KR20080004501A - 리파제 및 포스포리파제 억제제 형태의 아졸 유도체 - Google Patents

리파제 및 포스포리파제 억제제 형태의 아졸 유도체 Download PDF

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KR20080004501A
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슈테판 페트리
귄터 뮬러
후베르트 호이어
노르베르트 테나겔스
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사노피-아벤티스
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Abstract

본 발명은 의약의 형태로 약제학적으로 사용될 수 있는, 화학식 I의 아졸 유도체 및 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112007075065419-PCT00007
상기 화학식 I에서,
A, W, X, Y, R2 및 R3은 본원 명세서에서 정의한 바와 같다.
아졸 유도체, 호르몬-민감성 리파제(HSL)의 억제제, 내피 리파제(EL)의 억제제, 인슐린

Description

리파제 및 포스포리파제 억제제 형태의 아졸 유도체{Azole derivatives in the form of lipase and phospholipase inhibitors}
본 발명은 화학식 I의 아졸 유도체, 약제학적으로 유용한 이의 염 및 의약용 물질로서의 이의 용도에 관한 것이다.
국제 공개공보 제WO 2003/0051842 A2호에는 호르몬 민감성 리파제 억제용 화합물이 기술되어 있다. 이러한 화합물에는 벤즈이속사졸 유도체 및 벤즈이소티아졸 유도체가 포함된다. 글리코겐 신타제 키나제 3을 억제하기 위한 벤즈이속사졸 유도체는 국제 공개공보 제WO 2004/058749호에 기술되어 있다.
본 발명의 목적은 호르몬-민감성 리파제 또는 내피 리파제에 대한 억제 효과를 갖는 대안적 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 아졸 유도체, 당해 화합물의 호변이성체 형태 및 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112007075065419-PCT00001
상기 화학식 I에서,
A는 S 또는 O이고;
W는 -(C=O)-, -(S=O)- 또는 -(SO2)-이며;
X는 동일하거나 상이하게 =C(-R)- 또는 =N-이고;
Y는 -O- 또는 -NR1-이며;
R은 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시-(C1-C3)-알킬렌, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, 모노-(C1-C6)-알킬아미노카보닐, 디-(C2-C8)-알킬아미노카보닐, COOR4, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬설포닐, (C1-C6)-알킬설피닐, 아미노설포닐, 니트로, 펜타플루오로설파닐, (C6-C10)-아릴, CO-NR2R3, O-CO-NR2R3, O-CO-(C1-C6)-알킬렌 -CO-O-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-OH, O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-NR2R3 또는 치환되지 않거나 모노- 또는 폴리-F-치환된 (C1-C6)-알킬옥시이고;
R1은 수소, (C1-C6)-알킬 또는 벤질이며;
R2는 (C5-C16)-알킬 또는 (C1-C4)-알킬-(C6-C10)-아릴[여기서, 아릴은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, 모노-(C1-C6)-알킬아미노카보닐, 디-(C2-C8)-알킬아미노카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메 틸옥시, (C1-C6)-알킬설포닐, 아미노설포닐 또는 니트로에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있다]이고;
R3은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이거나;
R2 및 R3은 이들이 보유한 질소 원자와 함께, 모노사이클릭 포화 또는 부분 불포화 4 내지 7원 환 시스템 또는 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 8 내지 14원 환 시스템[여기서, 상기 환 시스템의 각각의 구성원은 -CHR5-, -CR5R5-, -(C=R5)-, -NR5-, -C(=O)-, -O-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터의 1개 내지 3개의 원자 또는 원자 그룹으로 치환될 수 있으며, 단 -O-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터의 2개의 단위는 인접될 수 없다]을 형성할 수 있고;
R4는 수소, (C1-C6)-알킬 또는 벤질이며;
R5는 (C1-C6)-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, COOR4, 사이클로프로필 또는 사이클로프로필렌이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 W가 -(C=O)-인 화합물이다.
화학식 I의 추가의 바람직한 화합물은
W가 -(C=O)-이고;
X가 동일하거나 상이하게 =C(-R)- 또는 =N-이고;
Y가 -O- 또는 -NR1-이며;
R이 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, 하이드록시, 아미노, COOR4, 트리플루오로 메틸, (C1-C6)-알킬설포닐, 니트로, 펜타플루오로설파닐, (C6-C10)-아릴, CO-NR2R3, O-CO-NR2R3 또는 O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-O-(C1-C6)-알킬이고;
R1이 수소 또는 (C1-C6)-알킬이며;
R2가 (C6-C10)-알킬 또는 (C1-C3)-알킬-(C6-C10)-아릴[여기서, 아릴은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 트리플루오로메틸 또는 니트로에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있다]이고;
R3이 수소 또는 (C1-C6)-알킬이거나;
R2 및 R3이 이들이 보유한 질소 원자와 함께, 모노사이클릭 포화 5 내지 6원 환 시스템 또는 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 9 내지 10원 환 시스템[여기서, 환 시스템의 각각의 구성원은 -CHR5-, -CR5R5-, -(C=R5)-, -NR5-, -O- 및 -S-로부터의 1개 내지 3개의 원자 또는 원자 그룹으로 치환될 수 있으며, 단 -O- 및 -S-로부터의 2개의 단위는 인접될 수 없다]을 형성할 수 있고;
R4가 수소, (C1-C6)-알킬 또는 벤질이며;
