RU2370491C2 - Производные индазола как ингибиторы гормончувствительных липаз - Google Patents

Производные индазола как ингибиторы гормончувствительных липаз Download PDF

Info

Publication number
RU2370491C2
RU2370491C2 RU2006131564/04A RU2006131564A RU2370491C2 RU 2370491 C2 RU2370491 C2 RU 2370491C2 RU 2006131564/04 A RU2006131564/04 A RU 2006131564/04A RU 2006131564 A RU2006131564 A RU 2006131564A RU 2370491 C2 RU2370491 C2 RU 2370491C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
formula
methyl
ester
atoms
Prior art date
Application number
RU2006131564/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006131564A (ru
Inventor
Герхард ЦОЛЛЕР (DE)
Герхард ЦОЛЛЕР
Штефан ПЕТРИ (DE)
Штефан Петри
Гюнтер МЮЛЛЕР (DE)
Гюнтер Мюллер
Хуберт ХОЙЕР (DE)
Хуберт Хойер
Карл-Хайнц БАРИНГХАУС (DE)
Карл-Хайнц Барингхаус
Original Assignee
Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх filed Critical Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх
Publication of RU2006131564A publication Critical patent/RU2006131564A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2370491C2 publication Critical patent/RU2370491C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Предлагаемое изобретение относится к производным индазола общих формул (I) или (II), в которых радикалы и группы имеют значения, определенные в п.1 формулы изобретения и к их физиологически приемлемым солям. Предложенные соединения являются ингибиторами гормончувствительных липаз. Объектами изобретения также являются лекарственное средство, способ его получения и применение предложенных соединений для лечения и/или предупреждения нарушений обмена жирных кислот и нарушений усвоения глюкозы. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Предлагаемое изобретение относится к производным индазола общих формул I или II, их фармацевтически приемлемым солям и их применению в качестве лекарственных средств.
Производные индазола для стимулирования каннабиоидных рецепторов описаны в патенте WO 03/035005, а производные 3-аминоиндазолкарбоновой кислоты в патенте DE 2458965. Далее описаны фенилкарбамоилиндазол в патенте WO 2004/046090
и амид 3-амино-5-фенилиндазол-1-карбоновой кислоты в US 2004/0097485, причем оба указанные документа были опубликованы после подачи соответствующей приоритетной патентной заявки.
Предметом изобретения являются производные индазола общих формул I или II,
Figure 00000001
Figure 00000002
в которых:
W представляет собой -(С=О)-, -(S=O)-, -(SO2)-;
X представляет собой =С(-R)- или =N-;
Y представляет собой -О- или -N(R1);
R представляет собой водород, галоген, (С1-С6)-алкил, (С1-С3)-алкил-О-(С1-С3)-алкилен, гидроксигруппу, (С1-С6)-алкилмеркаптогруппу, аминогруппу, (С1-С6)-алкиламиногруппу, ди-(С2-С12)-алкиламиногруппу, моно-(С1-С6)-алкиламинокарбонил, ди-(С2-С8)-алкиламинокарбонил, COOR4, цианогруппу, трифторметил, (С1-С6)-алкилсульфонил, (С1-С6)-алкилсульфинил, аминосульфонил, нитрогруппу, пентафторсульфанил, (С6-С10)-арил, (С5-С12)-гетероарил, CO-NR2R3, O-CO-NR2R3, O-CO-(C1-C6)-алкилен-СО-О-(С1-С6)-алкил, О-СО-(С1-С6)-алкилен-СО-ОН, О-СО-(С1-С6)-алкилен-СО-NR2R3 или незамещенную или моно- или неоднократно замещенную F (С1-С6)-алкилоксигруппу;
R1 представляет собой Н, (С1-С6)-алкил, бензил;
R2 представляет собой Н, (С1-С6)-алкил, (С1-С4)-алкилфенил, (С6-С10)-арил, причем фенил и арил в случае необходимости могут быть замещены галогеном, (С1-С6)-алкилом, (С1-С3)-алкилоксигруппой, гидроксигруппой, (С1-С6)-алкилмеркаптогруппой, аминогруппой, (С1-С6)-алкиламиногруппой, ди-(С2-С12)-алкиламиногруппой, моно-(С1-С6)-алкиламинокарбонилом, ди-(С2-С8)-алкиламинокарбонилом, (С1-С6)-алкилоксикарбонилом, цианогруппой, трифторметилом, трифторметоксигруппой, (С1-С6)-алкилсульфонилом, аминосульфонилом, нитрогруппой, или тетраметилтерагидронафталин;
R3 представляет собой Н, (С1-С6)-алкил; или
R2 и R3 вместе с несущим их атомом азота могут образовывать моноциклическую насыщенную или частично ненасыщенную от 4- до 7-членную кольцевую систему или бициклическую насыщенную или частично ненасыщенную от 8- до 14-членную кольцевую систему, причем отдельные члены кольцевой системы могут быть от одного до трех раз замещены атомами или группами атомов из ряда -CHR5-, -CR5R5-, -(C=R5)-, -NR5-, -C(=O)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, с таким ограничением, что две структурные единицы из ряда -О-, -S-, -SO-, -SO2- не могут быть соседними;
R4 представляет собой водород, (С1-С6)-алкил, бензил;
R5 представляет собой (С1-С6)-алкил, галоген, трифторметил, COOR4, циклопропил, циклопропилен;
а также их физиологически приемлемые соли и таутомерные формы, с таким ограничением, что в соединениях формулы (I) c W = CO
a) R2 и R3 вместе с несущим их N-атомом образуют моноциклическую или бициклическую кольцевую систему в том случае, если Y = N(R1), где R1 = H или (С1-С6)-алкил или
b) Y-R1, R2 и R3 не могут одновременно принимать следующие значения:
Y-R1 = OH, R2 = в случае необходимости замещенный (С6-С10)-арил и R3 = H.
Предпочтительны соединения формул I и II, в которых
Y представляет собой -О-
или такие, в которых
W представляет собой -(С=О)-.
Дополнительно предпочтительны соединения формул I и II, в которых
NR2R3 представляет собой моноциклическую насыщенную от 5- до 6-членную кольцевую систему, которая в 4 положении содержит атом или группу атомов из ряда -CHR5-, -CR5R5, -(С=R5)-, -NR5-, -O-, -S-.
Дополнительно предпочтительны соединения формул I и II, в которых
Х в положениях 4, 5 и 7 представляет собой =C(-R)-, где R = водороду.
Особенно предпочтительны соединения формул I или II, в которых
W представляет собой -(С=О)-;
Х представляет собой =С(-R)- или =N-;
Y представляет собой -О-;
R представляет собой водород, галоген, (С1-С6)-алкил, гидроксигруппу, аминогруппу, COOR4, трифторметил, (С1-С6)-алкилсульфонил, нитрогруппу, пентафторсульфанил, (С6-С10)-арил, CO-NR2R3, O-CO-NR2R3 или О-СО-(С1-С6)-алкилен-СО-О-(С1-С6)-алкил;
R1 представляет собой Н, (С1-С6)-алкил, бензил;
R2 представляет собой (С1-С6)-алкил, бензил, (С6-С10)-арил или тетраметилтетрагидронафталин;
R3 представляет собой Н, (С1-С6)-алкил; или
R2 и R3 вместе с несущим их атомом азота могут образовывать моноциклическую насыщенную от 5- до 6-членную кольцевую систему или бициклическую насыщенную или частично ненасыщенную от 9- до 10-членную кольцевую систему, причем отдельные члены кольцевых систем могут быть от одного до двух раз замещены атомами или группами атомов из ряда -CHR5-, -CR5R5, -(C=R5)-, -NR5-, -O-, -S- c таким ограничением, что две структурные единицы из ряда -О-, -S- не могут быть соседними;
R4 представляет собой водород, (С1-С6)-алкил или бензил;
R5 представляет собой (С1-С6)-алкил, галоген, трифторметил, COOR4, циклопропил, циклопропилен.
Дополнительно особенно предпочтительны соединения формулы I, в которой
W представляет собой -(С=О)-;
Х представляет собой =С(-R)- или =N-;
Y представляет собой -О-;
R представляет собой водород, галоген, нитрогруппу, гидроксигруппу или (С1-С6)-алкил;
R1 представляет собой Н или (С1-С6)-алкил;
R2 представляет собой (С1-С6)-алкил, бензил или (С6-С10)-арил;
R3 представляет собой (С1-С6)-алкил; или
R2 и R3 вместе с несущим их атомом азота могут образовывать моноциклическую насыщенную от 5- до 6-членную кольцевую систему или бициклическую насыщенную или частично ненасыщенную от 9- до 10-членную кольцевую систему, причем отдельные члены кольцевых систем могут быть замещены атомом или группой атомов из ряда -CHR5-, -NR5-; и
R5 представляет собой (С1-С6)-алкил или циклопропил. Особенно предпочтительны также соединения формулы II, в которой
W представляет собой -(С=О)-;
Х представляет собой =С(-R)- или =N-;
Y представляет собой -О-;
R представляет собой водород, галоген, (С1-С6)-алкил, гидроксигруппу, аминогруппу, COOR4, трифторметил, (С1-С6)-алкилсульфонил, нитрогруппу, пентафторсульфанил, (С6-С10)-арил, CO-NR2R3, O-CO-NR2R3 или О-СО-(С1-С6)-алкилен-СО-О-(С1-С6)-алкил;
R1 представляет собой Н, (С1-С6)-алкил или бензил;
R2 представляет собой (С1-С6)-алкил, (С6-С10)-арил или тетраметилтетрагидронафталин;
R3 представляет собой Н, (С1-С6)-алкил; или
R2 и R3 вместе с несущим их атомом азота могут образовывать моноциклическую насыщенную от 5- до 6-членную кольцевую систему или бициклическую насыщенную или частично ненасыщенную от 9- до 10-членную кольцевую систему, причем отдельные члены кольцевых систем могут быть от одного до двух раз замещены атомами или группами атомов из ряда -CHR5-, -CR5R5, -(C=R5)-, -NR5-, -O-, -S-, при таком ограничении, что две структурные единицы из ряда -О-, -S- не могут быть соседними;
R4 представляет собой водород, (С1-С6)-алкил, бензил; и
R5 представляет собой (С1-С6)-алкил, галоген, трифторметил, COOR4, циклопропил, циклопропилен.
Совершенно особенно предпочтительны соединения формулы II, в которой
NR2R3 представляет собой пиперидин, который в 4 положении содержит группу атомов CHR5.
Изобретение относится к соединениям формул I или II в форме их солей, рацематов, рацемических смесей и чистых энантиомеров, а также их диастереомеров и их смесей.
Алкильные остатки в заместителях R, R1, R2, R3, R4, R5 могут быть как линейными, так и разветвленными. Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод, особенно фтор или хлор.
Под арилом понимают моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую систему, которая содержит от 6 до 10 С-атомов в цикле и которая в случае необходимости независимо друг от друга может содержать от одного до четырех заместителей, предпочтительно один или два заместителя, как описано здесь.
Гетероарил представляет собой моно- или бициклическую ароматическую кольцевую систему с от 5 до 12 членами цикла, в которой по меньшей мере один атом в кольцевой системе представляет собой гетероатом из ряда N, O и S, а остальные атомы представляют собой С-атомы.
Для использования в медицине особенно применимы фармацевтически приемлемые соли по причине их более высокой водорастворимости по сравнению с исходными или лежащими в основе соединениями. Указанные соли должны содержать фармацевтически приемлемый анион или катион. Подходящими фармацевтически приемлемыми аддитивными солями предложенных соединений с кислотами являются соли неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты, а также органических кислот, таких как, например, уксусная кислота, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, изетионовая, молочная, лактобионовая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, янтарная, пара-толуолсульфоновая и винная кислоты. Подходящими фармацевтически приемлемыми солями с основаниями являются соли аммония, соли щелочных металлов (такие как натриевые и калиевые соли), соли щелочно-земельных металлов (такие как магниевые и кальциевые соли) и соли трометамола (2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиола), диэтаноламина, лизина или этилендиамина.
Соли с фармацевтически неприемлемым анионом, такие как, например, трифторацетат, равным образом относятся к области изобретения в качестве необходимых промежуточных продуктов для получения или очистки фармацевтически приемлемых солей и/или для использования в нетерапевтических, например, in vitro, применениях.
Использованный здесь термин «физиологически функциональные производные» означает каждое физиологически приемлемое производное предложенного соединения формулы I или II, например, сложный эфир, который при введении млекопитающему, например, человеку в состоянии (прямо или косвенно) образовывать соединение формулы I или II или его активный метаболит.
К физиологически функциональным производным относятся также пролекарства предложенных соединений, такие как, например, описаны H. Okada и др., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Указанные пролекарства могут быть in vivo метаболизированы в предложенное соединение. Указанные пролекарства сами по себе могут быть действенными или нет.
