JP2003506467A - 新規なヒポキサンチン化合物およびチオヒポキサンチン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物が開示される（式中、Ｒ₃、Ｒ₆、Ｒ₈は本明細書中に記載されている通りである）。本発明の化合物は、効果的かつ選択的なＰＤＥＩＶ阻害剤である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の背景 喘息は、多発性炎症性および免疫性細胞、スパスモーゲン、炎症メディエータ
、サイトカインおよび成長因子の協調作用に関与する複合疾病である。最近の診
療では、喘息の治療に使用される４つの主要なクラスの化合物、すなわち、気管
支拡張剤（例えば、β−アドレノセプター作動薬）、抗炎症剤（例えば、コルチ
コステロイド）、予防的抗アレルギー剤（例えば、クロモリンナトリウム）およ
び気管支拡張および抗炎症活性の両方を保有するように見えるキサンチン（例え
ば、セオフィリン）があった。

【０００２】 セオフィリンは、喘息の治療における第一の選択の好ましい薬剤であった。そ
れの直接気管支拡張作用が求められてきたが、セオフィリンの治療的価値は、今
日、抗炎症活性からも生じると信じられている。作用のその機構は、不明なまま
である。しかし、数種のそれの細胞活性は、サイクリックヌクレオチドホスホジ
エステラーゼ阻害、アデノシンレセプター拮抗作用、カテコールアミン放出の刺
激、および抑制剤Ｔ−リンパ球の数および活性を増大するその能力を含めて、抗
喘息剤としてのそれの活性において重要であると信じられている。これらの内の
全ては、それの活性に実際に寄与しうる一方で、唯一ＰＤＥ阻害は、抗炎症およ
び気管支拡張成分の両方のせいでありうる。しかし、セオフィリンは、狭い治療
指数および問題があるとみなされる広範で不都合な副作用を示すことが知られて
いる。

【０００３】 上に明記される活性の内、サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼを
阻害する上でセオフィリンの活性は、最近、相当に注目を集めた。サイクリック
ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、抗喘息剤のための分子標的と
して相当に注目を集めた。サイクリック３’，５’−アデノシンモノホスフェー
ト（ｃＡＭＰ）およびサイクリック３’，５’−グアノシンモノホスフェート（
ｃＧＭＰ）は、多数のホルモン、神経伝達物質およびオータコイドに対する細胞
の機能性応答を仲介する公知二次メッセンジャーである。少なくとも２つの治療
上重要な効果は、ホスホジエステラーゼ阻害から生じ得て、そしてその結果は、
喘息の病理生理学における重要な細胞中の細胞内アデノシン３’，５’−モノホ
スフェート（ｃＡＭＰ）またはグアノシン３’，５’−モノホスフェート（ｃＧ
ＭＰ）に源を発する。これらは、平滑筋弛緩（気管支拡張を生じる）および抗炎
症活性である。

【０００４】 それらの細胞分布で異なる多種の固有のＰＤＥイソエンザイムがあることが知
られるようになってきた。１つのイソエンザイムまたはその他についての著しい
程度の選択性を保有する多様な阻害剤が、合成された。

【０００５】 アイソザイム選択的阻害剤の構造活性関係（ＳＡＲ）は、例えば、Ｔｅｏｄｏ
ｒｅ Ｊ．Ｔｏｒｐｈｙら、「喘息の治療のための新規ホスホジエステラーゼ阻
害剤」、Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ ＆ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｓ、６（４）、１９９
３年５月、２０３−２１４頁の記事で、詳細に検討された。ＰＤＥ酵素は、ｃＡ
ＭＰまたはｃＧＭＰの加水分解に対するそれらの特異性、カルシウム、カルモジ
ュリンまたはｃＧＭＰによる調節に対するそれらの感受性、および種々の化合物
によるそれらの選択的阻害により５つのファミリーにグループ分けされうる。Ｐ
ＤＥ Ｉは、Ｃａ²⁺／カルモジュリンによって刺激される。ＰＤＥ ＩＩは、ｃＧ
ＭＰで刺激され、そして心臓および副腎で見られる。ＰＤＥ ＩＩＩは、ｃＧＭ
Ｐで阻害され、そしてこの酵素の阻害は、筋変力作用陽性活性を作り出す。ＰＤ
Ｅ ＩＶは、ｃＡＭＰ特異的であり、そしてその阻害は、気道弛緩、抗炎症およ
び抗鬱活性を引起す。ＰＤＥ Ｖは、血管平滑筋におけるｃＧＭＰ含有量を調節
する上で重要であるようであり、したがって、ＰＤＥ Ｖ阻害剤は、心臓血管の
活性を示しうる。

【０００６】 ＰＤＥ ＩＩＩ阻害を供する膨大な構造活性関係研究から由来する化合物があ
る一方で、ＰＤＥ ＩＶ阻害剤の構造的クラスの数は、比較的制限される。以下
の構造式（Ａ）：

【０００７】

【化１０】

【０００８】 を示すロリプラム類似体、および以下の構造式（Ｂ）：

【０００９】

【化１１】

【００１０】 を示すＲＯ−２０−１７２４のものが、研究された。

【００１１】 米国特許第４，３０８，２７８号は、式（Ｃ）

【００１２】

【化１２】

【００１３】 ［式中、Ｒ₁は、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキルまたはベンジルである；Ｒ₂および
Ｒ₃の各々は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである；Ｒ₄は、Ｒ₂またはアル
コキシカルボニルである；およびＲ₅は、水素またはアルコキシカルボニルであ
る］ の化合物を開示する。

【００１４】 式（Ｄ）の化合物は、米国特許第３，６３６，０３９号で開示される。これら
の化合物は、昇圧剤として作用するベンジルイミダゾリジノンである。

【００１５】

【化１３】

【００１６】 式Ｄにおける置換基Ｒ₁−Ｒ₄は、水素および低級アルキルを含めた多様な基を表
す。

【００１７】 ＰＣＴ公報ＷＯ８７／０６５７６号は、式Ｅ：

【００１８】

【化１４】

【００１９】 ［式中、Ｒ₁は、７から１１個までの炭素原子を有するポリシクロアルキル基で
ある；Ｒ₂は、メチルまたはエチルである；Ｘは、ＯまたはＮＨである；および
Ｙは、任意の置換基を伴う単環または二環式複素環を包含する］ の抗鬱剤を開示する。

【００２０】 抗鬱剤としてのそれの活性のために当初研究されたロリプラムは、ＰＤＥ Ｉ
Ｖ酵素を選択的に阻害することが示され、そして以来、この化合物は、ＰＤＥ酵
素サブタイプの分類における標準薬になった。ＰＤＥ ＩＶ阻害剤に相当の治療
的能力があるようである。初期の研究は、ＣＮＳ治療終点としての鬱病に、そし
て炎症に焦点を絞り、そして順に、痴呆および喘息のような関連疾病を含むまで
に拡大された。インビトロで、ロリプラム、ＲＯ２０−１７２４および他のＰＤ
Ｅ ＩＶ阻害剤は、（１）マスト細胞、好塩基球、単球および好酸球におけるメ
ディエーター合成／放出；（２）好中球および好酸球における呼吸バースト(res
piratory burst)、走化性および脱顆粒；および（３）リンパ球における分裂依
存性成長および分化を阻害することが示された（カルシウム−ホスホジエステラ
ーゼ酵素のＰＤＥ ＩＶファミリー、Ｊｏｈｎ Ａ．Ｌｏｗｅ，ＩＩＩら、Ｄｒｕ
ｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ １７（９）巻：７９９−８０７頁、１９９２年
）。

【００２１】 ＰＤＥ ＩＶは、好酸球、好中球、Ｔ−リンパ球、マクロファージおよび内皮
細胞を含めた、喘息における全ての主要な炎症細胞に存在する。それの阻害は、
炎症細胞活性化の下方調節を引起し、そして気管および気管支中の平滑筋細胞を
弛緩させる。他方、心筋層に存在するＰＤＥ ＩＩＩの阻害は、心筋収縮能の力
および速度の両方における増大を引起す。これらは、抗炎症剤についての望まれ
ない副作用である。非選択的ＰＤＥ阻害剤であるセオフィリンは、ＰＤＥ ＩＩ
ＩおよびＰＤＥ ＩＶの両方を阻害し、そして所望の抗喘息効果および望まれな
い心臓血管刺激の両方を生じる。ＰＤＥアイソザイムの間のこの公知の区別で、
セオフィリン治療に関連した多くの副作用を伴わない、抗炎症および気管支拡張
の共存の見込みは明らかである。最近の十年間に多くの西欧諸国での喘息による
罹患率および死亡率の発生の程度が増大したことは、この疾病の炎症特性および
吸入ステロイドの利益に臨床的重点を合わせた。気管支拡張および抗炎症特性の
両方を保有する剤の開発は、最も有益である。

【００２２】 選択的ＰＤＥ ＩＶ阻害剤は、セオフィリンより少ない副作用を伴いより有効
であるべきであるように見える。臨床的支持は、この仮説について示された。さ
らに、ロリプラムよりいっそう強力で、そして選択的であり、したがって、ＰＤ
Ｅ ＩＶ阻害を有効にするために必要とされるその剤の量を減らすために、低い
ＩＣ₅₀を示すＰＤＥ ＩＶ阻害剤を提供することが望ましい。

【００２３】 近年、数種の異なる化合物は、前述した副作用なしに所望のＰＤＥ ＩＶ阻害
を達成する可能な治療組成物として示唆された。しかし、これらの努力は、特定
のクラスの化合物、すなわち、ロリプラム類似体、ベンゾキサゾール、アデニン
、チオキサンチンなどの開発中の非特異的誘導体に主に向けられた。しかし、こ
れらの努力は、広範なＰＤＥ ＩＶ ＩＣ₅₀を示す無数の化合物を生じた。しばし
ば、開示された一般式は、レベルの低いＰＤＥ ＩＶ阻害および／または十分さ
を欠く特異性を示す数種の化合物をもたらす。結果的に、これらの成果は、しば
しば、式中の任意の特定の誘導体が、高いＰＤＥ ＩＶ阻害と選択性の望まれる
組合せを示すという確実性を供しない。

【００２４】 ＷＯ９５／００５１６は、チオヒポキサンチンおよびヒポキサンチン中間体を
用いて合成される、ＰＤＥ−ＩＶ阻害活性を示す化合物を開示する。文献は、中
間体としてのそれらの使用以外にこれらの化合物についてなんら利用性を開示し
ない。

【００２５】 発明の目的および要約 従って、効果的かつ選択的なＰＤＥＩＶ阻害剤である新しい化合物を提供する
ことが本発明の主目的である。

【００２６】 ＰＤＥＩＩＩの阻害がより低い効果的なＰＤＥＩＶ阻害剤として作用する新し
い化合物を提供することは本発明の別の目的である。

【００２７】 ＰＤＥＩＶの阻害を必要とする患者を処置するための方法を提供することは本
発明の別の目的である。

【００２８】 腫瘍壊死因子を含む炎症性サイトカインの異常に高い生理学的レベルに関連す
る疾患状態を処置するための新しい化合物を提供することは本発明の別の目的で
ある。

【００２９】 本発明の新しい化合物を合成する方法を提供することは本発明の別の目的であ
る。

【００３０】 喘息；アレルギー；炎症；鬱病；アルツハイマー病、血管性痴呆および多重梗
塞性痴呆症を含む痴呆；ヒト免疫不全症ウイルスによって引き起こされる疾患；
ならびに炎症性サイトカインの異常に高い生理学的レベルに関連する疾患状態な
どの疾患状態に罹患している患者を処置するための方法を提供することは本発明
の別の目的である。

【００３１】 本発明の他の目的および利点は本発明の下記の詳細な説明から明らかになる。

【００３２】 この目的および他の目的を考慮すると、本発明は、薬学的に受容可能なキャリ
アと、下記の一般式（Ｉ）を有する化合物とを含む薬学的組成物に関する：

【００３３】

【化１５】

【００３４】 ［式中、 Ｒ₆はＳまたはＯであり； Ｒ₃は、Ｃ₁〜Ｃ₈の直鎖状または分枝状のアルキル；Ｃ₂〜Ｃ₈の直鎖状または
分枝状のアルケン；Ｃ₂〜Ｃ₈の直鎖状または分枝状のアルキン；Ｃ₃〜₈シクロア
ルキル；Ｑ；およびＫからなる群から選択され、 Ｒ₈は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈の直鎖状または分枝状のアルキル；Ｃ₂〜Ｃ₈の直鎖状ま
たは分枝状のアルケン；Ｃ₂〜Ｃ₈の直鎖状または分枝状のアルキン；Ｃ₃〜₈シク
ロアルキル；Ｑ；およびＫからなる群から選択され、 Ｑは、下記の一般式：

【００３５】

【化１６】

【００３６】 （式中、ｎ＝０または１であり、 Ｚ＝結合、ＣＨ₂、ＮＨ、ＯまたはＳであり、 ＡおよびＢは、Ｚ＝ＣＨ₂、ＮＨ、ＯまたはＳであるとき、１個〜３個のＣＨ₂ 基を加えることによって環を形成することができ、そして ＡおよびＢは、Ｚ＝結合であるときには１つの環に存在せず、水素；ハロゲン
；Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ；Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル；Ｃ₃〜Ｃ₈ シクロアルコキシ；ヒドロキシ；フェニル；ベンジル；およびベンジルオキシか
らなる群から独立して選択され、この場合、前記のフェニル、ベンジルおよびベ
ンジルオキシは必要に応じて、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキ
シ、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルコキシおよびヒドロキシで置
換される） を有し、 Ｋは、下記の一般式：

【００３７】

【化１７】

【００３８】 （式中、ｎ＝０または１であり、 ＬおよびＭは、水素およびメチルからなる群から独立して選択され、 Ｗは、Ｑ；ヒドロキシ；ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、
Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルコキシおよびヒドロキシで必要に
応じて置換されるベンジルオキシ；アリール；ヘテロアリール；および複素環状
環からなる群から選択される） を有し、 ただし、Ｒ₃がメチルであるとき、Ｒ₈は水素でない。］ 本発明は、喘息；アレルギー；炎症；鬱病；アルツハイマー病、血管性痴呆お
よび多重梗塞性痴呆症を含む痴呆；ヒト免疫不全症ウイルスによって引き起こさ
れる疾患；ならびに炎症性サイトカインの異常に高い生理学的レベルに関連する
疾患状態などの疾患状態に罹患している患者を処置するための方法に関する。こ
の方法は、下記の一般式（Ｉ）を有する化合物：