R5가 (C1-C6)-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, COOR4, 사이클로프로필 또는 사이클로프로필렌인 화합물이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 또한,
W가 -(C=O)-이고;
X가 동일하거나 상이하게 =C(-R)- 또는 =N-이고;
Y가 -O- 또는 -NR1-이며;
R이 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, 하이드록시, 아미노, COOR4, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬설포닐, 니트로, 펜타플루오로설파닐, (C6-C10)-아릴, CO-NR2R3, O-CO-NR2R3, O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-O-(C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬옥시이고;
R1이 수소 또는 (C1-C6)-알킬이며;
R2가 (C6-C10)-알킬 또는 (C1-C3)-알킬-(C6-C10)-아릴[여기서, 아릴은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 트리플루오로메틸 또는 니트로에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있다]이고;
R3이 수소 또는 (C1-C6)-알킬이거나;
R2 및 R3이 이들이 보유한 질소 원자와 함께, 모노사이클릭 포화 또는 부분 불포화 5 내지 6원 환 시스템 또는 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 9 내지 10원 환 시스템[여기서, 환 시스템의 각각의 구성원은 -CHR5-, -CR5R5-, -(C=R5)-, -NR5-, -C(=O)-, -O- 및 -S-로부터의 1개 내지 3개의 원자 또는 원자 그룹으로 치환될 수 있으며, 단, -O- 및 -S-로부터의 2개의 단위는 인접될 수 없다]을 형성할 수 있고;
R4가 수소, (C1-C6)-알킬 또는 벤질이며;
R5가 (C1-C6)-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, COOR4, 사이클로프로필 또는 사이클로프로필렌인 화합물이다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은
W가 -(C=O)-이고;
X가 동일하거나 상이하게 =C(-R)- 또는 =N-이고;
Y가 -O-이며;
R이 수소, 할로겐, 니트로, 하이드록시 또는 (C1-C6)-알킬이고;
R2가 (C6-C10)-알킬 또는 벤질[여기서, 벤질은 할로겐, (C1-C6)-알킬 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환될 수 있다]이고;
R3이 수소 또는 (C1-C6)-알킬이거나;
R2 및 R3이 이들이 보유한 질소 원자와 함께, 모노사이클릭 포화 5 내지 6원 환 시스템[여기서, 환 시스템의 각각의 구성원은 -CHR5- 및 -NR5-로부터의 1개 내지 2개의 원자 또는 원자 그룹에 의해 치환될 수 있다]을 형성할 수 있고;
R5가 (C1-C6)-알킬 또는 사이클로프로필인 화합물이다.
추가의 특히 바람직한 양태는
W가 -(C=O)-이고;
X가 동일하거나 상이하게 =C(-R)- 또는 =N-이고;
Y가 -O-이며;
R이 수소, 할로겐, 니트로, 하이드록시, (C1-C3)-알킬옥시 또는 (C1-C6)-알킬 이고;
R2가 (C6-C10)-알킬 또는 벤질[여기서, 벤질은 할로겐, (C1-C6)-알킬 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환될 수 있다]이고;
R3이 수소이거나;
R2 및 R3이 이들이 보유한 질소 원자와 함께, 모노사이클릭 포화 5 내지 6원 환 시스템[여기서, 환 시스템의 각각의 구성원은 -CHR5- 및 -NR5-로부터의 1개 내지 2개의 원자 또는 원자 그룹에 의해 치환될 수 있다]을 형성할 수 있고;
R5가 (C1-C6)-알킬, 트리플루오로메틸 또는 사이클로프로필인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 특히 바람직한 양태는
W가 -(C=O)-이고;
X가 동일하거나 상이하게 =C(-R)- 또는 =N-이고;
Y가 -NR1-이며;
R이 수소, 할로겐, 니트로, 하이드록시 또는 (C1-C6)-알킬이고;
R1이 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
R2가 (C6-C10)-알킬 또는 벤질[여기서, 벤질은 할로겐, (C1-C6)-알킬 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환될 수 있다]이고;
R3이 수소 또는 (C1-C6)-알킬이거나;
R2 및 R3이 이들이 보유한 질소 원자와 함께, 모노사이클릭 포화 5 내지 6원 환 시스템[여기서, 환 시스템의 각각의 구성원은 -CHR5- 및 -NR5-로부터의 1개 내지 2개의 원자 또는 원자 그룹에 의해 치환될 수 있다]을 형성할 수 있고;
R5가 (C1-C6)-알킬 또는 사이클로프로필인 화학식 I의 화합물이다.
추가의 특히 바람직한 양태는
W가 -(C=O)-이고;
X가 동일하거나 상이하게 =C(-R)- 또는 =N-이고;
Y가 -NR1-이며;
R이 수소, 할로겐, 니트로, 하이드록시, (C1-C3)-알킬옥시 또는 (C1-C6)-알킬이고;
R1이 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
R2가 (C6-C10)-알킬 또는 벤질[여기서, 벤질은 할로겐, (C1-C6)-알킬 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환될 수 있다]이고;
R3이 수소이거나;
R2 및 R3이 이들이 보유한 질소 원자와 함께, 모노사이클릭 포화 5 내지 6원 환 시스템[여기서, 환 시스템의 각각의 구성원은 -CHR5- 및 -NR5-로부터의 1개 내지 2개의 원자 또는 원자 그룹에 의해 치환될 수 있다]을 형성할 수 있고;
R5가 (C1-C6)-알킬, 트리플루오로메틸 또는 사이클로프로필인 화학식 I의 화 합물이다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물 내의 A는 O이다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 내의 A는 S이다.
본 발명의 추가 양태에서, 화학식 I의 화합물 내의 Y는 O이다.
본 발명의 추가 양태에서, 화학식 I의 화합물 내의 Y는 NR1(여기서, R1은 상기한 의미를 가질 수 있다)이다.
화학식 I의 매우 특히 바람직한 화합물은 NR2R3이 4번 위치에 원자 구성원 CHR5를 포함하는 피페리딘인 화합물이다.
화학식 I의 추가의 바람직한 화합물은 X가 동일하거나 상이하게 =C(-R)-인 화합물이다.
화학식 I의 추가의 바람직한 화합물은 X가 동일하거나 상이하게 =C(-R)- 또는 =N-이며, 단 정확히 1개의 X가 =N-인 화합물이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 4번, 5번 및 6번 위치의 X가 동일하거나 상이하게 =C(-R)-이고, 7번 위치의 X가 =N-인 화합물이다.
