JPH0256428A - 肥満症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、生体系の均衡を損なうことなく、より自然な
形で肥満症を治療することのできる薬剤に関するもので
ある。

［従来の技術］ 肥満症が、糖尿病および痛風と密接に関連していること
は広く認められており、食生活の欧風化に伴ってこれら
の患者数は増加する一方であるが、肥満は心臓の負担を
増加させ、心疾患、動脈硬化、高血圧など様々な障害を
もたらすとともに、関節等の支持組織にも過大な重量を
課してその損傷を訪発するので、その防止及び解消方法
に深い関心が寄せられている。肥満症には、カロリーの
摂取過剰による単純性（または本態性）肥満症と、内分
泌系、例えば脳下垂体、視床下部、副腎、卵巣あるいは
甲状腺等におけるホルモンの合成および分泌の異常によ
る内分泌性肥満症とがある。前者はカロリー摂取の制限
によって容易に解消されるが、後者はホルモン投与等の
治療によらなければ解消されず、一方この様なホルそン
投与は本悪性肥満症に対しても最終的手段の一つとして
適用されることが多い、そのような治療に用いられるホ
ルモンには、例えば、インスリン、成長ホルモン、副腎
ホルモン、甲状腺ホルモン、ステロイドホルモンまたは
脳下垂体ホルモン等があり、従来は、各症例に応じて関
連のホルモンを単独投与していた。

［発明が解決しようとする課題］ しかしながら本来、生体内で微妙なバランスを保って維
持されるべきホルモンを単独投与することは、ホルモン
バランスの崩壊を招くものであり、他の症状を引き起こ
す結果となる場合が多かった。従って、ホルモンバラン
スに影響を及ぼすことなく、内分泌性肥満症或は本悪性
肥満症を有効に治療し得る治療剤が開発されたならば、
肥満症に悩む多くの患者、とりわけ、そのような患者の
多数を占めている糖尿病患者の治療に大いに貢献するも
のと言える。

現在肥満症治療剤として汎用されている薬物はマシンド
ールやフェンフルラミンの様な食欲抑制剤であり、カロ
リーの過剰摂取を制限することによって肥満症を解消し
ようとするものである。しかしこれらの薬物はいずれも
副作用をひぎおこすものであり、たとえばマシンドール
は中枢神経刺激作用や口渇を、フェンフルラミンは眠気
、胃腸症状あるいは不眠等をひきおこす。

そこで肥満症の治療薬として自然な代謝経路によって蓄
積脂肪（中性脂肪）を分解させることができる薬剤すな
わち生体系に逆うことなく（順応して）脂質代謝を促進
させることができる薬剤が検討され、たとえばイソプロ
テレノールの様なβ−刺激剤に脂肪分解促進作用（リボ
リシス活性）のあることが明らかとなった。しかしβ−
刺激剤は肥満治療の最終目的である体重減少化に至らし
めるものではない、そこでもし生体系の均衡をそこなう
ことなく蓄積脂肪（中性脂肪）を分解し、その結果体重
減少に至らしめることのできる薬剤が開発されたならば
、より自然な形で肥満症の治療を行なうことができるも
のと考えられる。

本発明においてはこの様な生体系の微妙な均衡をそこな
うことなく主・とじて脂質代謝（蓄積脂肪（中性脂肪）
の分解）を促進させることによって体重減少にいたらし
めることのできる肥満症治療薬を提供すべく検討した。

［課題を解決する為の手段］ 本発明に係る肥満症治療剤とは、−殺人（１）（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一または異な
って水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリール
チオ基を意味し、これらは１以上のアミノ、モノまたは
ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、
アシルで置換されていても良く、更にこれらのうちアミ
ノおよびヒドロキシにおける水素がアシルで置換されて
いでも良い。） で示されるキサンチン誘導体或は医薬として許容される
その塩を有効成分として含有するものである。

［作用］ キサンチン誘導体の薬理作用としてはカフェインの興奮
作用、利尿作用および強心作用、テオフィリンの利尿作
用２強心作用、腎臓血管や冠血管に対する拡張作用、ジ
フィリンの利尿作用０強心作用、冠状血管拡張作用およ
び気管支弛緩作用、テオブロミンの利尿作用、ペントキ
シフィリンの脳血栓に基づく後遺症の改善作用、ベスト
フィリンの狭心症の予防作用や冠硬化症の治療作用が知
られているが、これらのキサンチン誘導体を肥満治療薬
として使われることはなかった。

しかし本発明者等が鋭意研究した結果、安全性を有し生
体系の微妙な均衡を損うことなく主として脂質代謝［蓄
積脂肪（中性脂肪）の分解］の先進作用および食欲抑制
作用により体重減少に導く抗肥満活性が前記（１）式で
示されるキサンチン誘導体に有ることを見い出した。

