KR20060128958A - 호르몬-민감성 리파아제의 억제제로서의 인다졸 유도체 - Google Patents

호르몬-민감성 리파아제의 억제제로서의 인다졸 유도체 Download PDF

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KR20060128958A
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게르하르트 촐러
슈테판 페트리
귄터 뮐러
후베르트 호이어
카를-하인츠 바링하우스
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사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 화학식 I 또는 II의 인다졸 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112006053658759-PCT00012
화학식 II
Figure 112006053658759-PCT00013
위의 화학식 I 및 II에서,
W, X, Y, R1, R2 및 R3은 본원에서 정의한 바와 같다.
인다졸 유도체, 호르몬-민감성 리파아제의 억제제, 지방산 및 혈중 글루코즈 조절.

Description

호르몬-민감성 리파아제의 억제제로서의 인다졸 유도체 {Indazole derivatives as inhibitors of hormone-sensitive lipases}
본 발명은 화학식 I 또는 II의 인다졸 유도체, 약제학적으로 유용한 이의 염 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
칸나비노이드 수용체를 자극하기 위한 인다졸 유도체는 국제 공개공보 제 WO　03/035005호에 기재되어 있고, 3-아미노인다졸카복실산의 유도체는 독일 공개특허공보 제24 58 965호에 기재되어 있다. 또한, 페닐카바모일인다졸에 대해서는 국제 공개공보 제WO　2004/046090호에 기재되어 있고, 3-아미노-5-페닐인다졸-1-카복스아미드에 대해서는 미국 공개특허공보 제2004/0097485호에 기재되어 있으며, 이들 특허 문헌들은 둘 다 본원 우선권이 출원된 후에 공개되었다.
본 발명은 화학식 I 또는 II의 인다졸 유도체 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 토토머 형태에 관한 것이다.
Figure 112006053658759-PCT00001
Figure 112006053658759-PCT00002
위의 화학식 I 및 II에서,
W는 -(C=O)-, -(S=O)- 또는 -(SO2)-이고,
X는 =C(-R)- 또는 =N-이며,
Y는 -O- 또는 -N(R1)이고,
R은 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시-(C1-C3)-알킬, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, 모노-(C1-C6)-알킬아미노카보닐, 디-(C2-C8)-알킬아미노카보닐, COOR4, 시아노, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬설포닐, (C1-C6)-알킬설피닐, 아미노설포닐, 니트로, 펜타플루오로설포닐, (C6-C10)-아릴, (C5-C12)-헤테로아릴, CO-NR2R3, O-CO-NR2R3, O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-O-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-OH, O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-, NR2R3 또는 치환되지 않거나 F로 일치환 또는 다치환된 (C1-C6)-알킬옥시이며,
R1은 H, (C1-C6)-알킬 또는 벤질이고,
R2는 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알킬페닐, (C6-C10)-아릴(여기서, 페닐 및 아릴은 임의로 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디(C2-C12)-알킬아미노, 모노-(C1-C6)-알킬아미노카보닐, 디-(C2-C8)-알킬아미노카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C1-C6)-알킬설포닐, 아미노설포닐 또는 니트로로 치환될 수 있다) 또는 테트라메틸-테트라하이드로나프탈렌이며,
R3은 H 또는 (C1-C6)-알킬이거나,
R2와 R3은, 이들이 결합하는 질소원자와 함께, 모노사이클릭 포화 또는 부분 불포화 4원 내지 7원 환 시스템 또는 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 8원 내지 14원 환 시스템(여기서, 환 시스템의 각각의 구성원은 -CHR5-, -CR5R5-, -(C=R5)-, -NR5-, -C(=O)-, -O-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터의 1개 내지 3개의 원자 또는 원자 그룹으로 치환될 수 있으며, -O-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터의 두 개의 단위는 인접해서는 안된다)을 형성할 수 있고,
R4는 수소, (C1-C6)-알킬 또는 벤질이며,
R5는 (C1-C6)-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, COOR4, 사이클로프로필 또는 사이클로프로필렌이고,
W가 CO인 화학식 I의 화합물에서,
(a) Y가 N(R1)(여기서, R1은 H 또는 (C1-C6)-알킬이다)인 경우, R2와 R3은, 이들이 결합하는 질소원자와 함께, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환 시스템을 형성하거나,
(b) 동시에 Y-R1이 OH이고, R2가 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴이며, R3이 H일 수 없다.
바람직한 화학식 I 및 II의 화합물은 Y가 -O-인 화합물 또는 W가 -(C=O)-인 화합물이다.
바람직한 화학식 I 및 II의 화합물은 추가로 NR2R3이 4위치에 -CHR5-, -CR5R5-, -(C=R5)-, -NR5-, -O- 및 -S-로부터의 원자 또는 원자성 구성원을 포함하는 모노사이클릭 포화 5원 내지 6원 환 시스템인 화합물이다.
추가로 바람직한 화학식 I 및 II의 화합물은 4, 5 및 7위치의 X가 =C(-R)-(여기서, R은 수소이다)인 화합물이다.
특히 바람직한 화학식 I 또는 II의 화합물은
W가 -(C=O)-이고,
X가 =C(-R)- 또는 =N-이며,
Y가 -O-이고,
R이 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, 하이드록시, 아미노, COOR4, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬설포닐, 니트로, 펜타플루오로설파닐, (C6-C10)-아릴, CO-NR2R3, O-CO-NR2R3 또는 O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-O-(C1-C6)-알킬이며,
R1이 H, (C1-C6)-알킬 또는 벤질이고,
R2가 (C1-C6)-알킬, 벤질, (C6-C10)-알킬 또는 테트라메틸-테트라하이드로나프탈렌이며,
R3이 H 또는 (C1-C6)-알킬이거나,
R2와 R3은, 이들이 결합하는 질소원자와 함께, 모노사이클릭 포화 5원 내지 6원 환 시스템 또는 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 9원 내지 10원 환 시스템(여기서, 환 시스템의 각각의 구성원은 -CHR5-, -CR5R5-, -(C=R5)-, -NR5-, -O- 및 -S-로부터의 1개 또는 2개의 원자 또는 원자 그룹으로 치환될 수 있으며, -O- 및 -S-로부터의 두 개의 단위는 인접해서는 안된다)을 형성할 수 있고,
R4가 수소, (C1-C6)-알킬 또는 벤질이며,
R5가 (C1-C6)-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, COOR4, 사이클로프로필 또는 사이클로프로필렌인 화합물이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 추가로
W가 -(C=O)-이고,
X가 =C(-R)- 또는 =N-이며,
Y가 -O-이고,
R이 수소, 할로겐, 니트로, 하이드록시 또는 (C1-C6)-알킬이며,
R1이 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,
R2가 (C1-C6)-알킬, 벤질 또는 (C6-C10)-아릴이며,
R3이 (C1-C6)-알킬이거나,
R2와 R3은, 이들이 결합하는 질소원자와 함께, 모노사이클릭 포화 5원 내지 6원 환 시스템 또는 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 9원 내지 10원 환 시스템(여기서, 환 시스템의 각각의 구성원은 -CHR5- 및 -NR5-로부터의 원자 또는 원자 그룹으로 치환될 수 있다)을 형성할 수 있고,
R5가 (C1-C6)-알킬 또는 사이클로프로필인 화합물이다.
특히 바람직한 화학식 II의 화합물은 또한
W가 -(C=O)-이고,
X가 =C(-R)- 또는 =N-이며,
Y가 -O-이고,
R이 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, 하이드록시, 아미노, COOR4, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬설포닐, 니트로, 펜타플루오로설파닐, (C6-C10)-아릴, CO-NR2R3, O-CO-NR2R3 또는 O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-O-(C1-C6)-알킬이며,
R1이 H, (C1-C6)-알킬 또는 벤질이고,
R2가 (C1-C6)-알킬, (C6-C10)-알킬 또는 테트라메틸-테트라하이드로나프탈렌이며,
R3이 H 또는 (C1-C6)-알킬이거나,
R2와 R3은, 이들이 결합하는 질소원자와 함께, 모노사이클릭 포화 5원 내지 6원 환 시스템 또는 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 9원 내지 10원 환 시스템(여기서, 환 시스템의 각각의 구성원은 -CHR5-, -CR5R5-, -(C=R5)-, -NR5-, -O- 및 -S-로부터의 1개 또는 2개의 원자 또는 원자 그룹으로 치환될 수 있으며, -O- 및 -S-로부터의 두 개의 단위는 인접해서는 안된다)을 형성할 수 있고,
R4가 수소, (C1-C6)-알킬 또는 벤질이며,
R5가 (C1-C6)-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, COOR4, 사이클로프로필 또는 사이클로프로필렌인 화합물이다.
매우 특히 바람직한 화학식 II의 화합물은 NR2R3이 4위치에 원자성 구성원CHR5를 포함하는 피페리딘인 화합물이다.