화학식 I의 추가의 바람직한 화합물은 4번, 5번 및 7번 위치의 X가 =C(-R)-(여기서, R은 수소이다)이고, 6번 위치에서 R은 수소가 아닌 화합물이다.
화학식 I의 추가의 바람직한 화합물은 4번 및 5번 위치의 X가 =C(-R)-(여기서, R은 수소이다)이고, 6번 위치에서 R은 수소가 아닌 화합물이다.
본 발명은 염, 라세미체, 라세미 혼합물 및 순수한 에난티오머 형태의 화학식 I의 화합물 및 이의 부분입체이성체 및 이들의 혼합물에 관한 것이다.
치환체 R, R1, R2, R3, R4 및 R5 내의 알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소 또는 염소이다.
아릴은 환 또는 환들 내에 6 내지 10개의 원자를 포함하는 카보사이클릭의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환 시스템을 의미한다.
헤테로아릴은 환 시스템 내의 하나 이상의 원자가 N, O 및 S로부터의 헤테로원자인, 5 내지 12개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환 시스템이다.
약제학적으로 허용되는 염은, 이들의 수용해도가 초기 또는 기본 화합물의 수용해도보다 크기 때문에, 의료 용도에 특히 적합하다. 이러한 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 가져야 한다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 무기 산의 염 및 예를 들면, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 숙신산, p-톨루엔설폰산 및 타르타르산과 같은 유기 산의 염이다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염기성 염은 암모늄염, 알칼리 금속염(예를 들면, 나트륨염 및 칼륨염) 및 알칼리 토금속염(예를 들면, 마그네슘염 및 칼슘염)과 트로메타몰(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올), 디에탄올아민, 리신 또는 에틸렌디아민의 염이다.
예를 들면, 트리플루오로아세테이트와 같은 약제학적으로 허용되지 않는 음이온을 갖는 염도 마찬가지로 약제학적으로 허용되는 염의 제조 또는 정제 및/또는 비치료학적 적용, 예를 들면, 시험관내 적용에서의 사용을 위한 유용한 중간체로서 본 발명의 구성에 속한다.
본원에서 사용되는 "생리학적 작용성 유도체"라는 용어는 포유동물, 예를 들면, 사람에게 투여시 화학식 I의 화합물 또는 이의 활성 대사산물을 (직접 또는 간접적으로) 형성할 수 있는, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 유도체, 예를 들면, 에스테르를 나타낸다.
생리학적 작용성 유도체에는, 예를 들면, 문헌[참조; H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61]에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 프로드럭이 포함된다. 이러한 프로드럭은 생체내에서 본 발명의 화합물로 대사될 수 있다. 이들 프로드럭은 자체로 활성이거나 활성이 아닐 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 각종 다형체로서, 예를 들면, 무정형 및 결정성 다형체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 다형체들도 본 발명의 구성에 속하며, 본 발명의 추가의 양태이다.
하기에서 "화학식 I의 화합물(들)"에 대한 모든 언급은 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물(들) 및 본원에 기술된 이의 염, 용매화물 및 생리학적 작용성 유도체를 나타낸다.
용도
본 발명의 화학식 I의 화합물은 인슐린에 의해 억제되고 지방 세포에서의 지방 분해 및 이에 따른 지방 구성성분의 혈류로의 전달을 책임지는 지방 세포의 알 로스테릭 효소(allosteric enzyme)인 호르몬 민감성 리파제(HSL)에 대해 놀라운 억제 효과를 갖는다. 따라서, 이러한 효소를 억제하는 것은 본 발명의 화합물의 인슐린-유사 효과와 동등하므로, 결국에는 혈중 유리 지방산 및 혈중 글루코즈를 감소시킨다. 따라서, 이들은, 예를 들면, 인슐린 비의존성 진성 당뇨병, 당뇨병 증후군 및 직접적인 췌장 손상과 같은 대사 장애용으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 내피 리파제(EL)에 대한 억제 효과를 추가로 가질 수 있다. EL의 바람직한 기질은 항-죽상동맥경화증 활성을 갖는 HDL이다. HDL 수준의 감소는 죽상동맥경화증 및 이의 후유증, 예를 들면, 대사 증후군 및 관상동맥 심질환의 진행을 초래한다. 따라서, EL의 억제는 죽상동맥경화증의 예방을 초래한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 트리글리세라이드 리파제에 대한 억제 효과를 또한 가질 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 억제 효과는 다른 리파제와 비교하여 선택적임이 또한 밝혀졌다.