前記−殺人（１）で示されるキサンチン誘導体における
Ｒ１〜Ｒ４で示される基について説明する。

まずアルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル。

オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、イ
ソプロピル、イソブチル、第２級ブチル。

第３級ブチル、イソペンチル、第２級ペンチル。

第３級ペンチル等が非限定的に例示される。

次にアルケニルとしてはビニル、１−プロペニル、１−
ブテニル等が例示される。

アリールとしてはフェニルの他、前記アルキルを置換基
として有するアルキルフェニル等、例えばフェニル、ト
リル、キシリル等が例示される。

アリールチオとしては上記の様なアリールを有する基、
例えばフェニルチオ、トリルチオ、キシリルチオ、ナフ
チルチオ等が例示される。

次に前記これらの基に１以上のアミノ、モノまたはジア
ルキルアミノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシ
ルが置換したものについては好ましい例示を挙げて説明
する。

まず前述の如く例示したアルキルにおける炭素鎖のωの
位置の炭素原子にアミノが置換したω−アミノアルキル
として、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノ
プロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、６
−アミノヘキシル等が例示される。

また前述の如く例示したアルキルにおける炭素鎖のωの
位置の炭素原子にアミノアルキルが置換したω−（モノ
又はジ）アルキルアミノアルキルとしては、メチルアミ
ノメチル、ジメチルアミノメチル、２−メチルアミノエ
チル、２−ジメチルアミノエチル、エチルアミノメチル
、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロ
ピル。

３−ジブチルアミノプロビル、３−ジイソブチルアミノ
プロピル、４−ジエチルアミノブチル、イソプロピルア
ミノメチル、２−第３級ブチルアミノエチル、３−ジメ
チルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−
エチルアミノペンチル等が例示される。

前述のω−アミノアルキルの炭素鎖のα位の炭素にヒド
ロキシが置換したα−ヒドロキシ−ω−アミノアルキル
としては、２−ヒドロキシ−３−アミノプロピル、２−
ヒドロキシ−４−アミノブチル、２−ヒドロキシ−５−
アミノブチル等が非限定的に例示される。

前述のω−（モノ又はジ）アルキルアミノアルキルの炭
素鎖のα位の炭素にヒドロキシが置換したα−ヒドロキ
シ−ω−（モノ又はジ）アルキルアミノアルキルとして
は、２−ヒドロキシ−３−ジメチルアミノプロピル、２
−ヒドロキシ−３−ジエチルアミノプロピル、２−ヒド
ロキシ−３−ジイソブチルアミノプロピル等が例示され
る。

前記したアルキルの炭素鎖の（ω−１）および／または
（ω−２）位の炭素にヒドロキシが置換した（モノ又は
ジ）ヒドロキシアルキルとしては、２−ヒドロキシ−プ
ロピル、３−ヒドロキシ−ブチル、４−ヒドロキシペン
チル、５−ヒドロキシヘキシル等や、２．３−ジヒドロ
キシプロピル、２．３−ジヒドロキシブチル等が例示さ
れる。

前記したアルキルの炭素鎖のω位の炭素にアルコキシが
置換したアルコキシアルキルとしてはメトキシエチル、
メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、
エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル等
が例示される。

前述したアルキルの炭素鎖の（ω−１）位の炭素にアシ
ルが置換した（ω−１）−アシルアルキルとしては、ア
セチルエチル、アセチルプロピル、アセチルブチル、ア
セチルペンチル等が例示される。

更に前述の夫々の基のうちアミノおよびヒドロキシにお
ける水素がアシル（例えばアセチル、プロピオニル、ブ
チリル等の脂肪族アシル；ベンゾイル、トルオイル、ナ
フトイル等のアリールカルボニル；ニコチノイル、フロ
イル等の複素環カルボニル等）で置換された２−ベンゾ
イルオキシ−３−ジメチルアミノプロピル、２−ベンゾ
イルオキシ−３−ジイソブチルアミノプロピル、２−ア
モトキシ−３−ジメチルアミノプロピル、２−アセトキ
シ−３−ジイソブチルアミノプロピル等が例示される。

キサンチン銹導体（１）における医薬として許容される
塩の例を挙げるならば、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩、蟻酸塩等の有機酸塩：塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；アスパラギン
酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩等の如き慣用
の無毒性塩を例示することができる。

本“発明に係るこれらの化合物は、当業者既知の方法に
従って合成され得る。

本発明の肥満症治療剤は、前記（１）式で示されるキサ
ンチン誘導体またはその塩よりなる群から選択される有
効成分のいずれかを、製薬上許容し得る担体、賦形剤、
希釈剤、およびその他の医薬の製造に通常用いられてい
る適当な添加物とともに、経口または非経口投与のため
の所望の剤形例えば錠剤、カプセル剤、注射剤等に製剤
化するととができる。有効成分の投与量は、経口投与の
場合、１日３０〜１５００ｍｇを３回に分けて毎食後投
与することが好ましい、筋肉注射により非経口投与する
場合は、例えば、活性成分１〜５０ｍｇを数箇所に分け
て投与するのが良い。あるいは有効成分２０〜１０００
ｍｇを含有する座薬を、就寝前、または就寝前と早朝排
便後の２回にわけて投与することもできる。