Предложенные соединения могут также существовать в различных полиморфных формах, например, в виде аморфных и кристаллических полиморфных форм. Все полиморфные формы предложенных соединений относятся к области изобретения и представляют собой дополнительный аспект изобретения.
Затем все указания на «соединение(я) формулы I или II» относятся к соединению(ям) формул(ы) I или II, как описано выше, а также к их солям, сольватам и физиологически функциональным производным, как описано здесь.
Применение
Предложенные соединения общих формул I или II обладают поразительным ингибирующим действием на гормончувствительные липазы, HSL, аллостерические ферменты в адипоцитах, которые ингибированы инсулином и ответственны за деструкцию жиров в жировых клетках и при этом за передачу жировых компонентов в кровяное русло. Ингибирование указанных ферментов таким образом соответствует инсулиноподобному действию предложенных соединений, которое в конечном счете ведет к уменьшению (уровня) свободных жирных кислот в крови и сахара крови. Они также могут быть использованы при нарушениях обмена веществ, таких как, например, при инсулинонезависимом сахарном диабете, при диабетическом синдроме и при непосредственном повреждении поджелудочной железы.
Указанные соединения особенно подходят для лечения и/или предупреждения
1. - нарушений обмена жирных кислот и нарушений усвоения глюкозы;
- нарушений, при которых играет роль резистентность к инсулину.
2. Сахарного диабета, в частности, диабета 2 типа, включая предотвращение связанных с ним осложнений.
При этом особыми аспектами являются
- гипергликемия,
- повышение резистентности к инсулину,
- повышение толерантности к глюкозе,
- защита β-клеток поджелудочной железы,
- ингибирование макро- и микрососудистых заболеваний.
3. Дислипидемии и ее последствий, таких как, например, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания и т.д., в частности, такие (но не ограничивающие), которые характеризуются одним или более следующими факторами:
- высоким (уровнем) триглицеридов в плазме, высокими концентрациями триглицеридов в плазме, возникающими после приема пищи
- низкими концентрациями HDL-холестерина
- низкими концентрациями АроА-липопротеинов
- высокими концентрациями LDL-холестерина
- частицами LDL-холестерина малой плотности
- высокими концентрациями АроВ-липопротеинов.
4. Различных других состяний, которые могут быть связаны с метаболическим синдромом, таких как:
- тучность (ожирение), включая брюшное ожирение
- тромбозы, стадии повышенной свертываемости крови и склонность к тромбозам (артерий и вен)
- повышенное кровяное давление
- сердечная недостаточность, такая как, например, (но не ограничивая) состояние после инфаркта миокарда, гипертензивная болезнь сердца или кардиомиопатия.
5. Других заболеваний или состояний, при которых, например, играют роль воспалительные реакции или дифференциация клеток:
- атеросклероз, такой как, например (но не ограничивая) склероз коронарных сосудов, включая стенокардию или инфаркт миокарда, инсульт
- рестеноз или закупорка сосудов
- хронические воспалительные заболевания кишечника, такие как, например, болезнь Крона и язвенный колит
- панкреатит
- другие воспалительные состояния
- ретинопатия
- опухоли жировых клеток (опухоли адипозных клеток)
- карцинома жировых клеток, такая как, например, липосаркома
- солидные опухоли и новообразования, такие как, например (но не ограничивая) карцинома желудочно-кишечного тракта, печени, желчных путей и поджелудочной железы, эндокринные опухоли, карцинома легких, почек и мочевыводящих органов, половых путей, карцинома простаты и т.д.
- острые и хронические миелопролиферативные заболевания и лимфомы
- ангиогенез
- нейродегенеративные заболевания
- болезнь Альцгеймера
- рассеянный склероз
- болезнь Паркинсона
- эритематозно-сквамозные дерматозы, такие как, например, псориаз (чешуйчатый лишай)
- обыкновенные угри
- другие кожные заболевания и дерматологические состояния, которые модулируются PPAR
- экзема и нейродермит
- дерматиты, такие как, например, себоррейный дерматит или фотодерматит
- кератиты и кератозы, такие как, например, себоррейные кератозы, старческие кератозы, актинический кератоз, фотоиндуцированные кератозы или фолликулярный кератоз
- келоиды и профилактика келоидов
- бородавки, включая кондиломы или Kondylomata acuminata
- инфекции вирусной папилломы человека (HPV), такие как, например, венерическая папиллома, вирусные бородавки, такие как, например, контагиозный моллюск, лейкоплакия
- папулезные дерматозы, такие как, например, плоский лишай
- рак кожи, такой как, например, базалиома, меланома или лимфома кожных Т-клеток
- локализированные доброкачественные опухоли эпидермиса, такие как, например, кератодермия, эпидермальные родимые пятна
- обмороженные места
- повышенное кровяное давление
- синдром Х
- синдром поликистозного яичника (PCOS)
- астма
- остеоартрит
- красная волчанка (LE) или воспалительные ревматические заболевания, такие как, например, ревматоидный артрит
- васкулит
- истощение (кахексия)
- подагра
- синдром ишемии/реперфузии
- острый респираторный дистресс-синдром (ARDS) («шоковое легкое»)
- липодистрофия и липодистрофическое состояние, а также для лечения нежелательного действия лекарственных средств (например, лекарственных препаратов от ВИЧ или опухолей)
Галеновые средства
Количество предложенного соединения, которое требуется для достижения желаемого биологического эффекта, зависит от ряда факторов, например, от выбранного специфического соединения, предназначенного применения, способа введения и клинического состояния пациента. Вообще суточная доза находится в интервале от 0,3 мг до 100 мг (обычно от 3 мг до 50 мг) в день на килограмм массы тела, например 3-10 мг/кг/день. Внутривенная доза может быть, например, в интервале от 0,3 мг до 1,0 мг/кг, доза, пригодная для вливания, может вводиться в количестве от 10 нг до 100 нг на килограмм в минуту. Подходящий инфузионный раствор для указанной цели может содержать, например, от 0,1 нг до 10 мг, обычно от 1 нг до 10 мг на миллилитр. Разовые дозы могут содержать, например, от 1 мг до 10 г активного вещества. Таким образом, ампулы для инъекций могут содержать, например, от 1 мг до 100 мг, а орально вводимые однодозовые композиции, такие как, например, таблетки или капсулы, могут содержать, например, от 0,05 до 1000 мг, обычно от 0,5 до 600 мг. Для терапии вышеназванных состояний соединения формулы I или II могут быть использованы сами по себе в виде соединения, но предпочтительно они представлены в форме фармацевтической композиции с приемлемым носителем. Носитель, конечно, должен быть подходящим в том смысле, что он совместим с другими компонентами композиции и безвреден для здоровья пациента. Носитель может представлять собой твердое вещество или жидкость или и то и другое и предпочтительно сформирован с соединением в виде разовой дозы, предпочтительно в виде таблетки, которая может содержать от 0,05 до 95 мас.% активного вещества. Равным образом могут присутствовать дополнительные фармацевтически активные вещества, включая дополнительные предложенные соединения. Предложенные фармацевтические композиции могут быть получены известными фармацевтическими способами, которые в основном состоят в том, что компоненты смешивают с носителем и/или вспомогательными веществами.
Предложенные фармацевтические композиции применимы для орального, ректального, местного, перорального (например, сублингвального) и парентерального (например, подкожного, внутримышечного, чрезкожного или внутривенного) введения, хотя подходящий способ введения в каждом отдельном случае зависит от вида и тяжести излечиваемого состояния и от вида использованного соединения формулы I или II. К объему изобретения относятся также дражированные композиции и дражированные композиции продленного действия. Предпочтительны композиции, резистентные к кислотам и желудочному соку. Подходящими покрытиями, резистентными к желудочному соку, являются ацетатфталат целлюлозы, фталат поливинилацетата, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и анионные полимеры метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты.
Подходящие фармацевтические составы для орального введения могут быть представлены в виде отдельных единиц, таких как, например, капсулы, облатки, таблетки для сосания или таблетки, которые содержат определенное количество соединения формулы I или II; в виде порошков или гранулятов; в виде растворов или суспензий в водной или неводной жидкости; или в виде эмульсии (типа) масло-в-воде или вода-в-масле. Указанные композиции, как уже упомянуто, могут быть изготовлены любым подходящим фармацевтическим способом, который включает стадию, на которой контактируют активное вещество и носитель (который может состоять из одного или более дополнительных компонентов). Обычно композиции получают тщательным и гомогенным смешением активного вещества с жидким и/или тонко измельченным твердым носителем, после чего продукт в случае необходимости формуют. Так, например, таблетка может быть получена прессованием или формованием порошка или гранулята соединения, в случае необходимости с одним или более дополнительными компонентами. Прессованные таблетки могут быть получены таблетированием соединения в свободно текучей форме, такой как, например, порошок или гранулят, в случае необходимости в смеси со связующим, средством, придающим скользкость, инертным разбавителем и/или одним (несколькими) поверхностно-активными/диспергирующими средствами в подходящей машине. Отформованные таблетки могут быть получены формованием порошкообразного, увлажненного инертным жидким разбавителем соединения в подходящей машине.
Фармацевтические композиции, которые применимы для перорального (сублингвального) введения, охватывают таблетки для сосания, которые содержат соединение формулы I или II со вкусовым веществом, обычно сахарозой и гуммиарабиком или трагантом, и пастилки, которые содержат соединение в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик.
Подходящие фармацевтические композиции для парентерального введения охватывают, например, стерильные водные составы соединения формулы I или II, которые предпочтительно являются изотоническими с кровью данного пациента. Указанные составы предпочтительно вводят внутривенно, хотя также могут быть осуществлены подкожные, внутримышечные или чрезкожные инъекции. Указанные составы предпочтительно могут быть получены смешением соединения с водой и превращением полученного раствора в стерильный и изотонический с кровью. Предложенные композиции для инъекций обычно содержат от 0,1 до 5 мас.% активного соединения.
Подходящие фармацевтические композиции для ректального введения предпочтительно представляют собой однодозовые свечи. Они могут быть получены смешением соединения формулы I или II с одним или более обычными твердыми носителями, например маслом какао, с последующим формованием полученной смеси.
Подходящие фармацевтические композиции для местного применения на коже предпочтительно представляют собой мази, кремы, лосьоны, пасты, спреи, аэрозоли или масла. В качестве носителей могут быть использованы вазелин, ланолин, полиэтиленгликоль, спирт и комбинации двух или более указанных веществ. Активное вещество обычно присутствует в концентрации от 0,1 до 15 мас.% композиции, например от 0,5 до 2%.
Возможно также трансдермальное введение. Подходящие фармацевтические композиции для трансдермального применения могут представлять собой пластыри, которые пригодны для длительного тесного контакта с эпидермисом пациента. Такой пластырь содержит подходящее активное вещество, растворенное, при необходимости, в буферном водном растворе, растворенное и/или диспергированное в адгезионном составе или диспергированное в полимере. Подходящая концентрация активного вещества составляет примерно от 1% до 35%, предпочтительно примерно от 3% до 15%. В качестве особой возможности активное вещество может высвобождаться путем электротранспорта или ионофореза, как, например, описано в Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).