본 발명은 염, 라세미체, 라세미 혼합물 및 순수한 에난티오머 형태의 화학식 I 또는 II의 화합물 및 이의 부분입체이성체 및 이들의 혼합물에 관한 것이다.
치환체 R, R1, R2, R3, R4 및 R5에서의 알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소 또는 염소이다.
아릴은 환(들)에 6 내지 10개의 탄소원자를 포함하고, 서로 독립적으로 본원에 기재한 바와 같은 1 내지 4개의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 환 시스템을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 염은, 이들의 물에서의 용해도가 초기 또는 기본 화 합물의 용해도보다 크기 때문에, 의료 용도에 특히 적합하다. 이러한 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 가져야 한다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산, 및 황산과 같은 무기 산의 염 및 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 숙신산, p-톨루엔설폰산 및 타르타르산과 같은 유기 산의 염이다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염기성 염은 암모늄염, 알칼리 금속염(예를 들면, 나트륨염 및 칼륨염) 및 알칼리 토금속염(예를 들면, 마그네슘염 및 칼슘염)과 트로메타몰(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올), 디에탄올아민, 리신 또는 에틸렌디아민의 염이다.
약제학적으로 허용되지 않는 음이온을 갖는 염도 마찬가지로 약제학적으로 허용되는 염의 제조 또는 정제 및/또는 비치료적 적용, 예를 들면, 시험관내 적용에서의 사용을 위한 유용한 중간체로서 본 발명의 구성에 속한다.
본원에서 사용되는 "생리학적 작용성 유도체"라는 용어는 포유동물, 예를 들면, 사람에게 투여시 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 활성 대사산물을 (직접 또는 간접적으로) 형성할 수 있는, 본 발명의 화학식 I 또는 II의 화합물의 생리학적으로 허용되는 유도체, 예를 들면, 에스테르를 나타낸다.
생리학적 작용성 유도체에는, 예를 들면, 문헌[참조; H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61]에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 프로드럭이 포함된다. 이러한 프로드럭은 생체내에서 본 발명의 화합물로 대사될 수 있다. 이들 프로드럭은 자체로 활성이거나 그렇지 않을 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 각종 다형체로서, 예를 들면, 무정형 및 결정성 다형체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 다형체들도 본 발명의 구성에 속하며, 본 발명의 추가의 양태이다.
이하의 "화학식 I 또는 II의 화합물(들)"에 대한 모든 언급은 상기한 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물(들) 및 상기한 바와 같은 이의 염, 용매화물 및 생리학적 작용성 유도체를 나타낸다.
용도
본 발명의 화학식 I 또는 II의 화합물은 인슐린에 의해 억제되고 지방 세포에서의 지방 분해 및 이에 따른 지방 구성분의 혈류로의 전달을 책임지는 지방 세포의 알로스테릭 효소(allosteric enzyme)인 호르몬 민감성 리파아제(HSL)에 대해 놀라운 억제 효과를 갖는다. 따라서, 이러한 효소를 억제하는 것은 본 발명의 화합물의 인슐린-유사 효과와 동등하므로, 결국에는 혈중 유리 지방산 및 혈중 글루코즈를 감소시킨다. 따라서, 이들은, 예를 들면, 인슐린 비의존성 당뇨병, 당뇨병 증후군 및 직접적인 췌장 손상과 같은 대사 혼란에 사용될 수 있다.
이러한 유형의 화합물은 다음과 같은 질환의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다:
1. - 지방산 대사 질환 및 글루코즈 이용 질환
- 인슐린 내성이 관련된 질환,
2. 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병(당뇨병과 관련된 후유증 예방 포함)
이와 관련된 특정 양태는 - 고혈당증,
- 인슐린 내성의 개선
- 글루코즈 내성의 개선
- 췌장 β 세포의 보호
- 거대혈관 및 미세혈관 질환의 예방이다
3. 이상지질혈증 및 이의 후유증, 예를 들면, 죽상 동맥 경화증, 관상 심장 질환, 뇌혈관 질환 등, 특히 다음의 인자 중의 하나 이상을 특징으로 하는 것(그러나 이에 제한되는 것은 아님) :
- 높은 혈장 트리글리세라이드 농도, 높은 식후 혈장 트리글리세라이드 농도,
- 낮은 HDL 콜레스테롤 농도
- 낮은 아포A 지단백질 농도
- 높은 LDL 콜레스테롤 농도
- 저밀도 LDL 콜레스테롤 입자
- 높은 아포B 지단백질 농도
4. 대사 증후군과 관련될 수 있는 기타의 각종 상태 :
- 중심성 비만을 포함한 비만(과도한 체중)
- 혈전, 과응고 상태(hypercoagulable or prothrombotic state)(동맥 및 정맥)
- 고혈압
- 심부전, 예를 들면, (이에 제한되는 것은 아니지만) 심근경색, 고혈압성 심장 질환 또는 심근병증
5. 예를 들면 염증 반응 또는 세포 분화가 관련될 수 있는 기타의 질환 또는 상태 :
- 죽상 동맥 경화증, 예를 들면, (이에 제한되는 것은 아니지만) 협심증 또는 심근경색을 포함한 관상 경화증, 발작
- 혈관 재협착 또는 재폐색
- 만성 염증성 장 질환, 예를 들면, 크론병 및 궤양성 결장염
- 췌장염
- 기타의 염증 상태
- 망막병증
- 지방세포 종양
- 지방종성 암종, 예를 들면, 지방육종
- 고형 종양 및 신생물, 예를 들면, (이에 제한되는 것은 아니지만) 위장관, 간, 담관 및 췌장의 암종, 내분비선 종양, 폐, 신장, 요로 및 생식기의 암종, 전립선 암종 등
- 급성 및 만성 골수증식성 질환 및 림프종
- 혈관 신생
- 신경퇴행성 질환
- 알츠하이머 질환
- 다발성 경화증
- 파킨슨 질환
- 홍반성-비늘상 피부 질환(erythemato-squamous dermatoses), 예를 들면, 건선
- 여드름
- PPAR에 의해 조절되는 기타의 피부 질환 및 피부학적 상태
- 습진 및 신경피부염
- 피부염, 예를 들면, 지루성 피부염 또는 광피부염
- 각막염 및 각화증, 예를 들면, 지루성 각화증, 노인성 각화증, 광선 각화증, 광-유도 각화증 또는 모낭 각화증
- 켈로이드 및 켈로이드 예방
- 콘딜로마 또는 첨형 콘딜로마를 포함한 사마귀
- 사람 유두종 바이러스(HPV) 감염, 예를 들면, 성병 유두종, 바이러스성 사마귀, 예를 들면, 전염성 연속종, 백반
- 구진성 피부증, 예를 들면, 편평 태선
- 피부암, 예를 들면, 기저세포 암종, 흑색종 또는 피부성 T-세포 림프종
- 국부 양성 상피 종양, 예를 들면, 각피증, 표피 모반
- 동상
- 고혈압
- X증후군
- 다낭성 난소 증후군(PCOS)
- 천식
- 골관절염
- 홍반성 루푸스(LE) 또는 염증성 류마티스 질환, 예를 들면, 류마티스 관절염
- 혈관염
- 소모(악액질)
- 통풍
- 허혈/재관류 증후군
- 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)
- 지방이영양증 및 지방이영양 상태, 또한 약제 부작용 치료용(예를 들면, HIV 또는 종양을 치료하기 위한 하기의 약제).
제형
목적하는 생물학적 효과를 달성하는 데 필요한 본 발명의 화합물의 양은 다수의 인자, 예를 들면, 선택되는 특정 화합물, 의도하는 용도, 투여 경로 및 환자의 임상 상태에 따라 좌우된다. 1일 투여량은 일반적으로 1일 체중 kg당 0.3 내지 100mg(전형적으로 3 내지 50mg), 예를 들면, 3 내지 10mg/kg/d이다. 정맥내 투여량은, 예를 들면, 0.3 내지 1.0mg/kg일 수 있으며, 이는 1분당 kg당 10 내지 100ng 의 주입액으로서 적절하게 투여할 수 있다. 이러한 용도에 적합한 주입 용액은, 예를 들면, ㎖당 0.1ng 내지 10mg, 전형적으로 1ng 내지 10mg을 함유할 수 있다. 단일 투여량은, 예를 들면, 활성 성분을 1mg 내지 10g 함유할 수 있다. 따라서, 주사용 앰플은, 예를 들면, 1 내지 100mg을 함유할 수 있고, 경구 투여될 수 있는 단일 투여 제형, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제는, 예를 들면, 0.05 내지 1000mg, 전형적으로는 0.5 내지 600mg을 함유할 수 있다. 상기한 상태의 치료를 위해, 화학식 I 또는 II의 화합물을 화합물 자체로서 사용할 수 있지만, 허용되는 담체와의 약제학적 조성물 형태가 바람직하다. 담체는 물론 조성물의 다른 성분들과 상용성이고 환자의 건강에 해를 끼지지 않는다는 의미에서 허용 가능해야 한다. 담체는 고체 또는 액체 또는 이들 둘 다일 수 있으며, 바람직하게는 화합물과 단일 투여 형태, 예를 들면 활성 성분을 0.05 내지 95중량% 함유할 수 있는 정제로서 제형화할 수 있다. 본 발명의 다른 화합물을 포함한 기타의 약제학적 활성 성분도 마찬가지로 존재할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 성분들을 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제와 혼합하는 것으로 본질적으로 이루어진 공지된 약제학적 방법 중의 하나로 제조할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구(oral), 직장, 국소, 구강(peroral)(예를 들면, 설하) 및 비경구(예를 들면, 피하, 근육내, 피부내 또는 정맥내) 투여에 적합한 것이지만, 가장 적합한 투여 경로는 각각의 경우에 있어서 치료하고자 하는 상태의 성질과 중증도 및 각각의 경우 사용되는 화학식 I 또는 II의 화합물의 성질에 따라 좌우된다. 피복 제형 및 피복 서방출 제형도 본 발명의 구성에 포함된다. 산- 및 위액-내성 제형이 바람직하다. 적합한 위액 내성 피막은 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트 및 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체를 포함한다.
