693, 1645, 1506
  • NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) &delta; (ppm): 13,39 (1H, brs), 7,78 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,95 (1H, d, J = 16,5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,00 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 4,01-3,85 (4H, m), 3,89 (3H, s), 3,82 (3H, s), 1,79-1,50 (4H, m), 0,93-0,87 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 23 (E)-8-(2,4-Dimethoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 26)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 600 mg (1,51 mmol) der in Referenzbeispiel 22 erhaltenen Verbindung 25 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Hexan/ Essigsäureethylester umkristallisiert, wobei sich 556 mg (Ausbeute 90%) der Verbindung 26 als braune Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 167,6-167,9ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 64,06; H, 6,84; N, 13,58
  • Gefunden (%): C, 63,98; H, 6,94; N, 13,61
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1691, 1653, 1603, 1437
  • NMR (CDCl&sub3;; 270 MHz) &delta; (ppm): 7,92 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,98 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,54 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 6,50 (1H, d, J = 2,3 Hz), 4,14-3,95 (4H, m), 4,02 (3H, s), 3,93 (3H, s), 3,86 (3H, s), 1,91-1,65 (4H, m), 1,03- 0,94 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 24 (E)-8-(4-Benzyloxy-3,5-dimethoxystyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 27)
  • Ein Gemisch aus 5,0 g (22,3 mmol) 4-Hydroxy-3,5-dimethoxyzimtsäure, 8,0 ml (66,9 mmol) Benzylbromid und Kaliumcarbonat wurde in 50 ml Dimethylformamid 2 Stunden bei 70ºC gerührt. Unlösliche Substanzen wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde in 500 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wurde dreimal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit Wasser und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Eindampfen unter reduziertem Druck. 50 ml wässrige 2 N Natriumhydroxidlösung und 50 ml Ethanol wurden zu dem Rückstand gegeben, gefolgt von 15-minütigem Erhitzen unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit konzentrierter Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und dreimal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Eindampfen unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert, wobei sich 5,4 g (Ausbeute 77%) (E)-4-Benzyloxy-3,5-dimethoxyzimtsäure (Verbindung H) als blassgelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 101,8-102,3ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;O&sub5;
  • Berechnet (%): C, 68,77; H, 5,77
  • Gefunden (%): C, 68,95; H, 5,79
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 2900 (br), 1683, 1630, 1579, 1502, 1281, 1129
  • NMR (CDCl&sub3;; 90 MHz) &delta; (ppm): 7,80 (1H, d, J = 16 Hz), 7,55-7,20 (5H, m), 6,80 (2H, s), 6,30 (1H, d, J = 16 Hz), 5,08 (2H, s)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 3,30 g (14,5 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 5,0 g (15,9 mmol) der Verbindung H wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Ethanol/2-Propanol umkristallisiert, wobei sich 5,44 g (Ausbeute 74%) der Verbindung 27 als weißes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: 221,1-221,4ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub5;
  • Berechnet (%): C, 66,65; H, 6,39; N, 11,10
  • Gefunden (%): C, 66,65; H, 6,51; N, 11,01
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1704, 1637, 1582, 1505
  • NMR (CDCl&sub3;; 90 MHz) &delta; (ppm): 7,69 (1H, d, J = 16 Hz), 7,55-7,20 (5H, m), 6,96 (1H, d, J = 16 Hz), 6,80 (2H, s), 5,08 (2H, s), 4,25-3,95 (4H, m), 3,88 (6H, s), 2,10-1,65 (4H, m), 1,20-0,80 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 25 (E)-8-(4-Benzyloxy-3,5-dimethoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 28)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 8,20 g (14,5 mmol) der in Referenzbeispiel 24 erhaltenen Verbindung 27 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus 2-Propanol/Wasser umkristallisiert, wobei sich 4,78 g (Ausbeute 64%) der Verbindung 28 als weißes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: 164,7-165,1ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub5;
  • Berechnet (%): C, 67,16; H, 6,60; N, 10,80
  • Gefunden (%): C, 67,01; H, 6,61; N, 10,70
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1695, 1659, 1580, 1542, 1505, 1455, 1335
  • NMR (CDCl&sub3;; 90 MHz) &delta; (ppm): 7,70 (1H, d, J = 16 Hz), 7,55-7,20 (5H, m), 6,78 (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 16 Hz), 5,07 (2H, s), 4,25-3,95 (4H, m), 4,07 (3H, s), 3,89 (6H, s), 2,10-1,65 (4H, m), 1,20-0,85 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 26 (E)-8-(2,3-Dimethoxystyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 29)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 2,0 g (8,85 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 2,2 g (10,6 mmol) 2,3- Dimethoxyzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Chloroform/ Cyclohexan umkristallisiert, wobei sich 1,26 g (Ausbeute 36%) der Verbindung 29 als gelbe Kristalle ergaben.
  • Schmelzpunkt: 236,0-236,5ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 63,30; H, 6,57; N, 14,06
  • Gefunden (%): C, 62,99; H, 6,71; N, 13,83
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1701, 1652, 1271
  • NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) (ppm): 13,63 (1H, brs), 7,84 (1H, d, J = 16,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,14-7,05 (3H, m), 4,00 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,88-3,78 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,79 (3H, s), 1,80-1,50 (4H, m), 0,93-0,85 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 27 (E)-8-(2,3-Dimethoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 30)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,5 g (3,77 mmol) der in Referenzbeispiel 26 erhaltenen Verbindung 29 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Toluol/Cyclohexan umkristallisiert, wobei sich 1,22 g (Ausbeute 79%) der Verbindung 30 als blassbraune Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 163,5-163,7ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 64,06; H, 6,84; N, 13,58
  • Gefunden (%): C, 64,03; H, 7,12; N, 13,42
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1695, 1657, 1272
  • NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) &delta; (ppm): 7,88 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 1,7, 7,6 Hz), 7,32 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,17-7,06 (2H, m), 4,02 (3H, s), 4,02-3,98 (2H, m), 3,86-3,81 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,79 (3H, s), 1,80-1,65 (2H, m), 1,65-1,50 (2H, m), 0,93-0,84 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 28 (E)-8-(3,4-Dimethylstyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 31)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 5,90 g (26,0 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 5,5 g (31,3 mmol) 3,4- Dimethylzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wobei sich 7,70 g (Ausbeute 81 %) der Verbindung 31 als weißes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: 252,7-254,0ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub2;
  • Berechnet (%): C, 68,83; H, 7,15; N, 15,29
  • Gefunden (%): C, 68,43; H, 7,22; N, 15,22
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1700, 1648, 1490
  • NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) &delta; (ppm): 7,40 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,37 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,14 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,95 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,95 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,83 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,25 (3H, s), 2,23 (3H, s), 1,80-1,55 (4H, m), 1,00-0,90 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 29 (E)-8-(3,4-Dimethylstyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 32)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 6,50 g (17,8 mmol) der in Referenzbeispiel 28 erhaltenen Verbindung 31 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei sich 5,62 g (Ausbeute 83%) der Verbindung 32 als weiße Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 169,3-170,3ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub2;
  • Berechnet (%): C, 69,45; H, 7,42; N, 14,72
  • Gefunden (%): C, 69,33; H, 7,42; N, 14,86
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1693, 1656
  • NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) &delta; (ppm): 7,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,58 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,26 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,02 (3H, s), 4,05-3,90 (2H, m), 3,84 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,27 (3H, s), 2,25 (3H, s), 1,85-1,50 (4H, m), 1,00-0,85 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 30 (E)-8-(3,5-Dimethoxystyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 33)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 3,95 g (17,5 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 4,0 g (19,2 mmol) 3,5- Dimethoxyzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert, wobei sich 3,78 g (Ausbeute 54%) der Verbindung 33 als weißes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: 248,7-250,3ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 63,30; H, 6,58; N, 14,06
  • Gefunden (%): C, 63,02; H, 6,71; N, 14,06
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1687, 1631, 1588, 1494
  • NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) &delta; (ppm): 7,56 (1H, d, J = 16,6 Hz), 7,08 (1H, d, J = 16,6 Hz), 6,78 (2H, d, J = 2,0 Hz), 6,50 (1H, t, J = 2,0 Hz), 3,98 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,85 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,79 (6H, s), 1,80-1,50 (4H, m), 0,92-0,84 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 31 (E)-8-(3,5-Dimethoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 34)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 3,23 g (8,27 mmol) der in Referenzbeispiel 30 erhaltenen Verbindung 33 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Acetonitril umkristallisiert, wobei sich 2,96 g (Ausbeute 87%) der Verbindung 34 als weiße Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 178,0-178,2ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 64,06; H, 6,84; N, 13,58
  • Gefunden (%): C, 63,87; H, 7,11; N, 13,66
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1692, 1657, 1592
  • NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) (ppm): 7,59 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,35 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,98 (2H, d, J = 2,9 Hz), 6,51 (1H, t, J = 2,9 Hz), 4,04 (3H, s), 4,10-3,95 (2H, m), 3,90-3,75 (2H, m), 3,80 (6H, s), 1,80-1,50 (4H, m), 1,00-0,80 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 32 (E)-8-(3-Nitrostyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 35)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 4,0 g (17,7 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 3,8 g (19,5 mmol) 3-Nitrozimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Toluol umkristallisiert, wobei sich 3,86 g (Ausbeute 57%) der Verbindung 35 als blassgelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 256,5-256,8ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub4;·0,25C&sub6;H&sub5;CH&sub3;
  • Berechnet (%): C, 61,32; H, 5,70; N, 17,23
  • Gefunden (%): C, 61,64; H, 5,94; N, 17,29
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1701, 1649, 1529, 1355
  • NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) &delta; (ppm): 8,42 (1H, s), 8,19 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,12 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,80-7,65 (2H, m), 7,25 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,86 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,80-1,55 (4H, m), 1,00-0,80 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 33 (E)-7-Methyl-8-(3-nitrostyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 36)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 3,20 g (8,36 mmol) der in Referenzbeispiel 32 erhaltenen Verbindung 35 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Toluol/Cyclohexan umkristallisiert, wobei sich 2,41 g (Ausbeute 73%) der Verbindung 36 als gelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 218,2-218,4ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 60,44; H, 5,83; N, 17,62
  • Gefunden (%): C, 59,94; H, 5,97; N, 17,43
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1699, 1662, 1521
  • NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) &delta; (ppm): 8,70 (1H, m), 8,24 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 1,6, 7,6 Hz), 7,78 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,71 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,61 (1H, d, J = 15,9 Hz), 4,08 (3H, s), 4,01 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,85 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,85- 1,55 (4H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,87 (3H, t, J = 7,4 Hz)
    • Referenzbeispiel 34 (E)-8-(3-Fluorstyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 37)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 3,95 g (17,5 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 3,19 g (19,2 mmol) 3- Fluorzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert, wobei sich 4,67 g (Ausbeute 75%) der Verbindung 37 als blassgelbes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: 265,0-265,9ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub4;O&sub2;F
  • Berechnet (%): C, 64,03; H, 5,94; N, 15,72
  • Gefunden (%): C, 64,02; H, 5,96; N, 15,46
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1701, 1646
  • NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) &delta; (ppm): 7,63 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,53-7,41 (3H, m), 7,23-7,15 (1H, m), 7,12 (1H, d, J = 16,3 Hz), 3,99 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,86 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,80-1,50 (4H, m), 0,93-0,85 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 35 (E)-8-(3-Fluorstyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 38)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 2,92 g (8,19 mmol) der in Referenzbeispiel 34 erhaltenen Verbindung 37 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Toluol/Cyclohexan umkristallisiert, wobei sich 2,67 g (Ausbeute 88%) der Verbindung 38 als blassgelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 161,9-162,0ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub4;O&sub2;F
  • Berechnet (%): C, 64,85; H, 6,26; N, 15,12
  • Gefunden (%): C, 64,61; H, 6,40; N, 14,86
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1693, 1656, 1544
  • NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) &delta; (ppm): 7,80-7,60 (3H, m), 7,50-7,38 (2H, m), 7,19 (1H, dt, J = 2,3, 8,3 Hz), 4,04 (3H, s), 4,00 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,84 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,80-1,55 (4H, m), 1,00-0,80 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 36 (E)-8-(3-Chlorstyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 39)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 3,95 g (17,5 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 3,51 g (19,2 mmol) 3- Chlorzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert, wobei sich 4,44 g (Ausbeute 67%) der Verbindung 39 als blassgelbe Kristalle ergaben.
  • Schmelzpunkt: 258,9-259,4ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub4;O&sub2;Cl
  • Berechnet (%): C, 61,21; H, 5,68; N, 15,03
  • Gefunden (%): C, 61,52; H, 5,73; N, 14,79
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1700, 1644, 1588, 1494
  • NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) &delta; (ppm): 13,7 (1H, brs), 7,71-7,52 (3H, m), 7,48-7,39 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 16,3 Hz), 3,99 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,86 (2H, t, J = 7,0 Hz), 1,80-1,50 (4H, m), 0,93-0,84 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 37 (E)-8-(3-Chlorstyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 40)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 2,85 g (7,66 mmol) der in Referenzbeispiel 36 erhaltenen Verbindung 39 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Ethanol umkristallisiert, wobei sich 2,69 g (Ausbeute 91%) der Verbindung 40 als weiße Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 167,7-167,9ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub4;O&sub2;Cl
  • Berechnet (%): C, 62,09; H, 5,99; N, 14,48
  • Gefunden (%): C, 62,00; H, 6,08; N, 14,27
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1691, 1657, 1543
  • NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) &delta; (ppm): 7,99 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,63 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,50-7,30 (3H, m), 4,05 (3H, s), 4,00 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,84 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,80-1,55 (4H, m), 1,00-0,80 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 38 (E)-8-(2-Chlorstyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 41)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 3,00 g (13,3 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 2,67 g (14,6 mmol) 2- Chlorzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Toluol umkristallisiert, wobei sich 3,72 g (Ausbeute 82%) der Verbindung 41 als weiße Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 269,4-269,9ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub4;O&sub2;Cl
  • Berechnet (%): C, 61,21; H, 5,68; N, 15,03
  • Gefunden (%): C, 60,94; H, 5,69; N, 14,68
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1695, 1645, 1493
  • NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) &delta; (ppm): 8,00-7,80 (2H, m), 7,55-7,50 (1H, m), 7,45-7,37 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,99 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,86 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,80-1,55 (4H, m), 1,00-0,80 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 39 (E)-8-(2-Chlorstyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 42)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 2,37 g (6,37 mmol) der in Referenzbeispiel 38 erhaltenen Verbindung 41 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei sich 1,88 g (Ausbeute 77%) der Verbindung 42 als gelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 159,0-159,9ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub4;O&sub2;Cl
  • Berechnet (%): C, 62,09; H, 5,99; N, 14,48
  • Gefunden (%): C, 61,75; H, 6,14; N, 14,45
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1696, 1650, 1544
  • NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) &delta; (ppm): 8,10 (1H, dd, J = 2,3, 7,3 Hz), 7,97 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,55-7,50 (1H, m), 7,46-7,35 (3H, m), 4,05 (3H, s), 4,00 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,84 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,80-1,55 (4H, m), 1,00-0,80 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 40 (E)-8-(2-Fluorstyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 43)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 3,00 g (13,3 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 2,43 g (14,6 mmol) 2- Fluorzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wobei sich 3,23 g (Ausbeute 68%) der Verbindung 43 als weiße Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 258,8-259,2ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub4;O&sub2;F
  • Berechnet (%): C, 64,03; H, 5,94; N, 15,72
  • Gefunden (%): C, 64,01; H, 6,11; N, 15,52
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1702, 1648
  • NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) &delta; (ppm): 7,85-7,77 (2H, m), 7,46-7,32 (1H, m), 7,29-7,23 (2H, m), 7,16 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,99 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,86 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,80-1,55 (4H, m), 1,00-0,80 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 41 (E)-8-(2-Fluorstyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 44)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 3,50 g (9,83 mmol) der in Referenzbeispiel 40 erhaltenen Verbindung 43 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei sich 1,23 g (Ausbeute 34%) der Verbindung 44 als weiße Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 155,5-155,9ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub4;O&sub2;F
  • Berechnet (%): C, 64,85; H, 6,26; N, 15,12
  • Gefunden (%): C, 65,00; H, 6,44; N, 15,34
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1694, 1660
  • NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) &delta; (ppm): 8,02 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,75 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,47-7,40 (2H, m), 7,40-7,25 (2H, m), 4,03 (3H, s), 4,00 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,84 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,80-1,55 (4H, m), 1,00-0,80 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 42 (E)-8-(4-Methoxy-2,5-dimethylstyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 45)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 2,5 g (11,1 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 2,51 g (12,17 mmol) 4- Methoxy-2,5-dimethylzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei sich 1,98 g (Ausbeute 45%) der Verbindung 45 als weiße Kristalle ergaben.
  • Schmelzpunkt: 268,0-269,2ºC .