【００３９】

【化１８】

【００４０】 ［式中、Ｒ₆はＳまたはＯであり； Ｒ₃は、Ｃ₁〜Ｃ₈の直鎖状または分枝状のアルキル；Ｃ₂〜Ｃ₈の直鎖状または
分枝状のアルケン；Ｃ₂〜Ｃ₈の直鎖状または分枝状のアルキン；Ｃ₃〜₈シクロア
ルキル；Ｑ；およびＫからなる群から選択され、 Ｒ₈は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈の直鎖状または分枝状のアルキル；Ｃ₂〜Ｃ₈の直鎖状ま
たは分枝状のアルケン；Ｃ₂〜Ｃ₈の直鎖状または分枝状のアルキン；Ｃ₃〜₈シク
ロアルキル；Ｑ；およびＫからなる群から選択され、 Ｑは、下記の一般式：

【００４１】

【化１９】

【００４２】 （式中、ｎ＝０または１であり、 Ｚ＝結合、ＣＨ₂、ＮＨ、ＯまたはＳであり、 ＡおよびＢは、Ｚ＝ＣＨ₂、ＮＨ、ＯまたはＳであるとき、１個〜３個のＣＨ₂ 基を加えることによって環を形成することができ、そして ＡおよびＢは、Ｚ＝結合であるときには１つの環に存在せず、水素；ハロゲン
；Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ；Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル；Ｃ₃〜Ｃ₈ シクロアルコキシ；ヒドロキシ；フェニル；ベンジル；およびベンジルオキシか
らなる群から独立して選択され、この場合、前記のフェニル、ベンジルおよびベ
ンジルオキシは必要に応じて、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキ
シ、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルコキシおよびヒドロキシで置
換される） を有し、 Ｋは、下記の一般式：

【００４３】

【化２０】

【００４４】 （式中、ｎ＝０または１であり、 ＬおよびＭは、水素およびメチルからなる群から独立して選択され、 Ｗは、Ｑ；ヒドロキシ；ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、
Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルコキシおよびヒドロキシで必要に
応じて置換されるベンジルオキシ；アリール；ヘテロアリール；および複素環状
環からなる群から選択される） を有し、 ただし、Ｒ₃がメチルであるとき、Ｒ₈は水素でない］ を投与することを含む。

【００４５】 本発明はまた、下記の一般式（Ｉ）を有する化合物に関する：

【００４６】

【化２１】

【００４７】 ［式中、 Ｒ₆はＳまたはＯであり； Ｒ₃は、Ｃ₁〜Ｃ₈の直鎖状または分枝状のアルキル；Ｃ₂〜Ｃ₈の直鎖状または
分枝状のアルケン；Ｃ₂〜Ｃ₈の直鎖状または分枝状のアルキン；Ｃ₃〜₈シクロア
ルキル；Ｑ；およびＫからなる群から選択され、 Ｒ₈は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈の直鎖状または分枝状のアルキル；Ｃ₂〜Ｃ₈の直鎖状ま
たは分枝状のアルケン；Ｃ₂〜Ｃ₈の直鎖状または分枝状のアルキン；Ｃ₃〜₈シク
ロアルキル；Ｑ；およびＫからなる群から選択され、 Ｑは、下記の一般式：

【００４８】

【化２２】

【００４９】 （式中、ｎ＝０または１であり、 Ｚ＝結合、ＣＨ₂、ＮＨ、ＯまたはＳであり、 ＡおよびＢは、Ｚ＝ＣＨ₂、ＮＨ、ＯまたはＳであるとき、１個〜３個のＣＨ₂ 基を加えることによって環を形成することができ、そして ＡおよびＢは、Ｚ＝結合であるときには１つの環に存在せず、水素；ハロゲン
；Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ；Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル；Ｃ₃〜Ｃ₈ シクロアルコキシ；ヒドロキシ；フェニル；ベンジル；およびベンジルオキシか
らなる群から独立して選択され、この場合、前記のフェニル、ベンジルおよびベ
ンジルオキシは必要に応じて、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキ
シ、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルコキシおよびヒドロキシで置
換される） を有し、 Ｋは、下記の一般式：

【００５０】

【化２３】

【００５１】 （式中、ｎ＝０または１であり、 ＬおよびＭは、水素およびメチルからなる群から独立して選択され、 Ｗは、Ｑ；ヒドロキシ；ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、
Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルコキシおよびヒドロキシで必要に
応じて置換されるベンジルオキシ；アリール；ヘテロアリール；および複素環状
環からなる群から選択される） を有し、 ただし、Ｒ₃がメチルであるとき、Ｒ₈は水素でなく、 国際特許公開ＷＯ９５／００５１６に開示されている化合物で、Ｒ₃およびＲ₈ が同じであるか、または異なり、かつ水素、非分枝状または分枝状であり、そし
て非置換であるか、またはＯＨ、アルコキシ、ＣＯ₂Ｈ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣＯ
ＮＨ₂もしくは＝Ｏで置換されるＣ₁〜₈アルキル；非置換であるか、またはＯＨ
、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＯ₂Ｈ、＝ＮＯ
Ｈ、＝ＮＯＣＯＮＨ₂もしくは＝Ｏで置換されるＣ₃〜₈シクロアルキル；シクロ
アルキル部分が非置換であるか、または１つもしくは２つ以上のＯＨ、アルコキ
シ、シクロアルコキシ、ＣＯ₂Ｈ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣＯＮＨ₂もしくは＝Ｏで置
換されるＣ₄〜₈シクロアルキルアルキル；非置換であるか、または１つもしくは
２つ以上のＣｌ、ＮＨ₂、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、Ｃ₁〜Ｃ ₈ アルキルアミド、Ｃ₁〜Ｃ₃ジアルキルアミド、ＯＨ、アルコキシ、Ｃ＝ＮＯＨ
、Ｃ＝ＮＯＣＯＮＨ₂、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、フェニルもしくはベンジルで置換さ
れるアリール；ハロゲン、アルコキシまたはシクロアルコキシで必要に応じて置
換されるａｒ（Ｃ₁〜₄）アルキル；ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル（Ｃ₁
〜₄アルキル）およびヘテロアリールから選択されるが、国際特許公開ＷＯ９５
／００５１６に開示されていない下記の化合物： ３−メチルヒポキサンチン； ３−ブチルヒポキサンチン； ３−ブチルチオヒポキサンチン； ３−エチルヒポキサンチン； ３−エチルチオヒポキサンチン； ３，８−ジエチルヒポキサンチン； ３，８−ジエチルチオヒポキサンチン； ３−エチル−８−シクロプロピルヒポキサンチン； ３−エチル−８−シクロプロピルチオヒポキサンチン； ３−プロピルヒポキサンチン； ３−ヘキシルヒポキサンチン； ３−ヘキシルチオヒポキサンチン； ３−ベンジルヒポキサンチン； ３−ベンジルチオヒポキサンチン； ３−（４−メチルブチル）ヒポキサンチン； ３−（４−メチルブチル）チオヒポキサンチン； ３−（２−メチルブチル）ヒポキサンチン； ３−（２−メチルブチル）チオヒポキサンチン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）ヒポキサンチン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−ヒド
ロキシ−１−メチルエチル）ヒポキサンチン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−メチ
ルエチル）ヒポキサンチン； ３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−メチルエチル）
ヒポキサンチン； ３−（３，４−ジメトキシベンジル）−８−（１−メチルエチル）ヒポキサン
チン； ３−（４−クロロベンジル）−８−（１−メチルエチル）ヒポキサンチン； ３−（３−クロロベンジル）−８−（１−メチルエチル）ヒポキサンチン； ３−（４−メトキシベンジル）−８−（１−メチルエチル）ヒポキサンチン； およびその薬学的に受容可能な塩 を除く化合物は除かれる。］ 本発明の特定の実施形態において、Ｒ³は、アルコキシ（例えば、メトキシ）
またはシクロアルコキシ（例えば、シクロペンチル）で２つの位置が置換される
ベンジルである。この場合、前記のアルコキシ置換基またはシクロアルコキシ置
換基の前記アルキル部分は必要に応じてヒドロキシで１つの位置が置換される。
特に好ましい実施形態において、Ｒ₃はシクロペンチルオキシ−メトキシ−ベン
ジル（例えば、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）である。

【００５２】 本発明の他の実施形態において、Ｒ₃は、水素、メチル、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ベンジル、メチル−ブチル（例えば、２−メチル
ブチルまたは４−メチルブチル）、ベンジルオキシ−メトキシ−ベンジル（例え
ば、３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）、ジメトキシベンジル（例え
ば、３，４−ジメトキシベンジル）、ヒドロキシ−メトキシ−ベンジル（例えば
、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）、メチル−ベンゾジオキソール（例
えば、１，３−ベンゾジオキソール−５−メチル）、クロロベンジル（例えば、
３−クロロベンジルまたは４−クロロベンジル）、メトキシベンジル（例えば、
４−メトキシベンジル）、ジメトキシベンジル（例えば、３，４−ジメトキシベ
ンジル）、または上記に示されているＲ₃の一般的な説明に含まれる他の基であ
る。

【００５３】 本発明の他の実施形態において、Ｒ₈は、水素、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル（１−メチルエチル）、シクロプロピル、ヒドロキシ−メチル−エ
チル（例えば、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）、イソプロペン（１−メチ
ルエチレン）、ベンジルオキシプロピル（例えば、１−ベンジルオキシ−１−メ
チルエチル）、ベンジルオキシメチル、メトキシ−ベンジルオキシ−プロピル（
例えば、１−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−メチルエチル）、ハロベン
ジルオキシプロピル（例えば、１−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−メチ
ルエチル）、または上記に示されているＲ₈の一般的な説明に含まれる他の基で
ある。

【００５４】 本発明の特定の実施形態において、Ｒ₃およびＲ₈の少なくとも１つは水素では
ない。

【００５５】 発明の詳細な説明 ここで使用される場合、以下の語句は、当業者によって理解されるとおりの意
味を示すことが意図され、そして下に規定される意味を包含することが特に意図
される： ここで使用される場合、語句「アルキル」は、単ラジカル（単独基）を有する
線状または分岐飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびペンチルが挙げられる。分岐アルキルは、メチ
ル、エチルまたはプロピルのような１つまたはそれ以上のアルキル基が、線状ア
ルキル鎖の−ＣＨ₂−基中の１つまたは両方の水素を置換することを意味する。

【００５６】 語句「シクロアルキル」は、単ラジカルを有する非芳香族単環炭化水素環系を
意味する。例示の単環シクロアルキル環としては、シクロプロピル、シクロペン
チル、およびシクロヘキシルが挙げられる。

【００５７】 語句「アルコキシ」は、単ラジカルを有する線状または分岐飽和脂肪族炭化水
素基を含めて、アルキル基が、先に定義されるとおりであるアルキル−Ｏ−基を
意味する。例示のアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ
、ｉ−プロポキシ、およびｎ−ブトキシが挙げられる。

【００５８】 語句「シクロアルコキシ」は、単ラジカルを有する非芳香族の単または多環炭
化水素環系を含めて、シクロアルキル基が、先に定義されるとおりであるシクロ
アルキル−Ｏ−基を意味する。例示のシクロアルコキシ基としては、シクロペン
チルオキシが挙げられる。

【００５９】 語句「アリール」は、ペンダント状に一緒に付着されるか、または融合され得
て、そして単ラジカルを含む１つ、２つまたは３つの環を含む炭素環芳香族環系
を意味する。例示のアリール基としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる
。

【００６０】 語句「複素環（状）（ヘテロサイクリック）」または「ヘテロサイクリル」は
、環中の１つまたはそれ以上の異種原子（炭素以外の原子）を有し、そして単ラ
ジカルを有する環化合物を意味する。環は、飽和、部分的に飽和、および不飽和
であってよく、そして異種原子は、窒素、硫黄および酸素から構成される群から
選択されうる。飽和複素環ラジカルの例としては、ピロリジニル、イミダゾリジ
ニル、ピペリジノ、ピペラジニルのような１から４個までの窒素原子を含む３か
ら６員までの飽和複素単環基；モルホリニルのような１から２個までの酸素原子
および１から３個までの窒素原子を含む３から６員までの飽和複素単環基；チア
ゾリジニルのような１から２個までの硫黄原子および１から３個までの窒素原子
を含む３から６員までの飽和複素単環基が挙げられる。部分的に飽和の複素環ラ
ジカルの例としては、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、およびジヒドロフ
ランが挙げられる。

【００６１】 語句「ヘテロアリール」は、複素環が、先に記述されるとおりである不飽和の
複素環ラジカルを意味する。例示のヘテロアリール基としては、ピロリル、ピリ
ジル、ピリミジル、およびピラジニルのような１から４個までの窒素原子を含む
３から６員までの不飽和複素単環基；インドリル、キノリル、イソキノリルのよ
うな１から５個までの窒素原子を含む不飽和縮合複素環基；フリルのような酸素
原子を含む３から６員までの不飽和複素単環基；チエニルのような硫黄原子を含
む３から６員までの不飽和複素単環基；オキサゾリルのような酸素原子および１
から３個までの窒素原子を含む３から６員までの不飽和複素単環基；ベンゾキサ
ゾリルのような酸素原子および１から３個までの窒素原子を含む不飽和縮合複素
環基；チアゾリルのような硫黄原子および１から３個までの窒素原子を含む３か
ら６員までの不飽和複素単環基；ベンゾチアゾリルのような硫黄原子および１か
ら３個までの窒素原子を含む不飽和縮合複素環基が挙げられる。語句「ヘテロア
リール」は、複素環が、先に記述されるとおりであり、複素環基が、アリール基
と融合されおり、アリールが、先に記述されるとおりである不飽和複素環ラジカ
ルをも含む。例示の融合ラジカルとしては、ベンゾフラン、ベンズジオキソール
およびベンゾチオフェンが挙げられる。