경구 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은, 예를 들면, 각각 소정량의 화학식 I 또는 II의 화합물을 함유하는 캡슐제, 샤쉐제, 흡인성 정제 또는 정제와 같은 별도 단위의 형태, 산제 또는 과립제로서, 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼으로서 존재할 수 있다. 이러한 조성물은, 앞서 언급한 바와 같이, 활성 성분과 담체(하나 이상의 추가 성분으로 이루어질 수 있다)를 접촉시키는 단계를 포함하는 적당한 약제학적 방법으로 제조할 수 있다. 조성물은 일반적으로 활성 성분을 액체 및/또는 미분된 고체 담체와 균일하고 균질하게 혼합한 다음, 필요에 따라, 생성물을 성형함으로써 제조한다. 따라서, 예를 들면, 정제는 화합물의 분말 또는 과립을 경우에 따라 하나 이상의 추가 성분과 함께 압축 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압축 정제는 이유동 형태의 화합물, 예를 들면, 분말 또는 과립을 경우에 따라 결합제, 활주제, 불활성 희석제 및/또는 하나 이상의 표면 활성제/분산제(들)와 혼합하여 적당한 기기 속에서 정제화함으로써 제조할 수 있다. 성형 정제는, 분말 형태이며 불활성 액체 희석제로 습윤화된 화합물을 적당한 기기 속에서 성형하여 제조할 수 있다.
구강(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물은 화학식 I 또는 II의 화합물과 방향제, 통상적으로 수크로즈 및 아라비아 검 또는 트라가칸트 검을 함유하는 흡인성 정제 및 젤라틴 및 글리세롤 또는 수크로즈 및 아라비아 검과 같은 불활성 기재 중에 화합물을 포함하는 패스틸제(pastilles)를 포함한다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 화학식 I 또는 II의 화합물의 멸균 수성 제제를 포함하며, 이는 바람직하게는 의도하는 수용자의 혈액과 등장성이다. 이들 제제는 바람직하게는 정맥내 투여되지만, 피하, 근육내 또는 피부내 주사에 의해 투여될 수도 있다. 이들 제제는 바람직하게는 화합물을 물과 혼합하여 생성된 용액을 멸균하고 혈액과 등장성이 되도록 함으로써 제조할 수 있다. 본 발명의 주사성 조성물은 일반적으로 활성 화합물을 0.1 내지 5중량% 함유한다.
직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 단일용량 좌약 형태이다. 이들은 화학식 I 또는 II의 화합물을 하나 이상의 통상적인 고체 담체, 예를 들면, 코코아 버터와 혼합하여 생성된 혼합물을 성형함으로써 제조할 수 있다.
피부의 국소 용도에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 연고제, 크림제, 로션제, 페이스트제, 스프레이제, 에어로졸 또는 오일 형태이다. 사용될 수 있는 담체는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜 및 이들 성분 중의 두 가지 이상의 배합물이다. 활성 성분은 일반적으로 조성물의 0.1 내지 15중량%, 예를 들면, 0.5 내지 2중량%의 농도로 존재한다.
경피 투여도 가능하다. 경피 용도에 적합한 약제학적 조성물은 환자의 상피와 장기간 밀착 접촉하기에 적합한 단일 파우치 형태일 수 있다. 이러한 파우치는 경우에 따라 완충시키거나 접착제에 용해 및/또는 분산시키거나 중합체에 분산시킨 수용액 중의 활성 성분을 함유하는 것이 적절하다. 적절한 활성 성분 농도는 약 1 내지 35%, 바람직하게는 약 3 내지 15%이다. 예를 들면, 문헌[참조; Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)]에 기재된 있는 바와 같이, 전기운반 또는 이온영동치료(iontophoresis)에 의해 활성 성분을 방출시키는 것도 특히 가능하다.
화학식 I 및 II의 화합물은 대사 장애에 대한 유리한 효과를 특징으로 한다. 이들은 지질 및 당 대사에 유리한 영향을 미치며, 특히 이들은 트리글리세라이드 수준을 낮추고, 제2형 당뇨병과 죽상 동맥 경화증 및 이의 다양한 후유증을 예방 및 치료하는 데 적합하다.
기타의 약제와의 배합
본 발명의 화합물은 단독으로 투여하거나, 예를 들면, 대사 혼란 또는 이와 종종 관련된 장애에 유리한 효과를 나타내는 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 성분과 배합하여 투여할 수 있다. 이러한 약제의 예는 다음과 같다:
1. 혈당을 낮추어주는 약제, 항당뇨병제,
2. 이상지질혈증 치료용 활성 성분,
3. 항죽상동맥경화증 약제,
4. 항비만제,
5. 항염증성 활성 성분,
6. 악성 종양 치료용 활성 성분,
7. 항혈전성 활성 성분,
8. 고혈압 치료용 활성 성분,
9. 심부전 치료용 활성 성분 및
10. 당뇨병에 의해 야기되거나 당뇨병과 관련된 합병증의 치료 및/또는 예방용 활성 성분.
이들은 특히 효과에 있어서의 상승작용적 개선을 위해 본 발명의 화학식 I 또는 II의 화합물과 배합할 수 있다. 활성 성분 배합물의 투여는 환자에게 활성 성분을 환자에게 별도로 투여하거나 다수의 활성 성분이 하나의 약제학적 제제에 존재하는 배합 제품 형태로 투여하여 실시할 수 있다.
언급할 수 있는 예는 다음과 같다:
항당뇨병제
적합한 항당뇨병제는, 예를 들면, 문헌[참조; the Rote Liste 2001, chapter　12 or in the USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001]에 기재되어 있다. 항당뇨병제는 모든 인슐린 및 인슐린 유도체, 예를 들면, 란투스(Lantus)R(www.lantus.com 참조) 또는 아피드라(Apidra)R 및 기타의 속효성 인슐린(미국 특허 제6,221,633호 참조), 국제 공개공보 제WO　01/04146호 등에 기재되어 있는 것과 같은 GLP-1 수용체 조절제, 예를 들면, 노보 노르디스크 에이/에스(Novo Nordisk A/S)의 국제 공개공보 제WO　98/08871호에 기재된 것을 포함한다.