Соединения формул I и II отличаются благоприятным действием при нарушениях обмена веществ. Они положительно влияют на жировой и сахарный обмен, в частности, они снижают уровень FFA, глицерина и триглицеридов и применимы для предупреждения и лечения диабета II типа и атеросклероза, а также их многообразных осложнений.
Комбинации с другими лекарственными средствами
Предложенные соединения могут быть введены одни или в комбинации с одним или более дополнительными фармакологически активными веществами, которые, например, оказывают благоприятное действие при нарушениях обмена веществ или часто связанных с ними заболеваний. Такими лекарственными средствами являются следующие.
1. Лекарственные средства, снижающие (уровень) сахара в крови, противодиабетические средства.
2. Активные вещества для лечения дислипидемии.
3. Антиатеросклеротические лекарственные средства.
4. Средства против ожирения.
5. Противовоспалительные активные вещества.
6. Активные вещества для лечения злокачественных опухолей.
7. Антитромботические активные вещества.
8. Активные вещества для лечения повышенного кровяного давления.
9. Активные вещества для лечения сердечной недостаточности.
10. Активные вещества для лечения и/или предупреждения осложнений, причиной которых является диабет, или связанных с диабетом.
Они могут быть скомбинированы с предложенными соединениями формулы I или II, в частности, для улучшения синергического эффекта. Введение комбинаций активных веществ может осуществляться либо путем раздельной дачи активных веществ пациенту, либо в форме комбинированного препарата, в котором несколько активных веществ присутствуют в одном фармацевтическом составе.
В качестве примеров можно назвать:
Противодиабетические средства
Применимыми противодиабетическими средствами являются, например, описанные в Красном списке 2001, часть 12 или в USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2003. Противодиабетические средства включают в себя инсулин и производные инсулина, такие как, например, Lantus® (см. ) или Apidra®, а также другие быстродействующие инсулины (см. патент США 6221633), модуляторы GLP-1-рецепторов, такие как описаны в патенте WO 01/04146, или также такие, как описаны в патенте WO 98/08871 Novo Nordisk A/S.
Орально действующие гипогликемические активные вещества включают в себя предпочтительно сульфонилмочевины, бигуаниды, меглитиниды, оксазолидиндионы, тиазолидиноны, ингибиторы глюкозидазы, антагонисты глюкагона, оральные GLP-1-агонисты, ингибиторы DPP-IV, раскрыватели калиевых каналов, такие как, например, описаны в патентах WO 97/26265 и WO 99/03861, сенсибилизаторы инсулина, ингибиторы ферментов печени, которые принимают участие в стимулировании глюкогенеза и/или гликогенолиза, модуляторы поглощения глюкозы, соединения, изменяющие жировой обмен, которые ведут к изменению липидного состава крови, соединения, которые уменьшают прием пищи и усвоение пищи, PPAR- и PXR-модуляторы и активные вещества, которые действуют на АТР-зависимые калиевые каналы бетаклеток.
В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации с инсулином.
В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации с веществами, которые оказывают влияние на печеночное продуцирование глюкозы, такие как, например, ингибиторы гликогенфосфорилазы (см. патенты WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922, WO 03/104188).
В одной из форм осуществления соединения формулы I или II вводят в комбинации с сульфонилмочевиной, такой как, например, толбутамид, глибенкламид, глипизид или глимепирид.
В одной из форм осуществления соединения формулы I или II вводят в комбинации с активным веществом, которое действует на АТР-зависимые калиевые каналы бетаклеток, таким как, например, толбутамид, глибенкламид, глипизид, глимепирид или репаглинид.
В одной из форм осуществления соединения формулы I или II вводят в комбинации с бигуанидом, таким как, например, метформин.
В одной из форм осуществления соединения формулы I или II вводят в комбинации с меглитинидом, таким как, например, репаглинид.
В одной из форм осуществления соединения формулы I или II вводят в комбинации с тиазолидиндионом, таким как, например, циглитазон, пиоглитазон, росиглитазон или соединения, описанные в патенте WO 97/41097 Dr. Reddy's Research Foundation, в частности, 5-[[4-[(3,4-дигидро-3-метил-4-оксо-2-хиназолинилметокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион.
В одной из форм осуществления соединения формулы I или II вводят в комбинации с ингибитором DPPIV, таким как, например, описанные в патентах WO 98/19998, WO 99/61431, WO 99/67278, WO 99/67279, WO 01/72290, WO 02/38541, WO 03/040174, в частности, Р 93/01 (хлорид 1-циклопентил-3-метил-1-оксо-2-пентанаммония), Р-31/98, LAF237 (1-[2-[3-гидроксиадамант-1-иламино)ацетил]пирролидин-2-(S)-карбонитрил), TS021 (монобензолсульфонат (2S,4S)-4-фтор-1-[[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]ацетил]пирролидин-2-карбонитрила).
В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации с агонистом PPARгамма, таким как, например, росиглитазон, пиоглитазон.
В одной из форм осуществления соединения формулы I или II вводят в комбинации с соединениями с ингибирующим действием на SGLT-1 и/или 2, таким как прямо или косвенно описанные в патентах РСТ/ЕР03/06841, РСТ/ЕР03/13454 и РСТ/ЕР03/13455.
В одной из форм осуществления соединения формулы I или II вводят в комбинации с ингибитором α-глюкозидазы, таким как, например, миглитол или акарбоза.
В одной из форм осуществления соединения формулы I или II вводят в комбинации с более чем одним из вышеназванных соединений, например, в комбинации с сульфонилмочевиной и метформином, сульфонилмочевиной и акарбозой, репаглинидом и метформином, инсулином и сульфонилмочевиной, инсулином и метформином, инсулином и троглитазоном, инсулином и ловастатином и т.д.
Липидные модуляторы
В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации с ингибитором HMGCoA-редуктазы, таким как ловастатин, флувастатин, правастатин, симвастатин, ивастатин, итавастатин, аторвастатин, росувастатин.
В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации с ингибитором резорбции желчных кислот (см., например, патенты США 6245744, США 6221897, США 6277831, ЕР 0683773, ЕР 0683774).
В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации с полимерным адсорбентом желчных кислот, таким как, например, холестирамин, колесевалам.
В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации с ингибитором резорбции холестерина, таким как, например, описанный в патенте WO 0250027 или эзетимиб, тиквесид, памаквесид.
В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации с индуктором LDL-рецепторов (см., например, патент США 6342512).
В одной из форм осуществления соединения формулы I или II вводят в комбинации с балластными веществами, предпочтительно нерастворимыми балластными веществами (смотри, например, Carob/Caromax® (Zunft H J; и др., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 сент.-окт.), 18(5), 230-6)); Caromax представляет собой Carob-содержащий продукт, выпускаемый фирмой Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Франкфурт-на-Майне). Комбинацию с Caromax® можно осуществлять в единой композиции или раздельной дачей соединений формулы I и Caromax®. Причем Caromax® может быть введен в виде пищевых продуктов, таких как, например, выпечка или мюсли.
В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации с агонистом PPARальфа.
В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации со смешанным агонистом PPAR альфа/гамма, таким как, например, AZ 242 (тесаглитазар, (S)-3-(4-[2-(4-метансульфонилоксифенил)этокси]фенил)-2-этоксипропионовая кислота), BMS 298585 (N-[(4-метоксифенокси)карбонил]-N-[[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]метил]глицин) или описанные в патентах WO 99/62872, WO 99/62871, WO 01/40171, WO 01/40169, WO 96/38428, WO 01/81327, WO 01/21602, WO 03/020269, WO 00/64888 или WO 00/64876.
В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации с фибратом, таким как, например, фенофибрат, гемфиброзил, клофибрат, безафибрат.
В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации с никотиновой кислотой или ниацином.
В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации с СЕТР-ингибитором, например, СР-529,414 (торцетрапиб).
В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации с АСАТ-ингибитором.
В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации с МТР-ингибитором, таким как, например, имплитапид.
В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации с антиоксидантом.
В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации с ингибитором липопротеинлипазы.
В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации с ингибитором АТР-цитратлиазы.
В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации с ингибитором скваленсинтетазы.
В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации с антагонистом липопротеина(ов).
Средства против ожирения
В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации с ингибитором липазы, таким как, например, орлистат.
В одной из форм осуществления дополнительным активным веществом является фенфлурамин или дексфенфлурамин.
Еще в одной из форм осуществления дополнительным активным веществом является сибутрамин.
В одной из дополнительных форм осуществления соединения формулы I или II вводят в комбинации с CART-модуляторами (см. “Cocaine-amphetamine-regulated transcript infliences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa, A. и др., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), NPY-антагонистами, например, гидрохлоридом {4-[(4-аминохиназолин-2-иламино)метил]циклогексилметил}амида нафталин-1-сульфокислоты (CGP 71683A)), МС4-агонистами (например, [2-(3a-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]амидом 1-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоновой кислоты; (патент WO 01/91752)), антагонисами орексина (например, гидрохлоридом 1-(2-метилбензоксазол-6-ил)-3-[1,5]нафтиридин-4-илмочевины; (SB-334867-A)), Н3-агонистами (солью 3-циклогексил-1-(4,4-диметил-1,4,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-c]пиридин-5-ил)пропан-1-она со щавелевой кислотой (патент WO 00/63208)); TNF-агонистами, CRF-антагонистами (например, [2-метил-9-(2,4,6-триметилфенил)-9Н-1,3,9-триазафлуорен-4-ил]дипропиламином (патент WO 00/66585)), CRF BP-антагонистами (например, урокортином), агонистами урокортина, β3-агонистами (например, гидрохлоридом 1-(4-хлор-3-метансульфонилметилфенил)-2-[2-(2,3-диметил-1Н-индол-6-илокси)этиламино]этанола; (патент WO 01/83451), агонистами MSH (меланоцитстимулирующего гормона), агонистами ССК-А (например, солью {2-[4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2-циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил]-5,7-диметилиндол-1-ил}уксусной кислоты с трифторуксусной кислотой (патент WO 99/15525))); ингибиторами обратного захвата серотонина (например, дексфенфлурамином), смешанными серотониновыми и норадренергическими соединениями (например, патент WO 00/71549), 5НТ-агонистами, например, солью 1-(3-этилбензофуран-7-ил)пиперазина со щавелевой кислотой (патент WO 01/09111), агонистами бомбезина, антагонистами галанина, гормонами роста (например, гормонами роста человека), соединениями, высвобождающими гормоны роста (трет-бутиловым эфиром (6-бензилокси-1-(2-диизопропиламиноэтилкарбамоил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (патент WO 01/85695)), TRH-агонистами (см., например, патент ЕР 0462884), расщепляющими белок 2- или 3-модуляторами, агонистами лептина (см., например, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of Future (2001), 26(9), 873-881), DA-агонистами (бромокриптином, допрексином), ингибиторами липазы/амилазы (например, патент WO 00/40569), PPAR-модуляторами (например, патент WO 00/78312), RXR-модуляторами или TR-β-агонистами.