［実施例］ （１）抗肥満活性を有する各種キサンチン誘導体の例を
Ｎｏ、１〜３７に示し、次いでその製造方法および入手
方法について述べる。

ＮＯｏ　１〜７ Ｎｏ、　　１　：　７−　（２−ベンゾイルオキシ−３
−ジイソブチルアミノ−プロピル）テオフィリン、Ｎｏ
、　２　：　７−　（３−ジイソブチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロピル）テオフィリン、 Ｎｏ、　３　：　７−　（２−ベンゾイルオキシ−３−
ジメチルアミノプロピル）テオフィリン、Ｎｏ、　４　
：　７−　（２−ヒドロキシ−３−ジメチルアミノプロ
ピル）テオフィリン、 Ｎ０１５：１−（２−ベンゾイルオキシ−３−ジイソブ
チルアミノプロピル）テオブロミン、Ｎｏ、　６　：　
１−（２−ヒドロキシ−３−ジイソブチルアミノプロピ
ル）テオブロミン、 Ｎｏ、　７　：　１−　（２−ベンゾイルオキシ−３−
ジメチルアミノプロピル）テオブロミン これらは「福田引−９薬学雑誌８３．９２５〜９２９（
１９６２）Ｊに従って合成した。

Ｎｏ、　　８　　ニ ア−（２−ヨードエチル）テオフィリン８．５ｇをエタ
ノール１３０ｍ１に懸濁し、無水炭酸カリウム１２ｇを
加えて６時間還流し、その後エタノールを減圧濃縮して
残渣をクロロホルムで抽出した。

クロロホルム層は水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮し、残渣をエタノールより再結晶して７−
ピニルテオフイリン５．２ｇを得た（収率９９％）。

ｍｐ　：　１ｆ１７〜Ｌｆ１８℃ ＩＲｖ　ｍａｘ　（ＣＩＣＩ３）Ｃ１１−息　：　　１
７０２（Ｇｏ）、　　　１６６０（Ｇｏ）Ｍｓ（ｍ／ｚ
）　　：　２０＋１（Ｍ”）Ｎｏ、９ニ ア−（３−ヨードプロピル）テオフィリン５．０ｇおよ
びジイソブチルアミン７．４ｇをエタノール１００ｍ１
に懸濁し、無水炭酸カリウム７．０ｇを加えて１２２時
間還流、その後エタノールを減圧留去し、残漬をクロロ
ホルムで抽出した。クロロホルム層を希塩酸で抽出し、
希水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした後、再度クロ
ロホルムで抽出した。クロロホルム層を水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得た残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン−１＝３）で精製し、エタノールより再結晶して
７−（３−ジイソブチルアミノプロピル）テオフィリン
４．１ｇを得た（収率８１％）。

ａ＋ｐ　：　１０４〜１０５℃ ＩＲＶ　ｗａｘ　（ＣＩＣＩ、）　ｃｍす：　１７００
（ＧＯ）　、１６５５　（ＣＯ）ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：
　３４９（Ｍ”）Ｎｏ、１０ニ ア−（２−ヨードエチル）テオフィリンとジイツブチル
アミンとを、Ｎｏ、９と同様に処理して、７−（２−ジ
イソブチルアミノエチル）テオフィリンを得た（収率４
０％）。

ｍｐ：１３２〜１３３℃（エタノールより再結晶） ＩＲｖｍａｘ（ＣＨＣＩｓ）ｃＩｌ−’　：　１７００
（Ｇｏ）、　１６５５（ＣＯ）ＭＳ（ｍ／ｚ）　　：　
３２０（Ｍ”）Ｎｏ、１１： テオブロミンナトリウム塩４．０８ｇおよびα−アセチ
ル−δ−ブチロラクトン３．８４ｇをＮ−メチルピロリ
ドン３０ｍ１に懸濁して１７０〜１８０℃で４時間還流
し、その後氷水を加えて希釈し、残漬を塩化メチレンで
抽出した。塩化メチレン層は水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣はシリカゲルクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサンコ１：１〜１０
：１）で精製し、エーテルとｎ−ヘキサン溶液より再結
晶して１−（３−アセチルプロピル）テオブロミン１．
３　ｇを得た（収率２６％）。

ｍｐ：９８〜９９℃ ＩＲｖｍａｘ（ＣＨＣＩｓ）ｃｍ−’　：　１７０２（
ＣＯ）、１６８０（Ｇｏ）ＭＳ　（ｍ／Ｚ）　　：　２
６４　（Ｍ”）Ｎｏ、　　１　２　　： テオブロミンナトリウム塩とα−アセチル−δ−バレロ
ラクトンとをＮｏ、　　１１と同様に処理して、１−（
４−アセチルブチル）テオブロミンを得た。