【００６２】 ここで使用される場合、語句「患者」は、ヒトおよび他の哺乳類の両方を含む
。

【００６３】 本発明は、式Ｉの化合物の有機および無機塩、水和物、エステル、プロドラッ
グおよび代謝産物も含む。

【００６４】 本発明の化合物は、ＰＤＥ ＩＶ阻害を要求する誰にでも投与されうる。投与
は、経口で、局所で、坐剤により、吸入または通気、または非経口でありうる。

【００６５】 本発明は、前述の化合物の全ての医薬上許容しうる塩をも包含する。当業者は
、ここに請求される化合物の酸付加塩が、多様な公知方法を介して、適切な酸と
の化合物の反応によって製造されうることを認識する。

【００６６】 種々の経口剤形が、使用でき、錠剤、ゲルカップ、カプセル、カプレット、顆
粒、トローチ剤および塊状粉末のような固形形態、およびエマルジョン、溶液お
よび懸濁液のような液体形態が挙げられる。本発明の化合物は、単独で投与され
うるか、または限定されないが希釈剤、懸濁化剤、可溶化剤、バインダー、崩壊
剤、防腐剤、着色剤、滑剤および同等物を含めた当業者に知られている種々の医
薬上許容しうる担体および賦形剤と合わせうる。

【００６７】 本発明の化合物が経口錠剤に組込まれる場合、このような錠剤は、圧縮、錠剤
粉砕、腸溶被覆、糖衣、フィルム被覆、複数回圧縮、または多層化されうる。液
体経口剤形としては、水性および非水性溶液、エマルジョン、懸濁液および溶液
および／または適切な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味剤、着色
剤、および風味剤を含む、非発泡性顆粒から再形成される懸濁液が挙げられる。
本発明の化合物が、非経口で注射されるべき場合、それらは、例えば、等張滅菌
溶液の形態にありうる。代わりに、本発明の化合物が、吸入されるべき場合、そ
れらは、乾式エアゾルに配合されうるか、または水性または部分的に水性の溶液
に配合されうる。

【００６８】 さらに、本発明の化合物が、経口剤形に組込まれる場合、このような剤形が、
胃腸管中の化合物の即時放出を提供できること、または代わりに、胃腸管を通し
て制御および／または持続放出を提供できることが意図される。広範な制御およ
び／または持続放出処方は、当業者によく知られており、そして本発明の処方と
組合せて使用することが意図される。制御および／または持続放出は、例えば、
経口剤形におけるコーティングによって、または本発明の化合物（類）を制御お
よび／または持続放出マトリックスに組込むことによって供されうる。

【００６９】 経口剤形を処方するために使用されうる医薬上許容しうる担体および賦形剤の
特定の例は、ここに参照して組込まれる「製薬賦形剤のハンドブック」米国薬学
会（１９８６年）に記述されている。固形経口剤形を製造するための技術および
組成は、マーシル・デッカー，インク．（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ
．）により出版され、ここに参照して組込まれる「製薬剤形：錠剤」（Ｌｉｅｂ
ｅｒｍａｎ、ＬａｃｈｍａｎおよびＳｃｈｗａｒｔｚ、編集者）２版、に記述さ
れている。錠剤（圧縮および注型された）、カプセル（硬質および軟質ゼラチン
）および丸剤を製造するための技術および組成も、ここに参照して組込まれる「
レミントンの薬学科学」（Ａｒｔｈｕｒ Ｏｓｏｌ、編集者）、１５５３−１５
９３頁（１９８０年）で記述されている。液体経口剤形を製造するための技術お
よび組成は、マーシル・デッカー，インクにより出版され、ここに参照して組込
まれる「製薬剤形：分散系」（編集者Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｒｉｅｇｅｒおよび
Ｂａｎｋｅｒ）に記述されている。

【００７０】 本発明の化合物が、注射による非経口投与（例えば、継続注入またはボーラス
注射）のために組込まれる場合、非経口投与のための処方は、懸濁液、溶液、油
または水性媒体中エマルジョンの形態であり得て、そしてこのような処方は、さ
らに、安定化剤、懸濁化剤、分散剤、および同等物のような製薬上必要な添加剤
を包含しうる。本発明の化合物は、注射用処方として再形成用の粉末の形態でも
ありうる。

【００７１】 本発明の化合物の投与は、なかでも、治療されるべき苦痛、症状の重度、投与
の経路、投与間隔の頻度、あらゆる有害な副作用の存在、および利用される特定
の化合物に依存する。

【００７２】 一般式（Ｉ）のＰＤＥ ＩＶ阻害剤の属に入る本発明の化合物としては、 ３−メチルヒポキサンチン； ３−ブチルヒポキサンチン； ３−ブチルチオヒポキサンチン； ３−エチルヒポキサンチン； ３−エチルチオヒポキサンチン； ３，８−ジエチルヒポキサンチン； ３，８−ジエチルチオヒポキサンチン； ３−エチル−８−シクロプロピルヒポキサンチン； ３−エチル−８−シクロプロピルチオヒポキサンチン； ３−プロピル−ヒポキサンチン； ３−ヘキシル−ヒポキサンチン； ３−ヘキシル−チオヒポキサンチン； ３−ベンジル−ヒポキサンチン； ３−ベンジル−チオヒポキサンチン； ３−（４−メチルブチル）−ヒポキサンチン； ３−（４−メチルブチル）−チオヒポキサンチン； ３−（２−メチルブチル）−ヒポキサンチン； ３−（２−メチルブチル）−チオヒポキサンチン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−ヒポキサンチン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−ヒドロ
キシ−1−メチルエチル）−ヒポキサンチン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−メチル
エチレン）−ヒポキサンチン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−ベンジ
ルオキシ−1−メチルエチル）−ヒポキサンチン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（ベンジルオ
キシメチル）−ヒポキサンチン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−メチル
エチル）−ヒポキサンチン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１（４−メ
トキシベンジルオキシ）−1−メチルエチル）−ヒポキサンチン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１（４−フ
ルオロベンジルオキシ）−1−メチルエチル）−ヒポキサンチン； ３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−ベンジルオキ
シ−１−メチルエチル）−ヒポキサンチン； ３−（３−４−ジメトキシベンジル）−８−（１−ベンジルオキシ−１−メチル
エチル）−ヒポキサンチン； ３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−メチルエチル
）−ヒポキサンチン； ３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−メチルエチル）−
ヒポキサンチン； ３−（３−４−ジメトキシベンジル）−８−（１−メチルエチル）−ヒポキサン
チン； ３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−メチル）−８−（１−メチルエチル）
−ヒポキサンチン； ３−（４−クロロベンジル）−８−（１−メチルエチル）−ヒポキサンチン； ３−（３−クロロベンジル）−８−（１−メチルエチル）−ヒポキサンチン； ３−（４−メトキシベンジル）−８−（１−メチルエチル）−ヒポキサンチン； ３−（３−４−ジメトキシベンジル）−８−（１−（４−フルオロベンジルオキ
シ）−１−メチルエチル）−ヒポキサンチン； およびその医薬上許容しうる塩が挙げられる。

【００７３】 一定の上述した化合物が、幾何学的または立体異性体形態で存在する可能性が
ある場合、本発明は、このような化合物の全てを意図する。

【００７４】 好ましい実施形態の詳細な説明 以下の実施例は、本発明の種々の態様を例示する。

【００７５】 実施例１ ３，８−ジエチルヒポキサンチン ３，８−ジエチル−２−チオヒポキサンチン（１８．９ｇ）を、３７０ｍｌの
２Ｎ ＮａＯＨニッケルアルミニウムアロイ（７５．６ｇ）（１．４ＭのＡｌお
よび０．６ＭのＮｉ）に溶解させ、そして６５℃で、１．５時間かけて分割して
添加した。さらに、６５〜７０℃で、０．５時間後に、反応生成物を濾過し、２
００ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、そして濾液を、１８３ｍｌの５Ｎ ＨＣｌで
ｐＨ７に中和した。形成した水酸化アルミニウムを、濾取し、濾液を、乾固する
まで濃縮させ、残渣を、９０℃で、５００ｍｌの完全エタノールに懸濁させ、そ
して不溶性ＮａＣｌを濾取し、そして洗浄した。濾液を、乾固するまで濃縮させ
、２００ｍｌのクロロホルムに溶解させ、濾過し、そして再度乾固するまで濃縮
させた。残渣を、１５０ｍｌのエタノールから結晶化させて、融点（２２０℃で
昇華）分解下で３０５〜３０７℃を示す３，８−ジ−エチル−ヒポキサンチン（
１２．６８ｇ）を得た。

【００７６】 実施例２ ３，８−ジエチル−６−チオヒポキサンチン 実施例１の生成物（８．６５ｇ）およびペンタ亜硫酸リン（１２．０ｇ）を、
１時間、１５０ｍｌのピリジン中で還流させた。冷却下で、５９．４ｍｌの２Ｎ
ＮａＯＨを、滴下で添加し、固形物を濾取し、そして水で洗浄した。濾液を、
真空で乾固するまで濃度し、そして残渣を、２００ｍｌの水に懸濁させ、そして
収集した。濾液を３回、６００ｍｌのクロロホルムで抽出した。有機層の残渣を
、収集した固形物と合わせ（総計６．０８ｇ）、５００ｍｌのクロロホルムに溶
解させ、そして２４ｇのシリカゲルを通して濾過した。分画２および３は、４．
６３ｇの粗生成物を溶出し、そしてそれを、１２０ｍｌのメタノールから結晶化
させて、融点（２１０℃で昇華）分解下で２５０〜２７０℃を示す３，８−ジエ
チル−６−チオヒポキサンチン（３．５８ｇ）を得た。第二の収穫物は、０．５
８ｇであった。

【００７７】 実験的分析； 含有率（計算値） Ｃ５１．９０ Ｈ５．８１ Ｎ２６．９０ Ｓ１５．４０ 含有率（実測値） Ｃ５１．７６ Ｈ６．０１ Ｎ２６．８２ Ｓ１５．６４

【００７８】 実施例３ ３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−ベンジルオ
キシ−１−メチルエチル）−ヒポキサンチン Ａ．１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）−２−チオ尿素 １−プロパノール（６００ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル
アルコール（６１．６７ｇ、４００ミリモル）の溶液を、６０℃で、９７％ｔ−
ＢｕＯＫ（５５．５２ｇ、４８０ミリモル）で、９０℃で塩化ベンジル（６６．
５７ｍｌ、５６０ミリモル）で処理し、そして生じた混合液を、２時間、還流下
で加熱した。その後、９０℃で、ｔ−ＢｕＯＫ（９．２５ｇ、８０ミリモル）の
第二バッチを添加した。さらに１時間、還流した後、ｔ−ＢｕＯＫ（９．２５ｇ
、８０ミリモル）の第三バッチおよび塩化ベンジル（９．５１ｇ、８０ミリモル
）の二次バッチを９０℃で添加した。さらに２．５時間、還流した後、混合液を
、室温に冷却し、そして固形物を濾取した。真空で溶媒を除去し、残渣を水（３
００ｍｌ）で処理し、そして溶媒の３分の１を真空で除去した。水（１００ｍｌ
）を残渣に添加し、そしてその後、それを真空で蒸留除去し、そしてその手段を
繰返した。生じる懸濁液を濾過し、固形物を収集し、乾燥させ、そして石油エー
テル（２×６００ｍｌ）で粉砕して、３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジ
ルアルコール（８６．２１ｇ、８８．２％）を得た。融点６２〜６５℃。

【００７９】 チオニルクロリド（６４ｍｌ）を、１０分かけて、ジクロロメタン（５００ｍ
ｌ）中の上記アルコールの攪拌溶液に添加した。２０分後、混合物を、真空で乾
固するまで蒸散させ（evaporated）、トルエン（２×７５ｍｌ）を添加し、そし
て真空で蒸散を繰返して、粗３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジルクロリ
ド（９７．８５ｇ、１０５．５％）を得た。クロリド（３５３ミリモル）を、ア
セトン（４００ｍｌ）中に溶解させ、ナトリウムチオシアネート（５７．２２ｇ
、７０６ミリモル）で処理し、均質化し、そして１．５時間還流下で加熱した。
固形物を、室温で濾取し、そして溶媒を真空で蒸散させた。残渣を、水（６００
ｍｌ）中に懸濁させて、ｐＨ２の溶液を得て、そして重炭酸ナトリウム溶液で中
和させた。結晶化した後、固形物を、収集し、乾燥させ、ジクロロメタン（３０
０ｍｌ）に溶解させ、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、木炭で処理し、濾過し、そして
乾固するまで蒸散させた。残渣を、石油エーテル（４００ｍｌ）から結晶化させ
て、３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジルチオシアネート（９５．６５ｇ
、９５．０％）を得た。融点７０〜７４℃。チオシアネート（３３５ミリモル）
を、還流下で、２時間、ｎ−バレロニトリル（２８０ｍｌ）中で加熱し、そして
乾固するまで蒸散させて、９８．４ｇの粗生成物を得た。これを、ＴＨＦ（２０
０ｍｌ）に溶解させ、そして室温で、３２％水性アンモニア溶液（１０１ｍｌ）
で処理した。３時間後、チオ尿素を、１０℃で収集し、そしてジエチルエーテル
で洗浄して、１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）−２−チオ尿
素（６３．０８ｇ、６２．２％）を得た。融点１７９〜１８１℃。濾液を、乾固
するまで蒸散させ、そして残渣を、ジクロロメタンから結晶化させて、１１．５
１ｇ（１１．３％）を第二の収穫物として得た。