이러한 유형의 화합물은 다음과 같은 질환의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다:
1. 지방산 대사 질환 및 글루코즈 이용 질환
2. 근육세포, 지방세포 및 간세포의 인슐린 민감성의 장애(인슐린 내성)-대사 증후군
2. 진성 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병(당뇨병과 관련된 후유증 예방 포함)
이와 관련된 특정 양태는 - 고혈당증,
- 인슐린 내성의 개선
- 글루코즈 내성의 개선
- 췌장 β 세포의 보호
- 거대혈관 및 미세혈관 질환의 예방이다
4. 이상지질혈증 및 이의 후유증, 예를 들면, 죽상동맥경화증, 관상동맥 심질환, 뇌혈관 질환 등, 특히 다음의 인자 중의 하나 이상을 특징으로 하는 것(그러나 이에 제한되는 것은 아님) :
- 높은 혈장 트리글리세라이드 농도, 높은 식후 혈장 트리글리세라이드 농도,
- 낮은 HDL 콜레스테롤 농도
- 낮은 아포A 지단백질 농도
- 높은 LDL 콜레스테롤 농도
- 저밀도 LDL 콜레스테롤 입자
- 높은 아포B 지단백질 농도
5. 대사 증후군과 관련될 수 있는 기타 각종 상태 :
- 중심성 비만을 포함하는 비만(과체중)
- 혈전, 과응고 상태(hypercoagulable or prothrombotic state)(동맥 및 정맥)
- 고혈압
- 예를 들면, (이에 제한되는 것은 아니지만) 심근경색, 고혈압성 심장 질환 또는 심근병증 후의 심부전
6. 예를 들면 염증 반응 또는 세포 분화가 관여될 수 있는 기타 질환 또는 상태 :
- 죽상동맥경화증, 예를 들면, (이에 제한되는 것은 아니지만) 협심증 또는 심근경색, 졸중을 포함하는 관상동맥 경화증,
- 혈관 재협착 또는 재폐색
- 만성 염증성 장 질환, 예를 들면, 크론병 및 궤양성 결장염
- 췌장염
- 기타 염증 상태
- 망막병증
- 지방세포 종양
- 지방종성 암종, 예를 들면, 지방육종
- 고형 종양 및 신생물, 예를 들면, (이에 제한되는 것은 아니지만) 위장관, 간, 담관 및 췌장의 암종, 내분비선 종양, 폐, 신장, 요로 및 생식기의 암종, 전립선 암종 등
- 급성 및 만성 골수증식성 질환 및 림프종
- 혈관 신생
- 신경퇴행성 질환
- 알츠하이머 질환
- 다발성 경화증
- 파킨슨 질환
- 홍반성-비늘상 피부 질환(erythemato-squamous dermatoses), 예를 들면, 건선
- 여드름
- PPAR에 의해 조절되는 기타 피부 질환 및 피부학적 상태
- 습진 및 신경피부염
- 피부염, 예를 들면, 지루성 피부염 또는 광피부염
- 각막염 및 각화증, 예를 들면, 지루성 각화증, 노인성 각화증, 광선 각화증, 광-유도 각화증 또는 모낭 각화증
- 켈로이드 및 켈로이드 예방
- 콘딜로마 또는 첨형 콘딜로마를 포함하는 사마귀
- 사람 유두종 바이러스(HPV) 감염, 예를 들면, 성병 유두종, 바이러스성 사마귀, 예를 들면, 전염성 연속종, 백반
- 구진성 피부증, 예를 들면, 편평 태선
- 피부암, 예를 들면, 기저세포 암종, 흑색종 또는 피부성 T-세포 림프종
- 국부 양성 상피 종양, 예를 들면, 각피증, 표피 모반
- 동상
- 고혈압
- X증후군
- 다낭성 난소 증후군(PCOS)
- 천식
- 골관절염
- 홍반성 루푸스(LE) 또는 염증성 류마티스 질환, 예를 들면, 류마티스 관절염
- 혈관염
- 소모(악액질)
- 통풍
- 허혈/재관류 증후군
- 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS).
제형
목적하는 생물학적 효과를 달성하는데 필요한 본 발명의 화합물의 양은 다수의 인자, 예를 들면, 선택되는 특정 화합물, 의도하는 용도, 투여 경로 및 환자의 임상 상태에 따라 좌우된다. 1일 투여량은 일반적으로 1일 체중 kg당 0.3 내지 100mg(전형적으로 3 내지 50mg), 예를 들면, 3 내지 10mg/kg/d이다. 정맥내 투여량은, 예를 들면, 0.3 내지 1.0mg/kg일 수 있으며, 이는 1분당 kg당 10 내지 100ng의 주입액으로서 적절하게 투여할 수 있다. 이러한 용도에 적합한 주입 용액은, 예를 들면, ㎖당 0.1ng 내지 10mg, 전형적으로 1ng 내지 10mg을 함유할 수 있다. 단일 투여량은, 예를 들면, 활성 성분을 1mg 내지 10g 함유할 수 있다. 따라서, 주사용 앰풀은, 예를 들면, 1 내지 100mg을 함유할 수 있고, 경구 투여될 수 있는 단일 투여 제형, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제는, 예를 들면, 0.05 내지 1000mg, 전형적으로는 0.5 내지 600mg을 함유할 수 있다. 상기한 상태의 치료를 위해, 화학식 I의 화합물을 화합물 자체로서 사용할 수 있지만, 허용되는 담체와의 약제학적 조성물 형태가 바람직하다. 담체는 물론 조성물의 다른 성분들과 상용성이고 환자의 건강에 해롭지 않는다는 의미에서 허용 가능해야 한다. 담체는 고체 또는 액체 또는 이들 둘 다일 수 있으며, 바람직하게는 화합물과 단일 투여 형태, 예를 들면 활성 성분을 0.05 내지 95중량% 함유할 수 있는 정제로서 제형화할 수 있다. 본 발명의 다른 화합물을 포함하는 기타 약제학적 활성 성분도 마찬가지로 존재할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 성분들을 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제와 혼합하는 것으로 본질적으로 이루어진 공지된 약제학적 방법 중의 하나로 제조할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구(oral), 직장, 국소, 구강(peroral)(예를 들면, 설하) 및 비경구(예를 들면, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내) 투여에 적합한 것이지만, 가장 적합한 투여 경로는 각각의 경우에 있어서 치료하고자 하는 상태의 성질과 중증도 및 각각의 경우 사용되는 화학식 I의 화합물의 성질에 따라 좌우된다. 제피 제형 및 제피 서방출 제형도 본 발명의 구성에 포함된다. 산- 및 위액-내성 제형이 바람직하다. 적합한 위액 내성 피막은 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트 및 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체를 포함한다.
경구 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은, 예를 들면, 각각 소정량의 화학 식 I의 화합물을 함유하는 캡슐제, 샤셰(cachet), 빨아먹는 정제 또는 정제와 같은 별도 단위의 형태, 산제 또는 과립제로서, 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼으로서 존재할 수 있다. 이러한 조성물은, 앞서 언급한 바와 같이, 활성 성분과 담체(하나 이상의 추가 성분으로 이루어질 수 있다)를 접촉시키는 단계를 포함하는 적당한 약제학적 방법으로 제조할 수 있다. 조성물은 일반적으로 활성 성분을 액체 및/또는 미분된 고체 담체와 균일하고 균질하게 혼합한 다음, 필요에 따라, 생성물을 성형함으로써 제조한다. 따라서, 예를 들면, 정제는 화합물의 분말 또는 과립을 경우에 따라 하나 이상의 추가 성분과 함께 압축 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압축 정제는 자유유동성 형태의 화합물, 예를 들면, 분말 또는 과립을 경우에 따라 결합제, 활주제, 불활성 희석제 및/또는 하나 이상의 표면 활성제/분산제(들)와 혼합하여 적당한 기기 속에서 타정함으로써 제조할 수 있다. 성형 정제는, 분말 형태이며 불활성 액체 희석제로 습윤화된 화합물을 적당한 기기 속에서 성형하여 제조할 수 있다.