ｍｐ　：１４６℃ Ｎｏ、１３ニ ア−（３−ヨードプロピル）テオフィリン７．５ｇおよ
びアセチルアセトン２．６ｇをエタノール１００ｍ１に
懸濁し、無水炭酸カリウム３．５５ｇを加えて１２時間
還流し、その後エタノールを減圧濃縮し、残漬をクロロ
ホルムで抽出した。クロロホルム層は水洗し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸：ｎ−ヘキサン＝ｉ：
Ｂで精製し、エタノールより再結晶して７−（４−アセ
チルブチル）テオフィリン２．８８を得た（収率５９％
）。

ｍｐ：６５〜６６℃ ＩＲｖｍａｘ（ＣＨＣＩｓ）ｃｍ−’　：　１７０５（
Ｃｏ）、　　１８５５（Ｇｏ）ＭＳ　（ｍ／ｚ）　　：
　２７８　（Ｍ”）Ｎｏ、１４： テオフィリンナトリウム塩とα−アセチル−γ−ブチロ
ラクトンとをＮｏ、　　１１と同様に処理して、７−（
３−アセチルプロピル）テオフィリンを得た（収率２５
％）。

ｍｐニア５〜７７℃ ＩＲＶ　ｌ１ｌａＸ（ＣＩ（Ｃ１ｓ）Ｃ１ｌ−’　：　
１７０１（Ｇｏ）、　１６５５（Ｇｏ）ＭＳ　（ｍ／Ｚ
）　　：　２６４　（Ｍ”）Ｎｏ、１５： テオブロミン９．５ｇをＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液
５０ｍ１に溶解し、該溶液に１−ブロモヘキサン（６，
５ｇ）　（Ｄ−ｘ−タノール（１ｏｏＩ０１）溶液を滴
下し、１２時間還流した０反応終了後溶媒を減圧濃縮し
た後、次いで水１００ｍ１を加えクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層は水洗乾燥後、減圧留去して、残渣
をエーテル／ｎ−ヘキサンより再結晶して１−へキシル
テオブロミン９．２ｇを得た（収率７０％）。

ｍｐ：６２〜６３℃ ＩＲｖｍａｘ（ＣＨＣＩｓ）ｃｍ−’　：　１７００，
１６５５（Ｇｏ）ＭＳ（Ｉｌｌ／Ｚ）　　：　２６４（
Ｍ”）Ｎｏ、１６： テオブロミンと１−ブロモペンタンとをＮｏ。

１５と同様に処理して、１−ペンチルテオブロミンを得
た（収率６５％）。

ｍｐ：８８〜８９℃（ベンゼン／ｎ−ヘキサンより再結
晶）。

ＩＲｖｍａｘ（ＣＨＣＩｓ）ｃｍ−’　：　１７８０．
１６５７（ＣＯ）ＭＳ（ｆｆｉ／Ｚ）　　：２５０（Ｍ
”）Ｎｏ、１７： テオブロミン６．０ｇを無水炭酸カリウム１５ｇ存在下
、無水ジメチルホルムアミドＢｏｗｌに懸濁し、１−ク
ロロ−５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン７．１ｇを
加え１１０〜１２０℃で５時間攪拌した。その後氷水で
希釈し、５％水酸化カリウム水溶液２０ｍ１を加え、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して、残漬をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ｎ−ヘキサ
ン：メタノール＝１００：１００：１〜２０　：　２０
　：１）で精製し、イソプロピルアルコールとイソプロ
ピルエーテル溶液より再結晶し、ｔ−（Ｓ−ヒドロキシ
−５−メチルヘキシル）テオブロミン５．４８を得た（
収率５５％）。

ｍｐ：１０８〜１０９℃ ＩＲｖｍａｘ（ＣＨＣＩｓ）ｃｍ−’　：　３４７０（
ＯＨ）、　１７００（Ｃｏ）。

１６５５　（Ｃｏ） ＭＳ（ｍ／ｚ）　　：　３３８（Ｍ”）Ｎｏ、１８ニ ツーエトキシメチル−３−メチルキサンチンと１−クロ
ロ−５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサンとをＮｏ、１
７と同様に処理して７−ニトキシメチルー１−（５−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチルキサンチ
ンを得た（収率２７％）。

ｍｐ：９Ｂ〜９７℃ ＩＲｖｍａｘ（ＣＨＣＩ、）ｃｍ−’　：　３４８０（
ＯＨ）、１７００（Ｃｏ）。

１６５５（ＧＯ） ＭＳ（ｍ／ｚ）　　：　３３８（Ｍ”）Ｎｏ、１９： ６−アミノー１．３−ジプロピル−５−ニトロソウラシ
ルを蛾酸中亜鉛で還元して得た６−アミノ−１，３−ジ
プロピル−５−ホルミルアミノウラシル１０２ｇをエタ
ノール５００ｍ１に懸濁し、１０％水酸化カリウムエタ
ノール溶液３００ｍ１を加え、１時間遠流した。その後
溶媒を減圧濃縮して、水を加え冷却しながら希塩酸で酸
性とし、析出した結晶をろ取し、水で洗浄後エタノール
で再結晶して１．３−ジプロピルキサンチン８０．７ｇ
を得た（収率８５％）。