В одной из форм осуществления изобретения дополнительное активное вещество представляет собой лептин.
В одной из форм осуществления дополнительное активное вещество представляет собой дексамфетамин, амфетамин, мазиндол или фентермин.
В одной из форм осуществления соединения формулы I или II вводят в комбинации с лекарственными средствами, влияющими на системы сердечного кровообращения и кровеносных сосудов, такими как, например, АСЕ-ингибиторы (например, рамиприл), лекарственными средствами, которые влияют на систему ренин-ангиотензин, кальциевые антагонисты, бета-блокаторы и т.д.
В одной из форм осуществления соединения формулы I или II вводят в комбинации с противовоспалительными лекарственными средствами.
В одной из форм осуществления соединения формулы I или II вводят в комбинации с лекарственными средствами, используемыми для терапии рака и предупреждения рака.
Понятно, что каждая подходящая комбинация предложенных соединений с одним или более вышеназванными соединениями и по выбору с одним или более другими фармакологически активными веществами рассматриваются как попадающие в область защиты данного изобретения.
Активность предложенных соединений формул I или II была испытана на следующих ферментативных системах:
Приготовление субстрата:
Приготовление субстратов NAG (NBD-моноацилглицерида)
6 мг фосфатидилхолина и 6 мг фосфатидилинозита растворяли каждый в 1 мл хлороформа. 10 мг NAG растворяли в 1 мл хлороформа. Две части раствора фосфатидилинозита (например, 83,5 мкл), одну часть раствора фосфатидилхолина (например, 41,5 мкл) и 100 мкл раствора NAG пипетировали вместе в пластиковый сцинцилляционный сосуд (конечные концентрации в пробе: 0,0375 мг фосфолипида/мл; 0,05 мг/NAG/мл). Хлороформ (общий объем 225 мкл) полностью удаляли путем выдувания током N2. Высушенный субстрат можно было хранить в течение до 3 дней при 4°С. Для получения фосфолипидновезикулярных мицелл с интеркалированным NAG (в день испытания) высушенный субстрат извлекали 20 мл буферного раствора для испытания (25 мМ Tris/HCl, рН 7,4; 150 мМ NaCl) и дважды обрабатывали ультразвуком с помощью ультразвукового шприца (Branson Sonifier Type II, Standartmikrospitze): 1. Обработка при настройке 2, 2 х 1 мин, каждый промежуток 1 мин, на льду; 2. Обработка 4, 2 х 1 мин, каждый промежуток 1 мин, на льду. Во время указанной процедуры цвет раствора субстрата менялся от желтого (максимум экстинции 481 нм) до красного (максимум экстинции 550 нм) благодаря интеркалированию NAG между везикулами/мицеллами молекул фосфолипидов. Для использования в качестве субстрата (в течение следующих 2 ч) раствор инкубировали на льду еще в течение 15 мин.
Косвенное испытание NAG:
Испытание проводили в 1,5-мл пробирках Эппендорфа или 96-луночных планшетах в течение 60 мин при 30°С. Для нахождения ингибиторов HSL 10 мкл испытуемого вещества вносили в буферный раствор для испытания (25 мМ Тris/HCl, pH 7,4; 150 мМ NaCl) в присутствии 16,6% ДМСО. Прибавляли 180 мкл раствора субстрата (20 мкг/мл фосфатидилхолина, 10 мкг/мл фосфатидилинозита, 50 мкг/мл NAG в буферном растворе для испытания). После предварительного инкубирования в течение 15 мин при 30°С 20 мкл ферментного раствора в буферном растворе для испытания (от 1- до 4-кратного разбавления пипетированием) измеряли экстинкцию при 480 нм в кюветном фотометре (0,5 мл кювета) или в считывающем устройстве для микротитрования. После 60 мин инкубирования при 30°С снова измеряли экстинкцию. Суммирование экстинкции при 480 нм составляет величину активности фермента. В стандартных условиях 20 мкг частично очищенного HSL ведет к изменению экстинкции 0,4 = 4000 arb. единиц.
Прямое испытание NAG:
В качестве альтернативы для измерения изменения экстинкции раствора субстрата продукт HSL-реакции изучали тонкослойной хроматографией с разделением фаз. Для этого инкубационную смесь (200 мкл общего объема, см. косвенное испытание NAG) в 2 мл пробирках Эппендорфа смешивали с 1,3 мл смеси метанол/хлороформ/гептан (10:9:7) и затем с 0,4 мл 0,1М NaOH. После интенсивного пермешивания (10 с) производили разделение фаз центрифугированием (800хg, 20 мин, комнатная температура). От верхней водной фазы отбирали эквивалентные объемы (например, 0,4 мл) и фотометрически определяли экстинкцию при 481 нм. Для тонкослойной хроматографии водную фазу сушили (быстрый вакуум) и затем извлекали 50 мкл тетрагидрофурана, 5-мкл пробы наносили на пластинки силикагеля Si-60 (Merck). Хроматографию проводили со смесью 78 мл простого диэтилового эфира/22 мл петролейного эфира/1 мл уксусной кислоты в качестве элюента. Количество высвобожденной флуоресцирующей NBD-жирной кислоты определяли по получению фосфоресцирующего изображения (Molecular Dynamics, Storm 840 и Image Quant Software) при длине волны возбуждения 460 нм и длине волны эмиссии 540-560 нм.
Подготовка фермента:
Приготовление частично очищенного HSL:
Жировые клетки крысы, выделенные из жировой ткани придатка яичника необработанных крыс-самцов (Wistar, 220-250 г), были получены по опубликованному способу (например, B.S. Nilsson и др., Anal. Biochem. 158, 1986, 399-407; G. Fredrikson и др., J. Biol. Chem. 256, 1981, 6311-6320; Tornquist и др., J. Biol. Chem. 251, 1976, 813-819). Жировые клетки 10 крыс трижды промывали флотацией по 50 мл буферного раствора для гомогенизации (25мМ Tris/HCl, pH 7,4, 0,25 М сахароза, 1 мМ ЕDTA, 1 мМ DTT, 10 мкг/мл лейпептина, 10 мкг/мл антипаина, 20 мкг/мл пепстатина) и затем переносили в 10 мл буферного раствора для гомогенизации. Жировые клетки гомогенизировали в гомогенизаторе тефлон-в-стекле (Braun-Melsungen) за 10 заходов при 1500 об/мин при 15°С. Гомогенизат центрифугировали (Sorvall SM24-Rohrchen, 5000 об/мин, 10 мин, 4°С). Промежуточный слой между лежащим сверху жировым слоем и пеллетами отбирали и центрифугирование повторяли. Полученный при этом промежуточный слой снова центрифугировали (Sorvall SM24- Rohrchen, 20000 об/мин, 45 мин, 4°С). Промежуточный слой извлекали и смешивали с 1 г гепарин-сефарозы (Pharmacia-Biotech, CL-6B, 5 х промывка 25 мМ Tris/HCl, рН 7,4, 150 мМ NaCl). После инкубирования в течение 60 мин при 4°С (встряхивали каждые 15 мин) смесь центрифугировали (Sorvall SM24-Rohrchen, 3000 об/мин, 10 мин, 4°С). Доводили рН верхнего слоя до 5,2 прибавлением уксусной кислоты и инкубировали в течение 30 мин при 4°С. Осадок отбирали центрифугированием (Sorvall SS34, 12000 об/мин, 10 мин, 4°С) и суспендировали в 2,5 мл 20 мМ Tris/HCl, pH 7,0, 1мМ EDTA, 65 мМ NaCl, 13% сахарозы, 1мМ DTT, 10 мкг/мл лейпептина/пепстатина/антипаина. Суспензию диализировали в течение ночи при 4°С 25 мМ Tris/HCl, рН 7,4, 50% глицерина, 1мМ DTT, 10 мкг/мл лейпептина, пепстатина, антипаина и затем вносили в колонку с гидроксиапатитом (0,1 г на 1 мл суспензии, уравновешена 10 мМ фосфата калия, рН 7,0, 30% глицерина, 1 мМ DTT). Колонку промывали четыремя объемами буферного раствора для уравновешивания при скорости потока от 20 до 30 мл/ч. HSL элюировали одним объемом буферного раствора для уравновешивания, содержащего 0,5 М фосфат калия, затем диализировали (см. выше) и концентрировали от 5- до 10-раз ультрафильтрацией (Amicon Diaflo PM 10 Filter) при 4°С. Частично очищенный HSL можно хранить от 4 до 6 недель при -70°С.
Испытание:
Для получения субстратов смешивали 25-50 мкCi[3H] триолеоилглицерина (в толуоле), 6,8 мкмоль немеченного триолеоилглицерина и 0,6 мг фосфолипида (фосфатидилхолин/фосфатидилинозит 3:1 масса/об.), сушили над N2 и затем извлекали 2 мл 0,1 М KPi (рН 7,0) при облучении ультразвуком (Branson 250, микрошприц, установка 1-2, 2 х 1 мин с 1-минутным интервалом). После прибавления 1 мл KPi и повторного облучения ультразвуком (4 х 30 с) на льду с 30-секундными интервалами) добавляли 1 мл 20%-ного BSA (в KPi) (конечная концентрация триолеоилглицерина 1,7 мМ). Для реакции 100 мкл раствора субстрата пипетировали к 100 мкл раствора HSL (препарированного как (указано) выше, разбавленного в 20 мМ KPi, pH 7,0, 1 мМ EDTA, 1 мМ DTT, 0,02% BSA, 20 мкг/мл пепстатина, 10 мкг/мл лейпептина) и инкубировали в течение 30 мин при 37°С. После прибавления 3,25 мл смеси метанол/хлороформ/гептан (10:9:7) и 1,05 мл 0,1 М К2СО3, 0,1 М борной кислоты (рН 10,5) тщательно перемешивали и затем центрифугировали (800 х g, 20 мин). После разделения фаз отбирали верхнюю фазу (1 мл) и определяли радиоактивность измерением сцинцилляции жидкости.
Подведение итогов
Вещества обычно испытывали в четырех независимых пробах. Ингибирование ферментативной активности HSL испытуемым веществом определяли путем сравнения с незаторможенной контрольной реакцией. Расчет значения IC50 производили по кривой торможения с по меньшей мере 10 концентрациями испытуемого вещества. Для анализа данных использовали пакет программ GRAPHIT, Elsevier-BIOSOFT.
В такой пробе указаны соединения примеров с 1 по 103.
Ингибирование в интервале IC50 1 нМ - 1 мкМ.
Получение предложенных соединений общих формул I или II осуществляли известными способами, например, ацилированием замещенных или незамещенных индазолов III карбамоилхлоридами IV (способ А), или в две стадии превращением индазолов III с фосгеном или эквивалентными (соединениями), такими как трихлорметиловый эфир хлоркарбоновой кислоты или дитрихлорметиловый эфир карбоновой кислоты, и дальнейшим превращением полученного хлорангидрида индазолкарбоновой кислоты с аминами или анилинами (способ В). В случае соединений, в которых R3 представляет собой водород, имидазол III может также взаимодействовать с соответствующими изоцианатами R2-N=C=O.
Figure 00000003
Поскольку при указанных реакциях, как правило, высвобождаются кислоты, рекомендуется для ускорения добавлять основания, такие как пиридин, триэтиламин, натронная щелочь или карбонат щелочного металла. Реакции можно проводить в широком диапазоне температур. Как правило, предпочтительно устанавливать температуру от 0°С до температуры кипения использованного растворителя. Для введения в качестве растворителя подходят, например, метиленхлорид, ТГФ, ДМФА, толуол, этилацетат, н-гептан, диоксан, простой диэтиловый эфир или пиридин. Если работают в безводных условиях, оказываются пригодными также сильные основания, такие как гидрид лития, гидрид натрия или трет-бутилат калия в апротонных растворителях, таких как ТГФ или ДМФА.
Вводимые в качестве исходных соединений III индазолы или соответствующие азазамещенные производные коммерчески доступны или могут быть получены известными в литературе способами (например, L. Baiocchi, G. Corsi Synthesis (1978), 633-648, I. Sekikawa и др. J. Het. Chem. (1973), 931-932).
Соединения общих формул I или II выделяли и очищали общеизвестными способами хроматографией.
Последующие приведенные примеры служат для объяснения изобретения, однако не ограничивают его.
Примеры
Пример 1:
1Н-Индазол-3-иловый эфир 4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты
300 мг (2,24 ммоль) 1Н-индазол-3-ола растворяли в 25 мл ТГФ и охлаждали до -20°С. Прибавляли по каплям 1,3 мл (2,46 ммоль) фосгена в толуоле (20 проц.) и перемешивали в течение 90 мин, причем реакционная смесь разогревалась до комнатной температуры. Реакционную смесь упаривали и снова выпаривали с несколькими мл толуола. Остаток растворяли в 15 мл ТГФ и прибавляли по каплям 265 мкл (2,2 ммоль) 4-метилпиперидина, затем перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, упаривали и очищали препаративной ВЭЖХ (PR18, смесь ацетонитрил/вода 0,1% TFA). Выход: 347 мг (60%), М+Н+: 260,4.