경구 유효성 저혈당성 활성 성분은 바람직하게는 설포닐우레아, 비구아니드, 메글리티니드, 옥사디아졸리딘디온, 티아졸리딘디온, 글루코시다아제 억제제, 글루카곤 길항제, GLP-1 효능제, DPP-IV 억제제, 칼륨 채널 개방제, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO　97/26265호 및 제WO　99/03861호에 기재된 것, 인슐린 민감제, 당 신생 및/또는 글리코겐 분해의 자극에 관여하는 간 효소의 억제제, 글루코즈 흡수 조절제, 지질 대사를 변화시켜 혈중 지질 조성을 변화시키는 화합물, 식품 섭취를 감소시키는 화합물, PPAR 및 PXR 조절제 및 베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 인슐린과 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 간 글루코즈 생산에 영향을 미치는 물질, 예를 들면, 글리코겐 포스포릴라아제 억제제[국제 공개공보 제WO 01/94300호, 제WO 02/096864호, 제WO 03/084923호, 제WO 03/084922호, 제WO 03/104188호 참조]와 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 설포닐우레아, 예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드 또는 글리메피리드와 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분, 예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리메피리드 또는 레파글리니드와 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 비구아니드, 예를 들면, 메트포르민과 함께 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 메글리티니드, 예를 들면, 레파글리니드와 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 티아졸리딘디온, 예를 들면, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 또는 제WO 97/41097호(Dr. Reddy's Research Foundation)에 기재된 화합물, 특히 5-[[4-[(3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소-2-퀴나졸리닐메톡시]-페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온과 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 국제 공개공보 제WO　98/19998호, 제WO　99/61431호, 제WO　99/67278호, 제WO　99/67279호, 제WO　01/72290호, 제WO　02/38541호, 제WO　03/040174호에 기재된 바와 같은 DPPIV 억제제, 특히 P 93/01(1-사이클로펜틸-3-메틸-1-옥소-2-펜타암모늄 클로라이드), P-31/98, LAF237(1-[2-[3-하이드록시아다만트-1-일아미노)아세틸]피롤리딘-2-(S)-카보니트릴), TS021((2S,4S)-4-플루오로-1-[[(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-아세틸]피롤리딘-2-카보니트릴 모노벤젠설포네이트)와 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 PPAR감마 효능제, 예를 들면, 로시글리타존, 피오글리타존과 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은, 예를 들면, 제PCT/EP03/06841호, 제PCT/EP03/13454호 및 제PCT/EP03/13455호에 직접 또는 간접적으로 기재된 바와 같은 SGLT-1 및/또는 2에 대해 억제 효과를 갖는 화합물과 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 α-글리코시다아제 억제제, 예를 들면, 미글리톨 또는 아카보스와 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 상기한 화합물 중의 하나 이상과 함께, 예를 들면, 설포닐우레아와 메트포르민, 설포닐우레아와 아카보스, 레파글리니드와 메트포르민, 인슐린과 설포닐우레아, 인슐린과 메트포르민, 인슐린과 트로글리타존, 인슐린과 로바스타틴 등과 함께 투여된다.
지질 조절제
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 HMGCoA 리덕타아제 억제제, 예를 들면, 로바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 이바스타틴, 이타바스타틴, 아토르바스타틴, 로수스타틴과 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 담즙산 재흡수 억제제(예를 들면, 미국 특허 제6,245,744호, 제6,221,897호, 제6,277,831호, 유럽 공개특허공보 제0683 773호, 제0 683 774호 참조)와 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 중합체성 담즙산 흡착제, 예를 들면, 콜레스티라민, 콜레세벨람과 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은, 예를 들면, 제WO　02/50027호에 기재된 바와 같은 콜레스테롤 흡수 억제제 또는 에제티미브, 티퀘시드, 파마퀘시드와 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 LDL 수용체 유도제(미국 특허 제6,342,512호 참조)와 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 벌크제, 예를 들면, 불용성 벌크제[참조; carob/CaromaxR(Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6) Caromax is a carob-containing product from Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main)]와 함께 투여된다. CaromaxR와의 배합은 화학식 I의 화합물과 CaromaxR를 하나의 제제로 또는 별도 투여함으로써 가능하다. 이와 관련하여, CaromaxR는 또한, 예를 들면, 베이커리 제품 또는 뮤즐리 바와 같은 식품 형태로 투여할 수도 있다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 PPAR알파 효능제와 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 혼합된 PPAR알파/감마 효능제, 예를 들면, AZ 242(테사글리타자르, (S)-3-(4-[2-(4-메탄설포닐옥시페닐)에톡시]페닐)-2-에톡시프로피온산), BMS 298585(N-[(2-메톡시페녹시)카보닐]-N-[[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]페닐]메틸]글리신) 또는 제WO 99/62872호, 제WO 99/62871호, 제WO 01/40171호, 제WO 01/40169호, 제WO 96/38428호, 제WO 01/81327호, 제WO 01/21602호, 제WO 03/020269호, 제WO 00/64888호 또는 제WO 00/64876호에 기재되어 있는 것과 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 피브레이트, 예를 들면, 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, 베자피브레이트와 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 니코틴산 또는 니아신과 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 CETP 억제제, 예를 들면, CP-529, 414(토르세트라피브)와 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 ACAT 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 MTP 억제제, 예를 들면, 임플리타피드와 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 산화방지제와 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 지단백 리파아제 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 ATP 시트레이트 리아제 억제제 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 스쿠알렌 신터타아제 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 지단백(a) 길항 제와 함께 투여된다.
항비만제
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 리파아제 억제제, 예를 들면, 오릴리스타트와 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 추가의 활성 성분은 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.
또 다른 양태에서, 추가의 활성 성분은 시부트라민이다.
추가의 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 CART 조절제[문헌 참조; "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et　al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558], NPY 길항제, 예를 들면, 나프탈렌-1-설폰산 {4-[(4-아미노퀴나졸린-2-일아미노)메틸]-사이클로헥실메틸}아미드 하이드로클로라이드(CGP 71683A)), MC4 효능제(예를 들면, 1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산 [2-(3a-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]-아미드; (제WO 01/91752호)), 오렉신 길항제(예를 들면, 1-(2-메틸벤즈옥사졸-6-일)-3-[1,5]나프티리딘-4-일우레아 하이드로클로라이드(SB-334867-A)), H3 효능제(3-시아노헥실-1-(4,4-디메틸-1,4,6,7-테트라하이드로이미다졸[4,5-c]피리딘-5-일)프로판-1-온 옥살산 염(제WO 00/63208호); TNF 효능제, CRF 길항제(예를 들면, [2-메틸-9-(2,4,6-트 리메틸페닐)-9H-1,3,9-트리아자플루오렌-4-일]디프로필아민(제WO 00/66585호)), CRF BP 길항제(예를 들면, 우로코르틴), 우로코르틴 효능제, β3 효능제(예를 들면, 1-(4-클로로-3-메탄설포닐메틸페닐)-2-[2-(2,3-디메틸-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]-에탄올 하이드로클로라이드(제WO 01/83451호)), MSH(멜라노사이트-자극 호르몬) 효능제, CCK-A 효능제(예를 들면, {2-[4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-사이클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일]-5,7-디메틸인돌-1-일}아세트산 트리플루오로아세트산 염(제WO 99/15525호)), 세로토닌 재흡수 억제제(예를 들면, 덱스펜플루라민), 혼합된 세로토닌성 및 노르아드레날린성 화합물(예를 들면, 제WO 00/71549호), 5HT 효능제, 예를 들면, 1-(3-에틸벤조푸란-7-일)피페라진 옥살산 염(제WO 01/09111호), 봄베신 효능제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬(예를 들면, 사람 성장 호르몬), 성장 호르몬-방출 화합물(6-벤질옥시-1-(2-디이소프로필아미노에틸카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급 부틸 에스테르(제WO 01/85695호)), TRH 효능제(예를 들면, 유럽 공개특허공보 제0 462 884호 참조), 비커플링 단백질 2 또는 3 조절제, 렙틴 효능제[문헌 참조; Lee, Daniel　W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881], DA 효능제(브로모크립틴, 도프렉신), 리파아제/아밀라아제 억제제(예를 들면, 제WO 00/40569호), PPAR 조절제(예를 들면, 제WO 00/78312호), RXR 조절제 또는 TR-β 효능제와 함께 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 추가의 활성 성분은 렙틴이다.
한 가지 양태에서, 추가의 활성 성분은 덱스암페타민, 암페타민, 마진돌 또는 펜테르민이다.
한 가지 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 관상 순환계 및 혈관계에 효과가 있는 약제, 예를 들면, ACE 억제제(예를 들면, 라미프릴), 안지오텐신-레닌 시스템에서 작용하는 약제, 칼슘 길항제, 베타 차단제 등과 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 항염증 효과를 갖는 약제와 함께 투여된다.
한 가지 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 암 치료 및 암 예방에 사용되는 약제와 함께 투여된다.
본 발명의 화합물과 상기한 화합물 중의 하나 이상 및 임의로 하나 이상의 다른 약리학적 활성 성분과의 모든 적합한 배합물이 본 발명에 의해 보호되는 범위내에 포함되는 것으로서 간주되는 것으로 인지될 것이다.
본 발명의 화학식 I 또는 II의 화합물의 활성은 다음의 효소 분석 시스템에서 시험하였다:
기질 제조:
NAG(NBD 모노아실 글리세라이드) 기질의 제조:
포스파티딜콜린 6mg과 포스파티딜이노시톨 6mg을 각각 클로로포름 1ml에 용해시킨다. NAG 10mg을 클로로포름 1ml에 용해시킨다. 포스파티딜이노시톨 용액 2파트(예를 들면, 83.5㎕)와 포스파티딜콜린 용액 1파트(예를 들면, 41.5㎕)와 NAG 용액 100㎕를 플라스틱 신틸레이션 용기에 함께 피펫팅시킨다(분석에서의 최종 농 도 : 0.0375mg 인지질/ml; 0.05mg/NAG/ml). N2 스트림에 통과시켜 클로로포름(총 용적 225㎕)을 완전히 제거한다. 건조된 기질은 4℃에서 3일까지 저장할 수 있다. (분석 당일에) NAG가 인터칼레이션된 인지질 소포/미셀을 제조하기 위해, 건조된 기질을 분석 완충액(25mM Tris/HCl, pH 7.4; 150mM NaCl) 20ml에 흡수시키고 초음파 프로브(Branson Sonifier Type II, standard microtip)를 사용하여 2회 초음파 처리한다: 1차 처리 세팅 2, 2 ×1분, 각 시간마다 얼음에서 1분; 2차 처리 세팅 4, 2 ×1분, 각 시간마다 얼음에서 1분. 이러한 과정 동안, 소포/미셀 중의 인지질 분자 사이의 NAG의 인터칼레이션으로 인해, 기질 용액의 색이 황색(흡광 최대 481nm)에서 적색(흡광 최대 550nm)로 변한다. 기질로서 사용하기 전(다음 2시간내), 용액을 얼음 속에서 15분 동안 배양한다.