ｍｐ：１９７〜１９８℃ ＩＲｖｍａｘ（にｂｒ）ｃｍ−’　：　３１３０（ＮＨ
）、　１７０４（Ｇｏ）。

１６６２（Ｇｏ） ＭＳ（Ｉｌｌ／Ｚ）　　：　２３６（Ｍ”）Ｎｏ、２０
： Ｎｏ、１９で得た１、３−ジプロピルキサンチンから合
成した７−（３−ヨードプロピル）−１，３−ジプロピ
ルキサンチンとアセチルアセトンを、Ｎｏ、１３と同様
に処理して７−アセチルブチル−１，３−ジプロピルキ
サンチンを得た（収率５７％）。

ｍｐ：４６〜４７℃（エーテル−ヘキサン系より再結晶
） ＩＲｍａｘ（ＣＨＣＩｓ）ａｍ−’　：　１７００（Ｃ
ｏ）、　１６５５（ＧＯ）ＭＳ（ＩＩＩ／Ｚ）　　：　
３３４（Ｍ”）Ｎｏ、２１： Ｎｏ、１９で得た１、３−ジプロピルキサンチンから合
成した７−（２，３−エポキシプロピル）−１，３−ジ
プロピルキサンチン２１ｇをエタノール３００ｎ＋１に
溶解し、ジイソブチルアミン２７ｇを加え、４時間攪拌
した。その後溶媒を留去し、残漬をクロロホルムで抽出
し、クロロホルム層は水洗して無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン−１：　２
０〜１：３）で精製し７−（２−ヒドロキシ−３−ジイ
ソブチルアミノプロピル）−１，３−ジプロピルキサン
チン２７ｇを得た（収率８９％油状）。

ＩＲｖｍａｘ（ＣＨＣｌ、）ｃｍ−’　：　３４００（
ＯＨ）、　１６９５（Ｃｏ）。

１６５５　（Ｇｏ） ＭＳ（ＩＩＩ／Ｚ）　　：　４２１（Ｍ”）Ｎｏ、２２
： Ｎｏ、２１で得た７−（２−ヒドロキシ−３−ジイソブ
チルアミノプロピル）−１，３−ジプロピルキサンチン
１９ｇを無水トルエン３００ｍ１に溶解し、塩化ベンゾ
イル７ｇを加え１時間還流した。

反応後溶媒を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出して
酢酸エチル層は５％炭酸カリウム水溶液および水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧濃縮し、
得られた残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５０〜１；５）で精製
し、７−（２−ベンゾイルオキシ−３−ジイソブチルア
ミノプロピル）−１，３−ジプロピルキサンチン２１．
５ｇを得た（収率９１％、油状）。

ＩＲＶｌａＸ（ＣＨＣＩｓ）Ｃｆｆｉ−’　：　１７２
０（Ｃｏ）、　１７００（Ｃｏ）。

１８５５　（Ｃｏ） ＭＳ　（ｆｆｌ／Ｚ）　　：　５２５　（Ｍ”）Ｎｏ、
２３： ５．６−ジアミツー１．３−ジプロピルウラシルと４−
メチルベンズアルデヒドより合成した６−アミノ−１，
３−ジプロピル−５−（４−メチルベンジリデン）アミ
ノウラシル６．５ｇをエタノール１２０ｎ＋１に懸濁し
て塩化第２鉄５．４ｇのエタノール１００ｍ１溶液をゆ
っくり滴下し、滴下後１．５時間還流した。その後冷却
して析出する結晶をろ取し、結晶をメタノール及びエー
テルで洗浄し、エタノールで再結晶して８−ｐ−トリル
−１，３−ジプロピルキサンチン５．４ｇを得た（収率
８３％）。

ｍｐ＞　　３００℃ ＩＲｖｍａｘ（にＢｒ）ｃｍ−”　：　３１９０（Ｎ）
Ｉ）、１７００（ＧＯ）。

１６５０（Ｇｏ） ＵＳ　（ｍ／ｚ）　　；　３２６　（Ｍ”）Ｎｏ、２４
： ５．６−ジアミツー３−へキシル−１−プロピルウラシ
ルと４−メチルベンズアルデヒドより合成した６−アミ
ノ−３−へキシル−５−（４−メチルベンジリデン）ア
ミノ−１−プロピルウラシルをＮｏ、２３と同様に処理
して１−へキシル−３−プロピル−８−ｐ−トリルキサ
ンチンを得た（収率６３％）。

ｍｐ　：　２５Ｇ〜２５１℃ ＩＲｖｍａｘ（ＫＢｒ）ｃｏ＋−’　：　３１９０（Ｎ
Ｈ）、　１７００（ＣＯ）。

１６５０（ＣＯ） ＭＳ（ｍ／ｘ）　　：３６８（Ｍ”） Ｎｏ、２５： ５．６−ジアミツー１−イソブチル−３−ヘキシルウラ
シルと４−メチルベンズアルデヒドとより合成した６−
アミノ−３−へキシル−１−イソブチル−５−（４−メ
チルベンジリデン）アミノウラシルを、Ｎｏ、２３と同
様に処理して１−へキシル−３−イソブチル−８−ｐ−
トリルキサンチンを得た（収率７０％）。

