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Die Erfindung betrifft ein Depotmedikament zur Be-
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handlung von psychischen und/oder physischen Aberrationen, Erkrankungen
und dergleichen, insbesondere zur Bekämpfung von Depressionen, Psychosen und Schlafstörungen.
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Es gibt zahlreiche Medikamente, Psychopharmaka, die zur Bekämpfung
von psychischen Erkrankungen eingesetzt werden. Dazu gehören die Benzodiazepine,
die Lithiumverbindungen, die trizyklischen Antidepressiva und die MA0-(Mono-Amin-Oxidase-)
Hemmer.
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Diese Medikamente weisen die Nachteile ungenügender Selektivität und
Wirksamkeit sowie das Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen, z.B. sedative
Wirkung, auf.
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Lithiumverbindungen beeinträchtigen die Niere. MAO-Hemmer führen zu
Herzgefäßschädigungen und zu Blutdruck: krisen.
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Es ist außerdem eine Behandlung von manisch-depressive Erkrankung
durch Schlafentzug bei Fortdauer medikamentöser Behandlung beschrieben (J.W. Lovett
Doust, II. Christie: "Repeated Sleep Deprivation as a Therapeutic ZEITGEBER for
Circular Type Manic Depressive Disturbance", Chronobiologia 7 , 505 (1980).
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Dies ist eine mit Nebenwirkungen behaftete und ebenso wie die Elektrotherapie
nicht allgemein anwendbare Methode.
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Ein gestörter circadianer Rhythmus verkürzt das Leben von Insekten
(Konrad Lorenz: Vergleichende Verhaltensforschung).
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Demgegenüber liegt vorniegender Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine
Behandlung zu ermöglichen, die nebenwirkungsarm, allgemein und breit anwendbar und
wirksam ist.
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Diese Aufgabe wird mit einem Depotmedikament bei einer Erfindung der
eingangs genannten Gattung dadurch gelost, daß es einen oder mehrere einen Biorhythmus
oder Biorhythmen beeinflussende Inhaltsstoffe enthäl@ Besondere Ausführungsformen
der vorliegenden Erfinduag sind dadurch gekennzeichnet, daß das Depotmedikament
einen oder mehrere den Biorhythmus de@ Blutdruckes beeinflussende Inhaltsstoffe
enthält, daß es einen oder mehrere durchblutungsfördernd.
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und/oder blutdruckste@@kende Inhaltsstoffe enthält, daß es einen oder
mehrere durchblutungsfördernde und/oder blutdrucksteigernde Inhaltsstoffe enthält,
daß es einen oder mehrere sofort wirksam werdende und eine 12 bis. 15 Stunden anhaltende
Wirkung besitzende Inhaltsstoffe enthält, daß es einen oder mehrere Inhaltsstoffe
mit kurzer Halbwertsseit im Körper enthält,
daß es einen oder mehrere,
zum Zeitpunkt des @@@@-druckabfalles oder Blutdruckanstieges im Sinne einer Wiederherstellung
des natürlichen Verlaufes der Blutdruckschwankung wirksam werdende Inhaltsstoffe
enthält, daß es eine oder mehrere Vorstufen eines oder manrerer einen Biorhythmus
oder Biorhythmen beeinflussender Inhaltsstoff enthält, daß es eine Kombination von
Blutdruckmittel mit Tryptophan und/oder anderen Vorstufen enthält, daß es den oder
die Inhaltsstoffe in fester oder flüssiger Form enthalt daß es die Inhaltsstoffe
in einer TaDlette, einer Kapsel, einem Dragée oder dergleicnen enthält daß es einen
oder mehrere oral, intramuskulär, intravenös oder subkutan zu verabreichende Inhaltsstoffe
enthält daß es einen oder mehrere vor Schlafbeginn zu verabreichende Inhaltsstoffe
enthält, daß es einen oder mehrere biologisch wirksame Substanzen und/oder Vorstufen
enthält daß es Papaverin enthält daß es Reserpin enthält, daß es 3,7-Dimethyl-1-(5-oxo-hexyl)-xanthin
enthält.