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 66,65; H, 7,11; N, 14,13
  • Gefunden (%): C, 66,82; H, 7,34; N, 14,14
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1694, 1644, 1506, 1261
  • NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) &delta; (ppm): 12,95 (1H, brs), 7,95 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,42 (1H, s), 6,89 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,66 (1H, s), 4,19-4,07 (4H, m), 3,86 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,21 (3H, s), 1,91-1,74 (4H, m), 1,02 (3H, t, J = 6,9 Hz), 0,93 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 43 (E)-8-(4-Methoxy-2,5-dimethylstyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 46)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 973 mg (2,45 mmol) der in Referenzbeispiel 42 erhaltenen Verbindung 45 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus 2-Propanol/Wasser umkristallisiert, wobei sich 966 mg (Ausbeute 96%) der Verbindung 46 als blassgelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 245,3-246,3ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 67,30; H, 7,36; N, 13,65
  • Gefunden (%): C, 67,37; H, 7,51; N, 13,69
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1690, 1655, 1508, 1261
  • NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) &delta; (ppm): 7,96 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,41 (1H, s), 6,70 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,66 (1H, s), 4,14-4,09 (2H, m), 4,05 (3H, s), 4,01-3,95 (2H, m), 2,48 (3H, s), 2,22 (3H, s), 1,91-1,77 (2H, m), 1,74-1,63 (2H, m), 1,03-0,94 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 44 (Z)-8-(3,4-Dimethoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 47) (ein Gemisch aus Verbindung 47 und Verbindung 1, etwa 6 : 4)
  • 2,00 g (4,85 mmol) der in Referenzbeispiel 1 erhaltenen Verbindung 1 wurden in 180 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wurde 24 Stunden mit Sonnenlicht bestrahlt. Nach vorsichtigem Konzentrieren des Reaktionsgemisches wurde Methanol zugegeben, und die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration aufgenommen. Die Kristalle wurden unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 1,72 g (Ausbeute 86%) eines Gemisches aus Verbindung 47 und Verbindung 1 als blassgelbes Pulver ergaben (Das durch NMR-Analyse gezeigte Verhältnis von Verbindung 47 zu Verbindung 1 betrug etwa 6 : 4).
  • Schmelzpunkt: 115,2-119,4ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 64,06; H, 6,84; N, 13,58
  • Gefunden (%): C, 64,02; H, 6,82; N, 13,46
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1695, 1656, 1521
  • NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) &delta; (ppm): 7,60 (1 · 4/10H, d, J = 15,8 Hz), 7,40 (1 · 4/10H, d, J = 2,0 Hz), 7,32-7,17 (2 · 4/10H + 2 · 6/10H, m), 6,99 (1 · 4/10H, d, J = 8,4 Hz), 6,94 (1 · 6/10H, d, J = 12,7 Hz), 6,92 (1 x 6/10H, d, J = 8,2 Hz), 6,39 (1 · 6/10H, d, J = 12,7 Hz), 4,02 (3 · 4/10H, s), 4,10-3,80 (4H, m), 3,85 (3 · 4/10H, s), 3,80 (3 · 4/10H, s), 3,77 (6 · 6/10H, s), 3,64 (3 · 6/10H, s), 1,80-1,55 (4H, m), 1,00-0,85 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 45 (E)-8-(4-Ethoxystyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 48)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 3,0 g (13,3 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 2,80 g (14,6 mmol) 4- Ethoxyzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan umkristallisiert, wobei sich 3,57 g (Ausbeute 70%) der Verbindung 48 als blassgelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 261,6-262,0ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 65,96; H, 6,85; N, 14,65
  • Gefunden (%): C, 65,93; H, 7,13; N, 14,65
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1701, 1635, 1516, 1261
  • NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) &delta; (ppm): 13,37 (1H, brs), 7,59 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,88 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,07 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,99 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,86 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,73 (2H, m), 1,58 (2H, m), 1,34 (3H, t, J = 6,9 Hz), 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz)
    • Referenzbeispiel 46 (E)-8-(4-Ethoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 49)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 2,0 g (5,23 mmol) der in Referenzbeispiel 45 erhaltenen Verbindung 48 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Hexan/Essigsäureethylester umkristallisiert, wobei sich 1,72 g (Ausbeute 83%) der Verbindung 49 als blassgrüne Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 174,7-175,0ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 66,65; H,7,11; N, 14,13
  • Gefunden (%): C, 66,60; H, 7,20; N, 14,27
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1702, 1660, 1515, 1252
  • NMR (CDCl&sub3;; 270 MHz) &delta; (ppm): 7,74 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,76 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,09 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,08 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,04 (3H, s), 3,99 (2H, t, J = 7,6 Hz), 1,44 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,00 (3H, t, J = 7,6 Hz), 0,97 (3H, t, J = 7,6 Hz)
    • Referenzbeispiel 47 (E)-8-(4-Propoxystyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 50)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 3,0 g (13,3 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 3,01 g (14,6 mmol) 4- Propoxyzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wobei sich 1,71 g (Ausbeute 33%) der Verbindung 50 als blassbraune Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 248,3-248,7ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 66,65; H, 7,11; N, 14,13
  • Gefunden (%): C, 66,50; H, 7,48; N, 14,25
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1694, 1649, 1514, 1253
  • NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) &delta; (ppm): 13,34 (1H, brs), 7,58 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,88 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,01-3,95 (4H, m), 3,86 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,78-1,70 (4H, m), 1,62-1,54 (2H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,90 (3H, t, J = 7,6 Hz), 0,87 (3H, t, J = 7,6 Hz)
    • Referenzbeispiel 48 (E)-7-Methyl-8-(4-propoxystyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 51)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,0 g (2,52 mmol) der in Referenzbeispiel 47 erhaltenen Verbindung 50 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Hexan/Essigsäureethylester umkristallisiert, wobei sich 863 mg (Ausbeute 83%) der Verbindung 51 als blassgelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 172,6-173,5ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 67,30; H, 7,36; N, 13,65
  • Gefunden (%): C, 67,15; H, 7,65; N, 13,58
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1699, 1658, 1514, 1252
  • NMR (CDCl&sub3;; 270 MHz) &delta; (ppm): 7,74 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,76 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,13-3,94 (6H, m), 4,04 (3H, s), 1,90-1,62 (6H, m), 1,08-0,94 (9H, m)
    • Referenzbeispiel 49 (E)-8-(4-Butoxystyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 52)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 3,0 g (13,3 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 3,21 g (14,6 mmol) 4- Butoxyzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wobei sich 3,47 g (Ausbeute 64%) der Verbindung 52 als weiße Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 237,3-238,90ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 67,30; H, 7,36; N, 13,65
  • Gefunden (%): C, 67,39; H, 7,45; N, 13,59
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1697, 1644, 1514, 1257
  • NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) &delta; (ppm): 13,37 (1H, brs), 7,58 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,88 (1H, d, J = 16,2 Hz), 4,04-3,96 (4H, m), 3,86 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,80-1,37 (8H, m), 0,97-0,84 (9H, m)
    • Referenzbeispiel 50 (E)-8-(4-Butoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 53)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 2,0 g (4,87 mmol) der in Referenzbeispiel 49 erhaltenen Verbindung 52 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Hexan/Essigsäureethylester umkristallisiert, wobei sich 1,56 g (Ausbeute 75%) der Verbindung 53 als blassgrüne Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 134,8-135,6ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 67,90; H, 7,59; N, 13,20
  • Gefunden (%): C, 68,22; H, 7,88; N, 13,49
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1696, 1651, 1513, 1247
  • NMR (CDCl&sub3;; 270 MHz) &delta; (ppm): 7,74 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,76 (1H, d, J = 15,5 Hz), 4,13-3,95 (6H, m), 4,04 (3H, s), 1,88-1,44 (8H, m), 1,03-0,94 (9H, m)
    • Referenzbeispiel 51 (E)-8-(3,4-Dihydroxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 54)
  • 770 mg (1,87 mmol) der in Referenzbeispiel 1 erhaltenen Verbindung 1 wurden in 15 ml Methylenchlorid gelöst. 5,6 ml (5,6 mmol) Bortribromid (1,0 M Methylenchloridlösung) wurden unter Kühlen mit Eis in Argonatmosphäre zu der Lösung gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Methanol wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Chloroform/wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Eindampfen unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei sich 550 mg (Ausbeute 77%) der Verbindung 54 als gelber Feststoff ergaben, der dann mit Ether verrieben wurde, wobei sich ein gelbes Pulver ergab.
  • Schmelzpunkt: 250,1-251,4ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 62,49; H, 6,29; N, 14,57
  • Gefunden (%): C, 62,27; H, 6,48; N, 14,74
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1680, 1640, 1543, 1306
  • NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) &delta; (ppm): 9,31 (1H, brs), 8,95 (1H, brs), 7,49 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 7,9, 2,0 Hz), 6,98 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,9 Hz), 3,99 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,98 (3H, s), 3,84 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,73 (2H, m), 1,57 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,87 (3H, t, J = 7,4 Hz)
    • Referenzbeispiel 52 (E)-8-(3,4-Diethoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 55)
  • 390 mg (1,01 mmol) der in Referenzbeispiel 51 erhaltenen Verbindung 54 wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst. 0,20 ml (2,50 mmol) Ethyliodid und 420 mg (3,04 mmol) Kaliumcarbonat wurden zu der Lösung gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben; um das Kaliumcarbonat zu lösen, und die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration aufgenommen. Die aufgenommenen Kristalle wurden aus Hexan/Essigsäureethylester umkristallisiert; wobei sich 237 mg (Ausbeute 53%) der Verbindung 55 als blassgelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 173,8-174,0ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 65,44; H, 7,32; N, 12,72
  • Gefunden (%): C, 65,42; H, 7,48; N, 12,62
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1694, 1653, 1508, 1268
  • NMR (CDCl&sub3;; 270 MHz) &delta; (ppm): 7,71 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6, 89 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6, 74 (1H, d, J = 15,5 Hz), 4,16 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,08-3,95 (4H, m), 4,05 (3H, s), 1,91-1,76 (2H, m), 1,76-1,62 (2H, m), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,00 (3H, t, J = 7,6 Hz), 0,97 (3H, t, J = 7,6 Hz)
    • Referenzbeispiel 53 (E)-8-(3-Brom-4-methoxystyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 56)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 3,0 g (13,3 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 3,75 g (14,6 mmol) 3- Brom-4-methoxyzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan umkristallisiert, wobei sich 3,43 g (Ausbeute 58%) der Verbindung 56 als gelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 279,8-280,6ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub4;O&sub3;Br
  • Berechnet (%): C, 53,70; H, 5,18; N, 12,52
  • Gefunden (%): C, 53,77; H, 5,20; N, 12,49
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1685, 1633, 1599, 1503, 1279
  • NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) &delta; (ppm): 13,42 (1H, brs), 7,85 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,55 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 16,3 Hz), 3,98 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,89 (3H, s), 3,86 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,80-1,52 (4H, m), 0,89 (6H, q, J = 7,4 Hz)
    • Referenzbeispiel 54 (E)-8-(3-Brom-4-methoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 57)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 750 mg (1,68 mmol) der in Referenzbeispiel 53 erhaltenen Verbindung 56 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Hexan/Essigsäureethylester umkristallisiert, wobei sich 588 mg (Ausbeute 76%) der Verbindung 57 als blassgelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 209,4-210,8ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub4;O&sub3;Br
  • Berechnet (%): C, 54,67; H, 5,46; N, 12,14
  • Gefunden (%): C, 54,47; H, 5,51; N, 11,91
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1693, 1656, 1542, 1500, 1264
  • NMR (CDCl&sub3;; 270 MHz) &delta; (ppm): 7,83 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,68 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,78 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,13-4,07 (2H, m), 4,06 (3H, s), 4,01-3,97 (2H, m), 3,95 (3H, s), 1,90-1,65 (4H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz)
    • Referenzbeispiel 55 (E)-8-(2-Brom-4,5-dimethoxystyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 58)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 2,0 g (8,85 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 2,80 g (9,75 mmol) 2- Brom-4,5-dimethoxyzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan umkristallisiert, wobei sich 2,38 g (Ausbeute 56%) der Verbindung 58 als blassgelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 248,2-249,5ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub4;O&sub4;Br
  • Berechnet (%): C, 52,84; H, 5,28; N, 11,74
  • Gefunden (%): C, 52,73; H, 5,31; N, 11,45
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1697, 1643, 1506, 1263
  • NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) &delta; (ppm): 13,75 (1H, brs), 7,81 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,39 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,09 (1H, d, J = 16,3 Hz), 4,00-3,82 (4H, m), 3,86 (3H, s), 3,82 (3H, s), 1,76-1,54 (4H, m), 0,92-0,85 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 56 (E)-8-(2-Brom-4,5-dimethoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 59)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 800 mg (1,68 mmol) der in Referenzbeispiel 55 erhaltenen Verbindung 58 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan umkristallisiert, wobei sich 766 mg (Ausbeute 93%) der Verbindung 59 als gelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 228,8-229,4ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub4;O&sub4;Br
  • Berechnet (%): C, 53,78; H, 5,54; N, 11,40
  • Gefunden (%): C, 53,76; H, 5,67; N, 11,16
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1688, 1650, 1509, 1266
  • NMR (CDCl&sub3;; 270 MHz) &delta; (ppm): 8,01 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,11 (1H, s), 7,09 (1H, s), 6,75 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,15-3,92 (4H, m), 4,08 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,92 (3H, s), 1,91-1,77 (2H, m), 1,74-1,63 (2H, m), 1,03-0,94 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 57 (E)-8-(3-Brom-4,5-dimethoxystyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 60)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,5 g (6,64 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 2,10 g (7,31 mmol) 3- Brom-4,5-dimethoxyzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wobei sich 2,11 g (Ausbeute 67%) der Verbindung 60 als weiße Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 276,7-277,5ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub4;O&sub4;Br
  • Berechnet (%): C, 52,84; H, 5,28; N, 11,74
  • Gefunden (%): C, 52,72; H, 5,16; N, 11,56
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1701, 1650, 1562, 1498
  • NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) &delta; (ppm): 13,44 (1H, brs), 7,55 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,07 (1H, d, J = 16,3 Hz), 3,99 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,91 (3H, s), 3,86 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,78 (3H, s), 1,77-1,52 (4H, m), 0,93-0,85 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 58 (E)-8-(3-Brom-4,5-dimethoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 61)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,0 g (2,10 mmol) der in Referenzbeispiel 57 erhaltenen Verbindung 60 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Hexan/Essigsäureethylester umkristallisiert, wobei sich 952 mg (Ausbeute 93%) der Verbindung 61 als blassgelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 180,9-181,6ºC
  • MS-EI m/e: 490, 492
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1691, 1648, 1542, 1493
  • NMR (CDCl&sub3;; 270 MHz) &delta; (ppm): 7,68 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,02 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,80 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,13-3,95 (4H, m), 4,08 (3H, s), 3,94 (3H, s), 3,90 (3H, s), 1,90-1,65 (4H, m), 1,01 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz)
    • Referenzbeispiel 59 (E)-8-[2-(4-Methoxynaphthyl)vinyl]-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 62)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 3,0 g (13,3 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 3,33 g (14,6 mmol) 3- (4-Methoxynaphthyl)acrylsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wobei sich 3,12 g (Ausbeute 56%) der Verbindung 62 als gelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 280ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 68,88; H, 6,26; N, 13,39
  • Gefunden (%): C, 68,90; H, 6,38; N, 13,49
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1699, 1649, 1486, 1273
  • NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) &delta; (ppm): 13,58 (1H, brs), 8,43 (1H, d, J = 16,5 Hz), 8,36 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,98 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,70-7,54 (2H, m), 7,12-7,06 (2H, m), 4,03 (3H, s), 4,02-3,86 (4H, m), 1,79-1,56 (4H, m), 0,92 (3H, s), 0,89 (3H, s)
    • Referenzbeispiel 60 (E)-8-[2-(4-Methoxynaphthyl)vinyl]-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 63)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,6 g (3,82 mmol) der in Referenzbeispiel 59 erhaltenen Verbindung 62 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Essigsäureethylester umkristallisiert, wobei sich 1,25 g (Ausbeute 76%) der Verbindung 63 als blassgelbe Plättchen ergaben.
  • Schmelzpunkt: 212,6-213,9ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 69,43; H, 6,52; N, 12,95
  • Gefunden (%): C, 69,46; H, 6,68; N, 12,95
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1701, 1650, 1486, 1439, 1267
  • NMR (CDCl&sub3;; 270 MHz) &delta; (ppm): 8,52 (1H, d, J = 15,5 Hz), 8,34 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,66-7,52 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,18-4,11 (2H, m), 4,07 (3H, s), 4,06 (3H, s), 4,02-3,97 (2H, m), 1,95-1,64 (4H, m), 1,03 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz)
    • Referenzbeispiel 61 (E)-8-(3-Hydroxy-4-methoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 64)
  • 500 mg (1,30 mmol) der in Referenzbeispiel 51 erhaltenen Verbindung 54 wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst. 0,40 ml (6,43 mmol) Methyliodid und 400 mg (6,50 mmol) Lithiumcarbonat wurden zu der Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 5 Stunden bei 80ºC gerührt. Wasser wurde zugegeben, um das Lithiumcarbonat zu lösen, und die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration aufgenommen. Die aufgenommenen Rohkristalle wurden in Chloroform gelöst, mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Eindampfen unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform), gefolgt von Umkristallisation aus Hexan/Essigsäureethylester gereinigt, wobei sich 162 mg (Ausbeute 31%) der Verbindung 64 als gelbe Körnchen ergaben.