ｔｔｒｐ　：　２５５〜２５６℃ ＩＲｖｍａｘ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　３１８０（ＮＨ
）、　１６９０（Ｇｏ）。

１８４０（ＣＯ） ＭＳ　（ｍ／ｚ）　　：　３８２　（Ｍ”）Ｎｏ、２６
： ５．６−ジアミツー１−イソブチル−３−メチルウラシ
ルと４−メチルベンズアルデヒドより合成した６−アミ
ノ−１−イソブチル−３−メチル−５−（４−メチルベ
ンジリデン）アミノウラシルをＮｏ、２３と同様に処理
して１−メチル−３−イソブチル−ａ−ｐ−トリル−キ
サンチンを得た（収率５８％）。

ｍｐ＞　３００℃ ＩＲｖｍａｘ（にＯｒ）ｃｍ−’　：　３１８０（Ｎ）
ｌ）、　１７００（Ｇｏ）。

１６５０（Ｇｏ） ＭＳ（ｍ／ｘ）　　：　３１２（Ｍ”）Ｎｏ、２７： ５．６−ジアミツー３−へキシル−１−メチルウラシル
と４−メチルベンズアルデヒドより合成した６−アミノ
−３−へキシル−１−メチル−５−（４−メチルベンジ
リデン）アミノウラシルをＮｏ、２３と同様に処理して
１−へキシル−３−メチル−８−ｐ−トリルキサンチン
を得た（収率６６％）。

ｍｐ　：　２５３　〜２５４　℃ ＩＲｙｍａｘ（にＢｒ）ｃｍ−’　：　３１８０（Ｎ）
Ｉ）、　　１７００（Ｃｏ）。

１６８０　（Ｇｏ） ＭＳ　（ｍ／ｚ）　　：　３４０　（Ｍ”）Ｎｏ、２８
： ６−アミノー１−イソブチル−３−メチル−５−ニトロ
ソウラシルを蟻酸中亜鉛で還元して合成した６−アミノ
−５−ホルミルアミノ−１−イソブチル−３−メチルウ
ラシル１４ｇをエタノール１００ｍ１に懸濁し、水酸化
カリウムの１０％エタノール溶液５０＋ａｌを加え、３
時間速流した。その後溶媒を減圧濃縮し、水を加え、冷
却しながら希塩酸で酸性にして析出した結晶をろ取し、
水で洗浄後エタノールで再結晶して３−イソブチル−１
−メチルキサンチン１１．ｏｇを得た（収率７９％）。

＋ａｐ：１９３　〜１９４　℃ ＩＲｖｍａｘ（ＮｕＪｏｌ）ｃ＋ｓ−’　：　３１８０
（ＮＨ）、　　１７００（Ｃｏ）。

１６５０（ＣＯ） ＭＳ（ｍ／ｚ）　　：　２２２（Ｍ”）Ｎｏ、２９： ５．６−ジアミツー１．３−メチルウラシルと４−メチ
ルベンズアルデヒドより合成した６−アミノ−１，３−
ジメチル−５−（４−メチルベンジリデン）アミノウラ
シルをＮｏ、２３と同様にして処理して８−Ｐ−トリル
チオフェリンを得た（収率７７％）。

ｍｐ＞　３００℃ ＩＲｖｍａｘ（にＢｒ）ｃｍ−’　：　３１８０（ＮＨ
）、　１６９０（Ｃｏ）。

１６５０　（（：Ｏ） ＭＳ　（ＩＩＩ／Ｚ）　　：　２’７０　（Ｍ”）Ｎｏ
、３　０　　： 無水エタノール３００ｍ１に金属ナトリウム１．０４ｇ
を溶解した後チオフェノール４．５ｍｌを加え、１０分
間攪拌した。更に８−ブロモカフェイン８．０ｇを加え
室温で２０分間攪拌し、その後エタノールを減圧留去し
、冷却下、水を加え酢酸でｐＨ５〜６にした。析出した
結晶をろ取水洗し、少量のエタノールで洗浄後エタノー
ルで再結晶して、８−フェニルチオカフェイン５．０ｇ
を得た（収率５６％）。

ｍｐ：１２７　〜１２８　℃ ＩＲｖｍａｘ（ＮｕＪｏｌ）ｃｍ−’　：　１７０１（
Ｃｏ）、　　１６６５（Ｇｏ）ＭＳ（ｆｆｌ／Ｚ）　　
：３０２（Ｍ”）Ｎｏ、３　１　　： ６−アミノー１−へキシル−３−メチル−５−ニトロソ
ウラシルを蛾酸中亜鉛で還元して合成した６−アミノ−
５−ホルミルアミノ−１−へキシル−３−メチルウラシ
ル１９．６ｇをエタノール２００＋ａｌに懸濁し、１０
％水酸化カリウムエタノール溶液６０ＩＩ＋１を加え１
時間還流した。その後溶媒を減圧濃縮し、水を加え、冷
却しながら希塩酸で酸性とし、析出した結晶をろ取し、
水で洗浄後エタノールで再結晶して３−へキシル−１−
メチルキサンチン１７．０ｇを得た（収率９３％）。