구강(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물과 풍미제, 통상적으로 수크로즈 및 아라비아 검 또는 트라가칸트 검을 함유하는 빨아먹는 정제 및 젤라틴 및 글리세롤 또는 수크로즈 및 아라비아 검과 같은 불활성 기재 중에 화합물을 포함하는 파스틸을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 화학식 I의 화합물의 멸균 수성 제제를 포함하며, 이는 바람직하게는 의도하는 수용자의 혈액과 등장성이다. 이들 제제는 바람직하게는 정맥내 투여되지만, 피하, 근육내 또는 피내 주 사에 의해 투여될 수도 있다. 이들 제제는 바람직하게는 화합물을 물과 혼합하여 생성된 용액을 멸균하고 혈액과 등장성이 되도록 함으로써 제조할 수 있다. 본 발명의 주사가능한 조성물은 일반적으로 활성 화합물을 0.1 내지 5중량% 함유한다.
직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 단일투여량 좌제 형태이다. 이들은 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 통상적인 고체 담체, 예를 들면, 코코아 버터와 혼합하여 생성된 혼합물을 성형함으로써 제조할 수 있다.
피부의 국소 용도에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 연고제, 크림제, 로션제, 페이스트제, 스프레이제, 에어로졸 또는 오일 형태이다. 사용될 수 있는 담체는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜 및 이들 성분중 두 가지 이상의 배합물이다. 활성 성분은 일반적으로 조성물의 0.1 내지 15중량%, 예를 들면, 0.5 내지 2중량%의 농도로 존재한다.
경피 투여도 가능하다. 경피 용도에 적합한 약제학적 조성물은 환자의 상피와 장기간 밀착 접촉하기에 적합한 단일 팻치 형태일 수 있다. 이러한 팻치는 경우에 따라 완충시키거나 접착제에 용해 및/또는 분산시키거나 중합체에 분산시킨 수용액 중의 활성 성분을 함유하는 것이 적절하다. 적절한 활성 성분 농도는 약 1 내지 35%, 바람직하게는 약 3 내지 15%이다. 예를 들면, 문헌[참조; Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)]에 기재된 있는 바와 같은 전기운반 또는 이온영동치료(iontophoresis)에 의해 활성 성분을 방출시키는 것도 특히 가능하다.
화학식 I의 화합물은 대사 장애에 대한 유리한 효과를 특징으로 한다. 이들 은 지질 및 당 대사에 유리한 영향을 미치며, 특히 이들은 트리글리세라이드 수준을 낮추고, 제2형 당뇨병과 죽상동맥경화증 및 이의 다양한 후유증을 예방 및 치료하는데 적합하다.
기타 의약과의 배합
본 발명의 화합물은 단독으로 투여하거나, 예를 들면, 대사 혼란 또는 이와 흔히 관련되는 장애에 유리한 효과를 나타내는 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 성분과 배합하여 투여할 수 있다. 이러한 약제의 예는 다음과 같다:
1. 혈당저하 의약, 항당뇨병제,
2. 이상지질혈증 치료용 활성 성분,
3. 항죽상동맥경화증 의약,
4. 항비만제,
5. 소염 활성 성분,
6. 악성 종양 치료용 활성 성분,
7. 항혈전성 활성 성분,
8. 고혈압 치료용 활성 성분,
9. 심부전 치료용 활성 성분 및
10. 당뇨병에 의해 야기되거나 당뇨병과 관련된 합병증의 치료 및/또는 예방용 활성 성분.
이들은 특히 효과에 있어서의 상승작용적 개선을 위해 본 발명의 화학식 I의 화합물과 배합할 수 있다. 활성 성분 배합물의 투여는 환자에게 활성 성분을 환자에게 별도로 투여하거나 다수의 활성 성분이 하나의 약제학적 제제에 존재하는 배합 제품 형태로 투여하여 실시할 수 있다.