Пример 2:
4-Метилпиперидин-1-карбонилхлорид
9 г (90,75 ммоль) 4-метилпиперидина и 13,9 мл (100 ммоль) триэтиламина растворяли в 100 мл ТГФ и при -30°С прибавляли 54,9 мл (100 ммоль) фосгена в толуоле (20 проц.), затем перемешивали в течение 2,5 ч, причем реакционная смесь нагревалась до комнатной температуры. Реакционную смесь упаривали, остаток смешивали с метиленхлоридом, фильтровали и фильтрат упаривали. Неочищенный продукт (12,7 г) использовали далее без дополнительной очистки.
Пример 3:
4-Фтор-1Н-индазол-3-иловый эфир 4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты
100 мг (0,66 ммоль) 4-фтор-1Н-индазол-3-ола и 116,8 мг (0,72 ммоль) 4-метилпиперидин-1-карбонилхлорида (пример 2) в 10 мл пиридина нагревали и кипятили в течение 4 ч с обратным холодильником и оставляли стоять на ночь. После прибавления 24 мг 4-метилпиперидин-1-карбонилхлорида снова нагревали и кипятили в течение 2 ч с обратным холодильником, пиридин отгоняли в вакууме, остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу упаривали и очищали препаративной ВЭЖХ (PR18, смесь ацетонитрил/вода 0,1% TFA). Выход: 56 мг (31%), М+Н+: 278,1.
Пример 4:
1-Метил-1Н-индазол-3-иловый эфир 4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты
80,1 мг (0,31 ммоль) 1Н-индазол-3-илового эфира 4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 1), 38,1 мг (0,34 ммоль) трет-бутилата калия и 48,2 мг (0,34 ммоль) йодметана в течение 48 ч перемешивали при комнатной температуре. Растворитель отгоняли в вакууме, остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу упаривали и очищали препаративной ВЭЖХ (PR18, смесь ацетонитрил/вода 0,1% TFA). Выход: 7 мг (8%), М+Н+: 274,1.
Пример 5:
100 мг (0,56 ммоль) 6-Нитро-1Н-индазол-3-ола и 135,3 мг (0,83 ммоль) 4-метилпиперидин-1-карбонилхлорида (пример 2) в 10 мл пиридина нагревали и кипятили в течение 5 ч с обратным холодильником и осталяли стоять на ночь. Пиридин отгоняли в вакууме, остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу упаривали и очищали препаративной ВЭЖХ (PR18, смесь ацетонитрил/вода 0,1% TFA). Выход: 5 мг (3%) А: (3-гидрокси-6-нитроиндазол-1-ил)-(4-метилпиперидин-1-ил)метанона, М+Н+: 305,1 и 64 мг (38%) В: 6-нитро-1Н-индазол-3-илового эфира 4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты, М+Н+: 305,1.
Пример 6: 5-Нитро-1Н-индазол-3-иловый эфир 4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты
200 мг (1,12 ммоль) 5-Нитро-1Н-индазол-3-ола и 180,4 мг (1,67 ммоль) 4-метилпиперидин-1-карбонилхлорида (пример 2) в 20 мл пиридина нагревали и кипятили в течение 5 ч с обратным холодильником и оставляли стоять на ночь. Пиридин отгоняли в вакууме, остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу упаривали и очищали препаративной ВЭЖХ (PR18, смесь ацетонитрил/вода 0,1% TFA). Выход: 48 мг (14%) М+Н+: 304,99.
Пример 7:
6-амино-1Н-индазол-3-иловый эфир 4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты
30 мг (0,1 ммоль) 6-Нитро-1Н-индазол-3-илового эфира 4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 5В) в 15 мл этанола гидрировали в присутствии 10%-ного палладия/на угле под давлением водорода 2 бара в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Катализатор отсасывали и фильтрат упаривали. Выход: 21 мг (76%), М+Н+: 275,2.
Пример 8:
Пример 1 повторяли с 2 г (14,9 ммоль) 1Н-индазол-3-ола. Причем наряду с А: 1Н-индазол-3-иловым эфиром 4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты выделяли еще изомерные продукты В:(3-гидроксииндазол-1-ил)-(4-метилпиперидин-1-ил)метанон и С: 2-(4-метилпиперидин-1-карбонил)-1,2-дигидроиндазол-3-он.
Пример 9:
1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-иловый эфир 4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты
a) 1Н-Пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ол: 5 г (26,94 ммоль) этилового эфира 2-хлорникотиновой кислоты и 4,76 г (80,82 ммоль) гидрозингидрата (85 проц.) в 10 мл этанола нагревали и кипятили в течение 6 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь упаривали. Выход: 3,5 г (96%), М+Н+: 135,9.
b) 300 мг (2,2 ммоль) 1Н-Пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ола и 538,2 мг (3,3 ммоль) 4-метилпиперидин-1-карбонилхлорида (пример 2) в 25 мл пиридина нагревали и кипятили в течение 4 ч с обратным холодильником и оставляли стоять на ночь. После прибавления 24 мг 4-метилпиперидин-1-карбонилхлорида снова нагревали и в течение 2 ч кипятили с обратным холодильником, пиридин отгоняли в вакууме, остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу упаривали и очищали препаративной ВЭЖХ (PR18, смесь ацетонитрил/вода 0,1% TFA). Выход: 99 мг (17%), М+Н+: 261,28.
Пример 10:
500 мг (2,16 ммоль) 1Н-Индазол-3-иламина, соединение с серной кислотой, 419,3 мг (2,59 ммоль) 4-метилпиперидин-1-карбонилхлорида (пример 2) и 300 мкл (4,32 ммоль) триэтиламина в 30 мл пиридина нагревали и в течение 5 ч кипятили с обратным холодильником и оставляли стоять на ночь. После прибавления 302 мкл триэтиламина и 390 мг 4-метилпиперидин-1-карбонилхлорида снова нагревали в течение 2,5 ч. Пиридин отгоняли в вакууме, остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу упаривали и очищали препаративной ВЭЖХ (PR18, смесь ацетонитрил/вода 0,1% TFA). Выход: 55 мг (10%) А: (1Н-индазол-3-ил)амида 4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты, М+Н+: 259,1 и 36,4 мг (7%) В: (3-аминоиндазол-1-ил)-(4-метилпиперидин-1-ил)метанона, М+Н+: 259,1.
Пример 11:
4-трифторметилпиперидин-1-карбонилхлорид
Дитрихлорметиловый эфир карбоновой кислоты (840 мг, 2,83 ммоль) растворяли в 30 мл метиленхлорида и медленно на ледяной бане смешивали с 2,06 мл (25,24 ммоль) пиридина. Через 30 мин порциями медленно прибавляли гидрохлорид 4-трифторметилпиперидина (1,45 г, 7,65 ммоль). После удаления ледяной бани перемешивали еще в течение 90 мин, осадок отсасывали, промывали н-гептаном и фильтрат упаривали. Полученный продукт (1,9 г) содержал еще немного соли и сразу был использован в дальнейшем превращении.
Пример 12:
6-гидрокси-4-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-иловый эфир 4-трифторметилпиперидин-1-карбоновой кислоты
4-Метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диол (1 г, 6,05 ммоль), 4-трифторметилпиперидин-1-карбонилхлорид (1,436 г, 6,6 ммоль) и триэтиламин (1,68 мл, 12,11 ммоль) в 25 мл пиридина перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После прибавления 0,5 мл триэтиламина перемешивали еще в течение 2 ч, упаривали и смешивали с этилацетатом и водой. Полученный осадок отсасывали и сушили. Выход: 765 мг (37%)
6-гидрокси-4-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илового эфира
4-трифторметилпиперидин-1-карбоновой кислоты. Органическую фазу отделяли и очищали препаративной ВЭЖХ (PR18, смесь ацетонитрил/вода 0,1% TFA). Выход: 96 мг (5%) 6-гидрокси-4-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илового эфира 4-трифторметилпиперидин-1-карбоновой кислоты, М+Н+: 345,13; 102 мг (3%) 4-метил-3-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонилокси)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-илового эфира 4-трифторметилпиперидин-1-карбоновой кислоты, М+Н+: 524,20; 106 мг (3%)
6-гидрокси-4-метил-1-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илового эфира 4-трифторметилпиперидин-1-карбоновой кислоты, М+Н+: 524,52; 54 мг (1,3%)
4-метил-3-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонилокси)-1-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-илового эфира 4-трифторметилпиперидин-1-карбоновой кислоты, М+Н+: 703,36.
Пример 13:
4-метил-3-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонилокси)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-иловый эфир 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты; соединение с трифторуксусной кислотой
6-Гидрокси-4-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-иловый эфир 4-трифторметилпиперидин-1-карбоновой кислоты (300 мг, 0,87 ммоль), гидрохлорид 4-метилпиперазин-1-карбонилхлорида (191 мг, 0,96 ммоль) и триэтиламин (0,48 мл, 3,48 ммоль) в 10 мл пиридина перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. После прибавления 0,4 мл триэтиламина и 100 мг гидрохлорида 4-метилпиперазин-1-карбонилхлорида перемешивали еще в течение 1 ч, упаривали, смешивали с этилацетатом и водой и устанавливали рН 8. Органическую фазу отделяли (неоднократная экстракция), упаривали и очищали препаративной ВЭЖХ (PR18, смесь ацетонитрил/вода 0,1% TFA). Выход: 125 мг (25%) 4-метил-3-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонилокси)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-илового эфира 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты, соединение с трифторуксусной кислотой, М+Н+: 471,24; 82 мг (13%) 6-гидрокси-4-метил-1-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илового эфира 4-трифторметилпиперидин-1-карбоновой кислоты, соединение с трифторуксусной кислотой, М+Н+: 471,27.
Пример 14:
6-нитро-1Н-индазол-3-ол
Метиловый эфир 2-фтор-4-нитробензойной кислоты (5 г, 25,11 ммоль) и гидразингидрат (1,34 мл, 27,62 ммоль) растворяли в 250 мл этанола нагревали и в течение 11 ч кипятили с обратным холодильником. Прибавляли еще 0,26 мл гидразингидрата и нагревали и кипятили с обратным холодильником еще в течение 6 ч, упаривали и смешивали с этилацетатом и водой. Выпавший остаток отсасывали и сушили. После очистки препаративной ВЭЖХ (PR18, смесь ацетонитрил/вода 0,1% TFA) получали 1,39 г продукта, М+Н+: 180,05.
Пример 15:
6-фтор-1Н-индазол-3-ол:
2-амино-4-фторбензойную кислоту (25 г, 161,2 ммоль) суспендировали в 250 мл воды и 39 мл конц. соляной кислоты. При 0°С прибавляли по каплям нитрит натрия (11,2 г, 161,2 ммоль) в 30 мл воды, поддерживая температуру ниже 10°С. Через 30 мин при комнатной температуре прибавляли сульфит натрия (69 г, 400 ммоль) в 250 мл воды. После перемешивания в течение 2 ч прибавляли 30 мл конц. соляной кислоты и оставляли стоять на ночь. Затем нагревали и в течение 9 ч кипятили с обратным холодильником, охлаждали и гидрокарбонатом натрия устанавливали рН 5,5. Осадок отсасывали и сушили. Выход: 19,8 г (81%), М+Н+: 152,94.
Пример 16:
3-гидрокси-1Н-индазол-6-карбоновая кислота
Диметиловый эфир 2-аминотерефталевой кислоты (5 г, 23,9 ммоль) растворяли в 40 мл воды и 6 мл конц. соляной кислоты. При 0°С прибавляли по каплям нитрит натрия (1,65 г, 23,9 ммоль) в 5 мл воды, поддерживая температуру ниже 10°С. Через 30 мин при комнатной температуре прибавляли сульфит натрия (11,02 г, 87,42 ммоль) в 40 мл воды. После перемешивания в течение 1 ч прибавляли 10 мл конц. соляной кислоты и оставляли стоять на ночь. Затем в течение 24 ч нагревали при 80°С, охлаждали и натронной щелочью устанавливали рН 5,5. Осадок отсасывали и сушили. Выход: 2,29 г (54%), М+Н+: 179,04.
Пример 17:
3-гидрокси-4-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
5-Амино-2Н-пиразол-3-ол (3,1 г, 31,6 ммоль) суспендировали в 100 мл метанола. Затем прибавляли метилат натрия (5,1 г, 95 ммоль) и этиловый эфир 2,4-диоксипентановой кислоты (5 г, 31,6 ммоль), нагревали и в течение 12 ч кипятили с обратным хлодильником. Растворитель удаляли на роторном испарителе и остаток смешивали с водой, осадок отсасывали и фильтрат разбавленной соляной кислотой доводили до рН 6. Выпавший продукт (оба осадка) отсасывали и сушили. Выход: 4,9 г (70%), М+Н+: 194,09.
Аналогично описанным примерам получали следующие соединения.
Пример Название М+Н+
18 1Н-индазол-3-иловый эфир 3-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты 260,2
19 (3,4-Дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-(3-гидроксииндазол-1-ил)метанон 294,3
20 (3-Гидроксииндазол-1-ил)пирролидин-1-илметанон 232,3
21 (3-Гидроксииндазол-1-ил)тиоморфолин-4-илметанон 264,4
22 (3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(3-гидроксииндазол-1-ил)метанон 294,5