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Zur Anwendung können an sich bekannte pharmakologisch wirksame Substanzen
kommen, wie Papaverin oder Reserpin. Sehr gut geeignet ist z.B auch 3,7-Dimethyl-1-(5-oxo-hexyl)xanthin.
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Dem Probanden wird eine entsprechende Komposition, Medikament in einer
Verabreichungsform, die eine verzögerte gezielte Freisetzung ermöglicht, z.B.
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überzogene Tablette oder Kapseln, oder in Lösung verabreicht.
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Die Nebenwirkungen von 3,7-Dimethyl-1-(5-oxo-hexyl)-xanthin-Therapie
sind ähnlich wie bei Anfang und Ende der Depreßsion. Bei trizyklischen Antidepressiva
ist die Nebenwirkung Müdigkeit; doch entfallen die vielen anderen Nebenwirkungen
von trizyklischen Antidepressiva. Einer der wesentlichen Vorzüge der Therapie gemäß
vorliegender Erfindung ist der schnelle Wirkungseintritt. Die Wirkung tritt schon
nach 2 Tagen ein und verstärkt sich am 6. Tag. Dies ist besonders im Hinblick auf
Suizidgefahr wichtig.
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Erisyklische Antidepressiva benötigen 14 bis 21 Tage, bis sie therapeutisch
antidepressiv wirken. Es gibt zahlreiche Beschreibungen des Biorhythmus des Blutdruckes
sowie weitere Biorhythmen in der Literatur, Arthur T. Winfree: Human body blocks
and the timing of sleept Nature Vol. 297, 6. Mai 1982, 23-27.
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Michael W. Millar-Craig, Charles N. Bishop, E.B.
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Raftery: Circadian Variation of Blood-Pressure, The Lancet, April
15, 1978, 795 bis 797.
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Michael W. Millar-Oraig, Stewart Mann, V.Balasubramanian, E.B. Raftery:
Bloof-Pressure Circadian Rhythm in Essential Hypertension, Clinical Science and
Molecular Medicine (1978) 55, 391s bis 393x.
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Catherine S. Delea: Chrombioiogy of Blood Pressure Nephron 23: 91
bis 97 (1979).
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Luce, Gay: Körperrhythmen, Hoffmann & Lampe 1973 (Body time; Pantheon
Books, New York 1971).
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Hoimar von Ditfurt: Die endogenen Depressionen Kindler-Taschenbuch.
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R. Fieve: Depressionen, Knaur.
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Brigitte Hirthet neuform Kurzer, Nr. 2, Seite 23: Lithium, Biorhythmen
und Depressionen akut (1972), Seite 81: Heilung durch Schlafentzug? Als weitere
mögliche Therapie ist das Parkinson-Syndrom zu erwähnen.
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Zu bestimmten Zeiten wird besonders viel L-Dopa in Dopamin umgewandelt.
Die Freisetzung von L-Dopa erfolgt in diesem Rhythmus.
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Bei Psychosen wird eine Überproduktion von Dopamin angenommen. Diese
Dopaminproduktion erfolgt zu einer gewissen Zeit mit einem bestimmten Blutdruck.
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Wird der Blutdruck zu dieser Zeit geändert, vermindert sich auch die
Dopaminproduktion und die Symptome verschwinden.
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Außerdem kann die Freisetzung von Neuroleptika so eingerichtet werden,
daß das Maximum der Freisetzung übereinstimmt mit dem Maximum an Dopaminproduktion.
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Da es sich bei Depressionen um eine Verkürzung des 24 h- Rhythmus
handelt, würde eine starke Veränderung eines Manie erzeugen. Dies ließe sich im
Sinne eines Amphetamins nutzen.
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Arbeiten zur Erforschung der Ursachen von endogenen Depressionen liegt
als Arbeitshypothese eine Instabilität der 24 h - Rhythmik zugrunde.
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Seit langem wird Johanniskraut als Antidepressivum verordnet, das
in großen Mengen Hgpericin enthält.