【００８０】 Ｂ．６−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）−２−チ
オウラシル １−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）−２−チオ尿素（７２．
５８ｇ、２４０ミリモル）を、イソプロパノール（３００ｍｌ）中の９７％ｔ−
ＢｕＯＫ（３０．５４ｇ、２６４ミリモル）の溶液に添加し、溶解が完了するま
で混合液を、還流下で加熱し、その後エチルシアノアセテート（２６．１ｍｌ、
２４５ミリモル）を添加した。還流で５時間後、混合液を、わずかに冷却し、ｔ
−ＢｕＯＫ（２．７８ｇ、２４ミリモル）およびエチルシアノアセテート（５．
１２ｍｌ、４８ミリモル）の別のバッチを添加し、そして混合液を、さらに１５
時間、還流下で加熱した。反応混合液を、室温に冷却し、水（１．２ｌ）に注ぎ
、そして冷却しながら、５Ｍ ＨＣｌ（４３ｍｌ）でｐＨ８に中和した。１時間
攪拌した後、固形物を、１０℃に冷却し、そして水（１８０ｍｌ）で最初に、そ
の後飽和重炭酸ナトリウム溶液（６０ｍｌ）、イソプロパノール（６０ｍｌ）そ
して最終的に冷水（５００ｍｌ）で洗浄した。粗材料を、０．５Ｍ ＮａＯＨ（
１．４ｌ）およびイソプロパノール（３５０ｍｌ）に懸濁させた。不溶性部分を
、濾取し、そして０．１Ｍ ＮａＯＨおよび水で洗浄して、回収されたチオ尿素
（１０．４５ｇ、１４．４％）を得た。濾液を、２Ｍリン酸（１７５ｍｌ）でｐ
Ｈ８に中和し、一夜結晶化させ、固形物を、収集し、そして上の３つの成分液お
よび水で洗浄して、粗チオウラシル（７３．３３ｇ）を得た。この生成物を、熱
アセトン（６００ｍｌ）に懸濁させ、５００ｍｌに濃縮し、そして０．５℃で収
集して、６−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）−２
−チオウラシル（６５．７３ｇ、７４．１％）を得た。融点２３９〜２４０℃。

【００８１】 Ｃ．１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）−５，６−ジアミノ−
２−チオウラシル ６−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）−２−チオ
ウラシル（３６．９４ｇ、１００ミリモル）を、ＤＭＳＯ（７４ｍｌ）に溶解さ
せ、ＴＨＦ（１８５ｍｌ）で希釈し、そして８５％リン酸（７．４６ｍｌ）で処
理した。５５〜６０℃で、４Ｍ硝酸ナトリウム（３０ｍｌ、１２０ミリモル）を
、ゆっくりと添加した。３０分後、メタノール（１０ｍｌ）を添加し、反応液を
、３０℃に冷却し、そして水（８０ｍｌ）中の８５％ナトリウムジチオニット（
４０．９６ｇ、２００ミリモル）の懸濁液を、ゆっくりと添加した。水（２００
ｍｌ）の添加の後、溶媒を真空で除去し、そして懸濁液を、水で１ｌに希釈した
。固形物を、０〜５℃で収集して、粗１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ
ベンジル）−５，６−ジアミノ−２−チオウラシル（４０．５８ｇ）を得た。

【００８２】 Ｄ．６−アミノ−１−［３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル］−５−（
２−ベンジルオキシ−２−メチルプロピオニルアミノ）−２−チオウラシル ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の２−ベンジルオキシ−２−メチルプロピオニルクロ
リド（３０．７０ｇ、１４４ミリモル）の溶液を、１５分かけて０〜５℃で、Ｔ
ＨＦ（４００ｍｌ）中の１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）−
５，６−ジアミノ−２−チオウラシル（４０．５８ｇ、１００ミリモル）および
トリエチルアミン（３１．４ｍｌ、２２５ミリモル）の攪拌懸濁液に添加した。
１時間後、固形物を、濾取し、そして溶液を、真空で乾固するまで蒸散させた。
残渣を、ジエチルエーテル（４００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）および飽和重炭酸
ナトリウム溶液（６０ｍｌ）の混合液に懸濁させた。６０時間の結晶化の後、固
形物を収集し、そしてエーテルおよび水で洗浄して、６−アミノ−１−（３−ベ
ンジルオキシ−４−メトキシベンジル）−５−（２−ベンジルオキシ−２−メチ
ルプロピオニルアミノ）−２−チオウラシル（４２．２３ｇ、７５．３％）を得
た。酢酸エチルから結晶化させて、融点１２３〜１２５／１８４〜１８７℃を示
した。

【００８３】 Ｅ．３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−ベンジル
オキシ−１−メチルエチル）−２−チオキサンチン ６−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）−５−（２
−ベンジルオキシ−２−メチルプロピオニルアミノ）−２−チオウラシル（４６
．５４ｇ、８３ミリモル）および９７％ｔ−ＢｕＯＫ（３８．４１ｇ、３３２ミ
リモル）を、５０分間、イソプロパノール（４６０ｍｌ）で還流下で加熱した。
溶媒を、真空で除去し、残渣を、水（３００ｍｌ）に溶解させ、５ｇの木炭で２
回処理し、濾過し、水を、総容積５００ｍｌまで添加し、ｐＨを、５Ｍ ＨＣｌ
（６０ｍｌ）および重炭酸ナトリウム溶液の混合液で中性に調節した。固形物を
、１０℃で収集して、４１．６２ｇの粗生成物を得て、それを、ジクロロメタン
（６０ｍｌ）で溶解させ、そして溶出剤としてジクロロメタンを用いてシリカゲ
ル（１２６ｇ）でクロマトグラフィーにかけた。メタノールからの結晶化で、３
−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−ベンジルオキシ
−１−メチルエチル）−２−チオキサンチン（３１．５ｇ、６９．９％）を得た
。融点２９０〜３０２℃（分解）。

【００８４】 Ｆ．３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−ベンジル
オキシ−１−メチルエチル）−２−ヒポキサンチン ３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−ベンジルオ
キシ−１−メチルエチル）−２−チオキサンチン（２６．０５ｇ、４８ミリモル
）を、１．５時間、ラニル−ニッケル（Raney-nickel）（２９ｇ）（０．１％水
性酢酸で処理した）と共に１−プロパノール（７００ｍｌ）中で還流下で加熱し
た。ニッケルを濾取し、そして溶媒を真空で蒸散させた。残渣を、ジクロロメタ
ン（３００ｍｌ）に溶解させ、炭酸ナトリウム溶液で抽出し、そして乾固するま
で再度蒸散させた。残渣を、メタノール（１５０ｍｌ）で溶解させ、木炭で処理
し、濾過し、濃縮し、そして結晶化させて、３−（３−ベンジルオキシ−４−メ
トキシベンジル）−８−（１−ベンジルオキシ−１−メチルエチル）−ヒポキサ
ンチン（１５．８１ｇ、６４．５％）を得た。融点７８〜８６℃（メタノールを
含有する）。第二の収獲物で、２．２９ｇ（９．３％）のヒポキサンチンを得た
。

【００８５】 実施例４ ３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−イソプロピル−ヒポ
キサンチン Ａ．６−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）−５−イ
ソブチルアミノ−２−チオウラシル ４Ｍ硝酸ナトリウム溶液（４６．６ｍｌ、１８６ミリモル）を、５５℃で、５
分以内に、ＤＭＦ（５５０ｍｌ）中の６−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−
４−メトキシベンジル）−２−チオウラシル（５３．００ｇ、１４４ミリモル）
および８５％リン酸（１２．０９ｍｌ、１７９ミリモル）の溶液に攪拌しながら
添加した。１．５時間後、反応混合液を、３５℃に冷却し、そして水（１３８ｍ
ｌ）中の８５％ナトリウムジチオニット（５８．７７ｇ、２８７ミリモル）の懸
濁液で処理した。３０分後、イソ酪酸無水物（７２ｍｌ、２１５ミリモル）を添
加した。１時間後、その懸濁液を、１Ｍ ＮａＯＨ（７９０ｍｌ）および水（１
９５０ｍｌ）でゆっくりと希釈した（ｐＨは、３から７まで変化した）。一夜攪
拌した後、重炭酸ナトリウム（２４．２ｇ）を添加して、７．５のｐＨを得た。
固形物を収集し、０．２Ｍ重炭酸ナトリウム溶液で、続いて水で洗浄し、その後
乾燥させて、粗チオウラシル（５６．１０ｇ、８６．０％）を得た。アセトンを
用いた破砕で、６−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル
）−５−イソブチルアミノ−２−チオウラシルを得た。融点２４０〜２４４℃。

【００８６】 Ｂ．３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−イソプロピル−
２−チオキサンチン ６−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）−５−イソ
ブチルアミノ−２−チオウラシル（５６．１０ｇ、１２３ミリモル）を、４０分
間、１Ｍ ＮａＯＨ（５６０ｍｌ）溶液中で還流下で加熱した。室温まで冷却し
た後、固形物を、濾過により除去し、溶液を、木炭（２．７ｇ）で二回処理し、
濾過し、そして５Ｍ ＨＣｌ（９５ｍｌ）で、ｐＨ８に中和した。固形物を収集
し、０．１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、その後乾燥させて、粗生
成物（３８．６５ｇ、７１．７％）を得た。ＴＨＦおよびメタノールからの結晶
化で、まだ不純物のある生成物（３４．６５ｇ）を得て、そしてそれを１Ｍ Ｎ
ａＯＨ（３４０ｍｌ）に溶解させ、木炭（３．４ｇ）で二回処理し、濾過し、メ
タノール（８０ｍｌ）で希釈し、そして８５％リン酸（１３ｍｌ）で中和させた
。固形物を収集し、そして中性のｐＨまで水（１．５ｌ）で洗浄して、３−（３
−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−イソプロピル−２−チオキサ
ンチン（２８．９９ｇ、５３．８％）を得た。融点２８０〜２８１℃。

【００８７】 Ｃ．３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−イソプロピル−
ヒポキサンチン ３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−イソプロピル−２
−チオキサンチン（２１．８３ｇ、５０ミリモル）を、ラニル−ニッケル（３０
ｇ）（０．１％水性酢酸で予め処理した）と共に１−プロパノール（７００ｍｌ
）中で還流下で加熱した。４時間後、ニッケルを濾取し、そして熱プロパノール
およびクロロホルムで洗浄した。溶液を、真空で乾固するまで蒸散させた。残渣
を、クロロホルムに溶解させ、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液で抽出し、乾燥（Ｎａ₂
ＳＯ₄）させ、木炭（０．８ｇ）で二回処理し、濾過し、そして乾固するまで蒸
散させた。残渣を、熱アセトン（２５０ｍｌ）で懸濁させ、濃縮し、そして固形
物を０〜５℃で収集して、３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）
−８−イソプロピル−ヒポキサンチン（１５．２７ｇ、７５．５％）を得た。融
点２３３〜２３５℃。

【００８８】 実施例５ ８−（１−ベンジルオキシ−１−メチルエチル）−３−（３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシベンジル）−ヒポキサンチン Ａ．６−アミノ−５−（２−ベンジルオキシ−２−プロピオニルアミノ）−１−
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−２−チオウラシル ８６ｍｌのＴＨＦ中の２６．３９ｇ（１２４ｍＭ）の２−ベンジルオキシ−２−
メチルプロピオニルクロライドの溶液を、３１５ｍｌのＴＨＦ中の３１．９９ｇ
（８４．４ｍＭ）の1−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）
−４，５−ジアミノ−２−チオウラシルと２６．５ｍｌのトリエチルアミンの攪
拌懸濁液に、５〜１０℃で２０分以内に添加した。室温で２時間後、固体を濾過
し、溶液を蒸発させ、乾燥した。残存物を４００ｍｌのエーテル、５０ｍｌの飽
和重炭酸ナトリウム溶液、および１００ｍｌの水で処理した。２時間後、結晶を
集め、エーテルと水で洗浄した。３０．１４ｇ（６６．３％）のアミド。エーテ
ル相を蒸発し、乾燥させ、そして残存物をメタノールから結晶化させた： ５．
３０ｇ（１１．７％）の融点１９８〜２０２℃のアミド。

【００８９】 Ｂ．８−（１−ベンジルオキシ−１−メチルエチル）−３−（３−シクロペンチ
ルオキシ−４−メトキシベンジル）−２−チオキサンチン ３５．４４ｇ（６５．８ｍＭ）の上記のアミド（Ａ）を、３５０ｍｌ中のイソ
プロパノール中の２９．５３ｇのカリウムｔ−ブトキサイドに、７０℃で添加し
、０．５時間攪拌した。溶液を蒸発させ、残存物を３５０ｍｌの水に溶解させ、
この溶液を３．０ｇの木炭で２回処理し、濾過した。この溶液を、５℃で５６ｍ
ｌの５規定の塩酸で中和して、ｐＨ７とした。２．５時間後、固体を集め、３０
０ｍｌのメタノール中で１．５時間懸濁し、５℃に冷却し、この固体を再び回収
した：２１．１５ｇ（６１．７％）のキサンチン。濾液を真空で蒸発させ、残存
物をジクロロメタン溶液に溶解させ、カラム中を６０ｇのシリカゲルを通して濾
過した：メタノールから結晶化させて、他の５．７５ｇ（１６．８％）の融点１
５８〜１６０／２３５〜２３７／２８８〜２９０℃のキサンチンを得た。

【００９０】 Ｃ．８−（１−ベンジルオキシ−１−メチルエチル）−３−（３−シクロペンチ
ルオキシ−４−メトキシベンジル）−ヒポキサンチン ５８０ｍｌ中の２２．３９ｇ（４３ｍＭ）の上記キサンチン（Ｂ）の溶液を、
２５ｇのラネーニッケル（０．１％の酢酸水溶液で洗浄した）で処理し、２時間
還流した。ニッケルを濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。残存物を１２０ｍｌの
メタノールから結晶化させた：１２．７３ｇ（６０．６％）の融点１６１〜１６
２℃のヒポキサンチン。第２の収穫としては、１．９７ｇ（９．４％）のヒポキ
サンチンを得た。

【００９１】 実施例６ 実施例１と同様に、我々は、５，６−ジアミノ−１−（３，４−ジメトキシベ
ンジル）−２−チオウラシルおよび２−ベンジルオキシ−２−メチルプロピオニ
ルクロライドから、次の化合物を得た： Ａ．６−アミノ−５−（２−ベンジルオキシ−２−メチルプロピオニルアミノ）
−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−チオウラシル Ｂ．８−（１−ベンジルオキシ−１−メチルエチル）−３−（３，４−ジメトキ
シベンジル）−チオキサンチン Ｃ．融点１６４〜１６６℃の８−（１−ベンジルオキシ−１−メチルエチル）−
３−（３，４−ジメトキシベンジル）−ヒポキサンチン