언급할 수 있는 예는 다음과 같다:
항당뇨병제
적합한 항당뇨병제는, 예를 들면, 문헌[참조; the Rote Liste 2001, chapteror in the USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001]에 기재되어 있다. 항당뇨병제는 모든 인슐린 및 인슐린 유도체, 예를 들면, LantusR(www.lantus.com 참조) 또는 ApidraR 및 기타 속효성 인슐린[참조: 미국 특허 제6,221,633호], 국제 공개공보 제WO　01/04146호 등에 기재되어 있는 것과 같은 GLP-1 수용체 조절제, 예를 들면, 노보 노르디스크 에이/에스(Novo Nordisk A/S)의 국제 공개공보 제WO　98/08871호에 기재된 것을 포함한다. 경구 유효성 혈당저하 활성 성분은 바람직하게는 베타 세포의 ATP-의존적 칼륨 채널에 작용하는 설포닐우레아(예를 들면, WO 97/26265 및 WO 99/03861에 기재된 것), 비구아니드, 메글리티니드, 글루카곤 길항제, 경구 GLP-1 효능제, DDP-IV 억제제, 인슐린 민감제(예를 들면, PPAR 및 PXR 조절제) 및 활성 성분, 예를 들면, 옥사디아졸리딘디온, 티아졸리딘디온, 당신생합성 및/또는 글리코겐분해의 자극에 관여하는 간 효소의 억제제, 글루코즈 흡수 조절제, 예를 들면, 글루코시다제 억제제, 지질 대사를 변화시켜 혈중 지질 조성을 변화시키는 화합물, 식품 섭취 또 는 식품 흡수를 감소시키는 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 인슐린과 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 간의 글루코즈 생산에 영향을 미치는 물질, 예를 들면, 글리코겐 포스포릴라제 억제제[참조: 국제 공개공보 제WO 01/94300호, 제WO 02/096864호, 제WO 03/084923호, 제WO 03/084922호, 제WO 03/104188호]와 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 베타 세포의 ATP-의존적 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분, 예를 들면, 설포닐우레아(예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드 또는 글리메피리드) 또는 글리니드(예를 들면, 레파글리니드)와 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 비구아니드, 예를 들면, 메트포르민과 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR감마 효능제 또는 티아졸리딘디온, 예를 들면, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 또는 제WO 97/41097호(Dr. Reddy's Research Foundation)에 기재된 화합물, 특히 5-[[4-[(3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소-2-퀴나졸리닐메톡시]-페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온과 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 국제 공개공보 제WO　98/19998호, 제WO　99/61431호, 제WO　99/67278호, 제WO　99/67279호, 제WO　01/72290호, 제WO　02/38541호, 제WO　03/040174호에 기재된 바와 같은 DPPIV 억제제, 특히 P 93/01(1-사이클로펜틸-3-메틸-1-옥소-2-펜타암모늄 클로라이드), P-31/98, LAF237(1-[2-[3-하이드록시아다만트-1-일아미노)아세틸]피롤리딘-2-(S)-카보니트릴), TS021((2S,4S)-4-플루오로-1-[[(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-아세틸]피롤리딘-2-카보니트릴 모노벤젠설포네이트)와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 2004/007517호, 제WO 2004/052902호, 제WO 2004/052903호 및 제WO 2005/121161호에 직접 또는 간접적으로 기술된, SGLT-1 및/또는 2에 대한 억제 효과를 갖는 화합물과 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 α-글리코시다제 억제제, 예를 들면, 미글리톨 또는 아카보스와 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 상기한 화합물 중의 하나 이상과 함께, 예를 들면, 설포닐우레아와 메트포르민, 설포닐우레아와 아카보스, 레파글리니드와 메트포르민, 인슐린과 설포닐우레아, 인슐린과 메트포르민, 인슐린과 트로글리타존, 인슐린과 로바스타틴 등과 함께 투여된다.
지질 조절제
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 HMGCoA 리덕타제 억제제, 예를 들면, 로바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 이바스타틴, 이타바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴과 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 담즙산 흡수 억제제[참조: 미 국 특허 제6,245,744호, 제6,221,897호, 제6,277,831호, 유럽 공개특허공보 제0683 773호, 제0 683 774호]와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 중합체성 담즙산 흡수제, 예를 들면, 콜레스티라민, 콜레세벨람과 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 제WO 02/50027호에 기재된 바와 같은 콜레스테롤 재흡수 억제제 또는 에제티미베, 티퀘시드, 파마퀘시드와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 LDL 수용체 유도제(미국 특허 제6,342,512호 참조)와 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 벌크제(bulking agent), 예를 들면, 불용성 벌크제[참조; carob/CaromaxR(Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6]와 함께 투여된다. Caromax는 뉴트리노바(Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main)의 carob-함유 제품이다. CaromaxR와의 배합은 화학식 I의 화합물과 CaromaxR를 하나의 제제로 또는 별도 투여함으로써 가능하다. 이와 관련하여, CaromaxR는 또한, 예를 들면, 베이커리 제품 또는 뮤즐리 바와 같은 식품 형태로 투여할 수도 있다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR알파 효능제와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 혼합된 PPAR알파/감마 효능제, 예를 들면, AZ 242(테사글리타자르, (S)-3-(4-[2-(4-메탄설포닐옥시페닐)에톡시]페닐)-2-에톡시프로피온산), BMS 298585(N-[(2-메톡시페녹시)카보닐]-N-[[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]페닐]메틸]글리신) 또는 제WO 99/62872호, 제WO 99/62871호, 제WO 01/40171호, 제WO 01/40169호, 제WO 96/38428호, 제WO 01/81327호, 제WO 01/21602호, 제WO 03/020269호, 제WO 00/64888호 또는 제WO 00/64876호에 기재되어 있는 것과 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 피브레이트, 예를 들면, 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, 베자피브레이트와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 니코틴산 또는 니아신과 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CETP 억제제, 예를 들면, CP-529,414(토르세트라피브)와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 ACAT 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 MTP 억제제, 예를 들면, 임플리타피드와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 항산화제와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 지단백 리파제 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 ATP 시트레이트 리아제 억제제 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 스쿠알렌 신테타제 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 지단백(a) 길항제와 함께 투여된다.
항비만제
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 리파제 억제제, 예를 들면, 오릴리스타트와 함께 투여된다.
한 양태에서, 추가의 활성 성분은 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.