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Seit kurzem weiß man, daß Hypericin einen massiven Einfluß auf den
24 h-Rhythmus hat. Damit ist auch ein Einfluß auf den Biorhythmus gegeben.
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Weiterhin wurde gefunden, daß die Noradrenalin-Freisetzung bestimmter
Neurone einem tagesperiodischen Rhythmus unterworfen ist. Nachts wird mehr Noradrenalin
freigesetzt als tagsüber. Die Neuronen der Zirbeldrüse sezernieren tagsüber große
Mengen von Serotonin, nachts erfolgt keine Freisetzung dieser Neurotransmitters.
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Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Beeinflußung der
Blutdruckschwankungen (Minimum des Blutdruckes 3.oo Uhr nachts, Maximum 10.oo Uhr
morgens) Depressionen, manisch-depressive Erkrankungen und Schlafstörungen, die
als gemeinsame Ursache eine Instabilität der 24 h-Rhythmik haben, positiv beeinflußt.
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Eine der häufigsten Nebenwirkungen von trizyklischen Antidepressivb
ist ein starkes Schwindelgefühl beim schnellen Aufstehen. Sorgfältige Untersuchungen
haben gezeigt, daß dieses Schwindelgefuhl durch ein plötzliches Absinken des Blutdruckes
verursacht wird.
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MAO (Mono-Amin-Oxidase)-Hemmer können bei falscher Kombination mit
bestimmten Lebensmitteln (Käse, Bohnen) zu gefährlichen Hochdruckkrisen führen.
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Bei schweren Depressionen kann es zu einer so erheblichen Hypotonie
des Blutdruckes kommen, daß die Patienten kollabieren.
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Es wurde über einen 48-Stunden-Manisch-Depressiven berichtet, der
sich für exakt 24 h in einem Stimmungshoch befand, darauf folgten 24 h eines Tiefes.
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Erwähnenswert ist auch, daß es schon einige Zeit vor Ausbruch einer
Depression zu einer Verschiebung der 24 h-Rhythmik kommt, einem sogenannten Prodromalstadium
und einem vegetativen Präludium. (Ditfurt, loc.cit. Seite Viele Depressive schlafen
übermäßig viel, andere nur sehr wenig.
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Blutdruck bewirkt strukturelle Änderungen; dies führt zur Ausschüttung
biogener Amine, die zu strukturellen Änderungen führen und damit wieder zu Blutdruckänderungen.
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Bei Elektroschocks bewirkt der Strom strukturelle Änderungen, Stress
in Großstädtenbewirkt auf Störungen des Biorhythmus. Störungen der Blutdruckschwankungen,
und dadurch Depressionen.
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Es wurde gefunden, daß bei Vorverlegen des Schlaf-Wach-Rhythmus relativ
zum Temperaturrhythmus um 6 Stunden, eine Beseitigung der Depressionen erzielt wird.
Der Temperaturrhythmus, der von 3 bis 15 Uhr ansteigt, wird vorverlegt. Durch Schlafen
ab 7.00 Uhr wird ein frühzeitiges Absinken des Blutdruckes bewirkt, so daß um 3.oo
Uhr ein Minimum erreicht wird.
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Um 5 oder 6.oo Uhr morgens nach 8 bis 9 Stunden Schlaf erfolgt beim
Aufwachen ein Blutdruckanstieg, wie es normal ist, und die Depression verschwindet.
Bei Depressionen gibt es am Anfang und am Ende eine Verschiebung der Blutdruckwerte.
Bei Stress erfolgt eine Beschleunigung der Arteriosklerose, denn Calcium wird nicht
in die Knochen, sondern in die Gewebe abgelagert.
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Auch bei Alkoholikern existiert ein falscher Tag- und Nachtrhythmus.
Die Herstellung des richtigen Rhythmus würde eine Basistherapie darstellen.
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Alkoholiker haben auch zuwenig biogene Amine.
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Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Basistherapie für Geriatrika,
zur Lebensverlängerung, dar.