【００９２】 実施例７ ３−（３，４−ジメトキシベンジル）−８−（１−（４−フルオロベンジルオキ
シ）−１−メチルエチル）−ヒポキサンチン Ａ．６−アミノ−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−（４−フル
オロベンジルオキシ）−２−メチルプロピオニルアミノ）−２−チオウラシル １０ｍｌのＴＨＦ中の３．７０ｇ（１５ｍＭ）の２−（４−フルオロベンジルオ
キシ）−２−メチルプロピオニルクロライドの溶液を、３．１９ｇ（１０．３ｍ
Ｍ）の５，６−ジアミノ−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−チオウラ
シルおよび３０ｍｌのＴＨＦ中の３．５ｍｌ（２５ｍＭ）のトリエチルアミンの
懸濁液に、０〜５℃で５分以内に添加した。４時間後、固体を濾過し、溶媒を真
空で蒸発させた。残存物を４０ｍｌの酢酸エチルに溶解させ、２０ｍｌの１規定
塩酸溶液で抽出した。沈殿物が形成され、回収した：２．１１ｇ（４０．６％）
のアミド。酢酸エチル相を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、蒸発し、乾燥させた
：３．７０ｇの主として２つの化合物の混合物。カラム中の６０ｇのシリカゲル
を通して、２％のメタノールからなるジクロロメタン溶液で分離して、アセトン
からの結晶化後最初留分： １．１１ｇ（１５．４％）の融点１９４〜１９７℃
のジアミドを得た。また後留分は、第２収穫として、１．０６ｇ（２０．４％）
の融点１１０〜１８０℃のアミドを得た。

【００９３】 Ｂ．３−（３，４−ジメトキシベンジル）−８−（１−（４−フルオロベンジル
オキシ）−１−メチルエチル）−２−チオキサンチン ３０ｍｌの１規定カセイソーダ中の３．０７ｇ（６．１ｍＭ）の上記のアミド
（Ａ）の溶液を、１５分間還流し、０．２ｇの木炭で２回処理し、濾過し、そし
て６．２ｍｌの５規定の塩酸で中和した。固体を集め、３０ｍｌの熱メタノール
中で懸濁し、再び５℃で回収した：２．３４ｇ（７９．１％）の融点３００〜３
０２℃のキサンチン。

【００９４】 Ｃ．３−（３，４−ジメトキシベンジル）−８−（１−（４−フルオロベンジル
オキシ）−１−メチルエチル）−ヒポキサンチン ２．１８ｇ（４.５ｍＭ）のキサンチン（Ｂ）および２．６ｇのラネーニッケ
ル（０．１％の酢酸水溶液で処理した）を、３０ｍｌの１−プロパノール中で２
．５時間還流した。ニッケルを濾過し、溶液を真空で蒸発させ、乾燥させた。残
存物を４０ｍｌの酢酸エチルに溶解させ、重炭酸ナトリウムで抽出した。この形
成された固体を濾過し、有機相を真空で蒸発させ、乾燥させた（１．９５ｇ）。
２％のメタノールからなるジクロロメタン溶液を、カラム中の１９ｇのシリカゲ
ル上で精製した。酢酸エチルからの結晶化により、１．３７ｇ（６７．２％）の
融点１５９〜１６１℃のヒポキサンチンを得た。第２の収穫としては、０．４ｇ
（２．０％）のヒポキサンチンを得た。

【００９５】 実施例８ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−（４−
メトキシベンジルオキシ）−１−メチルエチル）−ヒポキサンチン Ａ．６−アミノ−１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−
５−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−メチルプロピオニルアミノ）
−２−チオウラシル ９ｍｌのＴＨＦ中の２．９１ｇ（１２ｍＭ）の２−（４−メトキシベンジルオ
キシ）−２−メチルプロピオニルクロライドの溶液を、３．６２ｇ（１０ｍＭ）
の５，６−ジアミノ−１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル
）−２−チオウラシルの攪拌した懸濁液に、９０分以内に添加した。２０時間後
、さらに５ｍｌのＴＨＦ中の４８５ｍｇのクロライドを、３０分以内に添加した
。さらに３時間後、固体を濾過し、溶液を真空で蒸発し、乾燥させた。残存物を
酢酸エチルに溶解させ、重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、有機相を真空で蒸発し
、乾燥させた。残存物をメタノールから結晶化させた：１．７１ｇ（３０．１％
）の融点１７２―１８４℃のアミドを得た。

【００９６】 Ｂ．３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−（
４−メトキシベンジルオキシ）−１−メチルエチル）−２−チオキサンチン ３．３０ｇ（５．８ｍＭ）の上記のアミド（Ａ）および２．６０ｇ（２３ｍＭ
）のカリウムｔ−ブトキサイドを、３３ｍｌのイソプロパノール中４５分間還流
した。溶媒を真空で除去し、残存物を５０ｍｌの水に溶解させ、０．３ｇの木炭
で２回処理し、濾過し、そして４．５ｍｌの５規定の塩酸で酸性にしてｐＨ４．
５とし、重炭酸ナトリウム溶液で中和した。固体を回収し、メタノールから結晶
化した：２．４８ｇ（７７．７％）の融点１６９／２７６〜２７９℃のキサンチ
ン。

【００９７】 Ｃ．３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−（
４−メトキシベンジルオキシ）−１−メチルエチル）−ヒポキサンチン ２．３４ｇ（４．２５ｍＭ）の上記のキサンチン（Ｂ）の溶液および２．５ｇ
のラネーニッケル（０．１％の酢酸水溶液で処理した）を、３５ｍｌの１−プロ
パノール中で還流した。２．５時間後ニッケルを濾過し、溶液を真空で蒸発させ
た。残存物を酢酸エチルに溶解させ、重炭酸ナトリウムで抽出し、真空で濃縮し
、約１０ｍｌとした。１晩結晶化させて、１．２９ｇ（５８．６％）の融点１５
６〜１５７℃のヒポキサンチンを得た。

【００９８】 実施例９ 実施例１と同様に、我々は、１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
ベンジル）−４，５−ジアミノ−２−チオウラシルおよび２−（４−フルオロベ
ンジルオキシ）−２−メチルプロピオニルクロライドから、次の化合物を得た：
Ａ．融点１８５〜１９３℃の６−アミノ−１−（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシベンジル）−５−（２−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−メチ
ルプロピオニルアミノ）−２−チオウラシル Ｂ．融点１８８〜１９２／２８８〜２９６℃の３−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシベンジル）−８−（１−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−
メチルエチル）−２−チオキサンチン Ｃ．融点１３１〜１３４℃の３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベ
ンジル）−８−（１−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−メチルエチル）−
ヒポキサンチン

【００９９】 実施例１０ 実施例１と同様に、我々は、ベンジルオキシアセチルクロライドおよび１−（３
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−４，５−ジアミノ−２−チ
オウラシルから、次の化合物を得た： Ａ．融点１９５〜１９６℃の６−アミノ−５−ベンジルオキシアセチルアミノ−
２−チオウラシル Ｂ．融点１０１〜１０３℃の８−ベンジルオキシメチル−３−（３−シクロペン
チルオキシ−４−メトキシベンジル）−２−チオキサンチン Ｃ．融点１９０〜１９４℃の８−ベンジルオキシメチル−３−（３−シクロペン
チルオキシ−４−メトキシベンジル）−ヒポキサンチン

【０１００】 実施例１１ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−イソプロピル
−ヒポキサンチン ４．１５ｇ（１０ｍＭ）の３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベ
ンジル）−８−イソプロピル−２−チオキサンチンを、４２ｍｌの１規定のカセ
イソーダに溶解し、かつ３ｇのラネーニッケルの３分割を３０分間隔で処理した
。さらに３０分後、ニッケルを濾過し、８ｍｌの５規定の塩酸でｐＨ３まで酸性
にして、その後重炭酸ナトリウムでｐＨ７まで中和した。固体を集め、洗浄し、
乾燥した：３．６２ｇ（９４．５％）の融点２４３〜４℃のヒポキサンチン。

【０１０１】 実施例１２ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル）−ヒポキサンチン Ａ．６−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニルアミノ）−１
−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−２−チオウラシル １９．７５ｇ（５２ｍＭ）の１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
ベンジル）−５，６−ジアミノ−２−チオウラシルを、２００ｍｌの１，２−ジ
メトキシエタン中に細かく懸濁した１６．２５ｇ（１５６ｍＭ）の９８％の２−
ヒドロキシイソ酪酸中に添加し、４２時間還流した。黄橙色懸濁物を０℃まで冷
却し、集めた：１２．５４ｇ（５３．８％）の融点２２１〜２２４℃のアミド。

【０１０２】 Ｂ．３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−ヒ
ドロキシ−１−メチルエチル）−２−チオキサンチン １５．７３ｇの９７％のｔ−酪酸カリウムを、２５０ｍｌ中の２−プロパノー
ル中の１５．２５ｇ（３４ｍＭ）の６−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピオニルアミノ）−１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベ
ンジル）−２−チオウラシルに添加し、５０分間還流した。溶媒を真空で除去し
、残存物を２００ｍｌの水に溶解し、濾過し、さらに３１ｍｌの５規定の塩酸で
徐々に酸性にし、ｐＨ６とした。固体を集めた： １４．２６ｇ（９３．５％）
の融点（昇華：２４０℃）２７０〜２７４℃のチオキサンチン。

【０１０３】 Ｃ．３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−ヒ
ドロキシ−１−メチルエチル）−ヒポキサンチン １４．８ｇ（１２６ｍＭ）の５０％のラネーニッケルを８分割で、３０ｍｌの
１規定カセイソーダ中の２．４７ｇ（５．５ｍＭ）の３−（３−シクロペンチル
オキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）
−２−チオキサンチンに、激しく攪拌しながら、添加した。ニッケルを濾過し、
９ｍｌの５規定の塩酸で酸性にしてｐＨ６とし、固体を集めて、水で洗浄した： １．９８ｇ（８６．５％）の融点２４３〜２４５℃のヒポキサンチン。

【０１０４】 実施例１３ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−メチル
エテニル）−ヒポキサンチン ２０ｍｌの無水酢酸を含む３０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１．９５ｇ（４
．７ｍＭ）の３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−
（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−ヒポキサンチンおよび４ｍｌのトリエ
チルアミンを、６０℃で２５時間加熱した。室温で１晩攪拌し、５℃に冷却した
後、固体を集め、テトラヒドロフランで洗浄した： １．３６ｇ（７６．０％）
の融点２４７〜２４８℃の標題化合物。

【０１０５】 Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₃に対する元素分析／３８０．４４ 計算値％： Ｃ６６．３０ Ｈ６．３６ Ｎ１４．７３ Ｏ１２．６２ 実験値％： Ｃ６５．８４ Ｈ６．７０ Ｎ１４．１５ Ｏ１２．８０

【０１０６】 実施例１４ ３−（３，４−メチレンジオキシ−ベンジル）−８−（１−メチルエチル）−ヒ
ポキサンチン Ａ．Ｎ−（３，４−メチレンジオキシ−ベンジル）−チオ尿素 ４２．４ｇ（２２６ｍＭ）の３，４−メチレンジオキシ−ベンジルアミン塩酸
塩の微細な懸濁物および３００ｍｌのトルエン中の３４．６７ｇ（３５７ｍＭ）
のチオシアン酸カリウムを、水捕集器を用いて還流した。固体を集め、２５０ｍ
ｌの水に懸濁し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いてｐＨ８に調節し、固体を集
め、水で洗浄した： ５．４５ｇ（１１．５％）の融点１６１〜１６２℃のチオ
尿素。７１．４％のアミンを回収した。 Ｂ． ６−アミノ−１−（３，４−メチレンジオキシ−ベンジル）−２−チオウ
ラシル

【０１０７】 ３０．９１ｇ（１４７ｍＭ）のＮ−（３，４−メチレンジオキシ−ベンジル）
−チオ尿素を１７０ｍｌの２−プロパノール中の１８．７ｇ（１６８ｍＭ）の９
７％ｔ−酪酸カリウムの溶液中に添加し、さらに７０℃で１６ｍｌのシアノ酢酸
エチルを添加した。７０℃で６時間還流後（この溶液形成後３０分後）、１．７
０ｇ（１４．７ｍＭ）の酪酸エステルおよび３．２ｍｌ（３０ｍＭ）のシアノ酢
酸エステルを用いた別のバッチを添加した。合計２３時間還流後、形成された懸
濁物を、室温で集めた。溶液を真空で蒸発させ、残存物を７００ｍｌの水に溶解
し、集めた固体を再び添加した。懸濁物を２３ｍｌの５規定の塩酸で中和し、ｐ
Ｈ７．５とし、固体を集め、２００ｍｌの０．２規定の重炭酸ナトリウム溶液で
洗浄し、さらに水で洗浄した。乾燥した固体を３０分間６００ｍｌの還流エーテ
ルで懸濁し、４５０ｍｌに濃縮し、さらに再び集めた。： ３９．６０ｇ（９７
．１％）の融点２４１〜２４４℃のチオウラシル。

【０１０８】 Ｃ．６−アミノ−１−（３，４−メチレンジオキシ−ベンジル）−５−（２−メ
チルプロピオニルアミノ）−２−チオウラシル １０．６ｍｌ（１５６．７ｍＭ）の８５％リン酸および２０分以内に３７．４
ｍｌ（１４９．６ｍＭ）の４規定硝酸ナトリウム容液を、１リットルのＴＨＦ中
の３９．５ｇ（１４２．５ｍＭ）の４−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキ
シ−ベンジル）−２−チオウラシルに、５５℃から６０℃で添加した。さらに１
０分後、３７５ｍｌの水中に懸濁した５８．４ｇの８５％ジチオン酸ナトリウム
を３０℃で添加した。緑色の懸濁液は、１０分以内に黄色の２層の溶液に変わっ
た。さらに５分後、３５．５ｍｌ（２１３．８ｍＭ）のイソ酪酸無水物を、室温
で添加し、１晩攪拌した。新しく形成した懸濁液を、４９０ｍｌの２規定のカセ
イソーダで中和して、ｐＨ８にし、さらに２時間後固体を回収した。水のみが留
去されるまで、濾液を真空で濃縮し、固体を再び回収した：全量４１．８９ｇ（
８１．１％）の融点２３６〜２３７℃のアミド。