간접 NAG 분석 :
분석은 1.5ml 에펜도르프 용기 또는 96웰 플레이트에서 30℃에서 60분 동안 실시한다. HSL 억제제를 찾기 위해, 시험 성분 10㎕를 16.6% DMSO의 존재하에 분석 완충액(25mM Tris/HCl, pH 7.4; 150mM NaCl)에 도입한다. 기질 용액(분석 완충액 중의 20㎍/ml 포스파티딜콜린, 10㎍/ml 포스파티딜이노시톨, 50㎍/ml NAG) 180㎕를 가한다. 30℃에서 15분 동안 예비배양한 후, 분석 완충액(1 내지 4배 희석) 중의 효소 용액 20㎕를 피펫팅한 즉시 큐벳 광도계(0.5ml 큐벳) 또는 마이크로타이터 플레이트 판독기에서 480nm에서의 흡광도를 측정한다. 30℃에서 60분 동안 배양한 후, 흡광도를 다시 측정한다. 480nm에서의 흡광도 증가가 효소 활성의 척도 이다. 표준 조건하에서, 부분 정제된 HSL 20㎍에 의해 흡광도에 있어서 0.4 = 4000arb. 단위의 변화가 야기된다.
직접 NAG 분석 :
기질 용액의 흡광도 변화를 측정하는 대안으로서, HSL 반응의 생성물을 상 전이/박층 크로마토그래피로 조사한다. 이를 위해, 메탄올/클로로포름/헵탄(10:9:7) 1.3ml에 이어 0.1M NaOH 0.4ml를 2ml 에펜도르프 용기 속에서 배양 혼합물(총 용적 200㎕, 간접 NAG 분석 참조)에 가한다. 격렬하게 혼합(10초)한 후, 원심분리(800xg, 20분, 실온)에 의해 상 분리를 개시한다. 수성 상부 상으로부터 등용적(예를 들면, 0.4ml)을 취하여, 광도계에서 481nm에서의 흡광도를 측정한다. 박층 크로마토그래피의 경우에는, 수성 상을 건조(SpeedVac)시킨 다음 테트라하이드로푸란 50㎕에 흡수시킨다. 샘플 5㎕를 실리카겔 Si-60 플레이트(제조원; Merck)에 충전한다. 고정상으로서 디에틸 에테르 78ml/ 석유 에테르 22ml/빙초산 1ml를 사용하여 크로마토그래피를 수행한다. 유리된 형광 NBD-지방산의 양을 흡수 파장 460nm 및 방출 파장 540 내지 560nm에서 포스포르이미징[Phosphorimaging(Molecular Dynamics, Storm 840 and ImageQuant Software)]에 의해 측정한다.
효소 제조 :
부분 정제된 HSL의 제조 :
단리된 랫트 지방 세포를 공개된 방법[문헌 참조; S.　Nilsson et al., Anal. Biochem. 158, 1986, 399-407; G.　Fredrikson et　al., J. Biol. Chem. 256, 1981, 6311-6320; H.　Tornquist et al., J. Biol. Chem. 251, 1976, 813-819]에 따르는 콜라게나아제 처리에 의해 비처리 랫트 수컷(위스터종, 220 내지 250g)의 부고환 지방 조직으로부터 입수한다. 10마리 랫트로부터의 지방 세포를 각각 균질화 완충액(25ml Tris/HCl, pH 7.4, 0.25M 수크로즈, 1mM ETDA, 1mM DTT, 10㎍/ml 로이펩틴, 10㎍/ml 안티파인, 20㎍/ml 펩스타틴) 50ml를 사용하여 부유시켜 3회 세척하고, 최종적으로 균질화 완충액 10ml에 흡수시킨다. 지방 세포를 테플론-인-글래스 균질화기(제조원; Braun-Melsungen) 속에서 15℃, 1500rpm에서 10회 왕복시켜 균질화시킨다. 균질물을 원심분리한다(Sorvall SM24 tubes, 5000rpm, 10분, 4℃). 상부의 지방층과 펠렛 사이의 하층액(subnatant)을 제거하고 원심분리를 반복한다. 이로부터 수득된 하층액을 다시 원심분리한다(Sorvall SM24 tubes, 20000rpm, 45분, 4℃). 하층액을 제거하고, 헵파린-세파로즈(Pharmacia-Biotech, CL-6B, 25　mM Tris/HCl, pH　7.4, 150　mM NaCl로 5회 세척) 1g을 가한다. 4℃에서 60분간 배양(15분 간격으로 진탕)한 후, 혼합물을 원심분리한다(Sorvall SM24 tubes, 3000rpm, 10분, 4℃). 상청액을 빙초산을 첨가하여 pH 5.2로 조절하고 4℃에서 30분 동안 배양한다. 원심분리(Sorvall SS34, 12000rpm, 10분, 4℃)에 의해 침전물을 수집하고, 2.5ml의 20mM Tris/HCl, pH　7.0, 1mM EDTA, 65mM NaCl, 13% 수크로즈, 1mM DTT, 10㎍/ml 로이펩틴/펩스타틴/안티파인에 현탁시킨다. 현탁액을 4℃에서 밤새 25mM Tris/HCl, pH　7.4, 50% 글리세롤, 1mM DTT, 10㎍/ml 로이펩틴, 펩스 사틴, 안티파인에 대해 투석한 다음 하이드록시아파타이트 컬럼(현탁액 1ml당 0.1g, 10mM 인산칼룸, pH 7.0, 30% 글리세롤, 1mM DTT로 평형화시킴)에 부하한다. 컬럼을 20 내지 30m/h의 유량에서 4회 용적의 평형 완충액으로 세척한다. HSL을 0.5M 인산칼륨을 함유하는 평형 완충액 1회 용적으로 용출시킨 다음 (상기한 바와 같이) 투석하고, 4℃에서 한외여과(Amicon Diaflo PM 10 Filter)에 의해 5배 내지 10배 농축시킨다. 부분 정제된 HSL은 -70℃에서 4 내지 6주 동안 저장할 수 있다.
분석 :
기질을 제조하기 위해, 25 내지 50μCi의 [3H]트리올레오일글리세롤(톨루엔 중), 6.8μmol의 비표지된 트리올레오일글리세롤 및 0.6mg의 인지질(포스파티딜콜린/포스파티딜이노시톨 3:1 w/v)을 혼합하여 N2로 건조시킨 다음, 초음파 처리(Branson 250, 마이크로팁, 세팅 1-2, 2　×1분, 1분 간격)에 의해 0.1M KPi(pH 7.0) 2ml에 흡수시킨다. KPi 1ml를 첨가하고 새로 초음파 처리(30초 간격으로 얼음에서 4 ×30초)한 후, 20% BSA(KPi 중) 1ml를 가한다(트리올레오일글리세롤의 최종 농도 1.7mM). 반응을 위해, 기질 용액 100㎕를 HSL 용액(HSL은 상기한 바와 같이 제조함, 20mM KPi, pH　7.0, 1mM EDTA, 1mM DTT, 0.02% BSA, 20㎍/ml 펩스타틴, 10㎍/ml 로이펩틴으로 희석시킴) 100㎕에 피펫팅하여 37℃에서 30분 동안 배양한다. 메탄올/클로로포름/헵탄(10:9:7) 3.25ml와 0.1M K2CO3, 0.1M 붕산(pH 10.5) 1.05ml를 가한 다음 완전히 혼합하고, 최종적으로 원심분리(800xg, 20분)한다. 상 분리 후, 상부 상 1당량(1ml)을 덜어내어 액체 신틸레이션 측정에 의해 방사능을 측정한다.
평가 :
성분은 통상적으로 4개의 독립적인 혼합물로 시험한다. 시험 물질에 의한 HSL 효소 활성의 억제는 억제되지 않은 대조 반응과 비교하여 결정한다. IC50은 시험 물질 10가지 농도에 대한 시간(분)에 따른 억제 플롯으로부터 계산한다. APHIT, Elsevier-BIOSOFT 소프트웨어 패키지를 사용하여 데이타를 분석한다.
실시예 1 내지 103의 화합물은 상기 분석에서 1nM 내지 1μM의 IC50 범위의 억제도를 나타내었다.