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Im Stoffwechsel wird Tyrosin zu Adrenalin oder Ehyroxin. Thyroxin
bewirkt eine vorübergehende Besserung von Depressionen. Dabei sind die Aminosäure
(Tyrosin, Tryptophan) das Rohmaterial und Druck ist der Katalysator.
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Reserpin ist für die Depot-Behandlung von manischen Phasen geeignet,
und bei Parkinsons Krankheit, einem Dopamin-Mangel, ist L-DOPA geeignet.
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Durch den Blutdruck wird eine strukturelle Veränderung bewirkt.
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Bei fester Struktur ibt es wenig Amine des Gewebes, der Neuronen;
der Blutdruck verändert die räumliche Struktur. Bei mehr biogenen Aminen gibt es
eine andere Struktur. Bei Trauerfällen erfolgt z.B. ein Anstieg des Druckes an der
Augenschlagader; bei Stress allgemein erfolgt ein Anstieg des Blutdruckes. Wenn
Barbiturate zur falschen Zeit genommen werden, es folgt eine verminderte Durchblutung
und die strukturelle rhythmische Veränderung der Zellen wird gestört. Dies wiederum
führt zu den falschen Aminen. Somit gibt es eine Abhängigkeit zwischen struktureller
Veränderung, die mehr oder weniger irreversibel ist, veränderten Aminen und verändertem
Verhalten.
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Bei Depressionen existiert kein exakter Wechsel mehr von hohem und
tiefem Blutdruck, sondern eine Art Hybridisierung. Schizophrenie ist eine falsche
Verdrahtung (Struktur), beifal-schen Aminen (zuviel Dopamin). Neuroleptika verandern
die Struktur (bei Versuch mit einer Spinne ergibt sich eine andere Struktur des
Netzes).
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Bei Einstellung von Rhythmus, Zeitpunkt und Blutdruck ergibt sich
ein neues Neuroleptikum.
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Bei Depressionen handelt es sich um reversible strukturelle Veränderungen,
bei Schizophrenie um Neuausbildung dopaminerger Bahnen. Zur Nichtbenutzung oder
Degeneration anderer Bahnen wirkt die Formatio reticulavis als Synchronisationszentrum
Je nachdem, wie der Rhythmus gestört ist, kommt es zu Noradrenalinmangel ( --y Schlaflosigkeit),
Dopaminmangel ( - > Antriebsstörung).
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Zinnkraut wirkt gegen Depressionen, da es die Nierenfunktion normalisiert,
dies beeinflußt den Blutdruck und dies wiederum Depressionen.
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Gähnen, Blutleere, ist ein Zeichen für strukturelle Veränderungen;
für richtige Schwankungen des Blutdruckes ist eine bestimmte Höhe des Blutdruckes
Voraussetzung.
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Beim Biorhythmus, beim Schwanken des Blutdruckes müssen sich die Arterien
rhythmisch erweitern und verengen.
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Bei Arteriosklerose ist dies nur ungenügend möglich.
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Dies führt zu Depressionen.
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Depression geht einher mit verkürztem Tagesrhythmus, Manie mit verlängertem
Rhythmus.
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Ein Gerät zum Feststellen von Depressionen wäre möglich durch Messen
des Druckes an den Augenschlagadern. Es werden Blutdruck und Blutzucker rhythmisch
verandert, weil die Änderung des Tag-Nacht-Rhythmus mit diesen wichtigen Punktionen
wie Atmung, Blutdruck verbunden ist.
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Auch der Schlaf ist lebenswichtig; wenn man diesen Rhythmus künstlich
herbeiführen könnte, könnte man den Schlaf verkürzen.
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Beim Auspendeln nach Therapie treten nachts noch Schlafstörungen
auf. Serotonin-Struktur ist gleich Schlafstruktur.
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Verschiedene Organe habe verschiedene molekulare Strukturen und produzieren
verschiedene Proteine.
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Beim Veitstanz fehlt Gammu-Amino-Buttersäure. Dies entspricht bestimmten
Strukturen ( der Streifenkörper ist zerstört).