23 Метилфениламид 3-гидроксииндазол-1-карбоновой кислоты 268,3
24 1-Метил-1Н-индазол-3-иловый эфир 3-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты 274,4
25 (3-Метоксииндазол-1-ил)-(3-метилпиперидин-1-ил)метанон 274,4
26 Дибутиламид 3-гидроксииндазол-1-карбоновой кислоты 290,16
27 1Н-Индазол-3-иловый эфир диэтилкарбаминовой кислоты 234,11
28 1Н-Индазол-3-иловый эфир диизопропилкарбаминовой кислоты 262,13
29 1Н-Индазол-3-иловый эфир пиперидин-1-карбоновой кислоты 246,10
30 (1,3-Дигидроизоиндол-2-ил)-(3-гидроксииндазол-1-ил)метанон 280,12
31 6-Трифторметил-1Н-индазол-3-иловый эфир 4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты 328,16
32 6-Фтор-1Н-индазол-3-иловый эфир 4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты 278,13
33 6-Хлор-1Н-индазол-3-иловый эфир 4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты 294,06
34 6-Метил-1Н-индазол-3-иловый эфир 4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты 274,12
35 (6-Хлор-3-гидроксииндазол-1-ил)-(4-метилпиперидин-1-ил)метанон 294,12
36 (3-Гидроксииндазол-1-ил)-(октагидроизоиндол-2-ил)метанон 286,16
37 1Н-Индазол-3-иловый эфир октагидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 286,17
38 1Н-Индазол-3-иловый эфир 3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 294,13
39 6-Хлор-4-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-иловый эфир 4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты 309,14
40 (3-Гидроксипиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)-(4-метилпиперидин-1-ил)метанон 261,17
41 4-Метил-3-(4-метилпиперидин-1-карбонилокси)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-иловый эфир 4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты 416,24
42 6-Гидрокси-4-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-иловый эфир 4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты 291,20
43 (6-Фтор-3-гидроксииндазол-1-ил)-(4-метилпиперидин-1-ил)метанон 278,18
44 (6-Фтор-3-гидроксииндазол-1-ил)-(октагидроизоиндол-2-ил)метанон 304,20
45 (3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-фтор-3-гидроксииндазол-1-ил)метанон 312,17
46 6-Фтор-1Н-индазол-3-иловый эфир октагидроизоиндол-2-карбоновой кислоты 304,21
47 6-Фтор-1Н-индазол-3-иловый эфир пиперидин-1-карбоновой кислоты 264,17
48 6-Фтор-1Н-индазол-3-иловый эфир метилфенилкарбаминовой кислоты 286,17
49 6-Фтор-1Н-индазол-3-иловый эфир 3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 312,13
50 1Н-Пиразоло[4,3-c]пиридин-3-иловый эфир 4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты 261,15
51 6-Бром-1Н-индазол-3-иловый эфир 4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты 338,08
52 Метиловый эфир 3-(4-метилпиперидин-1-карбонилокси)-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты 318,17
53 1Н-Индазол-3-иловый эфир (5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)карбаминовой кислоты 364,8
54 6-Хлор-4-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-иловый эфир 3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 343,16
55 6-Трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-иловый эфир 4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты 329,19
56 (6-Фтор-3-метоксииндазол-1-ил)-(4-метилпиперидин-1-ил)метанон 292,20
57 5,6-Дифтор-1Н-индазол-3-иловый эфир 4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты 296,25
58 (3,4-Дигидро-1Н-фталазин-2-ил)-(6-фтор-3-гидроксииндазол-1-ил)метанон 313,15
59 (6-Хлор-3-гидрокси-4-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон 343,12
60 1-Бензил-6-гидрокси-4-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-иловый эфир 4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты 381,27
61 6-Метансульфонил-1Н-индазол-3-иловый эфир 4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты 338,17
62 6-Гидрокси-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-иловый эфир 4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты 277,15
63 (3,6-Дигидроксипиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)-(4-метилпиперидин-1-ил)метанон 277,15
64 (6-Хлор-3-гидрокси-4-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)-(4-метилпиперидин-1-ил)метанон 309,13
65 4-Метил-3-(4-метилпиперидин-1-карбонилокси)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-иловый эфир метилового эфира янтарной кислоты 405,26
66 6-Фтор-1Н-индазол-3-иловый эфир 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты; соединение с трифторуксусной кислотой 279,15
67 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-иловый эфир 3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 295,18
68 6-Фтор-1Н-индазол-3-иловый эфир 4,4-дифторпиперидин-1-карбоновой кислоты 300,25
69 4-Метил-3-(4-метилпиперидин-1-карбонилокси)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-иловый эфир 4,4-дифторпиперидин-1-карбоновой кислоты 438,31
70 6-Фтор-1Н-индазол-3-иловый эфир 6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-е]пиридин-5-карбоновой кислоты 318,11
71 1-(6-Фтор-1Н-индазол-3-иловый) эфир 4-бензилового эфира пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты 398,26
72 6-Фтор-1Н-индазол-3-иловый эфир тиоморфолин-4-карбоновой кислоты 282,13
73 6-Фтор-1Н-индазол-3-иловый эфир 4-трифторметилпиперидин-1-карбоновой кислоты 332,16
74 6-Фтор-1Н-индазол-3-иловый эфир 2,6-диметилморфолин-4-карбоновой кислоты 294,18
76 6-Фтор-1Н-индазол-3-иловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты 266,15
77 6-Фтор-1Н-индазол-3-иловый эфир 3,4-дигидро-1Н-фталазин-2-карбоновой кислоты; соединение с трифторуксусной кислотой 313,14
78 6-Гидрокси-4-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-иловый эфир 4,4-дифторпиперидин-1-карбоновой кислоты 313,17
79 6-Хлор-4-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-иловый эфир 4,4-дифторпиперидин-1-карбоновой кислоты 331,14
80 4,6-Дифтор-1Н-индазол-3-иловый эфир 4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты 296,17
81 Моно-(6-фтор-1Н-индазол-3-иловый) эфир пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты 308,20
82 6-Фтор-1Н-индазол-3-иловый эфир 4-фторпиперидин-1-карбоновой кислоты 282,10
83 6-Фтор-1Н-индазол-3-иловый эфир 4-циклопропилпиперазин-1-карбоновой кислоты 305,24
84 6-Фтор-1Н-индазол-3-иловый эфир пиперазин-1,4-дикарбоновой кислоты 399,13
85 1-(6-Фтор-1Н-индазол-3-иловый) эфир 4-этилового эфира 4-фторпиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты 354,13
86 (4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-(6-фтор-3-гидроксииндазол-1-ил)метанон 305,35
87 6-Фтор-1Н-индазол-3-иловый эфир 4,4-диметилпиперидин-1-карбоновой кислоты 292,19
88 6-Фтор-1Н-индазол-3-иловый эфир 4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты 292,13
89 1Н-Индазол-3-иловый эфир 4-(3,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты 351,17
90 6-Хлор-4-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-иловый эфир 4-трифторметилпиперидин-1-карбоновой кислоты 263,07
91 5-Фтор-1Н-индазол-3-иловый эфир 4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты 278,22
92 4-Метил-3-(4-метилпиперидин-1-карбонилокси)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-иловый эфир 4-трифторметилпиперидин-1-карбоновой кислоты 470,18
93 6-Фтор-1Н-индазол-3-иловый эфир 4-циклопропилиденпиперидин-1-карбоновой кислоты 302,14
94 6-Гидрокси-4-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-иловый эфир 4-циклопропилпиперазин-1-карбоновой кислоты 318,21
95 1-[4-метил-3-(4-метилпиперидин-1-карбонилокси)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-иловый] эфир 4-бензилового эфира пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты 536,40
96 6-Пентафторсульфанил-1Н-индазол-3-иловый эфир 3-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты 386,32
97 4-Метил-3-(4-метилпиперидин-1-карбонилокси)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота 319,17
98 4-Метил-6-(4-метилпиперидин-1-карбонил)-1Н-пиразоло[3,4-b}пиридин-3-иловый эфир 4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты 400,26
99 4-Метил-6-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-иловый эфир 4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты 351,34
100 4,6-Дифтор-1Н-индазол-3-иловый эфир 4-трифторметилпиперидин-1-карбоновой кислоты 350,11
101 6-(4-Метилпиперидин-1-карбонил)-1H-индазол-3-иловый эфир 4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты 385,25
102 Бензиламид 6-хлор-3-гидроксииндазол-1-карбоновой кислоты 302,10
103 Гексиламид 6-Хлор-3-гидроксииндазол-1-карбоновой кислоты 296,16
Сведения о биологической активности соединений.
Таблица 1. Ингибирующее действие соединений общих формул I или II на гормончувствительную липазу.
Figure 00000001
Figure 00000002
Пример Формула X R R1 R2/R3 IC50 (мкМ)
1 2   Н Н 4 метил-пиперидин 0,36
3 2   F Н 4 метил-пиперидин 0,44
4 2   Н метил 4 метил-пиперидин 0,79
5 2   NO2 Н 4 метил-пиперидин 0,29
6 2   NO2 Н 4 метил-пиперидин 1,13
7 2   NH2 Н 4 метил-пиперидин 1,04
9 2 N H Н 4 метил-пиперидин 0,245
12 2 N ОН, метил Н 4-CF3-пиперидин 4,4
13 2 N ОСО-(4метил-пиперазин), метил Н 4-CF3-пиперидин 0,093
19 1   Н Н хинолин 12,99
20 1   Н Н пирролидин 18,42
21 1   Н Н тиоморфолин 10,88
22 1   Н Н изохинолин 14,17
29 2   Н Н пиперидин 1,5
30 1   Н Н изоиндол 13,5
31 2   CF3 Н 4 метил-пиперидин 0,03
32 2   F Н 4 метил-пиперидин 0,04
33 2   Сl Н 4 метил-пиперидин 0,18
34 2   метил Н 4 метил-пиперидин 0,24
35 1   Сl Н 4 метил-пиперидин >30
36 1   Н Н октагидроизоиндол 34,95
37 2   Н Н Октагидроизоиндол 1,15
38 2   H Н 2-тетрагидрохинолин 0,44
39 2 N Cl, метил Н 4 метил-пиперидин 0,02
40 1 N H Н 4 метил-пиперидин >30
41 2 N ОСО-4 метил-пиперидин, метил Н 4 метил-пиперидин 0,01
42 2 N ОН, метил Н 4 метил-пиперидин 0,39
43 1   F Н 4 метил-пиперидин 0,82
44 1   F Н Октагидроизоиндол 17,42
45 1   F Н декагидроизохинолин 3,01
46 2   F Н Октагидроизоиндол 0,47
47 2   F Н пиперидин 0,33
48 2   F Н метил, фенил 8,29
49 2   F Н Тетрагидроизохинолин 0,17
50 2 N Н Н 4 метил-пиперидин 2,04
51 2   Вr Н 4 метил-пиперидин 0,17
52 2   СОО-метил Н 4 метил-пиперидин 0,19
53 2   H Н 1,1,4,4-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин >30
54 2 N Cl, метил Н Тетрагидроизохинолин 0,27
55 2 N CF3 Н 4 метил-пиперидин 0,17
56 1   F метил 4 метил-пиперидин >30
57 2   F, F Н 4 метил-пиперидин 2,24
58 1   F Н 1,2,3,4-тетрагидрофта-лазин >30
59 1 N Cl, метил Н Тетрагидроизо-хинолин 32,2
60 2 N ОН, метил бензил 4 метил-пиперидин 0,97
61 2   SO2-метил Н 4 метил-пиперидин 0,16
62 2 N ОН Н 4 метил-пиперидин 9,65
63 1 N ОН Н 4 метил-пиперидин 14,42
64 1 N Cl, метил Н 4 метил-пиперидин 33,83
65 2 N ОСОС2Н4СОО-метил, метил Н 4 метил-пиперидин 4,41
66 2   F Н 4 метил-пиперазин 3,41
67 2 N Н H Тетрагидроизохинолин 0,42
68 2   F H 4-ди-F-пиперидин 0,44
69 2 N ОСО-(4ди-F-пиперидин), метил H 4 метил-пиперидин 0,01
70 2   F H 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин 0,11
71 2   F H пиперидин-4-СОО-бензил 9,56
72 2   F H тиоморфолин >30
73 2   F H пиперидин-4-CF3 0,2
74 2   F H 3,5-ди-метил-морфолин 21,67
76 2   F H морфолин 8,11
77 2   F H 1,2,3,4-тетрагидрофталазин >30
78 2 N ОН, метил H 4-ди-F-пиперидин 12,54
79 2 N Cl, метил H 4-ди-F-пиперидин 0,9
80 2   F, F H 4 метил-пиперидин 0,02
82 2   F H 4-F-пиперидин 0,91
83 2   F H 4-циклопропил-пиперидин 33,64
84 2   F H 4-СООбензил-пиперазин >30
85 2   F Н 4F, 4-COOEt-пиперидин 1,22
86 1   F Н 4-циклопропил-пиперидин 33,64
87 2   F Н 4-ди-метил-пиперидин 0,824
88 2   F метил 4 метил-пиперидин 0,3
89 2   H Н (3,4-ди-метил-фенил)-4-иперазин 3,603
90 2 N Cl, метил Н 4-CF3-пиперидин 0,034
91 2   F Н 4 метил-пиперидин 0,67
92 2 N OCO-(4CF3-пиперидин), метил Н 4 метил-пиперидин 0,013
93 2   F Н 4-циклопро пили-дин-пиперидин 0,078
94 2 N ОН, метил Н 4-циклопропил-пиперазин >30
95 2 N ОСО-(4-СОО-бензил)-пиперидин, метил Н 4 метил-пиперидин 0,01
96 2   SF5 Н 4 метил-пиперидин 0,056
102 1   Cl Н Н, бензил >30
103 1   Cl Н Н, гексил >30