본 발명의 화학식 I 또는 II의 화합물은 자체 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 치환되거나 치환되지 않은 인다졸(III)을 카바모일 클로라이드(IV)로 아실화하는 방법(방법 A) 또는 인다졸(III)을 포스겐 또는 등가물, 예를 들면, 트리클로로메틸 클로로카보메이트 또는 디트리클로로메틸 카보네이트와 반응시키고, 생성된 인다졸카보닐 클로라이드를 아민 또는 아닐린과 추가로 반응시키는 2단계 방법(방법 B)에 의해 제조한다. R3이 수소인 화합물의 경우, 인다졸(III)을 적당한 이소시아네이트 R2-N=C=O와 반응시킬 수도 있다.
Figure 112006053658759-PCT00003
이러한 반응에서 통상적으로 산이 유리되기 때문에, 신속을 위해 염기, 예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민, 수산화나트륨 용액 또는 알칼리 금속 카보네이트를 첨가하는 것이 바람직하다. 반응은 광범위한 온도 범위에서 수행할 수 있다. 통상적으로 0℃ 내지 사용되는 용매의 비점에서 수행하는 것이 유리한 것으로 판명되었다. 사용되는 용매의 예는 메틸렌 클로라이드, THF, DMF, 톨루엔, 에틸 아세ㅔㅌ이트, n-헵탄, 디옥산, 디에틸 에테르 또는 피리딘이다. 무수 상태가 사용되는 경우, 비양성자성 용매, 예를 들면, THF 또는 DMF 중의 강염기, 예를 들면, 수소화리튬, 수소화나트륨 또는 칼륨 3급 부톡사이드가 또한 적합한 것으로 판명되었다.
출발 화합물로서 사용되는 인다졸(III) 또는 상응하는 아자-치환된 유도체는 시판되는 것이거나, 문헌[참조; L. Baiocchi, G. Corsi Synthesis (1978), 633-648, I. Sekikawa et al. J. Het. Chem. (1973), 931-932]으로부터 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I 또는 II의 화합물은 일반적으로 공지된 방법에 따라 크로마토그래 피에 의해 분리 및 정제한다.
아래에 상세하게 나타낸 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 이를 제한하기 위한 것은 아니다.
실시예
실시예 1:
1H-인다졸-3-일 4-메틸피페리딘-1-카복실레이트
1H-인다졸-3-올 300mg(2.24mmol)을 THF 25ml에 용해시켜 -20℃로 냉각시킨다: 톨루엔(20%) 중의 포스겐 1.3ml(2.46mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 90분 동안 교반하며, 그 동안 이는 실온으로 가온된다. 반응 혼합물을 농축시키고, 톨루엔 수 ml로 다시 한번 배출시킨다. 잔류물을 THF 15ml에 용해시키고, 4-메틸피페리딘 265㎕(2.2mmol)를 적가하여 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 농축시키며, 예비 HPLC(PR18, 아세토니트릴/물 0.1% TFA)로 정제한다. 수율 : 347mg (60%), M+H+: 260.4.
실시예 2:
4-메틸피페리딘-1-카보닐 클로라이드
4-메틸피페리딘 9g(90.75mmol)과 트리에틸아민 13.9ml(100mol)를 THC 100ml에 용해시키고, -30℃에서 톨루엔(20%) 중의 포스겐 54.9ml(100mmol)를 가하여 혼합물을 2.5시간 동안 교반하며, 그 동안 이는 실온으로 가온된다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 혼합하여 여과 제거하고, 여액을 농축시킨다. 조 생성물(12.7g)을 추가로 정제하지 않고 반응시킨다.
실시예 3:
4-플루오로-1H-인다졸-3-일 4-메틸피페리딘-1-카복실레이트
피리딘 10ml 중의 4-플루오로-1H-인다졸-3-올 100mg(0.66mmol)과 4-메틸피페리딘-1-카보닐 클로라이드(실시예 2) 116.8mg(0.72mmol)을 4시간 동안 환류하에 가열하여 밤새 정치시킨다. 4-메틸-피페리딘-1-카보닐 클로라이드 24mg을 첨가한 다음, 피리딘을 진공에서 증류 제거하면서, 추가로 2시간 동안 환류하에 가열하고, 잔류물을 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 농축시키고, 예비 HPLC(PR18, 아세토니트릴/물 0.1% TFA)로 정제한다. 수율 : 56mg (31%), M+H+: 278.1.
실시예 4:
1-메틸-1H-인다졸릴-3-일 4-메틸피페리딘-1-카복실레이트
1H-인다졸-3-일 4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(실시예 1) 80.1mg(0.31mmol), 칼륨-3급 부톡사이드 38.1mg(0.34mmol) 및 요오도메탄 48.2mg(0.34　mmol)을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 용매를 진공에서 증류 제거하고, 잔류물을 물에 용해시키며, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 농축시키고, 예비 HPLC(PR18, 아세토니트릴/물 0.1% TFA)로 정제한다. 수율 : 7mg (8%), M+H+: 274.1.
실시예 5:
피리딘 10ml 중의 6-니트로-1H-인다졸-3-올 100mg(0.56mmol)과 4-메틸피페리딘-1-카보닐 클로라이드(실시예 2) 135.3mg(0.83mmol)을 5시간 동안 환류하에 가열하여 밤새 정치시킨다. 피리딘을 진공에서 증류 제거하고, 잔류물을 물에 용해시키며, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 농축시키고, 예비 HPLC(PR18, 아세토니트릴/물 0.1% TFA)로 정제한다. 수율 : A: (3-하이드록시-6-니트로인다졸-1-일)-(4-메틸-피페리딘-1-일)메타논 5mg(3%), M+H+: 305.1 및 B: 6-니트로-1H-인다졸-3-일 4-메틸피페리딘-1-카복실레이트 64mg(38%), M+H+: 305.1.
실시예 6:
5-니트로-1H-인다졸-3-일 4-메틸피페리딘-1-카복실레이트
피리딘 20ml 중의 5-니트로-1H-인다졸-3-올 200mg(1.12mmol)과 4-메틸피페리딘-1-카보닐 클로라이드(실시예 2) 180.4mg(1.67mmol)을 5시간 동안 환류하에 가열하여 밤새 정치시킨다. 피리딘을 진공에서 증류 제거하고, 잔류물을 물에 용해시키며, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 농축시키고, 예비 HPLC(PR18, 아세토니트릴/물 0.1% TFA)로 정제한다. 수율 : 48mg (14%), M+H+: 304.99.
실시예 7:
6-아미노-1H-인다졸-3-일 4-메틸피페리딘-1-카복실레이트
에탄올 15ml 중의 6-니트로-1H-인다졸-3-일 4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(실시예 5B) 30mg(0.1mmol)을 실온에서 2.5시간 동안 2bar의 수소압하에 10% 팔라듐/탄소의 존재하에서 수소화시킨다. 촉매를 흡인 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 수율 : 21mg (76%), M+H+: 275.2.
실시예 8:
1H-인다졸-3-올 2g(14.9mmol)을 사용하여 실시예 1을 반복한다. 이 경우, A: 1H-인다졸-3-일 4-메틸피페리딘-1-카복실레이트와 또한 이성체 생성물인 B: (3-하이드록시인다졸-1-일)-(4-메틸피페리딘-1-일)메타논 및 C: 2-(4-메틸피페리딘-1-카보닐)-1,2-디하이드로인다졸-3-온을 분리할 수 있다.
실시예 9:
1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일 4-메틸피페리딘-1-카복실레이트
a) 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-올 : 에탄올 10ml 중의 에틸 2-클로로니코티네이트 5g(26.94mmol)과 하이드라진 하이드레이드(85%) 4.76g(80.82mmol)을 6시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 혼합물을 농축시킨다. 수율 : 3.5g (96%), M+H+: 135.9.
b) 피리딘 25ml 중의 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-올 300mg(2.2mmol)과 4-메틸피페리딘-1-카보닐 클로라이드(실시예 2) 538.2mg(3.3mmol)을 4시간 동안 환류하 에 가열하여 밤새 정치시킨다. 4-메틸-피페리딘-1-카보닐 클로라이드 24mg을 첨가한 다음 2시간 동안 환류하에 추가로 가열하고, 피리딘을 진공에서 증류 제거한 다음, 잔류물을 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 농축시키고, 예비 HPLC(PR18, 아세토니트릴/물 0.1% TFA)로 정제한다. 수율 : 99mg (17%), M+H+: 261.28.