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Bei Manie gibt es verstärkte Ereativität, es gibt mehr Transmitter
und eine komplexere Struktur wird
aktiviert; bei nepressionen bleibt
die Zeit stehen, bei Manie erfolgt Zt,i4ilatation. Es ergibt sich jeweils ein subjektiv
verändeXtas Zeitempfinden.
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Nach der Relativitätstheorie erfolgt die Alterung in Bezug zum Bezugssystem.
Die psychische Alterung erfolgt in Bezug zu strukturellen Veränderungen auf molekularer
Ebene.
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Kleine Dosen von Medikamenten werden zur Redulierung des Biorhythmus
verwendet.
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Die Blutdruckvariation (der Biorhythmus) ist wahrscheinlich neurohormonal
gesteuert.
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Es gibt somit einen Biorhythmus des Blutdruckes und einen Zusammenhang
zwischen Blutdruck und endogenen Depressionen.
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Weiterhin besteht ein Zusammenhang zwischen Blutdruck und endogenen
Depressionen einerseits und der Ausschüttung bzw. dem Spiegel an endogenen Substanzen,
biogenen Aminen und Peptiden andererseits.
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Somit existiert ein Zusammenhang zwischen dem Biorhythmus (des Blutdruckes
und des Schlafes, da der Blutdruck schlaf-korreliert ist) bzw. eventuellen Biorhythmus-Störungen
(die Schlaf- und Blutdruckbezogen sind) und endogenen Depressionen.
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Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß eine Änderung des Biorhythmus
oder eine Beeinflussung von Biorhythmus (Schlaf, Blutdruck, Durchblutung) und damit
von Ausschüttung, Konzentrationsspiegel und Ausschüttungszeit von endogenen Substanzen,
Aminen und/oder Peptiden fehigesteuerte Biorhythmen korrigiert und damit eine Verringerung
endogener Depressionen ermöglicht.
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Diese Korrektur kann erfindungsgemäß z.B. durch die Verabreichung
von entsprechenden, die Durchblutung beeinflussenden Medikamenten in Depotform bewirkt
werden.
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Bei der Korrektur fehlgesteuerter Biorhythmen zur Bekämpfung endogener
Depressionen aufgrund des Zusammenhanges Depression-Blutdruck-Biorhythmus können
an sich bekannte Medikamente mit neuer Indikation verwendet werden. (j. Lange schreibt
in seinem HandbucE-artikel über die Manisch-Depressive-Erkrankung. Er glaubt an
Analogien zu einem anderen phasischen biologischen Geschehen, nämlich dem Winterschlag,
und meint daß manisch-depressive Vorgänge pathologisch verzerrte Äußerungen ursprünglicher,in
der Stammesgeschichte sinnvoller Einrichtungen sind.) Der Therapieplan gestaltet
sich wie folgt: Grundsätzlich eignen sich für das erfindungsgemäße Depotmedikament
sowohl blutdrucksteigernde wie durchblutungsfördernde Medikamente. Besonders geeignet
ist z.B. Papaverin. Papaverin besitzt eine kurze Halbwertzeit im Organismus (ca.
80 Min), es wirkt leicht blutdrucksenkerd, ist preisgünstig und leicht zugänglich
sowie gut verträglich mit geringen Kontra-Indukationen.
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Das Depotpräparat setzt ca. 2 Stunden nach Einnahme (bei Einnahme
um 22.oo Uhr somit gegen 24.oo Uhr3 die Wirksubstanz frei. Die Freisetzung erfolgt
kontinuierlich. Gegen 3.oo Uhr morgens (ca. 5 Stunden nach Einnahme) wird das Maximum
der Freisetzung erreicht. Zu diesem Zeitpunkt wird die beste Durchblutung bewirkt,
bei größter Dilatation und niedrigstem Blutdruck. Die Freisetzung nimmt zwischen
3.00 Uhr morgens und 5.00 Uhr morgens (ca. 5 bis 7 Stunden nach Einnahme) ganz leicht
ab, begleitet von einem ganz geringem Blutdruckanstieg).