Claims (13)

1. Производные индазола общих формул I или II,
Figure 00000004
Figure 00000005

где W представляет собой -(С=O)-,
Х представляет собой =C(-R)- или один из Х представляет собой =N-, a
остальные представляют собой =C(-R)-;
Y представляет собой -O-;
R представляет собой водород, галоген, (С1-С6)-алкил, гидроксигруппу, аминогруппу, COOR4, трифторметил, (С1-С6)-алкилсульфонил, нитрогруппу, пентафторсульфанил, фенил, CO-NR2R3, O-CO-NR2R3, O-СО-(С1-С6)-алкилен-СО-O-(С1-С6)-алкил,
R1 представляет собой Н, (С1-С6)-алкил, бензил;
R2 представляет собой (С1-С6)-алкил, бензил, фенил или тетраметилтерагидронафталин;
R3 представляет собой Н, (С1-С6)-алкил; или
R2 и R3 вместе с несущим их атомом азота могут образовывать моноциклическую насыщенную от 5- до 6-членную кольцевую систему или бициклическую насыщенную или частично ненасыщенную от 9- до 10-членную кольцевую систему, причем отдельные члены кольцевых систем могут быть от одного до двух раз замещены атомами или группами атомов из ряда -CHR5-, -CR5R5-, -(C=R5)-, -NH, -NR5-, -O-, -S-, с таким ограничением, что две структурные единицы из ряда -O-, -S-, не могут быть соседними;
R4 представляет собой водород, (С1-С6)-алкил, бензил;
R5 представляет собой (С1-С6)-алкил, галоген, трифторметил, COOR4, циклопропил, циклопропилен;
а также их физиологически приемлемые соли, с таким ограничением, что в соединениях формулы (I) YR1, R2 и R3 не могут одновременно принимать следующие значения:
YR1=ОН, Р2=фенилу и R3=H.
2. Производные индазола формул I и II по п.1, где NR2R3 представляет собой моноциклическую насыщенную от 5- до 6-членную кольцевую систему, которая в 4 положении содержит атом или группу атомов из ряда -CHR5-, -CR5R5, -(C=R5)-, -NR5-, -O-, -S-.
3. Производные индазола формулы I и II по п.1, где Х в положениях 4, 5 и 7 представляет собой =C(-R)-, где R= водороду.
4. Производные индазола формулы I или II по п.1, где W представляет собой -(С=O)-;
Х представляет собой =C(-R)- или один из Х представляет собой =N-, a остальные представляют собой =C(-R)-;
Y представляет собой -O-;
R представляет собой водород, галоген, (С1-С6)-алкил, гидроксигруппу, аминогруппу, COOR4, трифторметил, (С1-С6)-алкилсульфонил, нитрогруппу, пентафторсульфанил, фенил, CO-NR2R3, O-CO-NR2R3 или O-СО-(С1-С6)-алкилен-СО-O-(С1-С6)-алкил;
R1 представляет собой Н, (С1-С6)-алкил, бензил;
R2 представляет собой (С1-С6)-алкил, бензил, фенил или тетраметилтетрагидронафталин;
R3 представляет собой Н, (С1-С6)-алкил; или R2 и R3 вместе с несущим их атомом азота могут образовывать моноциклическую насыщенную от 5- до 6-членную кольцевую систему или бициклическую насыщенную или частично ненасыщенную от 9- до 10-членную кольцевую систему, причем отдельные члены кольцевых систем могут быть от одного до двух раз замещены атомами или группами атомов из ряда -CHR5-, -CR5R5-, -(C=R5)-, -NR5-, -O-, -S-, с таким ограничением, что две структурные единицы из ряда -O-, -S-, не могут быть соседними;
R4 представляет собой водород, (С1-С6)алкил или бензил;
R5 представляет собой (С1-С6)-алкил, галоген, трифторметил, COOR4, циклопропил, циклопропилен.
5. Производные индазола формулы I по п.1, где W представляет собой -(С=O)-;
Х представляет собой -C(-R)- или один из Х представляет собой =N-, a остальные представляют собой =C(-R)-;
Y представляет собой -О-;
R представляет собой водород, галоген, нитрогруппу, гидроксигруппу или (С1-С6)-алкил;
R1 представляет собой Н или (С1-С6)-алкил;
R2 представляет собой (С1-С6)-алкил, бензил или фенил;
R3 представляет собой (С1-С6)-алкил; или
R2 и R3 вместе с несущим их атомом азота могут образовывать моноциклическую насыщенную от 5- до 6-членную кольцевую систему или бициклическую насыщенную или частично ненасыщенную от 9- до 10-членную кольцевую систему, причем отдельные члены кольцевых систем могут быть от одного до двух раз замещены атомами или группами атомов из ряда -CHR5-, -NR5-;
R5 представляет собой (С1-С6)-алкил или циклопропил.
6. Производные индазола формулы II по п.1, где W представляет собой -(С=O)-;
Х представляет собой =C(-R)- или один из Х представляет собой =N-, a остальные представляют собой =С(-R)-;
Y представляет собой -O-;
R представляет собой водород, галоген, (С1-С6)-алкил, гидроксигруппу, аминогруппу, COOR4, трифторметил, (С1-С6)-алкилсульфонил, нитрогруппу, пентафторсульфанил, фенил, CO-NR2R3, O-CO-NR2R3 или O-СО-(С1-С6)-алкилен-СО-O-(С1-С6)-алкил;
R1 представляет собой Н, (С1-С6)-алкил или бензил;
R2 представляет собой (С1-С6)-алкил, фенил или тетраметилтетрагидронафталин;
R3 представляет собой Н, (С1-С6)-алкил; или
R2 и R3 вместе с несущим их атомом азота могут образовывать моноциклическую насыщенную от 5- до 6-членную кольцевую систему или бициклическую насыщенную или частично ненасыщенную от 9- до 10-членную кольцевую систему, причем отдельные члены кольцевых систем могут быть от одного до двух раз замещены атомами или группами атомов из ряда -CHR5-, -CR5R5-, -(C=R5)-, -NR5-, -O-, -S-, с таким ограничением, что две структурные единицы из ряда -O-, -S-, не могут быть соседними;
R4 представляет собой водород, (С1-С6)-алкил, бензил; и R5 представляет собой (С1-С6)-алкил, галоген, трифторметил, COOR4, циклопропил, циклопропилен.
7. Производные индазола формулы II по п.1, где NR2R3 представляет собой пиперидин, который в 4 положении содержит группу атомов CHR5.
8. Лекарственное средство, обладающее ингибирующим действием на гормончувствительные липазы, содержащее одно или более производных индазола формулы I или II по одному или более пп.1-7.
9. Применение производных индазола формулы I или II по одному или более пп.1-7 для лечения и/или предупреждения нарушений обмена жирных кислот и нарушений усвоения глюкозы.
10. Применение производных индазола формулы I или II по п.9 для лечения и/или предупреждения нарушений, при которых играет роль резистентность к инсулину.
11. Применение производных индазола формулы I или II по п.9 для лечения и/или предупреждения сахарного диабета и связанных с ним осложнений.
12. Применение производных индазола формулы I или II по п.9 для лечения и/или предупреждения дислипидемии и ее осложнений.
13. Способ получения лекарственного средства, содержащего одно или более производных индазола формулы I или II по одному или более пп.1-7, отличающийся тем, что активное вещество смешивают с фармацевтически пригодным носителем и указанную смесь перерабатывают в форму, подходящую для введения.
RU2006131564/04A 2004-02-02 2005-01-15 Производные индазола как ингибиторы гормончувствительных липаз RU2370491C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004005172A DE102004005172A1 (de) 2004-02-02 2004-02-02 Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
DE102004005172.0 2004-02-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006131564A RU2006131564A (ru) 2008-03-10
RU2370491C2 true RU2370491C2 (ru) 2009-10-20

Family

ID=34801466

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006131564/04A RU2370491C2 (ru) 2004-02-02 2005-01-15 Производные индазола как ингибиторы гормончувствительных липаз

Country Status (27)