또 다른 양태에서, 추가의 활성 성분은 시부트라민이다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CART 조절제[참조: "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, etM.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558], NPY 길항제, 예를 들면, 나프탈렌-1-설폰산 {4-[(4-아미노퀴나졸린-2-일아미노)메틸]-사이클로헥실메틸}아미드 하이드로클로라이드(CGP 71683A)), MC4 효능제(예를 들면, 1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산 [2-(3a-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]-아미드; (제WO 01/91752호)), 오렉신 길항제(예를 들면, 1-(2-메틸벤즈옥사졸-6-일)-3-[1,5]나프티리딘-4-일우레아; 하이드 로클로라이드(SB-334867-A)), H3 효능제(3-시아노헥실-1-(4,4-디메틸-1,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)프로판-1-온 옥살산 염(제WO 00/63208호); TNF 효능제, CRF 길항제(예를 들면, [2-메틸-9-(2,4,6-트리메틸페닐)-9H-1,3,9-트리아자플루오렌-4-일]디프로필아민(제WO 00/66585호)), CRF BP 길항제(예를 들면, 우로코르틴), 우로코르틴 효능제, β3 효능제(예를 들면, 1-(4-클로로-3-메탄설포닐메틸페닐)-2-[2-(2,3-디메틸-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]-에탄올; 하이드로클로라이드(제WO 01/83451호)), MSH(멜라닌세포-자극 호르몬) 효능제, CCK-A 효능제(예를 들면, {2-[4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-사이클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일]-5,7-디메틸인돌-1-일}아세트산 트리플루오로아세트산 염(제WO 99/15525호)), 세로토닌 재흡수 억제제(예를 들면, 덱스펜플루라민), 혼합된 세로토닌성 및 노르아드레날린성 화합물(예를 들면, 제WO 00/71549호), 5HT 효능제, 예를 들면, 1-(3-에틸벤조푸란-7-일)피페라진 옥살산 염(제WO 01/09111호), 봄베신 효능제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬(예를 들면, 사람 성장 호르몬), 성장 호르몬-방출 화합물(6-벤질옥시-1-(2-디이소프로필아미노에틸카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급 부틸 에스테르(제WO 01/85695호)), TRH 효능제(예를 들면, 유럽 공개특허공보 제0 462 884호 참조), 비커플링 단백질 2 또는 3 조절제, 렙틴 효능제[참조: Lee, Daniel Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881], DA 효능제(브로모크립틴, 도프렉신), 리파제/아밀라제 억제제(예를 들면, 제WO 00/40569호), PPAR 조절 제(예를 들면, 제WO 00/78312호), RXR 조절제 또는 TR-β 효능제와 함께 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 추가의 활성 성분은 렙틴이다.
한 양태에서, 추가의 활성 성분은 덱스암페타민, 암페타민, 마진돌 또는 펜테르민이다.
한 양태에서, 추가의 활성 성분은 하나 이상의 항당뇨병제, 혈당저하 활성 성분, HMGCoA 리덕타제 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, PPAR감마 효능제, PPAR알파 효능제, PPAR알파/감마 효능제, 피브레이트, MTP 억제제, 담즙산 흡수 억제제, CETP 억제제, 중합체성 담즙산 흡수제, LDL 수용체 유도제, ACAT 억제제, 항산화제, 지단백 리파제 억제제, ATP 시트레이트 리아제 억제제, 스쿠알렌 신테타제 억제제, 지단백(a) 길항제, 리파제 억제제, 인슐린, 설포닐우레아, 비구아니드, 메글리티니드, 티아졸리딘디온, α-글루코시다제 억제제, β 세포의 ATP-의존적 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분, CART 효능제, NPY 효능제, MC4 효능제, 오렉신 길항제, H3 효능제, TNF 효능제, CRF 길항제, CRF BP 길항제, 우로코르틴 효능제, β3 효능제, MSH(멜라닌세포-자극 호르몬) 효능제, CCK 효능제, 세로토닌 재흡수 억제제, 혼합된 세로토닌성 및 노르아드레날린성 화합물, 5HT 효능제, 봄베신 효능제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬, 성장 호르몬-방출 화합물, TRH 효능제, 비커플링 단백질 2 또는 3 조절제, 렙틴 효능제, DA 효능제(브로모크립틴, 도프렉신), 리파제/아밀라제 억제제, PPAR 조절제, RXR 조절제, TR-β 효능제 또는 암페타민이다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 관상 순환계 및 혈관계에 대한 효과를 갖는 의약, 예를 들면, ACE 억제제(예를 들면, 라미프릴), 안지오텐신-레닌 시스템에 서 작용하는 의약, 칼슘 길항제, 베타 차단제 등과 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 소염 효과를 갖는 의약과 함께 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 암 치료 및 암 예방에 사용되는 의약과 함께 투여된다.
본 발명의 화합물과 상기한 화합물 중의 하나 이상 및 임의로 하나 이상의 다른 약리학적 활성 물질과의 모든 적합한 배합물이 본 발명에 의해 보호되는 범위내에 포함되는 것으로서 간주되는 것으로 인지될 것이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 활성은 다음의 효소 분석 시스템에서 시험하였다:
1. HSL 억제 분석
1.1. 부분 정제된 HSL의 제조 :
분리된 랫트 지방 세포를 공개된 방법[참조: S.　Nilsson et al., Anal. Biochem. 158, 1986, 399-407; G.　Fredrikson et　al., J. Biol. Chem. 256, 1981, 6311-6320; H.　Tornquist et al., J. Biol. Chem. 251, 1976, 813-819]에 따르는 콜라게나제 처리에 의해 미처리 랫트 수컷(위스타, 220 내지 250g)의 부고환 지방 조직으로부터 입수한다. 10마리 랫트로부터의 지방 세포를 각각 균질화 완충액(25ml Tris/HCl, pH 7.4, 0.25M 수크로즈, 1mM ETDA, 1mM DTT, 10㎍/ml 로이펩틴, 10㎍/ml 안티파인, 20㎍/ml 펩스타틴) 50ml를 사용하여 부유시켜 3회 세척하고, 최종적으로 균질화 완충액 10ml에 용해시킨다. 지방 세포를 테플론-인-글래스 균질화기(제조원; Braun-Melsungen) 속에서 15℃, 1500rpm에서 10회의 스트 록(stroke)으로 균질화시킨다. 균질물을 원심분리한다(Sorvall SM24 tubes, 5000rpm, 10분, 4℃). 상부의 지방층과 펠렛 사이의 하층액(subnatant)을 제거하고 원심분리를 반복한다. 이로부터 수득된 하층액을 다시 원심분리한다(Sorvall SM24 tubes, 20000rpm, 45분, 4℃). 하층액을 제거하고, 헤파린-세파로즈(Pharmacia-Biotech, CL-6B, 25mM Tris/HCl, pH 7.4, 150mM NaCl로 5회 세척) 1g을 가한다. 4℃에서 60분간 항온처리(15분 간격으로 진탕)한 후, 혼합물을 원심분리한다(Sorvall SM24 튜브, 3000rpm, 10분, 4℃). 상청액을 빙초산을 첨가하여 pH 5.2로 조절하고 4℃에서 30분 동안 항온처리한다. 원심분리(Sorvall SS34, 12000rpm, 10분, 4℃)에 의해 침전물을 수집하고, 2.5ml의 20mM Tris/HCl, pH 7.0, 1mM EDTA, 65mM NaCl, 13% 수크로즈, 1mM DTT, 10㎍/ml 로이펩틴/펩스타틴/안티파인에 현탁시킨다. 현탁액을 4℃에서 밤새 25mM Tris/HCl, pH 7.4, 50% 글리세롤, 1mM DTT, 10㎍/ml 로이펩틴, 펩스타틴, 안티파인에 대해 투석한 다음, 하이드록시아파타이트 컬럼(현탁액 1ml당 0.1g, 10mM 인산칼륨, pH 7.0, 30% 글리세롤, 1mM DTT로 평형화시킴)에 부하한다. 컬럼을 20 내지 30㎖/h의 유속에서 4 용적의 평형 완충액으로 세척한다. HSL을 0.5M 인산칼륨을 함유하는 평형 완충액 1 용적으로 용출시킨 다음, (상기한 바와 같이) 투석하고, 4℃에서 한외여과(Amicon Diaflo PM 10 Filter)에 의해 5배 내지 10배 농축시킨다. 부분 정제된 HSL은 -70℃에서 4 내지 6주 동안 저장할 수 있다.