실시예 10:
1H-인다졸-3-일아민 500mg(2.16mmol); 황산과 배합
피리딘 30ml 중의 4-메틸피페리딘-1-카보닐 클로라이드(실시예 2) 419.3mg(2.59mmol)과 트리에틸아민 300㎕(4.32mmol)를 5시간 동안 환류하에 가열하여 밤새 정치시킨다. 트리에틸아민 302㎕와 4-메틸피페리딘-1-카보닐 클로라이드 390mg을 가한 다음 추가로 2.5시간 동안 가열한다. 피리딘을 진공에서 증류 제거하고, 잔류물을 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 농축시키고, 예비 HPLC(PR18, 아세토니트릴/물 0.1% TFA)로 정제한다. 수율 : A: 4-메틸피페리딘-1-카복실산(1H-인다졸-3-일)아미드 55mg(10%), M+H+: 259.1 및 B: (3-아미노인다졸-1-일)-(4-메틸피페리딘-1-일)메타논 36.4　mg(7%), M+H+: 259.1.
실시예 11:
4-트리플루오로메틸피페리딘-1-카보닐 클로라이드
카본산 디트리클로로메틸 에스테르(840mg, 2.83　mmol)를 메틸렌 클로라이드 30ml에 용해시키고, 빙욕에서 피리딘 2.06ml(25.24mmol)를 서서히 가한다. 30분 후, 4-트리플루오로메틸피페리딘 하이드로클로라이드(1.45g, 7.65mmol)를 소량씩 나누어 서서히 가한다. 빙욕을 제거한 후, 90분 동안 계속 교반하고, 침전물을 여과 제거하여 n-헵탄으로 세척하고, 여액을 농축시킨다. 수득된 생성물(1.9g)은 약간의 염을 여전히 함유하며, 추가로 직접 반응시킨다.
실시예 12:
4-트리플루오로메틸피페리딘-1-카복실산 6-하이드록시-4-메틸-1H-피라졸로-[3,4-b]피리딘-3-일 에스테르
4-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3,6-디올(1g, 6.05mmol), 4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카보닐 클로라이드(1.436g, 6.6mmol) 및 트리에틸아민(1.68ml, 12.11mmol)을 실온에서 1시간 동안 피리딘 25ml 속에서 교반한다. 트리에틸아민 0.5ml를 가한 다음 2시간 동안 교반하여 농축시키고 에틸 아세테이트와 물을 첨가한다. 생성된 침점눌을 흡인여과하여 건조시킨다. 수율 : 4-트리플루오로메틸피페리딘-1-카복실산 6-하이드록시-4-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일 에스테르 765mg(37%). 유기 상을 분리하여 농축시키고, 예비 HPLC(PR18, 아세토니트릴/물 0.1% TFA)로 정제한다. 수율 : 4-트리플루오로메틸피페리딘-1-카복실산 6-하이드록시-4-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일 에스테르 96mg(5%), M+H+: 345.13; 4-트리플루오로메틸피페리딘-1-카복실산 4-메틸-3-(4-트리플루오로메틸피페리딘-1-카보닐옥시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일 에스테르 102mg(3%), M+H+: 524.20; 4- 트리플루오로메틸피페리딘-1-카복실산 6-하이드록시-4-메틸-1-(4-트리플루오로-메틸피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일 에스테르 106mg(3%), M+H+: 524.52; 4-트리플루오로메틸피페리딘-1-카복실산 4-메틸-3-(4-트리플루오로메틸피페리딘-1-카보닐옥시)-1-(4-트리플루오로메틸피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일 에스테르 54mg(1.3%), M+H+: 703.36.
실시예 13:
4-메틸페피라진-1-카복실산 4-메틸-3-(4-트리플루오로메틸피페리딘-1-카보닐옥시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일 에스테르; 트리플루오로아세트산과 배합
4-트리플루오로메틸피페리딘-1-카복실산 6-하이드록시-4-메틸-1H-피라졸로-[3,4-b]피리딘-3-일 에스테르(300mg, 0.87mmol), 4-메틸피페라진-1-카보닐 클로라이드 하이드로클로라이드(191mg, 0.96mmol) 및 트리에틸아민(0.48ml, 3.48mmol)을 실온에서 5시간 동안 피리딘 10ml에서 교반한다. 트리에틸아민 0.4ml와 4-메틸피페라진-1-카보닐 클로라이드 하이드로클로라이드 100mg을 가한 다음 1시간 동안 교반하고 농축시키며, 에틸 아세테이트와 물을 첨가하고, pH　8로 조절한다. 유기 상을 분리(다회 추출)하여 농축시키고 예비 HPLC(PR18, 아세토니트릴/물 0.1% TFA)로 정제한다. 수율 : 트리플루오로아세트산과 배합된 4-메틸피페라진-1-카복실산 4-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카보닐옥시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일 에스테르 125mg(25%), M+H+: 471.24; 트리플루오로아세트산과 배합된 4-트리플루오로메틸피페리딘-1-카복실산 6-하이드록시-4-메틸-1-(4-메틸피페라진-1-카보 닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일 에스테르 82mg(13%), M+H+: 471.27.
실시예 14:
6-니트로-1H-인다졸-3-올
2-플루오로-4-니트로벤조산 메틸 에스테르(5g, 25.11mmol)와 하이드라진 하이드레이트(1.34ml, 27.62mmol)를 에탄올 250ml에 용해시키고, 11시간 동안 환류하에 가열한다. 하이드라진 하이드레이트 0.26ml를 추가로 가하고, 추가로 6시간 동안 환류하에 가열하며, 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물을 가한다. 침전된 잔류물을 흡인여과하여 건조시킨다. 예비 HPLC(PR18, 아세토니트릴/물 0.1% TFA)로 정제하여 생성물 1.39g을 수득한다. M+H+: 180.05.
실시예 15:
6-플루오로-1H-인다졸-3-올
2-아미노-4-플루오로벤조산(25g, 161.2mmol)을 물 250ml 및 진한 염산 39ml에 현탁시킨다. 0℃에서, 물 30ml 중의 질산나트륨(11.2g, 161.2mmol)을 10℃ 미만에서 적가한다. 실온에서 30분 후, 물 250ml 중의 아황산나트륨(69g, 400mmol)을 가한다. 2시간 동안 교반한 후, 진한 염산 30ml를 가하여, 혼합물을 밤새 정치시킨다. 이어서, 이를 9시간 동안 환류하에 가열하여 냉각시키고, 중탄산나트륨을 사용하여 pH　5.5로 조절한다. 침전물을 흡인여과하여 건조시킨다. 수율 :　19.8g, (81%), M+H+: 152.94.
실시예 16:
3-하이드록시-1H-인다졸-6-카복실산
2-아미노테레프탈산 디메틸 에스테르(5g, 23.9mmol)를 물 40ml와 진한 염산 6ml에 용해시킨다. 0℃에서, 물 5ml 중의 질산나트륨(1.65g, 23.9　mmol)을 10℃ 미만에서 적가한다. 실온에서 30분 후, 물 40ml 중의 아황산나트륨(11.02g, 87.42mmol)을 가한다. 1시간 동안 교반한 후, 진한 염산 10ml를 가하여 혼합물을 밤새 정치시킨다. 이어서, 이를 80℃에서 24시간 동안 가열하여 냉각시키고, 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH　5.5로 조절한다. 침전물을 흡인여과하여 건조시킨다. 수율 : 2.29g, (54%), M+H+: 179.04.
실시예 17:
3-하이드록시-4-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산
5-아미노-2H-피라졸-3-올(3.1g, 31.6mmol)을 메탄올 100ml에 현탁시킨다. 이어서, 나트륨 메톡사이드(5.1g, 95mmol)와 2,4-디옥소펜탄산 에틸 에스테르(5g, 31.6mmol)를 가하고, 혼합물을 12시간 동안 환류하에 가열한다. 용매를 회전식 증발기에서 제거하고, 잔류물에 물을 가하며, 침전물을 흡인여과하고, 여액을 묽은 염산을 사용하여 pH　6으로 되도록 조절한다. 침전된 생성물(둘 다 침전됨)을 흡인여과하여 건조시킨다. 수율 : 4.9g (70%), M+H+: 194.09.
다음 화합물들은 상기한 실시예와 유사하게 제조된다:
Figure 112006053658759-PCT00004
Figure 112006053658759-PCT00005
Figure 112006053658759-PCT00006
Figure 112006053658759-PCT00007
Figure 112006053658759-PCT00008
Figure 112006053658759-PCT00009

Claims (22)

  1. 화학식 I 또는 II의 인다졸 유도체, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 토토머 형태.