  • Schmelzpunkt: 200,3-203,6ºC
  • MS-EI m/e: 398
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1683, 1642, 1512, 1278
  • NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) &delta; (ppm): 8,98 (1H, brs), 7,52 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,06 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,02-3,97 (2H, m), 4,00 (3H, s), 3,84-3,82 (2H, m), 3,82 (3H, s), 1,80-1,50 (4H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz)
    • Referenzbeispiel 62 (Z)-8-(3,4-Dimethoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 65)
  • 1,00 g (2,42 mmol) der in Referenzbeispiel 1 erhaltenen Verbindung 1 wurden in 1,6 l Methanol gelöst, und die Lösung wurde 5 Stunden mit Sonnenlicht bestrahlt. Nach dem Eindampfen unter reduziertem Druck wurde der Rückstand durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (Säule: YMC Pack ODS-A, SH-365-10, S-10; 30 mm · 500 mm, Fließgeschwindigkeit: 90 ml/min. Nachweis: UV 246 nm) gereinigt, wobei sich 565 mg (Ausbeute 57 %) der Verbindung 65 als weiße Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 126,9-127,2ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 64,06; H, 6,84; N, 13,58
  • Gefunden (%): C, 64,12; H, 7,09; N, 13,54
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1696, 1654, 1542, 1521
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,28 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (1H, s), 6,94 (1H, d, J = 12,7 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,39 (1H, d, J = 12,7 Hz), 3,93 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,84 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,77 (6H, s), 3,64 (3H, s), 1,75-1,50 (4H, m), 0,86 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,85 (3H, t, J = 7,4 Hz)
    • Referenzbeispiel 63 (E)-8-(3,4-Dimethoxystyryl)-7-ethyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 66)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,5 g (3,77 mmol) der in Referenzbeispiel 1 erhaltenen Verbindung B und 0,60 ml (7,54 mmol) Ethyliodid wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei sich 1,38 g (Ausbeute 87%) der Verbindung 66 als weiße Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 107,6-107,9ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 64,77; H, 7,09; N, 13,14
  • Gefunden (%): C, 64,81; H, 7,28; N, 13,21
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1695, 1655, 1515, 1265
  • NMR (270 MHz; CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 7,63 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,6, 1,7 Hz), 7,23 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,51 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,87-3,80 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,80 (3H, s), 1,80-1,45 (4H, m), 1,33 (3H, t, J = 6,9 Hz), 0,94-0,85 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 64 (E)-8-(3,4-Dimethoxystyryl)-7-propargyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 67)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,5 g (3,77 mmol) der in Referenzbeispiel 1 erhaltenen Verbindung B und 0,67 ml (7,54 mmol) Propargylbromid wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Cyclohexan/Toluol umkristallisiert, wobei sich 1,35 g (Ausbeute 82%) der Verbindung 67 als gelbes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: 153,4-154,8ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 66,04; H, 6,47; N, 12,84
  • Gefunden (%): C, 66,18; H, 6,74; N, 12,87
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1684, 1647, 1510, 1270
  • NMR (270 MHz; CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 7,66 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,5, 1,3 Hz), 7,26 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,43 (2H, d, J = 2,0 Hz), 4,00 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,87-3,81 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,48 (1H, t, J = 2,0 Hz), 1,80-1,45 (4H, m), 0,94-0,85 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 65 (E)-8-[3,4-Bis(methoxymethoxy)styryl]-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 68)
  • 300 mg (0,78 mmol) der in Referenzbeispiel 51 erhaltenen Verbindung 54 wurden in 6 ml Tetrahydrofuran gelöst. 1,64 ml (9,41 mmol) Diisopropylethylamin und 1,64 ml (7,12 mmol) Chlormethylmethylether wurden unter Kühlen mit Eis in einem Argonstrom zu der Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Eis wurde zu der Reaktionslösung gegeben, und das Gemisch wurde mit Chloroform/gesättigter, wässriger Salzlösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Eindampfen unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureethylester) gereinigt und aus Hexan/Essigsäureethylester umkristallisiert, wobei sich 211 mg (Ausbeute 57%) der Verbindung 68 als weiße Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 172,2-172,6ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub6;
  • Berechnet (%): C, 61,01; H, 6,82; N, 11,86
  • Gefunden (%): C, 61,16; H, 7,00; N, 11,88
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1688, 1658, 1509, 1267
  • NMR (270 MHz; CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 7,22 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,25-7,16 (2H, m), 6,77 (1H, d, J = 15,8 Hz), 5,30 (2H, s), 5,28 (2H, s), 4,13-3,95 (4H, m), 4,04 (3H, s), 3,56 (3H, s), 3,54 (3H, s), 1,91-1,61 (4H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,6 Hz), 0,97 (3H, t, J = 7,6 Hz)
    • Referenzbeispiel 66 (E)-1,3-Diallyl-8-(3,4-dimethoxystyryl)xanthin (Verbindung 69)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 2,9 g (13,1 mmol) 1,3-Diallyl-5,6-diaminouracil und 2,99 g (14,4 mmol) 3,4- Dimethoxyzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wobei sich 2,80 g (Ausbeute 54%) der Verbindung 69 als blassgelber, flockiger Niederschlag ergaben.
  • Schmelzpunkt: 251,6-252,4ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 63,95; H, 5,62; N, 14,20
  • Gefunden (%): C, 63,67; H, 5,61; N, 14,14
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1698, 1644, 1516
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 13,50 (1H, brs), 7,58 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,27 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,96 (1H, d, J = 16,3 Hz), 6,07-5,82 (2H, m), 5,20-5,01 (4H, m), 4,68-4,45 (4H, m), 3,82 (3H, s), 3,79 (3H, s)
    • Referenzbeispiel 67 (E)-1,3-Diallyl-8-(3,4-dimethoxystyryl)-7-methylxanthin (Verbindung 70)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 2,30 g (5,84 mmol) der in Referenzbeispiel 66 erhaltenen Verbindung 69 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Ethanol umkristallisiert, wobei sich 1,85 g (Ausbeute 78%) der Verbindung 70 als blassgelber, flockiger Niederschlag ergaben.
  • Schmelzpunkt: 159,5-160,0ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 64,69; H, 5,92; N, 13,72
  • Gefunden (%): C, 64,50; H, 6,03; N, 13,71
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1698, 1658, 1515, 1265
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,60 (1H, d, J = 15,3 Hz), 7,42 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,4, 1,5 Hz), 7,21 (1H, d, J = 15,3 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,05-5,78 (2H, m), 5,20-5,01 (4H, m), 4,68-4,45 (4H, m), 4,03 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,80 (3H, s)
    • Referenzbeispiel 68 (E)-8-(3,4-Dimethoxystyryl)-1,3-dipropyl-2-thioxanthin (Verbindung 71)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 4,00 g (16,5 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyl-2-thiouracil und 3,79 g (18,2 mmol) 3,4-Dimethoxyzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wobei sich 3,16 g (Ausbeute 46%) der Verbindung 71 als gelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 273,2-272,4ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;S
  • Berechnet (%): C, 60,85; H, 6,32; N, 13,52
  • Gefunden (%): C, 60,85; H, 6,49; N, 13,64
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1675, 1515
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,64 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,30 (1H, s), 7,15 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,02 (1H, d, J = 16,5 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,56 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,45 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,83 (3H, s), 3,80 (3H, s), 1,85-1,60 (4H, m), 0,98-0,82 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 69 (E)-8-(3,4-Dimethoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropyl-2-thioxanthin (Verbindung 72)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 3,00 g (7,25 mmol) der in Referenzbeispiel 68 erhaltenen Verbindung 71 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Toluol/Ethanol umkristallisiert, wobei sich 1,79 g (Ausbeute 58%) der Verbindung 72 als blassgelbes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: 137,3-139,2ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub3;S
  • Berechnet (%): C, 61,66; H, 6,59; N, 13,07
  • Gefunden (%): C, 61,44; H, 6,71; N, 13,05
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1684, 1515, 1438
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,67 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,44 (IH, d, J = 1,3 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,3, 1,3 Hz), 7,24 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,56 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,42 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,06 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,81 (3H, s), 1,85-1,60 (4H, m), 0,98-0,82 (6H, m)
    • Referenzbeispiel 70 (E)-8-(3,4-Dimethoxystyryl)-1,3-diethylxanthin (Verbindung 73)
  • 1,39 g (6,67 mmol) 3,4-Dimethoxyzimtsäure und 1,74 g (9,09 mmol) 3-(3-Diethylaminopropyl)-1-ethylcarbodiimidhydrochlorid wurden zu einem Gemisch aus 40 ml Dioxan und 20 ml Wasser, das 1,20 g (6,06 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil [J. Am. Chem. Soc., 75, 114 (1953)] enthielt, gegeben. Die entstandene Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur und einem pH-Wert von 5, 5 gerührt. Nach der Neutralisation wurde die Reaktionslösung dreimal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Eindampfen unter reduziertem Druck.
  • 10 ml Dioxan und 15 ml wässrige 1 N Natriumhydroxidlösung wurden zu dem Rückstand gegeben, gefolgt von 20-minütigem Erhitzen unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung neutralisiert, und 20 ml Chloroform wurden zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde zweimal mit 20 ml Chloroform extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Eindampfen unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: 2% Methanol/Chloroform), gefolgt von Umkristallisation aus Toluol gereinigt, wobei sich 1,06 g (Ausbeute 47%) der Verbindung 73 als blassgelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 268,8-269,1ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 61,61; H, 5,98; N, 15,12
  • Gefunden (%): C, 61,99; H, 6,00; N, 14,91
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1694, 1641, 1514, 1492
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 13,35 (1H, brs), 7,59 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,27 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,96 (1H, d, J = 16,2 Hz), 4,06 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,91 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,83 (3H, s), 3,79 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,0 Hz)
    • Referenzbeispiel 71 (E)-8-(3,4-Dimethoxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 74)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,20 g (3,24 mmol) der in Referenzbeispiel 70 erhaltenen Verbindung 73 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann durch Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: 40% Essigsäureethylester/Hexan), gefolgt von Umkristallisation aus 2-Propanol gereinigt, wobei sich 840 mg (Ausbeute 68%) der Verbindung 74 als blassgelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 190,4-191,3ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 62,48; H, 6,29; N, 14,57
  • Gefunden (%): C, 62,52; H, 6,53; N, 14,56
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1697, 1655, 1518
  • NMR (270 MHz; CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 7,74 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 7,08 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,77 (1H, d, J = 15,5 Hz), 4,21 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,09 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,06 (3H, s), 3,96 (3H, s), 3,93 (3H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,27 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 72 (E)-8-(2,3-Dimethoxystyryl)-1,3-diethylxanthin (Verbindung 75)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 2,0 g (10,1 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 2,52 g (12,1 mmol) 2,3- Dimethoxyzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dimethylsulfoxid/Wasser umkristallisiert, wobei sich 1,72 g (Ausbeute 46%) der Verbindung 75 als weißes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: 287,5-289,4ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 61,61; H, 5,98; N, 15,12
  • Gefunden (%): C, 61,56; H, 6,11; N, 14,83
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1697, 1656, 1500
  • NMR (270 MHz; DMSO-db) &delta; (ppm): 13,64 (1H, brs), 7,84 (1H, d, J = 16,8 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 7,6, 1,7 Hz), 7,15-7,00 (3H, m), 4,07 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,94 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,83 (3H, s), 3,79 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,0 Hz)
    • Referenzbeispiel 73 (E)-8-(2,3-Dimethoxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 76)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,60 g (4,32 mmol) der in Referenzbeispiel 72 erhaltenen Verbindung 75 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Cyclohexan/Toluol umkristallisiert, wobei sich 1,21 g (Ausbeute 73%) der Verbindung 76 als blassgelbes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: 194,9-195,6ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 62,48; H, 6,29; N, 14,57
  • Gefunden (%): C, 62,67; H, 6,48; N, 14,31
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1694, 1660, 1272
  • NMR (270 MHz; CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 8,00 (1H, d, J = 16,8 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,15-7,00 (2H, m), 6,93 (1H, dd, J = 7,9, I,3 Hz), 4,26 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,09 (21-1, q, J = 6,9 Hz), 4,05 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,90 (3H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,27 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 74 (E)-8-(2,4-Dimethoxystyryl)-1,3-diethylxanthin (Verbindung 77)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 2,50 g (12,6 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 2,89 g (13,9 mmol) 2,4- Dimethoxyzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dimethylformamid/Ethanol umkristallisiert, wobei sich 0,92 g (Ausbeute 20%) der Verbindung 77 als gelbe Kristalle ergaben.
  • Schmelzpunkt: 278,7-279,8ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub2;
  • Berechnet (%): C, 61,61; H, 5,98; N, 15,12
  • Gefunden (%): C, 61,65; H, 5,95; N, 14,74
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1698, 1640, 1509, 1292
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 13,43 (1H, brs), 7,77 (1H, d, J = 16,8 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,95 (1H, d, J = 16,8 Hz), 6,63 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 8,4, 2,5 Hz), 4,06 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,93 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,89 (3H, s), 3,82 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,13 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 75 (E)-8-(2,4-Dimethoxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 78)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 400 mg (1,08 mmol) der in Referenzbeispiel 74 erhaltenen Verbindung 77 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Hexan/Essigsäureethylester umkristallisiert, wobei sich 335 mg (Ausbeute 81%) der Verbindung 78 als gelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 195,9-196,7ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 62,48; H, 6,29; N, 14,57
  • Gefunden (%): C, 62,29; H, 6,51; N, 14,66
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1693, 1654, 1603, 1294
  • NMR (270 MHz; CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 7,93 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,97 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 8,3, 2,9 Hz), 6,49 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,22 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,08 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,02 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,86 (3H, s), 1,38 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 76 (E)-1,3-Diethyl-8-(2,3,4-trimethoxystyryl)xanthin (Verbindung 79)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 2,5 g (12,6 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 2,3 g (13,9 mmol) 2,3,4- Trimethoxyzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wobei sich 2,85 g (Ausbeute 57%) der Verbindung 79 als weiße Kristalle ergaben.