【０１０９】 Ｄ．３−（３，４−メチレンジオキシ−ベンジル）−８−（１−メチルエチル）
−２−チオキサンチン ４１．８２ｇ（１１５．４ｍＭ）の６−アミノ−１−（３，４−メチレンジオ
キシ−ベンジル）−５−（２−メチルプロピオニルアミノ）−２−チオウラシル
を、４００ｍｌの１規定のカセイソーダ中で３０分間還流し、５ｇの木炭で２度
処置し、濾過し、この溶液を５℃で８７ｍｌの５規定の塩酸で中和して、ｐＨ７
とし、さらに３０分後、固体を回収し、洗浄し、５５０ｍｌの熱メタノ―ルで３
０分間懸濁し、４００ｍｌに濃縮して、再び固体を約４０℃で回収した：２９．
７１ｇ（７４．８％）の融点３２０℃のチオキサンチン。

【０１１０】 Ｅ．３−（３，４−メチレンジオキシ−ベンジル）−８−（１−メチルエチル）
−ヒポキサンチン ３００ｍｌの１規定のカセイソーダ中の２５．８３ｇ（７５ｍＭ）の３−（３
，４−メチレンジオキシ−ベンジル）−８−（１−メチルエチル）−２−チオキ
サンチンの溶液に、７０ｇ（１．１９Ｍ）のラネーニッケルを、７分割で室温で
添加した。ニッケルを濾過し、６１．５ｍｌの５規定の塩酸で酸性にしてｐＨ４
．５とし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ｐＨ７とした。１時間後、固体
を回収し、水で洗浄した。：２０．６８ｇ（８８．３％）のヒポキサンチン。そ
してこれを、２００ｍｌの熱ＴＨＦ中で１時間懸濁し、１５０ｍｌに濃縮し、５
℃で固体を再び回収した： ２０．０２ｇ（８５．５％）の融点２５４〜２５７
℃のヒポキサンチン。

【０１１１】 実施例１５ ３−（３，４−ジメトキシベンジル）−８−（１−メチルエチル）−ヒポキサン
チン Ａ．Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−チオ尿素 ３５ｍｌの水中の１０ｇ（２５０ｍＭ）のカセイソーダの攪拌した溶液に、２８
．５４ｇ／２２．６５ｍｌ（３７５ｍＭ）の２硫化炭素を、冷却しながら添加し
、２５分以内に、２０ｍｌの水中の３９．１ｍｌ（２５０ｍＭ）の９５％ベラト
リルアミン溶液を添加し、混合物を２０分以内に７５℃に加熱し、溶液を７５か
ら８０℃で１時間保持した。４５℃に冷却後、２３．８ｍｌ（２５０ｍＭ）のエ
チルクロロフォルメートを、徐々に添加した。３０分以内に８ｍｌのカセイソー
ダを滴下し、ｐＨを６から８に上昇させ、そしてＣＯＳの形成をスタートさせた
。１時間後、ガスの形成が起こり、さらに３０分後、１５０ｍｌのエーテルを、
下のからし油相を希釈するために添加した。ここで、上のエーテル相を回収し、
食塩の半飽和溶液を用いて洗浄した。５８．８ｇ（１１２％）のイソチアシアネ
ートを、６０ｍｌのＴＨＦ中に溶解させ、３０．２ｍｌの３２％アンモニア水溶
液（発熱）で処理した。４５分後、溶液を真空で除去し、残存物を１００ｍｌの
水に懸濁した。固体を回収し（５６．２ｇ）、１３０ｍｌの熱アセトン中で懸濁
し、再び固体を５℃で回収した。 ４９．３７ｇ（８７．３％）の融点１９２―１９３℃のチオ尿素。

【０１１２】 Ｂ． ４−アミノ−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−チオウラシル ４９．３３ｇ（２１８ｍＭ）のＮ−（３，４−ジメトキシベンジル）−チオ尿
素を、溶解用の２００ｍｌの２−プロパノール中の２７．７４ｇ（２４０ｍＭ）
の９７％ｔ−酪酸カリウムの溶液中で還流し、さらに還流温度以下で２３．７ｍ
ｌ（２２２ｍＭ）のシアノ酢酸エチルを添加した。６時間還流後、２．５２ｇ（
２１．８ｍＭ）の酪酸エステルおよび４．６５ｍｌ（４３．６ｍＭ）のシアノ酢
酸エステルの第２バッチを、還流温度以下で添加した。１晩還流後、溶媒を真空
で蒸発させ、残存物を６００ｍｌの水に溶解し、５００ｍｌに濃縮し、４０ｍｌ
の５規定の塩酸を８００ｍｌの水で希釈したもので中和し、ｐＨ７．５とした。
固体を回収し、２５０ｍｌの０．２規定の重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、さら
に４００ｍｌの水で洗浄し、３００ｍｌの熱メタノール中で再懸濁し、２５０ｍ
ｌに濃縮し、さらに５℃で再び回収した。： ５２．３９ｇ（８１．９％）の融
点（２０５℃で昇華）２３４〜２３５℃のチオウラシル。

【０１１３】 Ｃ．６−アミノ−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−ニトロソ−２−チ
オウラシル ３９．５ｍｌ（１５８ｍＭ）の４規定硝酸ナトリウム容液を、９００ｍｌの酢酸
中の４５．４７ｇ（１５５ｍＭ）の４−アミノ−３−（３，４−ジメトキシベン
ジル）−２−チオウラシルの溶液に、６５℃から７０℃１０分以内に添加した。
さらに１０分後、９００ｍｌの水を、４０℃で３０分以内に添加した。固体を回
収し、２００ｍｌの酢酸／水＝１：１で洗浄し、さらに２５０ｍｌの水で洗浄し
た。４４．６ｇの結晶を６００ｍｌの１規定のカセイソーダ中に溶解し、濾過し
、１１４ｍｌの５規定の塩酸で酸性にし、ｐＨ４にした。固体を、１０℃で再び
回収し、７００ｍｌの水で洗浄した。 ４２．０３ｇ（８４．１％）のニトロソウラシル。

【０１１４】 Ｄ．６−アミノ−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−メチルプロ
ピオニルアミノ）−２−チオウラシル ５３．２５ｇ（２６０ｍＭ）のナトリウムジチオシアネートを、４００ｍｌの
ＴＨＦ中の４１．９０ｇ（１３０ｍＭ）の６−アミノ−１−（３，４−ジメトキ
シベンジル）−５−ニトロソ−２−チオウラシルおよび１５０ｍｌの水の攪拌し
た懸濁液に分割して添加した（発熱）。３５〜４０℃で３０分後、３２．４ｍｌ
（１９５ｍＭ）のイソ酪酸無水物を添加し、１晩攪拌した。ＴＨＦを真空で除去
し、懸濁物を２００ｍｌの水で希釈し、１３０ｍｌの２規定のカセイソーダで、
ｐＨを６に減じ、さらに３３．７ｇの重炭酸ナトリウムでｐＨ７．５にした（炭
酸ガス形成）。固体を１０℃で回収し、２５０ｍｌの水で洗浄した。：４３．５
３ｇ（８８．５％）のアミド。

【０１１５】 Ｅ．３−（３，４−ジメトキシベンジル）−８−（１−メチルエチル）−２−チ
オキサンチン ４３．５４ｇ（１１５ｍＭ）の６−アミノ−１−（３，４−ジメトキシベンジル
）−５−（２−メチルプロピオニルアミノ）−２−チオウラシルを、４５０ｍｌ
の１規定のカセイソーダ中で、３０分間還流した。室温での不溶部を濾過し（チ
オ尿素１．５７ｇ）、この溶液を、８５ｍｌの５規定の塩酸で酸性にしてｐＨ４
とし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ｐＨ７とした。固体を１０℃で回収
し、４００ｍｌの水で洗浄した。３７．０８ｇの粗チオキサンチンを６００ｍｌ
の熱メタノール中で懸濁し、室温で再び回収した：３１．０２ｇで、これを５０
０ｍｌの熱アセトンに再懸濁し、再回収した。３０．３４ｇ。この結晶を３００
ｍｌの１規定のカセイソーダ中に溶解し、３．０ｇの木炭で２度処置し、濾過し
、１５０ｍｌのメタノールで希釈し、９０ｍｌの水中の１１．７ｍｌの８５％リ
ン酸で中和した。固体を回収し、２５０ｍｌの水で洗浄した。：２９．２９ｇ（
７０．７％）の融点２４０℃で２６０〜２９０℃で昇華のチオキサンチン。

【０１１６】 Ｆ．３−（３，４−ジメトキシベンジル）−８−（１−メチルエチル）−ヒポキ
サンチン ３００ｍｌの１規定のカセイソーダ中の２５．２３ｇ（７０ｍＭ）の３−（３
，４−ジメトキシベンジル）−８−（１−メチルエチル）−２−チオキサンチン
の攪拌溶液に、７０ｇのラネーニッケルを、７分割で添加した。ニッケルを濾過
し、５８ｍｌの５規定の塩酸で酸性にしてｐＨ４とし、飽和重炭酸ナトリウム溶
液で中和し、ｐＨ７とした。固体を回収し、２５０ｍｌの水で洗浄し、２００ｍ
ｌの熱ＴＨＦ中で懸濁し、１５０ｍｌに濃縮し、５℃で固体を再び回収した：
ＴＨＦを含む２０．５８ｇ（８９．５％）の融点２１６〜２１８℃のヒポキサン
チン。

【０１１７】 実施例１６ ３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−メチルエチル）−
ヒポキサンチン ２０ｍｌの０．５５規定のカセイソーダ中の０．８７ｇ（２．０ｍＭ）の３−
（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−メチルエチル）−
２−チオキサンチンの溶液に、９．０ｇのラネーニッケルを、攪拌しながら９分
割で添加した。ニッケルを濾過し、６ｍｌの２規定の塩酸で中和してｐＨ６．５
とした。固体を回収し、水で洗浄した。： ０．６３ｇ（９４．６％）の融点２
３０℃で分解性のヒポキサンチン。

【０１１８】 実施例１７ 以前に示した実施例１から１１にしたがって、本発明のヒポキサンチンおよび
チオヒポキサンチンを、相当する２−チオキサンチンから合成した。化学名およ
び融点を以下に示した。 Ａ．３−（４−メトキシベンジル）−８−（１−メチルエチル）−ヒポキサンチ
ン （９４．６％）融点２５８〜２７０℃（昇華：２４３℃）を持つ Ｂ．３−（３−クロロ−ベンジル）−８−（１−メチルエチル）−ヒポキサンチ
ン （６３．２％）融点２３７〜２４０℃を持つ Ｃ．３−（４−クロロ−ベンジル）−８−（１−メチルエチル）−ヒポキサンチ
ン （８３．６％）融点２７８〜２８０℃を持つ Ｄ．３−（２−メチルブチル）−ヒポキサンチン （６５．７％）融点１８７〜１９３℃を持つ ３−（２−メチルブチル）−チオヒポキサンチン （９６．５％）融点２２０℃（分解を伴う昇華：２９７〜３１３℃）を持つ Ｅ．３−（３−メチルブチル）−ヒポキサンチン （７０．０％）融点１９９〜２０２℃を持つ ３−（３−メチルブチル）−チオヒポキサンチン （５２．４％）融点２１５℃（昇華：２５０〜２７０℃）を持つ Ｆ．３−ベンジル−ヒポキサンチン （８８．２％）融点２３０℃（昇華：２６８〜２７４℃）を持つ ３−ベンジル−チオヒポキサンチン 粗のみ（crude only） Ｇ．３−ヘキシル−ヒポキサンチン （６０％）融点１８４〜１８６℃を持つ ３−ヘキシル−チオヒポキサンチン （２５．５％）融点２１０℃（分解を伴う昇華：２８０〜２８８℃）を持つ Ｈ．８−シクロプロピル−３−エチル−ヒポキサンチン （８０．８％）融点２００℃（昇華：３００℃）を持つ ８−シクロプロピル−３−エチル−チオヒポキサンチン （３１．５％）融点２２０℃（分解を伴う昇華：２５０〜２７０℃）を持つ Ｉ． ３−エチル−ヒポキサンチン （５０．９％）融点２１０℃（昇華：２７２〜２７３℃）を持つ ３−エチル−チオヒポキサンチン （４１．９％）融点２２０℃（分解を伴う昇華：２８５〜３０４℃）を持つ Ｊ． ３−ブチル−ヒポキサンチン （３６．４％）融点１８７〜１９３℃を持つ ３−ブチル−チオヒポキサンチン （６３．７％）融点２２０℃（分解を伴う昇華：２４５〜２９５℃）を持つ

【０１１９】 酵素単離プロトコル ＰＤＥ ＩＩＩ、ＰＤＥ ＩＶ、およびＰＤＥ Ｖの取得および阻害活性測定のプ
ロトコルを、以下に示す。

【０１２０】 ＩＩＩ型ホスホジエステラーゼ 酵素単離用プロトコル ＩＩＩ型ＰＤＥは、Ｒ．Ｅ．ワイシャー、Ｓ．Ｄ．バローズ、Ｄ．Ｃ．コビラ
ーグ、Ｎ．Ｍ．カード、Ｄ．Ｂ．エバンス、Biochem.Pharmacol.,35;787,(1986)
により、以前記載されたと類似の手段により、ヒトの血小板より単離される。簡
単には、血小板の１―２ユニットを、等体積の緩衝液（２ｍＭの酢酸マグネシウ
ム、１ｍＭのジチオスレイトール、および５ｍＭのＮａ₂ＥＤＴＡを含む２０ｍ
Ｍのトリス−塩酸、ｐＨ７．５）中に懸濁する。プロテアーゼ阻害剤であるフェ
ニルメチル−スルフォニルフロライド（ＰＭＳＦ）も、最終濃度２００ｍＭとな
るように、この緩衝液に含める。この懸濁液をポリトロンでホモジナイズし、こ
のホモジェネートを１０００００×ｇで６０分間遠心分離する。この手段および
以下の手段を０〜４℃で行う。その後、上澄液を４層のガーゼで濾過し、あらか
じめ緩衝液Ｂ （１ｍＭの酢酸マグネシウム、１ｍＭのジチオスレイトール、お
よび２００ｍＭのＰＭＳＦを含む２０ｍＭのトリス−塩酸、ｐＨ７．５）を用い
て平衡させたＤＥＡＥ−トリスアクリルＭカラムに適用する。このサンプルの適
用後、数ベッド体積の緩衝液Ｂで、カラムを洗浄し、その後、２本の連続リニア
グラジエント（０．０５−０．１５Ｍを全部で３００ｍｌ；０．１５−０．４０
Ｍを全部で２００ｍｌ）用いて、異なった形式のＰＤＥを、カラムから溶出する
。５ｍｌのフラクションを回収し、サイクリックＡＭＰ活性およびサイクリック
ＧＭＰ ＰＤＥ活性テストを行う。 ＰＤＥ ＩＩＩ活性を含むフラクションをプ
ールし、４リットルの緩衝液Ｂにたいして、透析する。その後透析したＰＤＥ
ＩＩＩを、１０％の元の体積まで濃縮し、エチレングリコールモノエチルエーテ
ルで５０％に希釈し、−２０℃で貯蔵する。 典型的には、活性のロスの少ない
あるいは活性のロスのない状態で、４週間まで、ＰＤＥ ＩＩＩを保持できる。