    화학식 I
    Figure 112006053658759-PCT00010
    화학식 II
    Figure 112006053658759-PCT00011
    위의 화학식 I 및 II에서,
    W는 -(C=O)-, -(S=O)- 또는 -(SO2)-이고,
    X는 =C(-R)- 또는 =N-이며,
    Y는 -O- 또는 -N(R1)이고,
    R은 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시-(C1-C3)-알킬, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, 모노 -(C1-C6)-알킬아미노카보닐, 디-(C2-C8)-알킬아미노카보닐, COOR4, 시아노, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬설포닐, (C1-C6)-알킬설피닐, 아미노설포닐, 니트로, 펜타플루오로설포닐, (C6-C10)-아릴, (C5-C12)-헤테로아릴, CO-NR2R3, O-CO-NR2R3, O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-O-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-OH, O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-, NR2R3 또는 치환되지 않거나 F로 일치환 또는 다치환된 (C1-C6)-알킬옥시이며,
    R1은 H, (C1-C6)-알킬 또는 벤질이고,
    R2는 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알킬페닐, (C6-C10)-아릴(여기서, 페닐 및 아릴은 임의로 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디(C2-C12)-알킬아미노, 모노-(C1-C6)-알킬아미노카보닐, 디-(C2-C8)-알킬아미노카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C1-C6)-알킬설포닐, 아미노설포닐 또는 니트로로 치환될 수 있다) 또는 테트라메틸-테트라하이드로나프탈렌이며,
    R3은 H 또는 (C1-C6)-알킬이거나,
    R2와 R3은, 이들이 결합하는 질소원자와 함께, 모노사이클릭 포화 또는 부분 불포화 4원 내지 7원 환 시스템 또는 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 8원 내지 14원 환 시스템(여기서, 환 시스템의 각각의 구성원은 -CHR5-, -CR5R5-, -(C=R5)-, -NR5-, -C(=O)-, -O-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터의 1개 내지 3개의 원자 또는 원자 그룹으로 치환될 수 있으며, -O-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터의 두 개의 단위는 인접해서는 안된다)을 형성할 수 있고,
    R4는 수소, (C1-C6)-알킬 또는 벤질이며,
    R5는 (C1-C6)-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, COOR4, 사이클로프로필 또는 사이클로프로필렌이고,
    W가 CO인 화학식 I의 화합물에서,
    (a) Y가 N(R1)(여기서, R1은 H 또는 (C1-C6)-알킬이다)인 경우, R2와 R3은, 이들이 결합하는 질소원자와 함께, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환 시스템을 형성하거나,
    (b) 동시에 Y-R1이 OH이고, R2가 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴이며, R3이 H일 수 없다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 -O-인 화학식 I 또는 화학식 II의 인다졸 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, W가 -(C=O)-인 화학식 I 또는 화학식 II의 인다졸 유도체.
  4. NR2R3이 4위치에 -CHR5-, -CR5R5-, -(C=R5)-, -NR5-, -O- 및 -S-로부터의 원자 또는 원자성 구성원을 포함하는 모노사이클릭 포화 5원 내지 6원 환 시스템인 화학식 I 및 화학식 II의 인다졸 유도체.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 4, 5 및 7위치의 X가 =C(-R)-(여기서, R은 수소이다)인 화학식 I 또는 화학식 II의 인다졸 유도체.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    W가 -(C=O)-이고,
    X가 =C(-R)- 또는 =N-이며,
    Y가 -O-이고,
    R이 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, 하이드록시, 아미노, COOR4, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬설포닐, 니트로, 펜타플루오로설파닐, (C6-C10)-아릴, CO-NR2R3, O-CO-NR2R3 또는 O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-O-(C1-C6)-알킬이며,
    R1이 H, (C1-C6)-알킬 또는 벤질이고,
    R2가 (C1-C6)-알킬, 벤질, (C6-C10)-알킬 또는 테트라메틸-테트라하이드로나프탈렌이며,
    R3이 H 또는 (C1-C6)-알킬이거나,
    R2와 R3은, 이들이 결합하는 질소원자와 함께, 모노사이클릭 포화 5원 내지 6원 환 시스템 또는 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 9원 내지 10원 환 시스템(여기서, 환 시스템의 각각의 구성원은 -CHR5-, -CR5R5-, -(C=R5)-, -NR5-, -O- 및 -S-로부터의 1개 또는 2개의 원자 또는 원자 그룹으로 치환될 수 있으며, -O- 및 -S-로부터의 두 개의 단위는 인접해서는 안된다)을 형성할 수 있고,
    R4가 수소, (C1-C6)-알킬 또는 벤질이며,
    R5가 (C1-C6)-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, COOR4, 사이클로프로필 또는 사이클로프로필렌인 화학식 I 또는 화학식 II의 인다졸 유도체.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서,
    W가 -(C=O)-이고,
    X가 =C(-R)- 또는 =N-이며,
    Y가 -O-이고,
    R이 수소, 할로겐, 니트로, 하이드록시 또는 (C1-C6)-알킬이며,
    R1이 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,
    R2가 (C1-C6)-알킬, 벤질 또는 (C6-C10)-아릴이며,
    R3이 (C1-C6)-알킬이거나,
    R2와 R3은, 이들이 결합하는 질소원자와 함께, 모노사이클릭 포화 5원 내지 6원 환 시스템 또는 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 9원 내지 10원 환 시스템(여기서, 환 시스템의 각각의 구성원은 -CHR5- 및 -NR5-로부터의 원자 또는 원자 그룹으로 치환될 수 있다)을 형성할 수 있고,
    R5가 (C1-C6)-알킬 또는 사이클로프로필인 화학식 I의 인다졸 유도체.
  8. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서,
    W가 -(C=O)-이고,
    X가 =C(-R)- 또는 =N-이며,
    Y가 -O-이고,
    R이 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, 하이드록시, 아미노, COOR4, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬설포닐, 니트로, 펜타플루오로설파닐, (C6-C10)-아릴, CO-NR2R3, O-CO-NR2R3 또는 O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-O-(C1-C6)-알킬이며,
    R1이 H, (C1-C6)-알킬 또는 벤질이고,
    R2가 (C1-C6)-알킬, (C6-C10)-알킬 또는 테트라메틸-테트라하이드로나프탈렌이며,
    R3이 H 또는 (C1-C6)-알킬이거나,
    R2와 R3은, 이들이 결합하는 질소원자와 함께, 모노사이클릭 포화 5원 내지 6원 환 시스템 또는 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 9원 내지 10원 환 시스템 (여기서, 환 시스템의 각각의 구성원은 -CHR5-, -CR5R5-, -(C=R5)-, -NR5-, -O- 및 -S-로부터의 1개 또는 2개의 원자 또는 원자 그룹으로 치환될 수 있으며, -O- 및 -S-로부터의 두 개의 단위는 인접해서는 안된다)을 형성할 수 있고,
    R4가 수소, (C1-C6)-알킬 또는 벤질이며,
    R5가 (C1-C6)-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, COOR4, 사이클로프로필 또는 사이클로프로필렌인 화학식 II의 인다졸 유도체.
  9. 제1항 내지 제6항 및 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, NR2R3이 4위치에 원자성 구성원 CHR5를 포함하는 피페리딘인 화학식 II의 인다졸 유도체.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 인다졸 유도체를 포함하는 약제.
  11. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 인다졸 유도체를 포함하는, 호르몬 민감성 리파아제에 대해 억제 효과를 갖는 약제.
  12. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 인다졸 유도체와 대사 혼란 또는 이와 관련된 장애에 대해 유리한 효과를 갖는 하나 이상의 활성 성분을 포함하는, 호르몬 민감성 리파아제에 대해 억제 효과를 갖는 약제.
  13. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 인다졸 유도체와 하나 이상의 항당뇨병제를 포함하는, 호르몬 민감성 리파아제에 대해 억제 효과를 갖는 약제.
  14. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 인다졸 유도체와 하나 이상의 지질 조절제를 포함하는, 호르몬 민감성 리파아제에 대해 억제 효과를 갖는 약제.
  15. 지방산 대사 장애 및 글루코즈 이용 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I 또는 II의 인다졸 유도체의 용도.
  16. 인슐린 내성이 관련된 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I 또는 II의 인다졸 유도체의 용도.
  17. 당뇨병 및 이와 관련된 후유증을 치료 및/또는 예방하기 위한, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I 또는 II의 인다졸 유도체의 용도.
  18. 이상지질혈증 및 이의 후유증을 치료 및/또는 예방하기 위한, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I 또는 II의 인다졸 유도체의 용도.
  19. 대사 증후군과 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I 또는 II의 인다졸 유도체의 용도.
  20. 지방산 대사 장애 및 글루코즈 이용 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한, 하나 이상의 추가의 활성 성분과 배합된 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I 또는 II의 인다졸 유도체의 용도.
  21. 인슐린 내성이 관련된 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한, 하나 이상의 추가의 활성 성분과 배합된 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I 또는 II의 인다졸 유도체의 용도.
  22. 활성 성분을 약제학적으로 적합한 담체와 혼합하는 단계 및 당해 혼합물을 투여하기에 적합한 형태로 전환시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 인다졸 유도체를 포함하는 약제의 제조방법.
KR1020067015071A 2004-02-02 2005-01-15 호르몬-민감성 리파아제의 억제제로서의 인다졸 유도체 KR20060128958A (ko)

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MXPA06008406A (en) Indazole derivatives as inhibitors of hormone-sensitive lipases

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