  • Schmelzpunkt: 276,3-277,0ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub5;
  • Berechnet (%): C, 59,99; H, 6,04; N, 13,99
  • Gefunden (%): C, 60,26; H, 6,24; N, 14,28
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1696, 1655, 1500
  • NMR (270 MHz; CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 12,39 (1H, brs), 7,88 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (1H, d, J = 16,3 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,26 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,20 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,96 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,91 (3H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,29 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 77 (E)-1,3-Diethyl-7-methyl-8-(2,3,4-trimethoxystyryl)xanthin (Verbindung 80)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,5 g (3,75 mmol) der in Referenzbeispiel 76 erhaltenen Verbindung 79 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Hexan/Essigsäureethylester umkristallisiert, wobei sich 1,32 g (Ausbeute 85%) der Verbindung 80 als farblose Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 152,9-154,3ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub5;
  • Berechnet (%): C, 60,86; H, 6,32; N, 13,52
  • Gefunden (%): C, 61,04; H, 6,44; N, 13,79
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1695, 1655, 1498, 1289
  • NMR (270 MHz; CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 7,88 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,01 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,22 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,09 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,04 (3H, s), 3,97 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,90 (3H, s), 1,38 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,27 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 78 (E)-1,3-Diethyl-8-(4-methoxy-2,3-dimethylstyryl)xanthin (Verbindung 81)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 2,5 g (12,6 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 2,9 g (13,9 mmol) 4- Methoxy-2,3-dimethylzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei sich 0,80 g (Ausbeute 17%) der Verbindung 81 als weiße Kristalle ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 280,0ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 65,20; H, 6,56; N, 15,21
  • Gefunden (%): C, 65,24; H, 6,61; N, 15,29
  • IR (KBr)&nu;max (cm&supmin;¹): 1697, 1642, 1496, 1270
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 13,52 (1H, brs), 7,93 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,89 (1H, d, J = 82 Hz), 6,82 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,06 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,94 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,81 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,13 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,14 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 79 (E)-1,3-Diethyl-8-(4-methoxy-2,3-dimethylstyryl)-7-methylxanthin (Verbindung 82)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 500 mg (1,36 mmol) der in Referenzbeispiel 78 erhaltenen Verbindung 81 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Hexan/Essigsäureethylester umkristallisiert, wobei sich 493 mg (Ausbeute 95%) der Verbindung 82 als blassgelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 207,7-208,3ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 65,95; H, 6,85; N, 14,65
  • Gefunden (%): C, 66,24; H, 6,99; N, 14,69
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1698, 1651, 1267
  • NMR (270 MHz; CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 8,08 (1H, d, J = 15,2 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,67 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4,22 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,09 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,03 (3H, s), 3,86 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,21 (3H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 80 (E)-1,3-Diethyl-8-(4-methoxy-2,5-dimethylstyryl)xanthin (Verbindung 83)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 2,5 g (12,6 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 2,9 g (13,9 mmol) 4- Methoxy-2,5-dimethylzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wobei sich 2,43 g (Ausbeute 52%) der Verbindung 83 als weiße Kristalle ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 280,0ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 65,20; H, 6,56; N, 15,21
  • Gefunden (%): C, 64,83; H, 6,56; N, 15,43
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1690, 1646, 1510, 1265
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 13,52 (1H, brs), 7,82 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,54 (1H, s), 6,86 (1H, d, J = 16,3 Hz), 6,82 (1H, s), 4,06 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,94 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,81 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,14 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,14 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 81 (E)-1,3-Diethyl-8-(4-methoxy-2,5-dimethylstyryl)-7-methylxanthin (Verbindung 84)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,10 g (2,98 mmol) der in Referenzbeispiel 80 erhaltenen Verbindung 83 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Essigsäureethylester umkristallisiert, wobei sich 0,76 g (Ausbeute 67%) der Verbindung 84 als gelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 235,4-236,1ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 65,95; H, 6,85; N, 14,65
  • Gefunden (%): C, 65,56; H, 6,93; N, 14,64
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1689, 1657, 1510, 1263
  • NMR (270 MHz; CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 7,97 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,42 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,66 (1H, s), 4,22 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,09 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,05 (3H, s), 3,86 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,23 (3H, s), 1,38 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 82 (E)-8-(2,4-Dimethoxy-3-methylstyryl)-1,3-diethylxanthin (Verbindung 85)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 2,0 g (10,1 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 2,04 g (9,19 mmol) 2,4- Dimethoxy-3-methylzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wobei sich 1,22 g (Ausbeute 32%) der Verbindung 85 als gelbes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 275,0ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 62,48; H, 6,29; N, 14,57
  • Gefunden (%): C, 62,28; H, 6,42; N, 14,22
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1696, 1635, 1592, 1499
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,75 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (1H, d, J = 16,5 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,04 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,95 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,83 (3H, s), 3,70 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,14 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 83 (E)-8-(2,4-Dimethoxy-3-methylstyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 86)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 700 mg (1,82 mmol) der in Referenzbeispiel 82 erhaltenen Verbindung 85 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Cyclohexan/Toluol umkristallisiert, wobei sich 610 mg (Ausbeute 84%) der Verbindung 86 als blassgelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 196,1-196,8ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 63,30; H, 6,57; N, 14,06
  • Gefunden (%): C, 63,32; H, 6,74; N, 14,13
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1695, 1649, 1498
  • NMR (270 MHz; CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 7,81 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,23 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,07 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,01 (3H, s), 3,92 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,85 (3H, s), 3,70 (3H, s), 2,10 (3H, s), 1,27 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,13 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 84 (E)-1,3-Diethyl-8-(3,4-methylendioxystyryl)xanthin (Verbindung 87)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 2,0 g (10,1 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 2,33 g (12,1 mmol) 3,4- Methylendioxyzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert, wobei sich 1,34 g (Ausbeute 38%) der Verbindung 87 als gelblichgrünes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 275,0ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 61,01; H, 5,11; N, 15,81
  • Gefunden (%): C, 61,16; H, 5,03; N, 15,80
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1685, 1638, 1499
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,55 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,30 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,90 (1H, d, J = 16,3 Hz), 6,07 (2H, s), 4,05 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,93 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,25 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,10 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 85 (E)-1,3-Diethyl-7-methyl-8-(3,4-methylendioxystyryl)xanthin (Verbindung 88)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,35 g (3,81 mmol) der in Referenzbeispiel 84 erhaltenen Verbindung 87 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Cyclohexan/Toluol umkristallisiert, wobei sich 940 mg (Ausbeute 67%) der Verbindung 88 als gelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 219,4-219,6ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 61,94; H, 5,47; N, 15,20
  • Gefunden (%): C, 62,09; H, 5,41; N, 15,16
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1687, 1657, 1,569, 1498, 1443
  • NMR (270 MHz; CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 7,70 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,10 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,0, 1,6 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,73 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,02 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,09 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,04 (3H, s), 1,38 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 86 (E)-8-[2-(1,4-Benzodioxan-6-yl)vinyl]-1,3-diethylxanthin (Verbindung 89)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 2,85 g (14,4 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 2,70 g (13,1 mmol) 3- (1,4-Benzodioxan-6-yl)acrylsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wobei sich 2,45 g (Ausbeute 51%) der Verbindung 89 als blassgelbes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 300ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 61,94; H, 5,47; N, 15,20
  • Gefunden (%): C, 61,97; H, 5,62; N, 15,07
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1682, 1637, 1511, 1310
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,51 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,10-7,03 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,87 (1H, d, J = 16,2 Hz), 4,27 (4H, s), 4,05 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,93 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,22 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,13 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 87 (E)-8-[2-(1,4-Benzodioxan-6-yl)vinyl]-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 90)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 2,00 g (5,43 mmol) der in Referenzbeispiel 86 erhaltenen Verbindung 89 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Ethanol/2- Propanol umkristallisiert, wobei sich 1,58 g (Ausbeute 76%) der Verbindung 90 als gelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 233,1-233,6ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 62,81; H, 5,79; N, 14,65
  • Gefunden (%): C, 62,55; H, 5,80; N, 14,60
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1689, 1654, 1509
  • NMR (270 MHz; CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 7,67 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,15-7,05 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,75 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,30 (4H, s), 4,21 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,08 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,03 (3H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,35 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 88 (E)-8-(2,3,4-Trimethoxystyryl)theophyllin (Verbindung 91)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 5,00 g (29,4 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dimethyluracil und 7,71 g (32,4 mmol) 2,3,4-Trimethoxyzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus 2- Propanol/Wasser umkristallisiert, wobei sich 3,78 g (Ausbeute 35%) der Verbindung 91 als ockergelbes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: 264,8-266,1ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub5;
  • Berechnet (%): C, 58,05; H, 5,41; N, 15,04
  • Gefunden (%): C, 58,28; H, 5,38; N, 15,20
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1697, 1651, 1505, 1297
  • NMR (270 MHz; CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 12,78 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 16,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,13 (1H, d, J = 16,8 Hz), 6,73 (1H, d, J = 9,4 Hz), 3,95 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,54 (3H, s)
    • Referenzbeispiel 89 (E)-8-(2,3,4-Trimethoxystyryl)coffein (Verbindung 92)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 2,00 g (5,38 mmol) der in Referenzbeispiel 88 erhaltenen Verbindung 91 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Cyclohexan/Toluol umkristallisiert, wobei sich 1,68 g (Ausbeute 81%) der Verbindung 92 als blassgelbes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: 186,7-187,9ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub5;
  • Berechnet (%): C, 59,06; H, 5,74; N, 14,50
  • Gefunden (%): C, 59,27; H, 5,72; N, 14,60
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1694, 1655, 1596, 1544, 1501, 1295
  • NMR (270 MHz; CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 7,90 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,28 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,01 (1H, d, J = 16,3 Hz), 6,72 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,04 (3H, s), 3,97 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,64 (3H, s), 3,42 (3H, s)
    • Referenzbeispiel 90 (E)-8-(4-Methoxy-2,3-dimethylstyryl)theophyllin (Verbindung 93)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 1,74 g (10,2 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dimethyluracil und 2,42 g (11,8 mmol) 4- Methoxy-2,3-dimethylzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Acetonitril umkristallisiert, wobei sich 750 mg (Ausbeute 22%) der Verbindung 93 als weißes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 275ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 63,51; H, 5,92; N, 16,46
  • Gefunden (%): C, 63,56; H, 5,82; N, 16,30
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1703, 1634, 1593
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 13,45 (JH, s), 7,93 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,79 (IH, d, J = 16,2 Hz), 3,80 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,25 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,12 (3H, s)
    • Referenzbeispiel 91 (E)-8-(4-Methoxy-2,3-dimethylstyryl)coffein (Verbindung 94)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 500 mg (1,47 mmol) der in Referenzbeispiel 90 erhaltenen Verbindung 93 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Toluol umkristallisiert, wobei sich 280 mg (Ausbeute 54%) der Verbindung 94 als blassgelbes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 275ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 64,39; H, 6,25; N, 15,80
  • Gefunden (%): C, 64,44; H, 6,27; N, 16,11
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1694, 1650, 1544, 1491, 1435
  • NMR (270 MHz; CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 7,96 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,07 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,02 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,29 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,13 (3H, s)
    • Referenzbeispiel 92 (E)-8-(3,4-Methylendioxystyryl)theophyllin (Verbindung 95)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 5,0 g (29,4 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dimethyluracil und 6,78 g (35,3 mmol) 3,4- Methylendioxyzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert, wobei sich 1,20 g (Ausbeute 13%) der Verbindung 95 als blassgelbes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 275ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 58,99; H, 4,32; N, 17,16
  • Gefunden (%): C, 58,84; H, 4,30; N, 16,97
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1692, 1642, 1499
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,57 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,09 (1H, s), 7,07 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,92 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,88 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,07 (2H, s), 3,47 (3H, s), 3,30 (3H, s)
    • Referenzbeispiel 93 (E)-8-(3,4-Methylendioxystyryl)coffein (Verbindung 96)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 2,32 g (7,13 mmol) der in Referenzbeispiel 92 erhaltenen Verbindung 95 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan umkristallisiert, wobei sich 1,54 g (Ausbeute 64%) der Verbindung 96 als gelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 300ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 59,99; H, 4,73; N, 16,46
  • Gefunden (%): C, 59,98; H, 4,66; N, 16,38
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1702, 1663, 1545, 1506
  • NMR (270 MHz; CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 7,72 (1H, d, J = 15,3 Hz), 7,10 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 6,84 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,73 (1H, d, J = 15,3 Hz), 6,03 (2H, s), 4,05 (3H, s), 3,63 (3H, s), 3,42 (3H, s)
    • Referenzbeispiel 94 (E)-8-(2,3-Dimethoxystyryl)theophyllin (Verbindung 97)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 2,50 g (14,7 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dimethyluracil und 3,37 g (16,2 mmol) 2,3-Dimethoxyzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei sich 1,03 g (Ausbeute 41%) der Verbindung 97 als blassgelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 289,2-290,5ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 59,64; H, 5,29; N, 16,36
  • Gefunden (%): C, 59,42; H, 5,12; N, 16,65
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1700, 1649, 1499, 1476, 1273
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 13,60 (1H, brs), 7,84 (1H, d, J = 16,8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,15-7,00 (3H, m), 3,83 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,26 (3H, s)
    • Referenzbeispiel 95 (E)-8-(2,3-Dimethoxystyryl)coffein (Verbindung 98)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,10 g (3,22 mmol) der in Referenzbeispiel 94 erhaltenen Verbindung 97 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Toluol umkristallisiert, wobei sich 570 mg (Ausbeute 50%) der Verbindung 98 als gelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 233,6-236,7ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 60,66; H, 5,65; N, 15,72
  • Gefunden (%): C, 60,21; H, 5,74; N, 16,13
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1688, 1645, 1545, 1480
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,91 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 7,6, 1,7 Hz), 7,32 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,10-7,05 (2H, m), 4,03 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,24 (3H, s)
    • Referenzbeispiel 96 (E)-8-(2,4-Dimethoxystyryl)theophyllin (Verbindung 99)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 1,0 g (5,88 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dimethyluracil und 1,35 g (6,48 mmol) 2,4- Dimethoxyzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei sich 221 mg (Ausbeute 11%) der Verbindung 99 als blassgelbe Körnchen ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 280ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 59,64; H, 5,29; N, 16,36
  • Gefunden (%): C, 59,51; H, 5,34; N, 16,58
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1705, 1650, 1607, 1505
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 13,40 (1H, brs), 7,78 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (1H, d, J = 16,5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 3,89 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,47 (3H, s), 3,25 (3H, s)
    • Referenzbeispiel 97 (E)-8-(2,4-Dimethoxystyryl)coffein (Verbindung 100)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 700 mg (2,05 mmol) der in Referenzbeispiel 96 erhaltenen Verbindung 99 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan umkristallisiert, wobei sich 621 mg (Ausbeute 85%) der Verbindung 100 als gelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 241,5-242,1ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 60,66; H, 5,65; N, 15,72
  • Gefunden (%): C, 60,49; H, 5,61; N, 15,69
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1685, 1650, 1602, 1434
  • NMR (270 MHz; CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 7,95 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,98 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,54 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 6,49 (1H, d, J = 2,3 Hz), 4,03 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,64 (3H, s), 3,42 (3H, s)
    • Referenzbeispiel 98 (E)-8-(4-Methoxy-2,5-dimethylstyryl)theophyllin (Verbindung 101)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 1,0 g (5,88 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dimethyluracil und 1,33 g (6,45 mmol) 4- Methoxy-2,5-dimethylzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei sich 393 mg (Ausbeute 20%) der Verbindung 101 als blassgelbe Körnchen ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 280ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 63,51; H, 5,92; N, 16,46
  • Gefunden (%): C, 63,59; H, 6,10; N, 16,23
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1703, 1648, 1509, 1260
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 13,48 (1H, brs), 7,81 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,50 (1H, s), 6,82 (1H, d, J = 16,2 Hz), 6,81 (1H, s), 3,81 (3H, s), 3,46 (3H, s), 325 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,14 (3H, s)
    • Referenzbeispiel 99 (E)-8-(4-Methoxy-2,5-dimethylstyryl)coffein (Verbindung 102)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 300 mg (0,88 mmol) der in Referenzbeispiel 98 erhaltenen Verbindung 101 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan umkristallisiert, wobei sich 211 mg (Ausbeute 68%) der Verbindung 102 als gelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 280ºC
  • MS-EI m/e: 354 (M&spplus;), 339 (M&spplus;-CH&sub3;)
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1692, 1653, 1508
  • NMR (270 MHz; CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 8,00 (1H, d, J = 15,3 Hz), 7,42 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 15,3 Hz), 6,66 (1H, s), 4,06 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,64 (3H, s), 3,42 (3H, s), 2,49 (3H, s), 2,23 (3H, s)
    • Referenzbeispiel 100 (E)-8-(2,4-Dimethoxy-3-methylstyryl)theophyllin (Verbindung 103)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 1,0 g (5,88 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dimethyluracil und 1,44 g (6,45 mmol) 2,4- Dimethoxy-3-methylzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan umkristallisiert, wobei sich 581 mg (Ausbeute 28%) der Verbindung 103 als blassgelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 280ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 60,67; H, 5,65; N, 15,72
  • Gefunden (%): C, 60,34; H, 5,77; N, 15,64
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1695, 1653, 1499, 1270
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 13,52 (1H, brs), 7,75 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,96 (1H, d, J = 16,2 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,83 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,47 (3H, s), 3,25 (3H, s), 2,09 (3H, s)
    • Referenzbeispiel 101 (E)-8-(2,4-Dimethoxy-3-methylstyryl)coffein (Verbindung 104)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 300 mg (0,84 mmol) der in Referenzbeispiel 100 erhaltenen Verbindung 103 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Methylenchlorid/Ether umkristallisiert, wobei sich 239 mg (Ausbeute 77%) der Verbindung 104 als weiße Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 252,7-253,5ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 61,61; H, 5,98; N, 15,13
  • Gefunden (%): C, 61,40; H, 6,06; N, 15,17
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1692, 1651, 1505
  • NMR (270 MHz; CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 7,92 (IH, d, J = 15,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,99 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,04 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,64 (3H, s), 3,42 (3H, s), 2,19 (3H, s)
    • Referenzbeispiel 102 (E)-8-(2-Chlor-3,4-dimethoxystyryl)-1,3-diethylxanthin (Verbindung 105)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 2,00 g (10,1 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 2,94 g (12,1 mmol) 2- Chlor-3,4-dimethoxyzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus 2- Propanol/Wasser umkristallisiert, wobei sich 2,19 g (Ausbeute 54%) der Verbindung 105 als blassgelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 278,0-280,9ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;ClN&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 56,36; H, 5,22; N, 13,83
  • Gefunden (%): C, 56,13; H, 5,21; N, 13,67
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1705, 1642, 1499
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,38 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,00 (1H, d, J = 16,3 Hz), 4,06 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,98-3,88 (2H, m), 3,88 (3H, s), 3,77 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,14 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 103 (E)-8-(2-Chlor-3,4-dimethoxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 106)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,80 g (4,45 mmol) der in Referenzbeispiel 102 erhaltenen Verbindung 105 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus 2-Propanol/Wasser umkristallisiert, wobei sich 1,20 g (Ausbeute 64%) der Verbindung 106 als gelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 204,6-205,4ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;ClN&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 57,34; H, 5,53; N, 13,37