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Die Freisetzung nimmt von 5.00 Uhr morgens bis 6.00 >Er morgens
(ca. 7 bis 8 Stunden nach Einnahme) stärker ab uM von 6.oo Ullr morgens bis lo.oo
Uhr morgens (ca. 8 bis 12 Stunden nach Einnahme) ganz stark ab. Damit erfolgt von
6.oo Uhr morgens bis 1o.oo Uhr morgens der stärkste Blubdruckanstieg.
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Durch weniger Substanz erfolgt eine geringere Dilatation und damit
verengen sich die Gefäße.
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Durch die verbesserte Durchblutung erhält das Gehirn mehr Blut, diese
vermehrte Blut zufuhr trifft nun auf sich verengende GefäBe (da weniger Substanz
zu geringerer Dilatation führt) und der Blutdruck steigt.
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Wichtig ist jedoch nicht nur, daß die Freisetzung zum richtigen Zeitpunkt
aufhört, sondern auch, daß nicht zu hoch dosiert wird, denn um lo.oo Uhr soll der
Blutdruck wieder fallen. Dies bedeutet, daß nicht nur die Gefäßdilatation zurückgegangen
ist, sondern auch, daß die vermehrte Blutmenge bis dahin abgeflossen ist. Eine weiter
vermehrte Blutmenge würde sonst auf die Gefäße dürcken und den Blutdruck hoch halten.
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Zwar bedeutet eine niedrige Dosierung, daß der pharmakologische Effekt
später einsetzt, dafür entfällt aber das eben geschilderte Risiko.
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Eine länger wirkende Depotform ist noch besser geeignet. Ein Wirkungseintritt
bereits um 19.oo Uhr abends (bei entsprechend früherer Einnahme) und ein Maximum
um 3.oo Uhr morgens würde den schon zwischen 18.oo und 19.oo Uhr stattfindenden
Blutdruckabfall mit einbeziehen und würde später eine niedrigere Dosierung erlauben.
Dabei muß die Depotform über 12 Stunden wirken.
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Im übrigen halten sich die Depotformen an die Kurven der Literatur
(loc.cit.: Lancet,Seite 796, Figur 3).
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Vorteilhaft ist auch die Verwendung von Substanzen mit noch kürzerer
Halbwertszeit.
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Die Erfindung wird im folgenden Beispiel weiter erläutert: Beispiel
Es wird eine Depotform (Retard-Form) von 3,7-Dimethyl-1-(5-oxo-hel)-xanthin verwendet.
Die Dosierung beträgt 200 mg Wirkstoff pro Verabreichungsform.
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Die erste Verabreichung des Probanden mit 200 mg Wirkstoff erfolgt
um 1 Uhr nachts (Sommerzeit, eigentlich 24 Uhr), die zweite Verabreichung von 2oo
mg um 3 Uhr nachts (Sommerzeit, eigentlich 2 Uhr nachts).
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Die Freisetzung erreicht nach 2 bis 3 Stunden, also um ca 3 Uhr ihr
Maximum und bewirkt die größte Durchblutung, Dilatation und den niedrigsten Blutdruck.
Die Freisetzung fällt dann 2 h stärker ab und sinkt dann für einige Stunden auf
einen sehr niedrigen Wert, um schließlich ganz auf zuhören.
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Um 3 Uhr wird somit das Maximum erreicht, von 3 bis 5 Uhr noch eine
relativ hohe Freisetzung, kaum ein Blutdruckanstieg.Danach läßt die dilatorische
Wirkung nach. Es erfolgt ein Blutdruckanstieg, wie es dem natürlichen Rhythmus entspricht.
Diese Therapie wurde 5 Tage durehgeführt. Danach dauerte es noch einige Tage, bis
sich der natürliche Rhythmus wieder eingepegelt hatte, und die Remission massiv
einsetzte.
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Diese Behandlung bewirkte eine Verhinderung des Auftretens von Depressionen
während der Behandlungßzeit, obwohl ein zweimaliges Aufstehen in der Nacht erforderlich
ist. Dabei tritt eine Veränderung des Schltfrhythmus ein, die Schlafzeiten andern
sich. Dies zeigt die Verwendbarkeit als Schlafmittel.