【０１２１】 ＩＩＩ型ＰＤＥ活性の測定：Ｗ．Ｊ．トンプソン、Ｗ．Ｌ．テラスキ、Ｐ．Ｎ．
エプシュタイン、Ｓ．Ｊ．ストラーダ：Adv.Cyclic Nucleotide Res.10:69,(197
9)により記載されているように、［³Ｈ］−サイクリックＡＭＰの加水分解測定
により、酵素活性を測定する。このテストで使用するサイクリックＡＭＰ濃度は
、Ｋｍ値に近似した０．２ｍＭである。使用できる基質の１５％未満を培養期間
中に加水分解することを確保するために、蛋白質濃度を調節する。

【０１２２】 全てのテスト化合物は、ジメチルスフォキサイド（最終濃度：２．５％）に溶
解する。このジメチルスフォキサイド濃度は、酵素活性をほぼ１０％阻害する。

【０１２３】 ＩＶ型ホスホジエステラーゼ 酵素単離用プロトコル ＩＶ型ＰＤＥは、Ｐ．Ｊ．シルバーら、Eur.J.Pharmacol.,150;85,(1988)(1) に
より、以前記載されたと類似の手段を用いて、ウシの気管の平滑筋から単離され
る。簡単には、ウシの気管からの平滑筋を細かく切り刻み、１０ｍＭトリスアセ
テート（ｐＨ７．５）、２ｍＭの塩化マグネシウム、１ｍＭのジチオスレイトー
ル、および２０００ユニット／ｍｌのアプロチニンを含む抽出緩衝液の１０体積
中で、ポリトロンを用いてホモジナイズする。この手段および以下の手段を０〜
４℃で行う。このホモジェネートを超音波破砕し、４８０００×ｇで３０分間遠
心分離する。得られた上澄液を、４層のガーゼで濾過し、あらかじめ酢酸ナトリ
ウムおよびジチオスレイトールを用いて平衡させたＤＥＡＥ−トリスアクリルＭ
カラムに適用する。このサンプルの適用後、酢酸ナトリウム／ジチオスレイトー
ルで、カラムを洗浄し、その後、トリス塩酸／塩化ナトリウム−リニアグラジエ
ント用いて、異なったフォームのＰＤＥを、カラムから溶出する。ＩＶ型ＰＤＥ
を含むフラクションを回収し、透析し、元の体積の１４％まで濃縮する。濃縮し
たフラクションを、エチレングリコールで５０％に希釈し、−２０℃で貯蔵する
。

【０１２４】 ＩＶ型ＰＤＥ活性の測定：Ｗ．Ｊ．トンプソンら：Adv.Cyclic Nucleotide Res.
10:69,(1979)により記載されているように、［³Ｈ］−サイクリックＡＭＰの加
水分解測定により、酵素活性を測定する。このテストで使用するサイクリックＡ
ＭＰ濃度は、Ｋｍ値に近似した０．２ｍＭである。使用できる基質の１５％未満
を培養期間中に加水分解することを確保するために、蛋白質濃度を調節する。

【０１２５】 全てのテスト化合物を、ジメチルスフォキサイド（最終濃度：２．５％）に溶
解する。このジメチルスフォキサイド濃度は、酵素活性をほぼ１０％阻害する。

【０１２６】 Ｖ型ＰＤＥ活性の測定 酵素単離用プロトコル Ｖ型ＰＤＥは、ワイシャーら、Hypertension,15;528,(1990) により、以前記載
されたと類似の手段を用いて、単離される。簡単には、血小板の１−２ユニット
を、等体積の緩衝液Ａ（２ｍＭの酢酸マグネシウム、１ｍＭのジチオスレイトー
ル、および５ｍＭのＮａ₂ＥＤＴＡを含む２０ｍＭのトリス−塩酸、ｐＨ７．５
）中に, ポリトロンを用いて懸濁する。プロテアーゼ阻害剤であるフェニルメチ
ル−スルフォニルフロライド（ＰＭＳＦ）も、最終濃度２００μＭとなるように
、この緩衝液に含める。この手段および以下の手段を０〜４℃で行う。その後、
このホモジェネートを１０００００ｒｐｍで６０分間遠心分離する。その後、上
澄液を除去し、４層のガーゼで濾過し、 ＤＥＡＥ−トリスアクリルＭカラムに
適用する。カラムは、数ベッド体積の緩衝液Ｂ （２ｍＭの酢酸マグネシウム、
１ｍＭのジチオスレイトール、および２００ｍＭのＰＭＳＦを含む２０ｍＭのト
リス−塩酸、ｐＨ７．５）で洗浄し、２本の連続リニアＮａＣｌグラジエント（
０．０５−０．１５Ｍを全部で３００ｍｌ；０．１５−０．４０Ｍを全部で２０
０ｍｌ）用いて、溶出する。５ｍｌのフラクションを回収し、サイクリックＡＭ
Ｐ活性およびサイクリックＧＭＰ ＰＤＥ活性テストを行う。ＰＤＥ Ｖ活性を含
むフラクションをプールし、４リットルの緩衝液Ｃ（２ｍＭの酢酸マグネシウム
およびプロテイナーゼ阻害剤を含む２０ｍＭのトリス−塩酸、ｐＨ７．５）で、
１晩透析する。その後透析したＰＤＥ Ｖを、元の体積の１０％まで濃縮し、エ
チレングリコールモノエチルエーテルで５０％に希釈し、−２０℃で貯蔵する。

【０１２７】 典型的には、活性のロスの少ないあるいは活性のロスのない状態で、４週間ま
で、ＰＤＥ Ｖを保持できる。

【０１２８】 Ｖ型ＰＤＥ活性の測定： トンプソンら：（ Ｗ．Ｊ．トンプソン、Ｗ．Ｌ．テラ
スキ、Ｐ．Ｎ．エプシュタイン、Ｓ．Ｊ．ストラーダ：Adv.Cyclic Nucleotide
Res.10:69,(1979)）により記載されているように、［³Ｈ］−ＡＭＰサイクルの
加水分解測定により、酵素活性をテストする。このテストで使用するＡＭＰサイ
クル濃度は、Ｋｍ値に近似した０．２ｍＭである。使用できる基質の１５％未満
を培養期間中に加水分解することを確保するために、蛋白質濃度を調節する。

【０１２９】 全てのテスト化合物は、ジメチルスフォキサイド（最終濃度：２．５％）に溶
解する。このジメチルスフォキサイド濃度は、酵素活性をほぼ１０％阻害する。

【０１３０】 リファレンスのＶ型ＰＤＥ阻害剤ザプリナストは、各テスト毎に評価する。こ
の化合物は、０．１、１、１０、１００μＭ（ｎ＝１）の濃度範囲に亙ってテス
トし、かつＩＣ₅₀の定量は、５つの適当な濃度（ｎ＝２）を用いて行った。

【０１３１】 前記のことから見られるように、本発明の組成物は、哺乳動物においても、
ＰＤＥ Ｖに対する効能ある阻害剤である。このような活性は、平滑筋細胞の増
殖を削減するために、および肺の血管拡張を増加するために、医療技術で有用で
ある。本発明のある局面では、化合物は、選択的ＰＤＥ ＩＶおよびＰＤＥ Ｖ阻
害の組み合わせを示し、かつ再狭窄および関連症のような病気に使用できる。勿
論、そのような治療に必要な場合には、哺乳動物に対するＰＤＥ ＩＶおよびＰ
ＤＥ Ｖの組み合わせ阻害活性を有する本発明の化合物の有効量を投与すること
も、このような局面は、含むものである。

【０１３２】 以上の手段にしたがって、次の化合物に対するＰＤＥ ＩＩＩ、ＰＤＥ ＩＶお
よびＰＤＥ Ｖの阻害性をテストした。結果を以下の表１に示す。

【０１３３】

【表１】

【０１３４】 本発明は、特定の化合物の製造および使用に関して、説明してきたが、本発明
の精神あるいは範囲から逸脱しない限り、本発明の変更および修正を行えること
は、明らかである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 29/00 29/00 37/00 37/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 473/38 Ｃ０７Ｄ 473/38 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 カヴァーラ，デイビッド イギリス国 ケンブリッジ シービー１ ２デーエクス テニソン アベニュー ５ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 CB07 MA04 MA35 MA52 MA66 NA14 ZA12 ZA16 ZA59 ZB11 ZB13 ZC20 ZC61