口ｐ：１５３〜１５４℃ ＩＲｖｍａｘ（ＮｕＪｏｌ）ｃｍ−’　：　３０８０（
ＮＨ）、　１７１０（Ｇｏ）。

１８５０　（ＧＯ） ＭＳ　（ｍ／ｚ）　　：　２５０　（ｉｘｏ）Ｎｏ、３
　２　　： ６−アミノー３−へキシル−１−メチル−５−ニトロソ
ウラシルから６−アミノ−５−ホルミルアミノ−３−へ
キシル−１−メチルウラシルを得、Ｎｏ、３１と同様に
処理して！−へキシル−３−メチルキサンチンを得た（
収率９０％）。

ｍｐ　：　１７９〜１８０℃ ＩＲｙｎ＋ａｘ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−’　：　３１１０
（ＮＨ）、　１７０３（Ｇｏ）。

１８８２　（Ｇｏ） ＭＳ（ｍ／ｚ）　　：　２５０（Ｍ”）Ｎｏ、３　３　
　： テオフィリン１５ｇを３．４％水酸化ナトリウムエタノ
ール溶液１００膳ｌに溶解し、臭化ヘキシル１５．２ｇ
を加えて１２時間還流した。その後溶媒を減圧濃縮し、
残渣をクロロホルムで抽出した。クロロホルム層は水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ
−ヘキサン；１：２）で精製し、エタノールエーテル系
より再結晶して７−Ａキシルテオフィリン１４．８ｇを
得た（収率６７％）。

ｍｐ　：　５７℃ ＩＲｖｍａｘ（ＮｕＪｏｌ）ｃｍ−’　：　１７０２（
Ｃｏ）、　　１６６０（Ｇｏ）ＭＳ（ｍ／ｚ）　　：　
２６４（Ｍ”）Ｎｏ、３４： ３−へキシル−１−メチルキサンチン８．９ｇをメタノ
ール２００ｍ１に溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶
液２５ｍ１を加え、ジメチル硫酸５．４ｇを加え、１時
間遠流した。その後溶媒を減圧濃縮し、残漬をクロロホ
ルムで抽出し、クロロホルム層は水洗して無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残漬をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ｔ
　：　Ｂで精製して３−へキシル−１，７−シメチルキ
サンチン８．０ｇを得た（収率８５％）。

ｍｐ：８３〜８４℃ ＩＲｖｍａｘ（ＮｕＪｏｌ）ｃｍ−’　：　１７１０（
Ｇｏ）、　１６５５（Ｃｏ）ＭＳ（ｍ／ｚ）　　：２６
４（Ｍ”） Ｎｏ、３　５　　ニ ア−（２，３−ジヒドロキシプロピル）テオフィリンを
アルドリッチ社より入手した。

Ｎｏ、３６： Ｎｏ、３１と同様に処理して６−アミノ−１−メチル−
３−ノニル−５−ニトロソウラシルから６−アミノ−５
−ホルミルアミノ−１−メチル−３−ノニルウラシルを
合成した後３−メチル−１−ノニルキサンチンを得た（
収率８８％）。

ｍｐ　：　１８１〜１８２℃ ＩＲｖｍａｘ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−’　：　３１１０（
Ｎ）Ｉ）、　１７０２（ＣＯ）。

ＩＨＩ（ＣＯ） ＭＳ　（＋ｎ／ｚ）　　：　２９２　（ｕ３）Ｎｏ、３
７： Ｎｏ、３１と同様にして６−アミノ−３−ドデシル−１
−メチル−５−ニトロソウラシルから６−アミノ−３−
ドデシル−５−ホルミルアミノ−１−メチルウラシルを
得た後１−ドデシル−３−メチルキサンチンを得た（収
率８６％）。

ｍｐ　：　１５５〜１５８℃ ＩＲｖｍａｘ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−”　：　３１００（
Ｎ）Ｉ）、　１７０２（＋、０）。

１６６３　（Ｇｏ） ＭＳ（ＩＩ／Ｚ）　　：３３４（Ｍ”）（２）前記（１
）で得たＮｏ、１〜３フの各種キサンチン誘導体につい
て、次に述べる実験１〜４を行いその薬理効果を調べた
。