  • Gefunden (%): C, 57,46; H, 5,67; N, 13,10
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1696, 1657, 1496, 1439, 1292
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,92 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,29 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,11-4,03 (2H, m), 4,03 (3H, s), 3,96-3,90 (2H, m), 3,90 (3H, s), 3,77 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,13 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 104 (E)-8-(2-Chlor-3,4-dimethoxystyryl)theophyllin (Verbindung 107)
  • 3,93 g (16,2 mmol) 2-Chlor-3,4-dimethoxyzimtsäure wurden in 57 ml Pyridin gelöst. 1,26 ml (17,6 mmol) Thionylchlorid wurden unter Kühlen mit Eis zu der Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei 60ºC gerührt. 58 ml Methylenchlorid, das 2,50 g (14,7 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dimethyluracil enthielt, wurden unter Kühlen mit Eis tropfenweise zu der Lösung gegeben, und die Reaktionslösung wurde weitere 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration aufgenommen, und die erhaltenen Rohkristalle wurden in einem Gemisch aus 68 ml wässriger 2 N Natriumhydroxidlösung, 68 ml Dioxan und 34 ml Wasser gelöst, gefolgt von 30-minütigem Erhitzen unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit konzentrierter, wässriger Salzsäurelösung neutralisiert, und die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration aufgenommen. Die aufgenommenen Kristalle wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert, wobei sich 1,55 g (Ausbeute 30%) der Verbindung 107 als blassgelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 241,6-242,6ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;ClN&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 54,18; H, 4,54; N, 14,86
  • Gefunden (%): C, 54,31; H, 4,54; N, 14,43
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1704, 1653, 1496, 1300
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,88 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,97 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,88 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,47 (3H, s), 3,25 (3H, s)
    • Referenzbeispiel 105 (E)-8-(2-Chlor-3,4-dimethoxystyryl)coffein (Verbindung 108)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,0 g (2,66 mmol) der in Referenzbeispiel 104 erhaltenen Verbindung 107 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Toluol umkristallisiert, wobei sich 840 mg (Ausbeute 81%) der Verbindung 108 als gelbes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: 284,6-288,0ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;ClN&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 55,31; H, 4,59; N, 14,33
  • Gefunden (%): C, 55,40; H, 4,83; N, 14,09
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1688, 1650, 1493, 1290
  • NMR (270 MHz; CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 8,10 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,83 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,06 (3H, s), 3,93 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,64 (3H, s), 3,42 (3H, s)
    • Referenzbeispiel 106 (E)-8-(2,5-Dimethylstyryl)-1,3-diethylxanthin (Verbindung 109)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 3,00 g (15,1 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 3,20 g (18,2 mmol) 2,5- Dimethylzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Ethanol/Toluol umkristallisiert, wobei sich 2,56 g (Ausbeute 50%) der Verbindung 109 als weiße Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 281,8-282,5ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub2;·0,5H&sub2;O
  • Berechnet (%): C, 66,46; H, 6,97; N, 15,50
  • Gefunden (%): C, 66,77; H, 6,82; N, 15,72
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1706, 1639, 1503
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,84 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,53 (1H, s), 7,13 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,06 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,00 (1H, d, J = 16,3 Hz), 4,06 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,94 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,37 (3H, s), 2,30 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,1 Hz)
    • Referenzbeispiel 107 (E)-8-(2,5-Dimethylstyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 110)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 2,00 g (5,92 mmol) der in Referenzbeispiel 106 erhaltenen Verbindung 109 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Toluol/Cyclohexan umkristallisiert, wobei sich 1,29 g (Ausbeute 62%) der Verbindung 110 als weiße Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 190,3-190,7ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub2;
  • Berechnet (%): C, 68,16; H, 6,86; N, 15,89
  • Gefunden (%): C, 68,15; H, 7,02; N, 15,65
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1698, 1657
  • NMR (270 MHz; CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 7,86 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,71 (1H, s), 7,23 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,09 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,11-4,04 (2H, m), 4,04 (3H, s), 3,92 (2H, q, J = 6,9 Hz), 2,37 (3H, s), 2,32 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,13 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 108 (E)-8-(3,4-Difluorstyryl)-1,3-diethylxanthin (Verbindung 111)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 2,50 g (12,6 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 2,79 g (15,2 mmol) 3,4- Difluorzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wobei sich 2,12 g (Ausbeute 49%) der Verbindung 111 als graue Plättchen ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 300ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;F&sub2;N&sub4;O&sub2;
  • Berechnet (%): C, 58,95; H, 4,65; N, 16,17
  • Gefunden (%): C, 59,25; H, 4,59; N, 16,42
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1688, 1640, 1519
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,78 (1H, dd, J = 11,4, 7,1 Hz), 7,60 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,50-7,45 (2H, m), 7,07 (1H, d, J = 16,3 Hz), 4,06 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,94 (2H, q, J = 7,1 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,1 Hz)
    • Referenzbeispiel 109 (E)-8-(3,4-Difluorstyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 112)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,70 g (4,91 mmol) der in Referenzbeispiel 108 erhaltenen Verbindung 111 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Toluol/Cyclohexan umkristallisiert, wobei sich 1,29 g (Ausbeute 73%) der Verbindung 112 als gelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 208,5-210,8ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;F&sub2;N&sub4;O&sub2;
  • Berechnet (%): C, 59,99; H, 5,03; N, 15,54
  • Gefunden (%): C, 60,09; H, 5,04; N, 15,19
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1688, 1652, 1545, 1520, 1441
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 8,02 (1H, ddd, J = 12,4, 7,7, 2,0 Hz), 7,65-7,60 (1H, m), 7,61 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,54-7,43 (1H, m), 7,40 (1H, d, J = 15, 8 Hz), 4,08-4,04 (2H, m), 4,04 (3H, s), 3,92 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,13 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 110 (E)-8-(3-Brom-4-methoxystyryl)-1,3-diethylxanthin (Verbindung 113)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 2,00 g (10,1 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 2,72 g (10,6 mmol) 3- Brom-4-methoxyzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan umkristallisiert, wobei sich 726 mg (Ausbeute 17%) der Verbindung 113 als blassbraune Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 280ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;BrN&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 51,57; H, 4,57; N, 13,36
  • Gefunden (%): C, 51,33; H, 4,56; N, 13,17
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1694, 1648, 1506, 1281, 1260
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) 6 (ppm): 13,52 (1H, brs), 7,87 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,95 (1H, d, J = 16,3 Hz), 4,06 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,93 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,89 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,14 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 111 (E)-8-(3-Brom-4-methoxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 114)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 400 mg (0,95 mmol) der in Referenzbeispiel 110 erhaltenen Verbindung 113 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wobei sich 332 mg (Ausbeute 80%) der Verbindung 114 als blassgelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 219,1-223,7ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;BrN&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 52,67; H, 4,88; N, 12,93
  • Gefunden (%): C, 52,79; H, 4,97; N, 12,70
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1686, 1651, 1541, 1501, 1435
  • NMR (270 MHz; CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 7,83 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,69 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,78 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,21 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,09 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,06 (3H, s), 3,95 (3H, s), 1,38 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 112 (E)-8-(3-Brom-4-methoxystyryl)theophyllin (Verbindung 115)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 2,00 g (11,8 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dimethyluracil und 3,32 g (12,9 mmol) 3- Brom-4-methoxyzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei sich 2,00 g (Ausbeute 43%) der Verbindung 115 als blassgelbes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 280ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;BrN&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 49,12; H, 3,86; N, 14,32
  • Gefunden (%): C, 49,16; H, 3,80; N, 14,06
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1691, 1644, 1598, 1499, 1257
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 13,41 (1H, brs), 7,84 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,92 (1H, d, J = 16,3 Hz), 3,89 (3H, s), 3,47 (3H, s), 3,26 (3H, s)
    • Referenzbeispiel 113 (E)-8-(3-Brom-4-methoxystyryl)coffein (Verbindung 116)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,00 g (2,56 mmol) der in Referenzbeispiel 112 erhaltenen Verbindung 115 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan umkristallisiert, wobei sich 877 mg (Ausbeute 85%) der Verbindung 116 als gelbes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: 283,3-283,4ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;BrN&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 50,39; H, 4,23; N, 13,83
  • Gefunden (%): C, 50,04; H, 4,00; N, 13,49
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1693, 1654, 1500
  • NMR (270 MHz; CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 7,82 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,70 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,78 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,07 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,62 (3H, s), 3,42 (3H, s)
    • Referenzbeispiel 114 (E)-8-(2-Brom-4,5-dimethoxystyryl)-1,3-diethylxanthin (Verbindung 117)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 3,00 g (15,1 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 4,78 g (17,2 mmol) 2- Brom-4,5-dimethoxyzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan umkristallisiert, wobei sich 3,34 g (Ausbeute 49%) der Verbindung 117 als blassgelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 285ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;BrN&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 50,79; H, 4,71; N, 12,47
  • Gefunden (%): C, 50,49; H, 4,64; N, 12,36
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1693, 1621, 1509, 1260
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 13,65 (1H, brs), 7,81 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,37 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 16,3 Hz), 4,07 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,95 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,86 (3H, s), 3,82 (3H, s), 1,27 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,15 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 115 (E)-8-(2-Brom-4,5-dimethoxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 118)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,50 g (3,34 mmol) der in Referenzbeispiel 114 erhaltenen Verbindung 117 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Hexan/Essigsäureethylester umkristallisiert, wobei sich 1,43 g (Ausbeute 92%) der Verbindung 118 als gelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 234,2-234,9ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;BrN&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 51,85; H, 5,00; N, 12,09
  • Gefunden (%): C, 51,96; H, 4,95; N, 11,90
  • IR (KBr) &nu;max(cm&supmin;¹): 1688, 1648, 1504, 1307, 1261
  • NMR (270 MHz; CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 8,01 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,11 (1H, s), 7,09 (1H, s), 6,76 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,22 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,09 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,08 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,92 (3H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,27 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 116 (E)-8-(4,5-Dimethoxy-2-nitrostyryl)-1,3-diethylxanthin (Verbindung 119)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 1,50 g (7,57 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 2,11 g (8,33 mmol) 4,5- Dimethoxy-2-nitrozimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan umkristallisiert, wobei sich 1,22 g (Ausbeute 39%) der Verbindung 119 als orange Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 283,6-284,2ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub6;
  • Berechnet (%): C, 54,94; H, 5,09; N, 16,86
  • Gefunden (%): C, 54,90; 4, 5,07; N, 16,88
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1692, 1641, 1520
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,99 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,61 (1H, s), 7,38 (1H, s), 7,15 (1H, d, J = 16,3 Hz), 4,06 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,98 (3H, s), 3,95 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,89 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,15 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 117 (E)-8-(4,5-Dimethoxy-2-nitrostyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 120)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 822 mg (1,98 mmol) der in Referenzbeispiel 116 erhaltenen Verbindung 119 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Essigsäureethylester umkristallisiert, wobei sich 762 mg (Ausbeute 90%) der Verbindung 120 als orange Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 246,3-246,8ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub6;
  • Berechnet (%): C, 55,94; H, 5,40; N, 16,31
  • Gefunden (%): C, 55,98; H, 5,42; N, 16,43
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1692, 1657, 1519, 1273
  • NMR (270 MHz; CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 8,27 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,66 (1H, s), 7,03 (1H, s), 6,77 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,21 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,10 (3H, s), 4,09 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,05 (3H, s), 4,00 (3H, s), 1,37 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,27 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 118 (E)-1,3-Diethyl-8-(3-methoxy-2-nitrostyryl)xanthin (Verbindung 121)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 2,50 g (12,6 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 3,10 g (13,9 mmol) 3- Methoxy-2-nitrozimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wobei sich 2,28 g (Ausbeute 47%) der Verbindung 121 als orange Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 285ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub5;
  • Berechnet (%): C, 56,10; H, 4,97; N, 18,17
  • Gefunden (%): C, 56,37; H, 4,88; N, 17,85
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1695, 1640, 1533
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 13,88 (1H, brs), 7,60-7,56 (2H, m), 7,39 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 6,9, 3,0 Hz), 7,21 (1H, d, J = 16,3 Hz), 4,05 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,94 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,14 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 119 (E)-1,3-Diethyl-8-(3-methoxy-2-nitrostyryl)-7-methylxanthin (Verbindung 122)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 688 mg (1,79 mmol) der in Referenzbeispiel 118 erhaltenen Verbindung 121 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Essigsäureethylester umkristallisiert, wobei sich 623 mg (Ausbeute 87%) der Verbindung 122 als gelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 258,4-259,9ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub5;
  • Berechnet (%): C, 57,14; H, 5,30; N, 17,53
  • Gefunden (%): C, 57,26; H, 5,34; N, 17,26
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1697, 1546, 1530
  • NMR (270 MHz; CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 7,62 (1H, d, J = 15,3 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,4, 7,9 Hz), 7,30 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,95 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,19 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,08 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,05 (3H, s), 3,94 (3H, s), 1,36 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 120 (E)-8-(4-Ethoxystyryl)-1,3-diethylxanthin (Verbindung 123)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 3,00 g (15,1 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 3,20 g (16,7 mmol) 4- Ethoxyzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan umkristallisiert, wobei sich 2,97 g (Ausbeute 55%) der Verbindung 123 als blassgelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 296,7-298,6ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 64,39; H, 6,25; N, 15,81
  • Gefunden (%): C, 64,54; H, 6,52; N, 15,80
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1695, 1647, 1516, 1250
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 13,36 (1H, brs), 7,59 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,88 (1H, d, J = 16,2 Hz), 4,11-4,04 (4H, m), 3,94 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,34 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,14 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 121 (E)-8-(4-Ethoxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 124)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,60 g (4,52 mmol) der in Referenzbeispiel 120 erhaltenen Verbindung 123 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Essigsäureethylester umkristallisiert, wobei sich 1,47 g (Ausbeute 88%) der Verbindung 124 als blassgrüne Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 185,3-185,7ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 65,20; H, 6,56; N, 15,21
  • Gefunden (%): C, 65,28; H, 6,85; N, 15,18
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1693, 1666, 1515, 1248
  • NMR (270 MHz; CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 7,74 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,77 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,21 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,12- 4,01 (4H, m), 4,04 (3H, s), 1,44 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 122 (E)-1,3-Diethyl-8-(4-propoxystyryl)xanthin (Verbindung 125)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 3,00 g (15,1 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 3,43 g (16,6 mmol) 4- Propoxyzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wobei sich 3,02 g (Ausbeute 54%) der Verbindung 125 als blassgelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 270ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 65,20, H, 6,56; N, 15,21
  • Gefunden (%): C, 64,91; H, 6,79; N, 15,14
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1695, 1656, 1515, 1250
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 13,38 (1H, brs), 7,59 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,87 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,07 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,00-3,90 (4H, m), 1,81-1,67 (2H, m), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,14 (3H, t, J = 6,9 Hz), 0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz)
    • Referenzbeispiel 23 (E)-1,3-Diethyl-7-methyl-8-(4-propoxystyryl)xanthin (Verbindung 126)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,70 g (4,61 mmol) der in Referenzbeispiel 122 erhaltenen Verbindung 125 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Hexan/Essigsäureethylester umkristallisiert, wobei sich 1,37 g (Ausbeute 78%) der Verbindung 126 als blassgelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 155,7-156,5ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 65,92; H, 6,85; N, 14,65
  • Gefunden (%): C, 65,72; H, 7,05; N, 14,59
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1696, 1665, 1513, 1246
  • NMR (270 MHz; CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 7,74 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,77 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,21 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,09 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,04 (3H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,90-1,77 (2H, m), 1,38 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,05 (3H, t, J = 7,3 Hz)
    • Referenzbeispiel 124 (E)-1,3-Diethyl-8-(3-fluorstyryl)xanthin (Verbindung 127)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 3,00 g (15,1 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 2,77 g (16,7 mmol) 3- Fluorzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wobei sich 1,96 g (Ausbeute 40%) der Verbindung 127 als blassgelbes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 270ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;FN&sub4;O&sub2;
  • Berechnet (%): C, 62,19; H, 5,22; N, 17,06
  • Gefunden (%): C, 61,90; H, 5,21; N, 17,15
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1692, 1622, 1501
  • NMR (270 MHz; CF&sub3;COOD) &delta; (ppm): 11,6 (1H, brs), 8,05 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,56- 7,46 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,29-7,22 (1H, m), 7,19 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,43-4,03 (4H, m), 1,52 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,41 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 125 (E)-1,3-Diethyl-8-(3-fluorstyryl)-7-methylxanthin (Verbindung 128)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,80 g (5,49 mmol) der in Referenzbeispiel 124 erhaltenen Verbindung 127 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Toluol/Cyclohexan umkristallisiert, wobei sich 1,04 g (Ausbeute 55%) der Verbindung 128 als weiße Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 178,2-179,4ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;FN&sub4;O&sub2;·0,25H&sub2;O
  • Berechnet (%): C, 62,33; H, 5,67; N, 16,15
  • Gefunden (%): C, 62,19; H, 5,63; N, 16,26
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1694, 1650
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,75 (1H, dd, J = 10,1, 2,0 Hz), 7,66 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,63-7,60 (1H, m), 7,50-7,42 (1H, m), 7,44 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,19 (1H, dt, J = 2,0, 8,3 Hz), 4,10-4,05 (2H, m), 4,05 (3H, s), 3,92 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,13 (3H, t, J = 7,0 Hz)
    • Referenzbeispiel 126 (E)-8-(3,5-Dimethoxystyryl)-1,3-diethylxanthin (Verbindung 129)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 3,00 g (15,1 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 3,48 g (16,7 mmol) 3,5- Dimethoxyzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei sich 2,74 g (Ausbeute 49%) der Verbindung 129 als weißes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 270ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4;·0,5H&sub2;O
  • Berechnet (%): C, 60,15; H, 6,11; N, 14,77
  • Gefunden (%): C, 60,41; H, 6,15; N, 15,02
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1686, 1638, 1587
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,57 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,07 (1H, d, J = 16,5 Hz), 6,79 (2H, d, J = 2,0 Hz), 6,50 (1H, t, J = 2,0 Hz), 4,06 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,94 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,79 (6H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,14 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 127 (E)-8-(3,5-Dimethoxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 130)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 3,00 g (8,11 mmol) der in Referenzbeispiel 126 erhaltenen Verbindung 129 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Toluol/Cyclohexan umkristallisiert, wobei sich 2,28 g (Ausbeute 73%) der Verbindung 130 als gelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 184,2-185,3ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 62,49; H, 6,29; N, 14,57
  • Gefunden (%): C, 62,66; H, 6,48; N, 14,65
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1690, 1659, 1595
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,60 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,35 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,98 (2H, d, J = 2,2 Hz), 6,51 (1H, t, J = 2,2 Hz), 4,11-4,01 (2H, m), 4,05 (3H, s), 3,92 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,80 (6H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,13 (3H, t, J = 7,0 Hz)
    • Referenzbeispiel 128 (E)-8-(3-Chlorstyryl)-1,3-diethylxanthin (Verbindung 131)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 3,50 g (17,7 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 3,55 g (19,4 mmol) 3- Chlorzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wobei sich 2,57 g (Ausbeute 42%) der Verbindung 131 als weiße Plättchen ergaben.