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式の化合物およびその薬学的に受容可能な塩を含む薬学
   的組成物： 【化１】 ［式中、 Ｒ₆はＳまたはＯであり； Ｒ₃は、Ｃ₁〜Ｃ₈の直鎖状または分枝状のアルキル；Ｃ₂〜Ｃ₈の直鎖状または
   分枝状のアルケン；Ｃ₂〜Ｃ₈の直鎖状または分枝状のアルキン；Ｃ₃〜₈シクロア
   ルキル；Ｑ；およびＫからなる群から選択され、 Ｒ₈は、Ｃ₁〜Ｃ₈の直鎖状または分枝状のアルキル；Ｃ₂〜Ｃ₈の直鎖状または
   分枝状のアルケン；Ｃ₂〜Ｃ₈の直鎖状または分枝状のアルキン；Ｃ₃〜₈シクロア
   ルキル；Ｑ；およびＫからなる群から選択され、 Ｑは、下記の一般式： 【化２】 （式中、ｎ＝０または１であり、 Ｚ＝結合、ＣＨ₂、ＮＨ、ＯまたはＳであり、 ＡおよびＢは、Ｚ＝ＣＨ₂、ＮＨ、ＯまたはＳであるとき、１個〜３個のＣＨ₂ 基を加えることによって環を形成することができ、そして ＡおよびＢは、Ｚ＝結合であるときには１つの環に存在せず、水素；ハロゲン
   ；Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ；Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル；Ｃ₃〜Ｃ₈ シクロアルコキシ；ヒドロキシ；フェニル；ベンジル；およびベンジルオキシか
   らなる群から独立して選択され、この場合、前記のフェニル、ベンジルおよびベ
   ンジルオキシは必要に応じて、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキ
   シ、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルコキシおよびヒドロキシで置
   換される） を有し、 Ｋは、下記の一般式： 【化３】 （式中、ｎ＝０または１であり、 ＬおよびＭは、水素およびメチルからなる群から独立して選択され、 Ｗは、Ｑ；ヒドロキシ；ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、
   Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルコキシおよびヒドロキシで必要に
   応じて置換されるベンジルオキシ；アリール；ヘテロアリール；および複素環状
   環からなる群から選択される） を有する。］
2. 【請求項２】 Ｒ₃がベンジルである、請求項１に記載の薬学的化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ₃が、アルコキシ基およびシクロアルコキシ基で置換され
   たベンジルである、請求項１に記載の薬学的化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ₃が、ベンジルオキシで置換されたベンジルである、請求
   項１に記載の薬学的化合物。
5. 【請求項５】 下記の化合物からなる群から選択される請求項１に記載の薬
   学的化合物： ３−メチルヒポキサンチン； ３−ブチルヒポキサンチン； ３−ブチルチオヒポキサンチン； ３−エチルヒポキサンチン； ３−エチルチオヒポキサンチン； ３，８−ジエチルヒポキサンチン； ３，８−ジエチルチオヒポキサンチン； ３−エチル−８−シクロプロピルヒポキサンチン； ３−エチル−８−シクロプロピルチオヒポキサンチン； ３−プロピルヒポキサンチン； ３−ヘキシルヒポキサンチン； ３−ヘキシルチオヒポキサンチン； ３−ベンジルヒポキサンチン； ３−ベンジルチオヒポキサンチン； ３−（４−メチルブチル）ヒポキサンチン； ３−（４−メチルブチル）チオヒポキサンチン； ３−（２−メチルブチル）ヒポキサンチン； ３−（２−メチルブチル）チオヒポキサンチン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）ヒポキサンチン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−ヒド
   ロキシ−１−メチルエチル）ヒポキサンチン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−メチ
   ルエチレン）ヒポキサンチン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−ベン
   ジルオキシ−１−メチルエチル）ヒポキサンチン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（ベンジル
   オキシメチル）ヒポキサンチン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−メチ
   ルエチル）ヒポキサンチン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−（４
   −メトキシベンジルオキシ）−１−メチルエチル）ヒポキサンチン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−（４
   −フルオロベンジルオキシ）−１−メチルエチル）ヒポキサンチン； ３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−ベンジルオ
   キシ−１−メチルエチル）ヒポキサンチン； ３−（３，４−ジメトキシベンジル）−８−（１−ベンジルオキシ−１−メチ
   ルエチル）ヒポキサンチン； ３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−メチルエチ
   ル）ヒポキサンチン； ３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−メチルエチル）
   ヒポキサンチン； ３−（３，４−ジメトキシベンジル）−８−（１−メチルエチル）ヒポキサン
   チン； ３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−メチル）−８−（１−メチルエチル
   ）ヒポキサンチン； ３−（４−クロロベンジル）−８−（１−メチルエチル）ヒポキサンチン； ３−（３−クロロベンジル）−８−（１−メチルエチル）ヒポキサンチン； ３−（４−メトキシベンジル）−８−（１−メチルエチル）ヒポキサンチン； ３−（３，４−ジメトキシベンジル）−８−（１−（４−フルオロベンジルオ
   キシ）−１−メチルエチル）ヒポキサンチン； およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
6. 【請求項６】 喘息、アレルギー、炎症、鬱病、痴呆、およびサイトカイン
   の異常に高い生理学的レベルに関連する疾患状態からなる群から選択される疾患
   状態に罹患している哺乳動物を処置する方法であって、下記式の化合物： 【化４】 ［式中、Ｒ₆はＳまたはＯであり； Ｒ₃は、Ｃ₁〜Ｃ₈の直鎖状または分枝状のアルキル；Ｃ₂〜Ｃ₈の直鎖状または
   分枝状のアルケン；Ｃ₂〜Ｃ₈の直鎖状または分枝状のアルキン；Ｃ₃〜₈シクロア
   ルキル；Ｑ；およびＫからなる群から選択され、 Ｒ₈は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈の直鎖状または分枝状のアルキル；Ｃ₂〜Ｃ₈の直鎖状ま
   たは分枝状のアルケン；Ｃ₂〜Ｃ₈の直鎖状または分枝状のアルキン；Ｃ₃〜₈シク
   ロアルキル；Ｑ；およびＫからなる群から選択され、 Ｑは、下記の一般式： 【化５】 （式中、ｎ＝０または１であり、 Ｚ＝結合、ＣＨ₂、ＮＨ、ＯまたはＳであり、 ＡおよびＢは、Ｚ＝ＣＨ₂、ＮＨ、ＯまたはＳであるとき、１個〜３個のＣＨ₂ 基を加えることによって環を形成することができ、そして ＡおよびＢは、Ｚ＝結合であるときには１つの環に存在せず、水素；ハロゲン
   ；Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ；Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル；Ｃ₃〜Ｃ₈ シクロアルコキシ；ヒドロキシ；フェニル；ベンジル；およびベンジルオキシか
   らなる群から独立して選択され、この場合、前記のフェニル、ベンジルおよびベ
   ンジルオキシは必要に応じて、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキ
   シ、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルコキシおよびヒドロキシで置
   換される） を有し、 Ｋは、下記の一般式： 【化６】 （式中、ｎ＝０または１であり、 ＬおよびＭは、水素およびメチルからなる群から独立して選択され、 Ｗは、Ｑ；ヒドロキシ；ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、
   Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルコキシおよびヒドロキシで必要に
   応じて置換されるベンジルオキシ；アリール；ヘテロアリール；および複素環状
   環からなる群から選択される） を有する］ およびその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与することを含む方法。
7. 【請求項７】 Ｒ₃がベンジルである、請求項６に記載の方法。
8. 【請求項８】 Ｒ₃が、アルコキシ基およびシクロアルコキシ基で置換され
   たベンジルである、請求項６に記載の方法。
9. 【請求項９】 Ｒ₃が、ベンジルオキシで置換されたベンジルである、請求
   項６に記載の方法。
10. 【請求項１０】 下記の化合物からなる群から選択される請求項６に記載の
    方法： ３−メチルヒポキサンチン； ３−ブチルヒポキサンチン； ３−ブチルチオヒポキサンチン； ３−エチルヒポキサンチン； ３−エチルチオヒポキサンチン； ３，８−ジエチルヒポキサンチン； ３，８−ジエチルチオヒポキサンチン； ３−エチル−８−シクロプロピルヒポキサンチン； ３−エチル−８−シクロプロピルチオヒポキサンチン； ３−プロピルヒポキサンチン； ３−ヘキシルヒポキサンチン； ３−ヘキシルチオヒポキサンチン； ３−ベンジルヒポキサンチン； ３−ベンジルチオヒポキサンチン； ３−（４−メチルブチル）ヒポキサンチン； ３−（４−メチルブチル）チオヒポキサンチン； ３−（２−メチルブチル）ヒポキサンチン； ３−（２−メチルブチル）チオヒポキサンチン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）ヒポキサンチン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−ヒド
    ロキシ−１−メチルエチル）ヒポキサンチン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−メチ
    ルエチレン）ヒポキサンチン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−ベン
    ジルオキシ−１−メチルエチル）ヒポキサンチン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（ベンジル
    オキシメチル）ヒポキサンチン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−メチ
    ルエチル）ヒポキサンチン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−（４
    −メトキシベンジルオキシ）−１−メチルエチル）ヒポキサンチン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−（４
    −フルオロベンジルオキシ）−１−メチルエチル）ヒポキサンチン； ３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−ベンジルオ
    キシ−１−メチルエチル）ヒポキサンチン； ３−（３，４−ジメトキシベンジル）−８−（１−ベンジルオキシ−１−メチ
    ルエチル）ヒポキサンチン； ３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−メチルエチ
    ル）ヒポキサンチン； ３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−メチルエチル）
    ヒポキサンチン； ３−（３，４−ジメトキシベンジル）−８−（１−メチルエチル）ヒポキサン
    チン； ３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−メチル）−８−（１−メチルエチル
    ）ヒポキサンチン； ３−（４−クロロベンジル）−８−（１−メチルエチル）ヒポキサンチン； ３−（３−クロロベンジル）−８−（１−メチルエチル）ヒポキサンチン； ３−（４−メトキシベンジル）−８−（１−メチルエチル）ヒポキサンチン； ３−（３，４−ジメトキシベンジル）−８−（１−（４−フルオロベンジルオ
    キシ）−１−メチルエチル）ヒポキサンチン； およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
11. 【請求項１１】 下記式の化合物およびその薬学的に受容可能な塩： 【化７】 ［式中、 Ｒ₆はＳまたはＯであり； Ｒ₃は、Ｃ₁〜Ｃ₈の直鎖状または分枝状のアルキル；Ｃ₂〜Ｃ₈の直鎖状または
    分枝状のアルケン；Ｃ₂〜Ｃ₈の直鎖状または分枝状のアルキン；Ｃ₃〜₈シクロア
    ルキル；Ｑ；およびＫからなる群から選択され、 Ｒ₈は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈の直鎖状または分枝状のアルキル；Ｃ₂〜Ｃ₈の直鎖状ま
    たは分枝状のアルケン；Ｃ₂〜Ｃ₈の直鎖状または分枝状のアルキン；Ｃ₃〜₈シク
    ロアルキル；Ｑ；およびＫからなる群から選択され、 Ｑは、下記の一般式： 【化８】 （式中、ｎ＝０または１であり、 Ｚ＝結合、ＣＨ₂、ＮＨ、ＯまたはＳであり、 ＡおよびＢは、Ｚ＝ＣＨ₂、ＮＨ、ＯまたはＳであるとき、１個〜３個のＣＨ₂ 基を加えることによって環を形成することができ、そして ＡおよびＢは、Ｚ＝結合であるときには１つの環に存在せず、水素；ハロゲン
    ；Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ；Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル；Ｃ₃〜Ｃ₈ シクロアルコキシ；ヒドロキシ；フェニル；ベンジル；およびベンジルオキシか
    らなる群から独立して選択され、この場合、前記のフェニル、ベンジルおよびベ
    ンジルオキシは必要に応じて、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキ
    シ、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルコキシおよびヒドロキシで置
    換される） を有し、 Ｋは、下記の一般式： 【化９】 （式中、ｎ＝０または１であり、 ＬおよびＭは、水素およびメチルからなる群から独立して選択され、 Ｗは、Ｑ；ヒドロキシ；ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、
    Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルコキシおよびヒドロキシで必要に
    応じて置換されるベンジルオキシ；アリール；ヘテロアリール；および複素環状
    環からなる群から選択される） を有し、 ただし、Ｒ₃がメチルである場合、Ｒ₈は水素ではなく、 Ｒ₃およびＲ₈が同じであるか、または異なり、かつ水素、非分枝状または分枝
    状であり、そして非置換であるか、またはＯＨ、アルコキシ、ＣＯ₂Ｈ、＝ＮＯ
    Ｈ、＝ＮＯＣＯＮＨ₂もしくは＝Ｏで置換されるＣ₁〜₈アルキル；非置換である
    か、またはＯＨ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ
    Ｏ₂Ｈ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣＯＮＨ₂もしくは＝Ｏで置換されるＣ₃〜₈シクロアル
    キル；シクロアルキル部分が非置換であるか、または１つもしくは２つ以上のＯ
    Ｈ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ＣＯ₂Ｈ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣＯＮＨ₂もし
    くは＝Ｏで置換されるＣ₄〜₈シクロアルキルアルキル；非置換であるか、または
    １つもしくは２つ以上のＣｌ、ＮＨ₂、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア
    ミド、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルアミド、Ｃ₁〜Ｃ₃ジアルキルアミド、ＯＨ、アルコキシ
    、Ｃ＝ＮＯＨ、Ｃ＝ＮＯＣＯＮＨ₂、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、フェニルもしくはベン
    ジルで置換されるアリール；ハロゲン、アルコキシまたはシクロアルコキシで必
    要に応じて置換されるａｒ（Ｃ₁〜₄）アルキル；ヘテロサイクリル、ヘテロサイ
    クリル（Ｃ₁〜₄アルキル）およびヘテロアリールから選択される化合物は除かれ
    、 Ｒ₃およびＲ₈が同じであるか、または異なり、かつ水素、非分枝状または分枝
    状であり、そして非置換であるか、またはＯＨ、アルコキシ、ＣＯ₂Ｈ、＝ＮＯ
    Ｈ、＝ＮＯＣＯＮＨ₂もしくは＝Ｏで置換されるＣ₁〜₈アルキル；非置換である
    か、またはＯＨ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ
    Ｏ₂Ｈ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣＯＮＨ₂もしくは＝Ｏで置換されるＣ₃〜₈シクロアル
    キル；シクロアルキル部分が非置換であるか、または１つもしくは２つ以上のＯ
    Ｈ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ＣＯ₂Ｈ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣＯＮＨ₂もし
    くは＝Ｏで置換されるＣ₄〜₈シクロアルキルアルキル；非置換であるか、または
    １つもしくは２つ以上のＣｌ、ＮＨ₂、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア
    ミド、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルアミド、Ｃ₁〜Ｃ₃ジアルキルアミド、ＯＨ、アルコキシ
    、Ｃ＝ＮＯＨ、Ｃ＝ＮＯＣＯＮＨ₂、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、フェニルもしくはベン
    ジルで置換されるアリール；ハロゲン、アルコキシまたはシクロアルコキシで必
    要に応じて置換されるａｒ（Ｃ₁〜₄）アルキル；ヘテロサイクリル、ヘテロサイ
    クリル（Ｃ₁〜₄アルキル）およびヘテロアリールから選択されるが、下記の化合
    物： ３−ブチルヒポキサンチン； ３−ブチルチオヒポキサンチン； ３−エチルヒポキサンチン； ３−エチルチオヒポキサンチン； ３，８−ジエチルチオヒポキサンチン； ３−エチル−８−シクロプロピルヒポキサンチン； ３−エチル−８−シクロプロピルチオヒポキサンチン； ３−プロピルヒポキサンチン； ３−ヘキシルヒポキサンチン； ３−ヘキシルチオヒポキサンチン； ３−ベンジルヒポキサンチン； ３−ベンジルチオヒポキサンチン； ３−（４−メチルブチル）ヒポキサンチン； ３−（４−メチルブチル）チオヒポキサンチン； ３−（２−メチルブチル）ヒポキサンチン； ３−（２−メチルブチル）チオヒポキサンチン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）ヒポキサンチン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−ヒド
    ロキシ−１−メチルエチル）ヒポキサンチン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−メチ
    ルエチル）ヒポキサンチン； ３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−メチルエチル）
    ヒポキサンチン； ３−（３，４−ジメトキシベンジル）−８−（１−メチルエチル）ヒポキサン
    チン； ３−（４−クロロベンジル）−８−（１−メチルエチル）ヒポキサンチン； ３−（３−クロロベンジル）−８−（１−メチルエチル）ヒポキサンチン； ３−（４−メトキシベンジル）−８−（１−メチルエチル）ヒポキサンチン； およびその薬学的に受容可能な塩 を除く化合物は除かれる。］
12. 【請求項１２】 Ｒ₃がベンジルである、請求項１１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ₃が、アルコキシ基およびシクロアルコキシ基で置換さ
    れたベンジルである、請求項１１に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｒ₃が、ベンジルオキシで置換されたベンジルである、請
    求項１１に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 下記の化合物からなる群から選択される請求項１１に記載
    の化合物： ３−ブチルヒポキサンチン； ３−ブチルチオヒポキサンチン； ３−エチルヒポキサンチン； ３−エチルチオヒポキサンチン； ３，８−ジエチルヒポキサンチン； ３，８−ジエチルチオヒポキサンチン； ３−エチル−８−シクロプロピルヒポキサンチン； ３−エチル−８−シクロプロピルチオヒポキサンチン； ３−プロピルヒポキサンチン； ３−ヘキシルヒポキサンチン； ３−ヘキシルチオヒポキサンチン； ３−ベンジルヒポキサンチン； ３−ベンジルチオヒポキサンチン； ３−（４−メチルブチル）ヒポキサンチン； ３−（４−メチルブチル）チオヒポキサンチン； ３−（２−メチルブチル）ヒポキサンチン； ３−（２−メチルブチル）チオヒポキサンチン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）ヒポキサンチン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−ヒド
    ロキシ−１−メチルエチル）ヒポキサンチン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−メチ
    ルエチレン）ヒポキサンチン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−ベン
    ジルオキシ−１−メチルエチル）ヒポキサンチン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（ベンジル
    オキシメチル）ヒポキサンチン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−メチ
    ルエチル）ヒポキサンチン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−（４
    −メトキシベンジルオキシ）−１−メチルエチル）ヒポキサンチン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−（４
    −フルオロベンジルオキシ）−１−メチルエチル）ヒポキサンチン； ３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−ベンジルオ
    キシ−１−メチルエチル）ヒポキサンチン； ３−（３，４−ジメトキシベンジル）−８−（１−ベンジルオキシ−１−メチ
    ルエチル）ヒポキサンチン； ３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−メチルエチ
    ル）ヒポキサンチン； ３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）−８−（１−メチルエチル）
    ヒポキサンチン； ３−（３，４−ジメトキシベンジル）−８−（１−メチルエチル）ヒポキサン
    チン； ３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−メチル）−８−（１−メチルエチル
    ）ヒポキサンチン； ３−（４−クロロベンジル）−８−（１−メチルエチル）ヒポキサンチン； ３−（３−クロロベンジル）−８−（１−メチルエチル）ヒポキサンチン； ３−（４−メトキシベンジル）−８−（１−メチルエチル）ヒポキサンチン； ３−（３，４−ジメトキシベンジル）−８−（１−（４−フルオロベンジルオ
    キシ）−１−メチルエチル）ヒポキサンチン； およびそれらの薬学的に受容可能な塩。