Country Link
US (2) US7528155B2 (ru)
EP (1) EP1713779B1 (ru)
JP (1) JP4714158B2 (ru)
KR (1) KR20060128958A (ru)
CN (1) CN1914180A (ru)
AR (1) AR047520A1 (ru)
AT (1) ATE505460T1 (ru)
AU (1) AU2005209366A1 (ru)
BR (1) BRPI0507370A (ru)
CA (1) CA2554524A1 (ru)
CR (1) CR8487A (ru)
DE (2) DE102004005172A1 (ru)
DO (1) DOP2005000011A (ru)
EC (1) ECSP066750A (ru)
HN (1) HN2005000039A (ru)
IL (1) IL176912A (ru)
MA (1) MA28338A1 (ru)
MY (1) MY143407A (ru)
NO (1) NO20063925L (ru)
NZ (1) NZ548872A (ru)
PE (1) PE20050690A1 (ru)
RU (1) RU2370491C2 (ru)
SG (1) SG149891A1 (ru)
TW (1) TW200536535A (ru)
UY (1) UY28735A1 (ru)
WO (1) WO2005073199A1 (ru)
ZA (1) ZA200605311B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2669695C2 (ru) * 2011-12-22 2018-10-15 Конекшис Лайф Сайенсиз Пвт. Лтд. Циклические амидные производные как ингибиторы 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы и их применение

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4734119B2 (ja) * 2004-02-12 2011-07-27 田辺三菱製薬株式会社 インダゾール化合物及びその医薬用途
EP1586573B1 (en) 2004-04-01 2007-02-07 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
DE102005026808A1 (de) 2005-06-09 2006-12-14 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzooxazol-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
DE102005048897A1 (de) 2005-10-12 2007-04-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Diacylindazol-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
DE102005049954A1 (de) * 2005-10-19 2007-05-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Triazolopyridin-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
DE102006014688A1 (de) 2006-03-28 2007-10-04 Sanofi-Aventis Azolopyridin-3-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
DE102006014685A1 (de) * 2006-03-28 2007-10-04 Sanofi-Aventis Imidazo-pyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholiphasen
RU2009108280A (ru) 2006-08-08 2010-09-20 Санофи-Авентис (Fr) Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
BRPI0810044A2 (pt) * 2007-04-05 2014-10-14 Sanofi Aventis 5-oxoisoxazóis como inibidores de lipases e fosfolipases
FR2915197B1 (fr) 2007-04-18 2009-06-12 Sanofi Aventis Sa Derives de triazolopyridine-carboxamides, leur preparation et leur application therapeutique.
FR2915198B1 (fr) * 2007-04-18 2009-12-18 Sanofi Aventis Derives de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyridine -carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2915199B1 (fr) 2007-04-18 2010-01-22 Sanofi Aventis Derives de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2008156757A1 (en) * 2007-06-19 2008-12-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Indazole compounds for activating glucokinase
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102007043281A1 (de) 2007-09-11 2009-05-28 Sebastian Dr. med. Chakrit Bhakdi Vorrichtung, Materialien und Verfahren zur Hochgradientenmagnetseparation biologischen Materials
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
SG178880A1 (en) 2009-08-26 2012-04-27 Sanofi Sa Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2012031383A1 (zh) * 2010-09-06 2012-03-15 中国科学院广州生物医药与健康研究院 酰胺类化合物
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
BR112015001546B1 (pt) 2012-07-24 2021-02-23 Bial-Portela & Ca, S.A compostos de ureia e sua utilização como inibidores enzimáticos
CA2880299A1 (en) * 2012-07-27 2014-01-30 Bial - Portela & Ca, S.A. Process for the synthesis of substituted urea compounds
ES2640800T3 (es) 2013-07-24 2017-11-06 BIAL - PORTELA & Cª, S.A. Imidazolcarboxamidas y su uso como inhibidores de la FAAH
UA119247C2 (uk) 2013-09-06 2019-05-27 РОЙВЕНТ САЙЕНСИЗ ҐмбГ Спіроциклічні сполуки як інгібітори триптофангідроксилази
WO2015089137A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Karos Pharmaceuticals, Inc. Acylguanidines as tryptophan hydroxylase inhibitors
WO2016109501A1 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Karos Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors
US9611201B2 (en) 2015-03-05 2017-04-04 Karos Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing (R)-1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanol and 1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanone
AU2017229088B2 (en) 2016-03-07 2021-05-13 X-Zell Inc. Compositions and methods for identifying rare cells
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
AU2017322427B2 (en) 2016-09-09 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as HPK1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
WO2018049191A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridone derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
TW201811799A (zh) 2016-09-09 2018-04-01 美商英塞特公司 吡唑并嘧啶化合物及其用途
WO2018152220A1 (en) 2017-02-15 2018-08-23 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
WO2019051199A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Incyte Corporation 6-CYANO-INDAZOLE COMPOUNDS AS HEMATOPOIETIC PROGENITOR KINASE 1 (HPK1) MODULATORS
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
KR20200133747A (ko) 2018-02-20 2020-11-30 인사이트 코포레이션 암을 치료하기 위한 hpk1 억제제로서의 n-(페닐)-2-(페닐)피리미딘-4-카복스아미드 유도체 및 관련 화합물
US10752635B2 (en) 2018-02-20 2020-08-25 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
WO2020068729A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Incyte Corporation Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as alk2 abd/or fgfr modulators
WO2020099929A1 (en) 2018-11-14 2020-05-22 Roivant Sciences Gmbh A crystalline spirocyclic compound inhibitor of tryptophan hydroxylase 1 (tph1) for treating diseases or disorders associated with peripheral serotonin
KR20220059480A (ko) 2019-08-06 2022-05-10 인사이트 코포레이션 고체 형태의 hpk1 억제제

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB681376A (en) * 1949-11-23 1952-10-22 Geigy Ag J R Manufacture of heterocyclic carbamic acid derivatives and their use as agents for combating pests
DE2458965C3 (de) * 1974-12-13 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel
FR2663336B1 (fr) 1990-06-18 1992-09-04 Adir Nouveaux derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9305641D0 (en) 1993-03-18 1993-05-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5739135A (en) * 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
BR9707003A (pt) 1996-01-17 1999-07-20 Novo Nordisk As Composto processos para preparar o mesmo para tratamento ou de prevenção de doenças do sistema endócrino e para a manufatura de medicamento coposção farmacêutica e utilização de um composto
CA2468374C (en) 1996-08-30 2010-12-21 Novo-Nordisk A/S Glp-1 derivatives
CN1190434C (zh) 1996-12-31 2005-02-23 雷迪实验室有限公司 新的杂环化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物及其在治疗糖尿病和相关疾病中的应用
DK0983249T3 (da) 1997-05-08 2002-07-08 Pfizer Prod Inc Fremgangsmåder og mellemprodukter til fremstilling af substituerede indazolderivater
DE19726167B4 (de) 1997-06-20 2008-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung
BR9810592A (pt) 1997-07-16 2000-09-12 Novo Nordisk As Composto, processos para preparar um composto, para tratar ou prevenir doenças do sistema endócrino e para a fabricação de um medicamento, composição farmacêutica, e, uso de um composto
CO4970713A1 (es) 1997-09-19 2000-11-07 Sanofi Synthelabo Derivados de carboxamidotiazoles, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen
EP1025138B1 (en) 1997-10-28 2005-03-02 Castrol Limited Processes for preparing grafted copolymers
US6221897B1 (en) 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
DE19845405C2 (de) 1998-10-02 2000-07-13 Aventis Pharma Gmbh Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung
GB9900416D0 (en) 1999-01-08 1999-02-24 Alizyme Therapeutics Ltd Inhibitors
WO2000063208A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Novo Nordisk A/S Substituted imidazoles, their preparation and use
SK15522001A3 (sk) 1999-04-28 2002-06-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Deriváty kyselín s tromi arylovými zvyškami ako ligandy receptorov PPAR a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú
ES2287016T3 (es) 1999-04-28 2007-12-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Derivados de diaril-acido como ligandos del receptor ppar.
CA2371271A1 (en) 1999-04-30 2000-11-09 Neurogen Corporation 9h-pyrimido[4,5-b]indole derivatives: crf1 specific ligands
GB9911863D0 (en) 1999-05-21 1999-07-21 Knoll Ag Therapeutic agents
US6399640B1 (en) 1999-06-18 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives
JP2003506365A (ja) 1999-07-29 2003-02-18 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベンゾフリルピペラジンおよびベンゾフリルホモピペラジン：セロトニンアゴニスト
PL353367A1 (en) 1999-09-01 2003-11-17 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfonyl carboxamide derivatives, method for their production and their use as medicaments
CN1430603A (zh) 2000-04-28 2003-07-16 旭化成株式会社 新型双环化合物
UA76773C2 (ru) 2001-08-31 2006-09-15 Санофі-Авентіс Дойчланд Гмбх Диарилциклоалкильные производные, способ их получения и их применение в качестве ppar-активаторов
WO2003035005A2 (en) 2001-10-26 2003-05-01 University Of Connecticut Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands
AU2003245700A1 (en) * 2002-02-12 2003-09-04 Glaxo Group Limited Pyrazolopyridine derivatives
CA2486101C (en) * 2002-05-17 2009-07-07 Pharmacia Italia S.P.A. Aminoindazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
JP4648703B2 (ja) * 2002-09-05 2011-03-09 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム 医薬としての新規なアミノインダゾール誘導体及びこれらを含む医薬組成物
EP1556053A4 (en) * 2002-10-31 2006-04-19 Amgen Inc ANTI-INFLAMMATORY AGENTS
JP2006507329A (ja) * 2002-11-21 2006-03-02 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ 新規アリールウレイド安息香酸誘導体及びその使用
BR0316606A (pt) * 2002-12-12 2005-10-11 Aventis Pharma Sa Derivados de aminoindazóis e sua utilização como inibidores de quinases
DE602004023062D1 (en) * 2003-03-31 2009-10-22 Lilly Co Eli 3-oxo-1,3-dihydro-indazol-2-carbonsäureamid derivate als phospholipase inhibitoren

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2669695C2 (ru) * 2011-12-22 2018-10-15 Конекшис Лайф Сайенсиз Пвт. Лтд. Циклические амидные производные как ингибиторы 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы и их применение

Also Published As

Publication number Publication date
ATE505460T1 (de) 2011-04-15
DE502005011241D1 (de) 2011-05-26
IL176912A0 (en) 2006-12-10
CR8487A (es) 2007-12-04
IL176912A (en) 2011-01-31
UY28735A1 (es) 2005-08-31
NZ548872A (en) 2010-04-30
US7528155B2 (en) 2009-05-05
EP1713779B1 (de) 2011-04-13
WO2005073199A1 (de) 2005-08-11
ECSP066750A (es) 2006-11-16
ZA200605311B (en) 2007-10-31
US20050197348A1 (en) 2005-09-08
MY143407A (en) 2011-05-13
CN1914180A (zh) 2007-02-14
RU2006131564A (ru) 2008-03-10
AU2005209366A1 (en) 2005-08-11
MA28338A1 (fr) 2006-12-01
US7968719B2 (en) 2011-06-28
BRPI0507370A (pt) 2007-07-10
TW200536535A (en) 2005-11-16
KR20060128958A (ko) 2006-12-14
DE102004005172A1 (de) 2005-08-18
CA2554524A1 (en) 2005-08-11
EP1713779A1 (de) 2006-10-25
SG149891A1 (en) 2009-02-27
JP2007519649A (ja) 2007-07-19
NO20063925L (no) 2006-09-01
AR047520A1 (es) 2006-01-25
US20090215824A1 (en) 2009-08-27
PE20050690A1 (es) 2005-11-07
HN2005000039A (es) 2008-02-21
JP4714158B2 (ja) 2011-06-29
DOP2005000011A (es) 2005-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2370491C2 (ru) Производные индазола как ингибиторы гормончувствительных липаз
RU2414458C2 (ru) Производные азола в качестве ингибиторов липаз и фосфолипаз
DE102005049954A1 (de) Triazolopyridin-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
DE102006014688A1 (de) Azolopyridin-3-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
DE102006014685A1 (de) Imidazo-pyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholiphasen
DE102005048897A1 (de) Diacylindazol-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
US20110039883A1 (en) Azolopyridin-2-one derivatives as lipase and phospholipase inhibitors
US7709513B2 (en) Benzooxazol-2-one derivatives as lipase and phospholipase inhibitors
US8008331B2 (en) Benzothiazol-2-one derivatives as lipase and phospholipase inhibitors
MXPA06008406A (en) Indazole derivatives as inhibitors of hormone-sensitive lipases

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20120116