  • Schmelzpunk: > 280ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;ClN&sub4;O&sub2;
  • Berechnet (%): C, 59,22; H, 4,97; N, 16,25
  • Gefunden (%): C, 59,12; H, 5,01; N, 16,30
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1689, 1640, 1490
  • NMR (270 MHz; CF&sub3;COOD) &delta; (ppm): 8,35 (1H, d, J = 16,4 Hz), 8,01 (1H, s), 7,52- 7,36 (3H, m), 7,14 (1H, d, J = 16,4 Hz), 4,37-4,23 (4H, m), 1,45 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,34 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 129 (E)-8-(3-Chlorstyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 132)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 3,00 g (8,72 mmol) der in Referenzbeispiel 128 erhaltenen Verbindung 131 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei sich 1,41 g (Ausbeute 45%) der Verbindung 132 als blassgelbes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: 134,0-134,4ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;ClN&sub4;O&sub2;·H&sub2;O
  • Berechnet (%): C, 57,37; H, 5,62; N, 14,87
  • Gefunden (%): C, 57,67; H, 5,51; N, 14,92
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1688, 1656, 1545
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,98 (1H, s), 7,72 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,63 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,49-7,39 (3H, m), 4,11-4,03 (2H, m), 4,05 (3H, s), 3,92 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,13 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 130 (E)-1,3-Diethyl-8-(&alpha;-methylstyryl)xanthin (Verbindung 133)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 2,00 g (10,1 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 1,80 g (11,1 mmol) &alpha;- Methylzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei sich 1,63 g (Ausbeute 50%) der Verbindung 133 als weiße Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 250,8-252,0ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub2;
  • Berechnet (%): C, 66,65; H, 6,21; N, 17,27
  • Gefunden (%): C, 66,62; H, 6,30; N, 17,31
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1696, 1657, 1493
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 13,44 (1H, brs), 7,61 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,49- 7,30 (6H, m), 4,07 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,95 (2H, q, J = 6,9 Hz), 2,31 (3H, d, J = 1,3 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,14 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 131 (E)-1,3-Diethyl-7-methyl-8-(&alpha;-methylstyryl)xanthin (Verbindung 134)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,00 g (3,09 mmol) der in Referenzbeispiel 130 erhaltenen Verbindung 133 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Ethanol/ 2-Propanol umkristallisiert, wobei sich 800 mg (Ausbeute 77%) der Verbindung 134 als weiße Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 137,2-139,3ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub2;
  • Berechnet (%): C, 67,44; H, 6,55; N, 16,56
  • Gefunden (%): C, 67,01; H, 6,73; N, 16,62
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1699, 1654, 1537
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,52-7,32 (5H, m), 7,00 (1H, d, J = 1,3 Hz), 4,04 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,00 (3H, s), 3,94 (2H, q, J = 6,9 Hz), 2,29 (3H, d, J = 1,3 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,13 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 132 (E)-1,3-Diethyl-8-(4-trifluormethylstyryl)xanthin (Verbindung 135)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 2,20 g (11,2 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 2,66 g (12,3 mmol) 4- Trifluormethylzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wobei sich 2,09 g (Ausbeute 49%) der Verbindung 135 als weißes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 280ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;F&sub3;N&sub4;O&sub2;
  • Berechnet (%): C, 57,14; H, 4,53; N, 14,81
  • Gefunden (%): C, 57,25; H, 4,51; N, 14,82
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1696, 1654, 1637, 1324
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,86 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,70 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,20 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,07 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,94 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,0 Hz)
    • Referenzbeispiel 133 (E)-1,3-Diethyl-7-methyl-8-(4-trifluormethylstyryl)xanthin (Verbindung 136)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,30 g (3,44 mmol) der in Referenzbeispiel 132 erhaltenen Verbindung 135 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Toluol/Cyclohexan umkristallisiert, wobei sich 990 mg (Ausbeute 73%) der Verbindung 136 als gelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 207,8-209,0ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;F&sub3;N&sub4;O&sub2;
  • Berechnet (%): C, 58,16; H, 4,88; N, 14,28
  • Gefunden (%): C, 58,22; H, 4,84; N, 14,32
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1700, 1667, 1325
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 8,03 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,73 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,53 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,11-4,03 (2H, m), 4,09 (3H, s), 3,92 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,27 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,13 (3H, t, J = 7,0 Hz)
    • Referenzbeispiel 134 (E)-1,3-Diethyl-8-(&alpha;-fluorstyryl)xanthin (Verbindung 137)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 1,08 g (5,47 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 1,00 g (6,02 mmol) &alpha;- Fluorzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wobei sich 1,04 g (Ausbeute 58%) der Verbindung 137 als weiße Plättchen ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 280ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;FN&sub4;O&sub2;
  • Berechnet (%): C, 62,19; H, 5,22; N, 17,06
  • Gefunden (%): C, 62,28; H, 5,22; N, 17,07
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1695, 1644, 1506
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,68 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,47-7,35 (3H, m), 6,93 (1H, d, J = 36,3 Hz), 4,06 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,94 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,0 Hz)
    • Referenzbeispiel 135 (E)-1,3-Diethyl-8-&alpha;-fluorstyryl)-7-methylxanthin (Verbindung 138)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 800 mg (2,44 mmol) der in Referenzbeispiel 134 erhaltenen Verbindung 137 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Toluol/Cyclohexan umkristallisiert, wobei sich 550 mg (Ausbeute 66%) der Verbindung 138 als weißes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: 153,5-155,5ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;FN&sub4;O&sub2;
  • Berechnet (%): C, 63,15; H, 5,59; N, 16,36
  • Gefunden (%): C, 63,25; H, 5,66; N, 16,44
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1696, 1662, 1539
  • NMR (270 MHz; CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 7,68-7,65 (2H, m), 7,47-7,31 (3H, m), 6,89 (1H, d, J = 39,3 Hz), 4,13-4,05 (2H, m), 4,21 (3H, s), 4,09 (2H, q, J = 7,1 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz)
    • Referenzbeispiel 136 (E)-1,3-Diethyl-8-(3-methoxystyryl)xanthin (Verbindung 139)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 2,50 g (12,6 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 2,48 g (13,9 mmol) 3- Methoxyzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert, wobei sich 2,10 g (Ausbeute 49%) der Verbindung 139 als weißes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: 270,6-272,5ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub2;ON&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 63,52; H, 5,92; N, 16,46
  • Gefunden (%): C, 63,20; H, 6,01; N, 16,34
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1686, 1634, 1500
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,61 (1H, d, J = 16,4 Hz), 7,34 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,20-7,18 (2H, m), 7,07 (1H, d, J = 16,4 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,06 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,94 (2H, q, J = 6,8 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,14 (3H, t, J = 6,8 Hz)
    • Referenzbeispiel 137 (E)-1,3-Diethyl-8-(3-methoxystyryl)-7-methylxanthin (Verbindung 140)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,70 g (5,00 mmol) der in Referenzbeispiel 136 erhaltenen Verbindung 139 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Toluol/Cyclohexan umkristallisiert, wobei sich 1,10 g (Ausbeute 62%) der Verbindung 140 als blassgelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 153,4-154,8ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 64,39; H, 6,26; N, 15,81
  • Gefunden (%): C, 64,34; H, 6,38; N, 15,82
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1692, 1656, 1541
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,64 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,40-7,30 (4H, m), 6,97-6,92 (1H, m), 4,31-4,05 (2H, m), 4,05 (3H, s), 3,92 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,13 (3H, t, J = 7,0 Hz)
    • Referenzbeispiel 138 (E)-8-(4-Bromstyryl)-1,3-diethylxanthin (Verbindung 141)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 2,20 g (11,1 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 2,78 g (12,2 mmol) 4- Bromzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Tetrahydrofuran/Wasser umkristallisiert, wobei sich 930 mg (Ausbeute 22%) der Verbindung 141 als gelbe Säulen ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 270ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;BrN&sub4;O&sub2;
  • Berechnet (%): C, 52,46; H, 4,40; N, 14,39
  • Gefunden (%): C, 52,41; H, 4,28; N, 14,43
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1686, 1619, 1496
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,63-7,18 (4H, m), 7,60 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,07 (1H, d, J = 16,2 Hz), 4,06 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,94 (2H, q, J = 6,8 Hz), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,14 (3H, t, J = 6,8 Hz)
    • Referenzbeispiel 139 (E)-8-(4-Bromstyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 142)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,80 g (4,63 mmol) der in Referenzbeispiel 138 erhaltenen Verbindung 141 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Toluol/Ethanol umkristallisiert, wobei sich 660 mg (Ausbeute 35%) der Verbindung 142 als blassgelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 198,5-198,9ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;BrN&sub4;O&sub2;·0,25H&sub2;O
  • Berechnet (%): C, 53,02; H, 4,82; N, 13,74
  • Gefunden (%): C, 53,09; H, 4,62; N, 13,79
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1691, 1662, 1543
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,78 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,67-7,61 (3H, m), 7,41 (1H, d, J = 16,2 Hz), 4,11-4,04 (2H, m), 4,04 (3H, s), 3,92 (2H, q, J = 6,7 Hz), 1,26 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,13 (3H, t, J = 6,7 Hz)
    • Referenzbeispiel 140 (E)-1,3-Diethyl-8-(3-trifluormethoxystyryl)xanthin (Verbindung 143)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 1,00 g (5,05 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 1,29 g (5,56 mmol) 3- Trifluormethoxyzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wobei sich 1,19 g (Ausbeute 60%) der Verbindung 143 als weiße Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 266,4-267,3ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;F&sub3;N&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 54,83; H, 4,34; N, 14,21
  • Gefunden (%): C, 54,79; H, 4,22; N, 14,20
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1697, 1658, 1500, 1262
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 13,57 (1H, brs), 7,67 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,66 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,63 (1H, s), 7,55 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,14 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,07 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,94 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,27 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,14 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 141 (E)-1,3-Diethyl-7-methyl-8-(3-trifluormethoxystyryl)xanthin (Verbindung 144)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 700 mg (1,78 mmol) der in Referenzbeispiel 140 erhaltenen Verbindung 143 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Essigsäureethylester umkristallisiert, wobei sich 329 mg (Ausbeute 45%) der Verbindung 144 als weiße Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 178,7-179,3ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;F&sub3;N&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 55,88; H, 4,69; N, 13,72
  • Gefunden (%): C, 56,27; H, 4,68; N, 13,67
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1694, 1660, 1265, 1213
  • NMR (270 MHz; CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 7,77 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,53-7,20 (4H, m), 6,93 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,21 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,09 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,08 (3H, s), 1,38 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,27 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 142 (E)-1,3-Diethyl-8-(4-methoxymethoxystyryl)xanthin (Verbindung 145)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 4,00 g (20,2 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 4,62 g (22,2 mmol) 4- Methoxymethoxyzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wobei sich 4,80 g (Ausbeute 64%) der Verbindung 145 als blassgelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 270,2-271,4ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 61,61; H, 5,98; N, 15,13
  • Gefunden (%): C, 61,97; H, 5,98; N, 15,05
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1695, 1641, 1510, 1238
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 13,40 (1H, brs), 7,60 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,90 (1H, d, J = 16,5 Hz), 5,23 (2H, s), 4,07 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,94 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,39 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,14 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 143 (E)-1,3-Diethyl-8-(4-methoxymethoxystyryl)-7-methylxanthin (Verbindung 146)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 3,50 g (9,45 mmol) der in Referenzbeispiel 142 erhaltenen Verbindung 145 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Hexan/Essigsäureethylester umkristallisiert, wobei sich 3,39 g (Ausbeute 93%) der Verbindung 146 als blassgelbe Plättchen ergaben.
  • Schmelzpunkt: 163,9-164,7ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 62,49; H, 6,29; N, 14,57
  • Gefunden (%): C, 62,21; H, 6,27; N, 14,58
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1688, 1651, 1510, 1238
  • NMR (270 MHz; CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 7,75 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,79 (1H, d, J = 15,8 Hz), 5,21 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,09 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,05 (3H, s), 3,50 (3H, s), 1,38 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 144 (E)-8-(4-Butoxystyryl)-1,3-diethylxanthin (Verbindung 147)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 3,00 g (15,1 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 3,67 g (16,7 mmol) 4- Butoxyzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wobei sich 3,04 g (Ausbeute 53%) der Verbindung 147 als blassgelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 257,9-261,3ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 65,95; H, 6,85; N, 14,65
  • Gefunden (%): C, 65,90; H, 7,21; N, 14,60
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1695, 1645, 1515, 1248
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 13,32 (1H, brs), 7,59 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,87 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,10-3,90 (6H, m), 1,76-1,66 (2H, m), 1,51-1,40 (2H, m), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,14 (3H, t, J = 6,9 Hz), 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz)
    • Referenzbeispiel 145 (E)-8-(4-Butoxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 148)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,50 g (3,92 mmol) der in Referenzbeispiel 144 erhaltenen Verbindung 147 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Hexan/Essigsäureethylester umkristallisiert, wobei sich 982 mg (Ausbeute 63%) der Verbindung 148 als blassgelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 123,4-123,6ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 66,65; H, 7,11; N, 14,13
  • Gefunden (%): C, 66,81; H, 7,31; N, 14,01
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1693, 1665, 1513, 1251
  • NMR (270 MHz; CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 7,74 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,76 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,21 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,09 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,04 (3H, s), 4,02 (2H, q, J = 6,6 Hz), 1,84-1,74 (2H, m), 1,58- 1,44 (2H, m), 1,38 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz)
    • Referenzbeispiel 146 (E)-1,3-Diethyl-8-(4-fluorstyryl)xanthin (Verbindung 149)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 2,50 g (12,6 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 2,31 g (13,9 mmol) 4- Fluorzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Tetrahydrofuran/Wasser umkristallisiert, wobei sich 2,00 g (Ausbeute 51%) der Verbindung 149 als farblose Säulen ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 270ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;FN&sub4;O&sub2;
  • Berechnet (%): C, 62,19; H, 5,22; N, 17,06
  • Gefunden (%): C, 62,02; H, 5,12; N, 17,02
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1689, 1560, 1508
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 8,06 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,72 (2H, dd, J = 8,6, 5,2 Hz), 7,21 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,10 (1H, d, J = 16,3 Hz), 4,43-4,30 (4H, m), 1,53 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz)
    • Referenzbeispiel 147 (E)-1,3-Diethyl-8-(4-fluorstyryl)-7-methylxanthin (Verbindung 150)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,80 g (5,18 mmol) der in Referenzbeispiel 146 erhaltenen Verbindung 149 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Toluol/Cyclohexan umkristallisiert, wobei sich 510 mg (Ausbeute 29%) der Verbindung 150 als weiße Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 182,0-182,5ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;FN&sub4;O&sub2;
  • Berechnet (%): C, 63,15; H, 5,59; N, 16,36
  • Gefunden (%): C, 63,18; H, 5,61; N, 16,40
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1687, 1654, 1514
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,88 (2H, dd, J = 8,1, 5,8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,41-7,24 (3H, m), 4,11-4,03 (2H, m), 4,03 (3H, s), 3,92 (2H, q, J = 6,8 Hz), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,13 (3H, t, J = 6,8 Hz)
    • Referenzbeispiel 148 (E)-1,3-Diethyl-8-(4-methylstyryl)xanthin (Verbindung 151)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 3,00 g (15,1 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 2,70 g (16,7 mmol) 4- Methylzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan umkristallisiert, wobei sich 2,64 g (Ausbeute 54%) der Verbindung 1 S 1 als blassgelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 280ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub2;ON&sub4;O&sub2;
  • Berechnet (%): C, 66,65; H, 6,21; N, 17,27
  • Gefunden (%): C, 66,53; H, 6,27; N, 17,14
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1692, 1644, 1518, 1490
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 13,53 (1H, brs), 7,62 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,52 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,24 (2H, d, J = 7,9 Hz), 6,98 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,07 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,94 (2H, q, J = 6,9 Hz), 2,33 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,14 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 149 (E)-1,3-Diethyl-7-methyl-8-(4-methylstyryl)xanthin (Verbindung 152)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,50 g (4,62 mmol) der in Referenzbeispiel 148 erhaltenen Verbindung 151 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wobei sich 1,39 g (Ausbeute 89%) der Verbindung 152 als gelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 170,8-171,5ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub4;C&sub2;
  • Berechnet (%): C, 67,44; H, 6,55; N, 16,56
  • Gefunden (%): C, 67,58; H, 6,65; N, 16,68
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1687, 1650, 1542, 1516
  • NMR (270 MHz; CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 7,77 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,87 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,22 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,09 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,05 (3H, s), 2,39 (3H, s), 1,38 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 150 (E)-8-[3,5-Bis(trifluormethyl)styryl]-1,3-diethylxanthin (Verbindung 153)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 3,00 g (15,1 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 4,73 g (16,7 mmol) 3,5- Bis(trifluormethyl)zimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan umkristallisiert, wobei sich 4,09 g (Ausbeute 61%) der Verbindung 153 als blassgelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 280ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;F&sub6;N&sub4;O&sub2;
  • Berechnet (%): C, 51,13; H, 3,61; N, 12,55
  • Gefunden (%): C, 50,96; H, 3,40; N, 12,52
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1694, 1649, 1495, 1287
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 13,75 (1H, brs), 8,35 (2H, s), 8,05 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,40 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,08 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,94 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,27 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,14 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 151 (E)-8-[3,5-Bis(trifluormethyl)styryl]-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 154)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 2,00 g (4,68 mmol) der in Referenzbeispiel 150 erhaltenen Verbindung 153 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wobei sich 1,43 g (Ausbeute 69%) der Verbindung 154 als blassgrüne Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 204,9-205,1ºC
  • MS-EI m/e: 460 (M&spplus;)
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1699, 1653, 1546, 1282
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 8,55 (2H, s), 8,01 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,09 (3H, s), 4,08 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,93 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,28 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,14 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 152 (E)-8-(3,5-Difluorstyryl)-1,3-diethylxanthin (Verbindung 155)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 3,00 g (15,1 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 3,06 g (16,6 mmol) 3,5- Difluorzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wobei sich 3,30 g (Ausbeute 63%) der Verbindung 155 als blassgelbe Plättchen ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 280ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;F&sub2;N&sub4;O&sub2;
  • Berechnet (%): C, 58,96; H, 4,65; N, 16,18
  • Gefunden (%): C, 58,82; H, 4,65; N, 16,07
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1686, 1634, 1589, 1489
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 13,66 (1H, brs), 7,60 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,36 (2H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,20 (1H, dt, J = 9,2, 2,0 Hz), 7,16 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,07 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,94 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,14 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 153 (E)-8-(3,5-Difluorstyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 156)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 2,00 g (5,78 mmol) der in Referenzbeispiel 152 erhaltenen Verbindung 155 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Hexan/Essigsäureethylester umkristallisiert, wobei sich 1,80 g (Ausbeute 87%) der Verbindung 156 als blassgelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 177,0-178,6ºC
  • MS-EI m/e: 360 (M&spplus;)
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1683, 1619, 1593, 1543