実験１ マウス経口投与によるＬＤ、。およびヒトでの１回の活
性成分の投与量（ただし１日３回）について調べた結果
を第１表に示す。

尚第１表における各Ｎｏ、は前記Ｎｏ、１〜３フのキサ
ンチン誘導体を示す（第２表、第３表、第４表において
も同様である）。

実験２ ＩＣＲ系雌性マウス４週令退会週間の馴化期間をおいた
後、ゴールドチオグルコース（ＧＴＧ）を０．７ｇ／ｋ
ｇ腹腔内投与してＶＭＨを破壊することによって肥満さ
せ、６週目に体重４６〜５４ｇの個体を選出し、無作為
群分けを行なった。１群の例数は７匹としＮｏ、１〜３
７のキサンチン誘導体を毎日あるいは週３口軽口投与し
た。また対照群には０．５％ＣＭＣ溶液を投与した。投
与期間は８週間とした。なお投与終了後、血清生化学検
査を行った。結果を第２表に示す。

第２表より明らかな様に各キサンチン誘導体を投与した
ものはコントロール（＊２）のものよりも体重変化率、
Ｇｌｕ　（血糖値）、ＴＧ（中性脂肪）いずれも少なく
なっている。

実験３ ＳＤ系雌性ラうト１０週退会９週間６０％高脂肪食で飼
育し、実験に適する個体（３２０〜５０ｇ）を抽出し、
無作為群分けを行なった。−群の例数は７匹とし各薬物
は毎日１口軽口投与し、コントロール群には０．５％Ｃ
ＭＣ溶液を同様に投与した。投与期間は９週間とした。

投与終了後全群を解剖し、病理組織を固定後鏡検した。

また解剖時に腹部大静脈より採血し、血清を分離して血
清生化学検査を行なった。結果を第３表に示す。

第３表より明らかな様に本発明のキサンチン誘導体を投
与したものは体重変化量、摂餌量がコントロール（＊２
）よりも少ない。

実験４ 心採血により放血致死させたラットの傍子宮脂肪組織１
００ｍｇを採取し、水冷下でスチロール製チューブに入
れ、Ｋｒｅｂｓ　−Ｒｉｎｇａｒ−ＨＥＰＥＳ　１１１
ｍ液を１ｍｌを添加し、３７℃で正確に３０分間インキ
エベートし、３０分後にＩＪｉ街液０．５ｍｌを添加し
、更に３０分間インキエベートした。ついで終濃度が６
　ｘ　１０−’Ｍとなるように＆１衝液に溶解し調製し
た薬物０．５ｍｌを加え、正確に１時間インキエベート
を行なった。薬物が水に溶けない場合はエタノールに溶
解後緩衝液で希釈して用いた（エタノール終濃度０．０
０５％）。この反応液をｌｌ１ｌ採取し、ｉｉ液中グリ
セロール量をＦ−キットグリセロール（ベーリンガー・
マンハイム社）にて定量した。そして薬物無添加時に対
する薬物添加時のグリセロール放出量の比（リボリシス
比）で表わした結果を第４表に示す。

第４表から明らかな様にリポリシス比が１以上を示し、
本発明のキサンチン誘導体は脂肪の分解・放出に有効で
あることが分かる。

（３）次に前記キサンチン誘導体を用いた製剤例につい
て述べる。

製造例１（錠剤） Ｎｏ、　　１のキサンチン誘導体４０ｇ、乳糖３４．６
ｇ。

微結晶セルロース１５ｇ、コーンスターチ１０ｇ。

およびステアリン酸マグネシウム０．４ｇを良く混合し
、打錠機でスラップを製造し、オツシレーターで粗砕１
選粒したのち、顆粒化した。得られた顆粒１００ｇにス
テアリン酸マグネシウム０．２ｇを混合し、常法に従っ
て打錠して裸錠２００錠を製造した。この錠剤１錠あた
り　Ｎｏ、１のキサンチン誘導体２００ｍｇを含有する
。

製造例２（カプセル剤） Ｎｏ、１２のキサンチン誘導体５０ｇおよび乳糖５０ｇ
をよく混合し、カプセル充填機を用いてカプセル５００
個を製造した。この様にして製造したカプセルは１個あ
たり　Ｎｏ、１２のキサンチン誘導体ｔｏｏｍｇを含有
する。

製造例３（注射剤） Ｎｏ、１８のキサンチン誘導体１０ｇを粒子径１５０μ
ｍ以下になるように粉砕し、生理食塩水２℃に懸濁した
のち１ｍｌ用アンプルに分注し、密封後滅菌を行なった
。このアンプルは１本あたり、　Ｎｏ、１８のキサンチ
ン誘導体５ｆｆ１ｇを含有する。

［発明の効果］ 以上述べた様に本発明の肥満症治療剤は、キサンチン誘
導体のもつ脂質代謝作用および食欲抑制作用を利用して
生体系の微妙な均衡を損なうことなく安全に体重を減少
（肥満症を治療）することができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞ
   れ同一または異なって水素、アルキル、アルケニル、ア
   リール、アリールチオ基を意味し、これらは１以上のア
   ミノ、モノまたはジアルキルアミノアルキル、ヒドロキ
   シ、アルコキシ、アシルで置換されていても良く、更に
   これらのうちアミノおよびヒドロキシにおける水素がア
   シルで置換されていても良い。） で示されるキサンチン誘導体または医薬として許容され
   るその塩を有効成分として含有することを特徴とする肥
   満症治療剤。