  • NMR (270 MHz; CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 7,70 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,09 (2H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 6,91 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,81 (1H, dt, J = 8,6, 2,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,09 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,08 (3H, s), 1,38 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,27 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 154 (E)-1,3-Diethyl-8-(2-methoxystyryl)xanthin (Verbindung 157)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 2,5 g (12,6 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 2,48 g (13,9 mmol) 2- Methoxyzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Tetrahydrofuran/Wasser umkristallisiert, wobei sich 990 mg (Ausbeute 24%) der Verbindung 157 als gelbe Körnchen ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 270ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 63,52; H, 5,92; N, 16,46
  • Gefunden (%): C, 63,28; H, 5,86; N, 16,43
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1694, 1640, 1501
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,85 (1H, d, J = 16,8 Hz), 7,62 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,34 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,11-6,98 (3H, m), 4,07 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,97-3,89 (2H, m), 3,89 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,14 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 155 (E)-1,3-Diethyl-8-(2-methoxystyryl)-7-methylxanthin (Verbindung 158)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,5 g (4,41 mmol) der in Referenzbeispiel 154 erhaltenen Verbindung 157 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei sich 800 mg (Ausbeute 51%) der Verbindung 158 als gelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 189,6-190,0ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 64,39; H, 6,26; N, 15,81
  • Gefunden (%): C, 64,18; H, 6,25; N, 15,77
  • IR (KBr) &nu;max(cm&supmin;¹): 1697, 1649
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,94 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 7,41-7,34 (1H, m), 7,31 (IH, d, J = 15,8 Hz), 7,10 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,02 (1H, t, J = 7,4 Hz), 4,11-4,02 (2H, m), 4,02 (3H, s), 3,96-3,90 (2H, m), 3,90 (3H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,13 (3H, t, J = 7,2 Hz)
    • Referenzbeispiel 156 (E)-1,3-Diethyl-8-(3-nitrostyryl)xanthin (Verbindung 159)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 2,5 g (12,6 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 2,68 g (13,9 mmol) 3-Nitrozimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wobei sich 2,01 g (Ausbeute 30%) der Verbindung 159 als gelbes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 270ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub5;O&sub4;·0,25C&sub4;H&sub8;O&sub2;
  • Berechnet (%): C, 57,29; H, 5,07; N, 18,56
  • Gefunden (%): C, 57,38; H, 5,06; N, 18,63
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1688, 1640, 1530
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 8,42 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 8,12 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,75 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,71 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,24 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,94 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,0 Hz)
    • Referenzbeispiel 157 (E)-1,3-Diethyl-7-methyl-8-(3-nitrostyryl)xanthin (Verbindung 160)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 700 mg (1,97 mmol) der in Referenzbeispiel 156 erhaltenen Verbindung 159 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Acetonitril umkristallisiert, wobei sich 340 mg (Ausbeute 47%) der Verbindung 160 als gelbes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: 250,5-251,7ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 58,53; H, 5,18; N, 18,96
  • Gefunden (%): C, 58,47; H, 5,13; N, 18,89
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1699, 1666, 1524
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 8,72 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,19 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,72 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,63 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,12-4,05 (2H, m), 4,08 (3H, s), 3,93 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,13 (3H, t, J = 7,2 Hz)
    • Referenzbeispiel 158 (E)-8-(3-Bromstyryl)-1,3-diethylxanthin (Verbindung 161)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 2,0 g (10,1 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 2,52 g (11,1 mmol) 3- Bromzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Tetrahydrofuran/Wasser umkristallisiert, wobei sich 2,01 g (Ausbeute 37%) der Verbindung 161 als blassgrüne Plättchen ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 270ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;BrN&sub4;O&sub2;
  • Berechnet (%): C, 52,46; H, 4,40; N, 14,39
  • Gefunden (%): C, 52,54; H, 4,44; N, 14,37
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹) 1683, 1636, 1492
  • NMR (270 MHz; CF&sub3;COOD) &delta; (ppm): 7,99 (1H, d, J = 16,6 Hz), 7,84 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,62 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,40 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,19 (1H, d, J = 16,6 Hz), 4,40-4,30 (4H, m), 1,53 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz)
    • Referenzbeispiel 159 (E)-8-(3-Bromstyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 162)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 2,5 g (6,43 mmol) der in Referenzbeispiel 158 erhaltenen Verbindung 161 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Toluol/Cyclohexan umkristallisiert, wobei sich 600 mg (Ausbeute 69%) der Verbindung 162 als gelbes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: 187,3-188,2ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;BrN&sub4;O&sub2;
  • Berechnet (%): C, 53,61; H, 4,75; N, 13,89
  • Gefunden (%): C, 53,83; H, 4,63; N, 13,70
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1694, 1654
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 8,13 (1H, s), 7,76 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,63 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,46 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,37 (1H, t, J = 8,2 Hz), 4,11-4,03 (2H, m), 4,05 (3H, s), 3,92 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,13 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 160 (E)-1,3-Diethyl-8-(3-trifluormethylstyryl)xanthin (Verbindung 163)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 2,50 g (12,6 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 3,0 g (13,9 mmol) 3-Trifluormethylzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Acetonitril/Wasser umkristallisiert, wobei sich 2,07 g (Ausbeute 44%) der Verbindung 163 als weiße Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 270ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;F&sub3;N&sub4;O&sub2;
  • Berechnet (%): C, 57,14; H, 4,53; N, 14,81
  • Gefunden (%): C, 57,15; H, 4,47; N, 14,65
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1691, 1641, 1495, 1334
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 13,65 (1H, brs), 7,99-7,95 (2H, m), 7,76-7,63 (3H, m), 7,21 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,07 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,94 (2H, q, J = 6,7 Hz), 1,27 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,14 (3H, t, J = 6,7 Hz)
    • Referenzbeispiel 161 (E)-1,3-Diethyl-7-methyl-8-(3-trifluormethylstyryl)xanthin (Verbindung 164)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,70 g (4,50 mmol) der in Referenzbeispiel 160 erhaltenen Verbindung 163 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Toluol/Cyclohexan umkristallisiert, wobei sich 1,14 g (Ausbeute 65%) der Verbindung 164 als blassgelbes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: 214,8-215,3ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;F&sub3;N&sub4;O&sub2;
  • Berechnet (%): C, 58,16; H, 4,88; N, 14,28
  • Gefunden (%): C, 58,13; H, 4,90; N, 14,22
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1697, 1664
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 8,26 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,75 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,69-7,62 (2H, m), 7,56 (1H, d, Jr 15,8 Hz), 4,12-4,00 (2H, m), 4,07 (3H, s), 3,92 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,27 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,13 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 162 (E)-8-(2-Brom-4,5-methylendioxystyryl)-1,3-diethylxanthin (Verbindung 165)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 2,50 g (12,6 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 3,77 g (13,9 mmol) 2- Brom-4,5-methylendioxyzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dimethylsulfoxid/Wasser umkristallisiert, wobei sich 2,01 g (Ausbeute 38%) der Verbindung 165 als gelbes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 270ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;BrN&sub4;O&sub4;·0,25H&sub2;O
  • Berechnet (%): C, 49,39; H, 4,03; N, 12,80
  • Gefunden (%): C, 49,42; H, 3,75; N, 12,67
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1691, 1651, 1497
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,78 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,48 (1H, s), 7,30 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,13 (2H, s), 4,05 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,93 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,24 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,13 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 163 (E)-8-(2-Brom-4,5-methylendioxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 166)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 2,20 g (5,08 mmol) der in Referenzbeispiel 162 erhaltenen Verbindung 165 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Toluol/Cyclohexan umkristallisiert, wobei sich 1,17 g (Ausbeute 52%) der Verbindung 166 als blassgelbes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: 255,1-256,0ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;BrN&sub4;O&sub4;
  • Berechnet (%): C, 51,02; H, 4,28; N, 12,53
  • Gefunden (%): C, 50,94; H, 4,15; N, 12,39
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1693, 1651
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,87 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,77 (1H, s), 7,30 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,32 (1H, s), 6,15 (2H, s), 4,10-4,03 (2H, m), 4,03 (3H, s), 3,92 (2H, q, J = 6,8 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,13 (3H, t, J = 6,8 Hz)
    • Referenzbeispiel 164 (E)-1,3-Diethyl-8-(2-fluorstyryl)xanthin (Verbindung 167)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 2,70 g (13,6 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 2,49 g (15,0 mmol) 2- Fluorzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wobei sich 1,81 g (Ausbeute 41%) der Verbindung 167 als weißes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 270ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;FN&sub4;O&sub2;
  • Berechnet (%): C, 62,19; H, 5,22; N, 17,06
  • Gefunden (%): C, 62,31; H, 5,23; N, 17,09
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1687, 1650, 1557, 1498, 1451
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,81 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,72 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,42-7,25 (3H, m), 7,15 (1H, d, J = 16,3 Hz), 4,07 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,94 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,14 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 165 (E)-1,3-Diethyl-8-(2-fluorstyryl)-7-methylxanthin (Verbindung 168)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,30 g (3,96 mmol) der in Referenzbeispiel 164 erhaltenen Verbindung 167 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Toluol/Cyclohexan umkristallisiert, wobei sich 440 mg (Ausbeute 32%) der Verbindung 168 als weiße Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 184,1-184,6ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;FN&sub4;O&sub2;
  • Berechnet (%): C, 63,15; H, 5,59; N, 16,36
  • Gefunden (%): C, 63,01; H, 5,61; N, 16,27
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1697, 1668, 1541
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 8,04 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,77 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,47-7,43 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,35-7,27 (2H, m), 4,11-4,04 (2H, m), 4,04 (3H, s), 3,92 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,13 (3H, t, J = 7,0 Hz)
    • Referenzbeispiel 166 (E)-8-[4-(N,N-Dimethylamino)styryl]-1,3-diethylxanthin (Verbindung 169)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 3,00 g (15,1 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 3,30 g (17,3 mmol) 4- (N,N-Dimethylamino)zimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan umkristallisiert, wobei sich 2,78 g (Ausbeute 52%) der Verbindung 169 als gelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 300ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub2;
  • Berechnet (%): C, 64,57; H, 6,56; N, 19,82
  • Gefunden (%): C, 64,78; H, 6,73; N, 19,94
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1691, 1650, 1606, 1530
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 13,20 (1H, brs), 7,54 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,75 (1H, d, J = 16,2 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,6 Hz), 4,06 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,94 (2H, q, J = 6,9 Hz), 2,97 (6H, s), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,14 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 167 (E)-1,3-Diethyl-8-(4-phenylstyryl)xanthin (Verbindung 170)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 2,50 g (12,6 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 3,12 g (13,9 mmol) 4- Phenylzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wobei sich 1,90 g (Ausbeute 39%) der Verbindung 170 als gelber, flockiger Niederschlag ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 270ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub2;·0,25H&sub2;O
  • Berechnet (%): C, 70,66; H, 5,80; N, 14,33
  • Gefunden (%): C, 70,90; H, 5,75; N, 14,32
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1689, 1639, 1492
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,80-7,65 (7H, m), 7,49 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,39 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,10 (1H, d, J = 16,3 Hz), 4,07 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,94 (2H, q, J = 6,8 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,14 (3H, t, J = 6,8 Hz)
    • Referenzbeispiel 168 (E)-1,3-Diethyl-7-methyl-8-(4-phenylstyryl)xanthin (Verbindung 171)
  • 1,50 g (3,89 mmol) der in Referenzbeispiel 167 erhaltenen Verbindung 170 wurden in einem gemischten Lösungsmittel aus 13 ml Wasser, 3,9 ml wässriger 2 N Natriumhydroxidlösung und 7 ml Methanol suspendiert. 0,55 ml (5,83 mmol) Schwefelsäuredimethylester wurden tropfenweise zu der Suspension gegeben, und das entstandene Gemisch wurde 4 Stunden bei 60ºC gerührt. 10 ml Wasser wurden zugegeben, und die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration aufgenommen und getrocknet. Die erhaltenen Rohkristalle wurden durch Silicagelsäulenchromatographie, gefolgt von Umkristallisation aus Essigsäureethylester gereinigt, wobei sich 480 mg (Ausbeute 28%) der Verbindung 171 als gelbe Säulen ergaben.
  • Schmelzpunkt: 200,5-201,3ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub2;·0,5CH&sub3;CO&sub2;C&sub2;H&sub5;
  • Berechnet (%): C, 70,25; H, 6,35; N, 12,72
  • Gefunden (%): C, 70,36; H, 6,47; N, 12,60
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1685, 1649, 1541
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,95 (1H, d, J = 14,8 Hz), 7,76-7,69 (6H, m), 7,52-7,45 (3H, m), 7,39 (1H, t, J = 6,4 Hz), 4,12-3,99 (2H, m), 4,06 (3H, s), 3,92 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,27 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,0 Hz)
    • Referenzbeispiel 169 (E)-1,3-Diethyl-8-(3-fluor-4-methoxystyryl)xanthin (Verbindung 172)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 2,50 g (12,6 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 2,72 g (13,9 mmol) 3- Fluor-4-methoxyzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wobei sich 1,97 g (Ausbeute 44%) der Verbindung 172 als blassgelber, flockiger Niederschlag ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 270ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;FN&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 60,33; H, 5,34; N, 15,63
  • Gefunden (%): C, 59,99; H, 5,34; N, 15,57
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1694, 1644, 1520, 1491
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,61-7,54 (2H, m), 7,40 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (1H, t, J = 8,8 Hz), 6,93 (1H, d, J = 16,3 Hz), 4,06 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,97-3,88 (2H, m), 3,88 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,1 Hz)
    • Referenzbeispiel 170 (E)-1,3-Diethyl-8-(3-fluor-4-methoxystyryl)-7-methylxanthin (Verbindung 173)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,50 g (4,19 mmol) der in Referenzbeispiel 169 erhaltenen Verbindung 172 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Toluol/Ethanol umkristallisiert, wobei sich 1,22 g (Ausbeute 78%) der Verbindung 173 als blassgelbes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: 211,7-212,2ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;FN&sub4;O&sub3;·0,25H&sub2;O
  • Berechnet (%): C, 60,55; H, 5,75; N, 14,87
  • Gefunden (%): C, 60,75; H, 5,81; N, 14,92
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1694, 1653, 1544, 1520, 1459
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,82 (1H, dd, J = 12,9, 2,0 Hz), 7,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,56-7,52 (1H, m), 7,26 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,19 (1H, t, J = 8,9 Hz), 4,10-4,02 (2H, m), 4,02 (3H, s), 3,94-3,88 (2H, m), 3,88 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,13 (3 H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 171 (E)-1,3-Diethyl-8-(4-methoxy-3-methylstyryl)xanthin (Verbindung 174)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 2,50 g (12,6 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 3,00 g (13,9 mmol) 4- Methoxy-3-methylzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dimethylsulfoxid/Wasser umkristallisiert, wobei sich 1,70 g (Ausbeute 36%) der Verbindung 174 als weißer, flockiger Niederschlag ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 270ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 64,39; H, 6,23; N, 15,81
  • Gefunden (%): C, 64,05; H, 6,34; N, 15,74
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1689, 1644, 1510, 1459
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,56 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,45 (1H, s), 7,44 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,87 (1H, d, J = 16,3 Hz), 4,06 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,93 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,82 (3H, s), 2,18 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,13 (3H, t, J = 7,0 Hz)
    • Referenzbeispiel 172 (E)-1,3-Diethyl-8-(4-methoxy-3-methylstyryl)-7-methylxanthin (Verbindung 175)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,27 g (3,36 mmol) der in Referenzbeispiel 171 erhaltenen Verbindung 174 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Toluol/Cyclohexan umkristallisiert, wobei sich 1,01 g (Ausbeute 82%) der Verbindung 175 als gelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 176,5-177,6ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 65,20; H, 6,57; N, 15,21
  • Gefunden (%): C, 65,22; H, 6,75; N, 15,22
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1687, 1648, 1542, 1505, 1434
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,65 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,57-7,53 (1H, m), 7,16 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,10-4,01 (2H, m), 4,01 (3H, s), 3,91 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,88 (3H, s), 2,19 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,12 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 173 (E)-8-(3-Chlor-4-fluorstyryl)-1,3-diethylxanthin (Verbindung 176)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 2,50 g (12,6 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 3,01 g (15,1 mmol) 3- Chlor-4-fluorzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Tetrahydrofuran/Wasser umkristallisiert, wobei sich 560 mg (Ausbeute 32%) der Verbindung 176 als weißes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 270ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;ClFN&sub4;O&sub2;
  • Berechnet (%): C, 56,28; H, 4,45; N, 15,44
  • Gefunden (%): C, 56,30; H, 4,43; N, 15,53
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1695, 1649, 1504
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,93-7,91 (1H, m), 7,66-7,63 (1H, m), 7,58 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,46 (1H, t, J = 8,9 Hz), 7,08 (1H, d, J = 16,3 Hz), 4,05 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,93 (2H, q, J = 6,8 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,14 (3H, t, J = 6,8 Hz)
    • Referenzbeispiel 174 (E)-8-(3-Chlor-4-fluorstyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 177)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,80 g (4,98 mmol) der in Referenzbeispiel 173 erhaltenen Verbindung 176 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Essigsäureethylester umkristallisiert, wobei sich 820 mg (Ausbeute 44%) der Verbindung 177 als gelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 218,4-219,1ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;ClFN&sub4;O&sub2;
  • Berechnet (%): C, 57,37; H, 4,81; N, 14,87
  • Gefunden (%): C, 57,23; H, 4,85; N, 14,81
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1693, 1648, 1541, 1505, 1438
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 8,18 (1H, dd, J = 7,2, 2,3 Hz), 7,84-7,79 (1H, m), 7,63 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,51-7,44 (2H, m), 4,11-3,99 (2H, m), 4,05 (3H, s), 3,92 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,25 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,13 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 175 (E)-1,3-Diethyl-8-(3-methoxy-4,5-methylendioxystyryl)xanthin (Verbindung 178)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 2,50 g (12,6 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 3,31 g (14,9 mmol) 3- Methoxy-4,5-methylendioxyzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Tetrahydrofuran/Wasser umkristallisiert, wobei sich 600 mg (Ausbeute 53%) der Verbindung 178 als weißes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 270ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;ON&sub4;O&sub5;
  • Berechnet (%): C, 59,37; H, 5,24; N, 14,58
  • Gefunden (%): C, 59,41; H, 5,26; N, 14,66
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1689, 1654, 1640, 1506
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,54 (1H, d, J = 16,6 Hz), 6,94 (2H, s), 6,93 (1H, d, J = 16,6 Hz), 6,04 (2H, s), 4,05 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,97-3,88 (2H, m), 3,88 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,13 (3H, t, J = 7,2 Hz)
    • Referenzbeispiel 176 (E)-1,3-Diethyl-8-(3-methoxy-4,5-methylendioxystyryl)-7-methylxanthin (Verbindung 179)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 2,00 g (5,20 mmol) der in Referenzbeispiel 175 erhaltenen Verbindung 178 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei sich 730 mg (Ausbeute 35%) der Verbindung 179 als gelbes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: 201,5-202,3ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub5;
  • Berechnet (%): C, 60,29; H, 5,57; N, 14,06
  • Gefunden (%): C, 60,18; H, 5,72; N, 13,98
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1694, 1650, 1543, 1512, 1433
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,58 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,09 (1H, d, J = 1,0 Hz), 6,05 (2H, s), 4,09-4,02 (2H, m), 4,02 (3H, s), 3,94-3,89 (2H, m), 3,89 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,13 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 177 (E)-1,3-Diethyl-8-(3-fluor-2-methylstyryl)xanthin (Verbindung 180)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 2,50 g (12,6 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 2,50 g (13,9 mmol) 3- Fluor-2-methylzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan umkristallisiert, wobei sich 2,18 g (Ausbeute 51%) der Verbindung 180 als weißes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 270ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;FN&sub4;O&sub2;
  • Berechnet (%): C, 63,15; H, 5,59; N, 16,36
  • Gefunden (%): C, 62,81; H, 5,71; N, 16,09
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1696, 1658,1499
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 13,7 (1H, brs), 7,87 (1H, d, J = 16,6 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,31-7,23 (1H, m), 7,15 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,05 (1H, d, J = 16,6 Hz), 4,06 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,94 (2H, q, J = 6,9 Hz), 2,33 (3H, d, J = 2,0 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,14 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 1178 (E)-1,3-Diethyl-8-(3-fluor-2-methylstyryl)-7-methylxanthin (Verbindung 181)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,30 g (3,80 mmol) der in Referenzbeispiel 177 erhaltenen Verbindung 180 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus 2-Propanol/Wasser umkristallisiert, wobei sich 1,12 g (Ausbeute 83%) der Verbindung 181 als weißer, flockiger Niederschlag ergaben.
  • Schmelzpunkt: 198,1-198,7ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;FN&sub4;O&sub2;·0,5H&sub2;O
  • Berechnet (%): C, 62,45; H, 6,07; N, 15,33
  • Gefunden (%): C, 62,39; H, 6,26; N, 15,25
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1695, 1654, 1543
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,85 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,34-7,27 (1H, m), 7,29 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,18 (1H, t, J = 8,9 Hz), 4,12- 4,04 (2H, m), 4,04 (3H, s), 3,92 (2H, q, J = 6,9 Hz), 2,32 (3H, d, J = 1,7 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,13 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 179 (E)-8-(3,4-Dihydroxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 182)
  • 2,00 g (5,20 mmol) der in Referenzbeispiel 71 erhaltenen Verbindung 74 wurden in 40 ml Methylenchlorid gelöst. 26 ml (26 mmol) Bortribromid (1,0 M Methylenchloridlösung) wurden unter Kühlen mit Eis in Argonatmosphäre zu der Lösung gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Methanol wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Chloroform/wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Eindampfen unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei sich 643 mg (Ausbeute 35%) der Verbindung 182 als blassgelbe Körnchen ergaben.
  • Schmelzpunkt: 247,5-248,2ºC
  • MS-EI m/e: 356 (M&spplus;)
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1675, 1642, 1543, 1520, 1298
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 9,31 (1H, brs), 8,95 (1H, brs), 7,50 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,16 (1H, s), 7,05 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,00 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,77 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,06 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,99 (3H, s), 3,92 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,25 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,13 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 180 (E)-1,3-Diethyl-8-(3-hydroxy-4-methoxystyryl)-7-methylxanthin (Verbindung 183)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 61 wurde unter Verwendung von 400 mg (1,12 mmol) der in Referenzbeispiel 179 erhaltenen Verbindung 182 wiederholt, wobei sich 127 mg (Ausbeute 76%) der Verbindung 183 als blassbraunes Pulver ergaben. Die erhaltenen Rohkristalle wurden aus Ethanol weiter umkristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 204,5-205,8ºC
  • MS-EI m/e: 370 (M&spplus;)
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1689, 1653, 1515, 1442
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 9,06 (1H, s), 7,53 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,23 (1H, s), 7,17 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,08 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,06 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,00 (3H, s), 3,92 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,82 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,13 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 181 (E)-1,3-Diethyl-8-(4-hydroxystyryl)-7-methylxanthin (Verbindung 184)
  • 2,70 g (7,02 mmol) der in Referenzbeispiel 143 erhaltenen Verbindung 146 wurden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst. 17,6 ml 2 N Salzsäure wurden zu der Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde unter Kühlen mit Eis mit wässriger 2 N Natriumhydroxidlösung neutralisiert, Wasser wurde zugegeben, und die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration aufgenommen. Die erhaltenen Rohkristalle wurden aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei sich 2,33 g (Ausbeute 98%) der Verbindung 184 als gelbe Körnchen ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 270ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 63,52; H, 5,92; N, 16,46
  • Gefunden (%): C, 63,17; H, 6,02; N, 16,18
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1696, 1636, 1607, 1517
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 9,79 (1H, s), 7,62 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,58 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,08 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,3 Hz), 4,07 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,99 (3H, s), 3,92 (2H, q, 1 = 6,9 Hz), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,13 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 182 (E)-8-(4-Benzyloxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 185)
  • 100 mg (0,29 mmol) der in Referenzbeispiel 181 erhaltenen Verbindung 184 wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst. 162 mg (1,17 mmol) Kaliumcarbonat und 0,28 ml (2,35 mmol) Benzylbromid wurden zu der Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei 80ºC gerührt. Wasser wurde unter Kühlen mit Eis zugegeben, um das Kaliumcarbonat zu lösen, und die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration aufgenommen. Die aufgenommenen Rohkristalle wurden in Chloroform gelöst, mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Eindampfen unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde aus Hexan/Essigsäureethylester umkristallisiert, wobei sich 67 mg (Ausbeute 53%) der Verbindung 185 als gelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 184,7-185,4ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 69,75; H, 6,08; N, 13,01
  • Gefunden (%): C, 69,70; H, 6,26; N, 12,79
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1688, 1655, 1513, 1245
  • NMR (270 MHz; CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 7,74 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,47-7,32 (5H, m), 7,01 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,78 (1H, d, J = 15,8 Hz), 5,11 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,09 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,04 (3H, s), 1,38 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 183 (E)-8-[4-(4-Brombutoxy)styryl]-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 186)
  • 200 mg (0,59 mmol) der in Referenzbeispiel 181 erhaltenen Verbindung 184 wurden in 4 ml Dimethylformamid gelöst. 163 mg (1,18 mmol) Kaliumcarbonat und 0,56 ml (1,18 mmol) 1,4-Dibrombutan wurden zu der Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 4 Stunden bei 50ºC gerührt. Wasser wurde unter Kühlen mit Eis zugegeben, um das Kaliumcarbonat zu lösen, und die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration aufgenommen. Die erhaltenen Rohkristalle wurden aus Hexan/Essigsäureethylester umkristallisiert, wobei sich 170 mg (Ausbeute 61%) der Verbindung 186 als blassgelbe Körnchen ergaben.
  • Schmelzpunkt: 174,8-176,4ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;BrN&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 55,59; H, 5,72; N, 11,79
  • Gefunden (%): C, 55,68; H, 5,85; N, 11,69
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1688, 1656, 1515, 1244
  • NMR (270 MHz; CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 7,74 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,77 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,21 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,13- 4,02 (4H, m), 4,04 (3H, s), 3,50 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,14-1,93 (4H, m), 1,38 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 184 (E)-8-[4-(4-Azidobutoxy)styryl]-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 187)
  • 235 mg (0,49 mmol) der in Referenzbeispiel 183 erhaltenen Verbindung 186 wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst. 161 mg (2,48 mmol) Natriumazid wurden zu der Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 80ºC gerührt. Wasser wurde unter Kühlen mit Eis zugegeben, und die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration aufgenommen. Die aufgenommenen Rohkristalle wurden in Chloroform gelöst, mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Eindampfen unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform), gefolgt von Umkristallisation aus Hexan/Essigsäureethylester gereinigt, wobei sich 216 mg (Ausbeute quant.) der Verbindung 187 als blassgelbe Körnchen ergaben.
  • Schmelzpunkt: 158,5-158,9ºC
  • MS-EI m/e: 437 (M&spplus;)
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub7;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 60,40; H, 6,22; N, 22,41
  • Gefunden (%): C, 60,15; H, 6,31; N, 22,32
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 2094, 1653, 1605, 1543, 1515
  • NMR (270 MHz; CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 7,75 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,77 (1H, d, J = 15,5 Hz), 4,21 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,13- 3,69 (4H, m), 4,04 (3H, s), 3,39 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,93-1,79 (4H, m), 1,38 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 185 (E)-8-[4-(4-Aminobutoxy)styryl]-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 188)
  • 75 mg (0,17 mmol) der in Referenzbeispiel 184 erhaltenen Verbindung 187 wurden in 7,5 ml Tetrahydrofuran gelöst. 90 mg (0,34 mmol) Triphenylphosphin wurden zu der Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. 5 ml Wasser wurden zugegeben, und das Gemisch wurde eine weitere Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde wässrige 2 N Natriumhydroxidlösung zugegeben, und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Eindampfen unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol/Triethylamin) gereinigt, wobei sich 74 mg (Ausbeute quant.) der Verbindung 188 ergaben. Die erhaltenen Rohkristalle wurden aus 2-Propanol/Wasser weiter umkristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 212,1-214,5ºC
  • MS-EI m/e: 411 (M&spplus;)
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1692, 1649, 1606, 1544, 1515
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,74 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,62 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,20 (1H, d, J = 16,2 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,6 Hz), 4,08-3,88 (6H, m), 4,02 (3H, s), 2,83-2,74 (2H, m), 1,82-1,59 (4H, m), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,13 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 186 (E)-8-(4-Ethoxycarbonylmethoxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 189)
  • 300 mg (0,88 mmol) der in Referenzbeispiel 181 erhaltenen Verbindung 184 wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst. 731 mg (5,29 mmol) Kaliumcarbonat und 0,47 ml (4,41 mmol) Chloressigsäureethylester wurden zu der Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben, um das Kaliumcarbonat zu lösen, und die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration aufgenommen. Die aufgenommenen Rohkristalle wurden in Chloroform gelöst, mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Eindampfen unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde aus Hexan/Essigsäureethylester umkristallisiert, wobei sich 341 mg (Ausbeute 91%) der Verbindung 189 als blassgelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 191,8-192,2ºC
  • MS-EI m/e: 426 (M&spplus;)
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1688, 1658, 1650, 1514, 1440
  • NMR (270 MHz; CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 7,74 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,79 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,66 (2H, s), 4,29 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,21 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,09 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,04 (3H, s), 1,38 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,31 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 187 (E)-8-(4-Carboxymethoxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthin (Verbindung 190)
  • 200 mg (0,47 mmol) der in Referenzbeispiel 186 erhaltenen Verbindung 189 wurden in einem gemischten Lösungsmittel aus 4 ml Tetrahydrofuran, 4 ml Ethanol und 2 ml Wasser gelöst. 98 mg (2,34 mmol) Lithiumhydroxidmonohydrat wurden zu der Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 2 N Salzsäure wurde zu der Reaktionslösung gegeben, und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Eindampfen unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol/Essigsäure) gereinigt, wobei sich 40 mg (Ausbeute 21%) der Verbindung 190 als blassgelber Feststoff ergaben.
  • Schmelzpunkt: 267,5-269,0ºC
  • MS-EI m/e: 398 (M&spplus;)
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1684, 1653, 1647, 1515
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 7,74 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,62 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,6 Hz), 4,70 (2H, s), 4,07 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,01 (3H, s), 3,92 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,13 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 188 (E)-1,3-Diethyl-8-(3-phenoxystyryl)xanthin (Verbindung 191)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 70 wurde unter Verwendung von 3,00 g (15,1 mmol) 5,6-Diamino-1,3-diethyluracil und 4,00 g (16,7 mmol) 3- Phenoxyzimtsäure wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wobei sich 3,82 g (Ausbeute 63%) der Verbindung 191 als blassgelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 241,4-243,4ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 68,64; H, 5,51; N, 13,92
  • Gefunden (%): C, 68,26; H, 5,59; N, 13,79
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1640, 1579, 1492, 1265
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (pm): 13,52 (1H, brs), 7,87 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,95 (1H, d, J = 16,3 Hz), 4,06 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,93 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,89 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,14 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 189 (E)-1,3-Diethyl-7-methyl-8-(3-phenoxystyryl)xanthin (Verbindung 192)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von 2,00 g (4,97 mmol) der in Referenzbeispiel 188 erhaltenen Verbindung 191 anstelle der Verbindung B wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Hexan/Essigsäureethylester umkristallisiert, wobei sich 1,78 g (Ausbeute 86%) der Verbindung 192 als gelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: 205,1-205,9ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 69,22; H, 5,81; N, 13,45
  • Gefunden (%): C, 69,02; H, 5,80; N, 13,48
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1692, 1652, 1492, 1241
  • NMR (270 MHz; CDCl&sub3;) &delta; (ppm): 7,74 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,40-6,98 (9H, m), 6,88 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,20 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,09 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,04 (3H, s), 1,37 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 190 (E)-1,3-Diethyl-8-(4-hydroxystyryl)xanthin (Verbindung 193)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 181 wurde unter Verwendung von 500 mg (7,02 mmol) der in Referenzbeispiel 142 erhaltenen Verbindung 145 wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wobei sich 430 mg (Ausbeute 98%) der Verbindung 193 als blassgelbe Nadeln ergaben.
  • Schmelzpunkt: > 270ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub3;
  • Berechnet (%): C, 62,57; H, 5,56; N, 17,17
  • Gefunden (%): C, 62,60; H, 5,50; N, 17,07
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1674, 1634, 1520, 1488
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 13,34 (1H, brs), 9,77 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,80 (1H, d, J = 16,2 Hz), 4,06 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,94 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,14 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Referenzbeispiel 191 (E)-1,3-Diethyl-8-(4-hydroxy-2,3-dimethylstyryl)-7-methylxanthin (Verbindung 194)
  • Im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 179 wurde unter Verwendung von 500 mg (1,31 mmol) der in Referenzbeispiel 79 erhaltenen Verbindung 82 wiederholt. Die entstandenen Rohkristalle wurden dann aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei sich 290 mg (Ausbeute 60%) der Verbindung 194 als blassgelbes Pulver ergaben.
  • Schmelzpunkt: 240,2-242,0ºC
  • MS-EI m/e: 368 (M&spplus;)
  • IR (KBr) &nu;max (cm&supmin;¹): 1683, 1656, 1586, 1460
  • NMR (270 MHz; DMSO-d&sub6;) &delta; (ppm): 10,20 (1H, brs), 9,64 (1H, brs), 7,92 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,57 (1H, d, 3 = 8,7 Hz), 6,97 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,74 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,07 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,99 (3H, s), 3,91 (2H, q, J = 6,9 Hz), 2,29 (3H, s), 2,10 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,13 (3H, t, J = 6,9 Hz)
    • Industrielle Anwendbarkeit
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung kann ein ausgezeichnetes Antidepressivum bereitgestellt werden.

Claims (2)

1. Verwendung eines Xanthinderivats oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Antidepressivums, wobei das Xanthinderivat durch die Formel
dargestellt ist, in der R¹, R² und R³ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;- C&sub6;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl- oder C&sub2;-C&sub6;-Alkinylrest bedeuten;
Y¹ und Y² unabhängig voneinander ein Wasserstoff-, Halogenatom oder einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest darstellen; Z einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest, einen Rest der Formel
(in der R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Nitro- oder Aminogruppe bedeutet; und m eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt) oder einen substituierten oder unsubstituierten, heterocyclischen Rest bedeutet;
und X¹ und X² unabhängig voneinander O oder S darstellen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R¹, R² und R³ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, eine Allyl- oder Propargylgruppe bedeuten; und Y¹ und Y² unabhängig voneinander ein Wasserstoff-, Fluoratom oder eine Methylgruppe darstellen.
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