1.2. HSL 활성 분석:
기질을 제조하기 위해, 25 내지 50μCi의 [3H]트리올레오일글리세롤(톨루엔 중), 6.8μmol의 비표지된 트리올레오일글리세롤 및 0.6mg의 인지질(포스파티딜콜린/포스파티딜이노시톨 3:1 w/v)을 혼합하여 N2로 건조시킨 다음, 초음파 처리(Branson 250, 마이크로팁, 설정 1-2, 2×1분 간격)에 의해 0.1M KPi(pH 7.0) 2ml에 용해시킨다. KPi 1ml를 부가하고 새로 초음파 처리(30초 간격으로 빙상에서 4 ×30초)한 후, 20% BSA(KPi 중) 1ml를 부가한다(트리올레오일글리세롤의 최종 농도 1.7mM). 반응을 위해, 기질 용액 100㎕를 HSL 용액(HSL은 상기한 바와 같이 제조함, 20mM KPi, pH 7.0, 1mM EDTA, 1mM DTT, 0.02% BSA, 20㎍/ml 펩스타틴, 10㎍/ml 로이펩틴으로 희석시킴) 100㎕에 피펫팅하여 37℃에서 30분 동안 항온처리한다. 메탄올/클로로포름/헵탄(10:9:7) 3.25ml와 0.1M K2CO3, 0.1M 붕산(pH 10.5) 1.05ml를 부가한 다음, 완전히 혼합하고, 최종적으로 원심분리(800×g, 20분)한다. 상 분리 후, 상단의 상 1당량(1ml)을 덜어내어 액체 신틸레이션 측정에 의해 방사능을 측정한다.
1.3. HLS-억제 효과의 평가 :
물질은 통상적으로 4개의 독립적인 혼합물로 시험한다. 시험 물질에 의한 HSL 효소 활성의 억제는 억제되지 않은 대조 반응과 비교하여 결정한다. IC50은 시험 물질 10가지 농도에 대한 시간(분)에 따른 억제 플롯으로부터 계산한다. GRAPHIT, Elsevier-BIOSOFT 소프트웨어 패키지를 사용하여 데이타를 분석한다.
2. EL 억제 분석:
2.1. EL의 제조
EL은 재조합 세포주(CHO, HEK293)에 의해 분비성 단백질로서 세포 배양 배지(조건화된 배지(conditioned medium))내로 고농도로 방출된다. 이는 농축 후에 효소 용액으로서 사용된다.
2.2. EL 활성 분석
포스포리파제-특이적 기질 1,2-비스(4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4-보라-3a,4a-디아자-s-인다센-3-운데카노일)-sn-글리세로-3-포스포콜린(제조원: Probes)을 사용하여 내피 리파제의 효소적 활성 및 억제제의 효과를 특성 규명한다. 당해 효소에 의한 이러한 인지질의 A1 에스테르 연결의 가수분해는 형광 염료 Bodipy를 방출시키고, 이는 HPTLC 플레이트(실리카 겔 60, Merck)상에서 박층 크로마토그래피에 의해 분리한 후에 또는 형광을 측정함으로써 반응 용기내에서 직접적으로 검출할 수 있다. 기질 용액은 1,2-비스(4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4-보라-3a,4a-디아자-s-인다센-3-운데카노일)-sn-글리세로-3-포스포콜린(제조원: Molecular Probes), 트리팔미틴 2.4mg(Sigma) 및 DOP-콜린(1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린) 7.9mg을 클로로포름 393㎕에 용해시키고 157㎕을 새로운 반응 용기로 옮겨서 제조한다. 용매를 증발시킨 후, 지질 혼합물을 2회 초음파처리하여 4ml의 200mM TRIS-HCl 150mM 염화나트륨(pH= 7.4)에 용해시킨다. 후속적 효소 반응은 37℃에서 60분 동안 일어난다. 이러한 목적으로, 기질 용액 45㎕을 적당한 농도의 억제제 1㎕(DMSO에 용해됨, 순수한 DMSO 용액을 대조군으로서 사용한다) 및 효소 용액 5㎕(조건화된 배지)와 함께 항온처리한다. 이어서, 분석 혼합물 3㎕을 HPTLC 플레이트(실리카 겔, Merck)상에 부하하고, 유리된 형광 염료를 용리제(디에틸 에테르: 석유 벤진: 아세트산[78:22:1])으로 검출하기 위해 분리시킨다. 용리제를 증발시킨 후, 플레이트를 형광 스캐너로 판독한다. 비억제된 반응에서 형광 염료의 증가된 방출이 효소 활성의 척도로서 관찰될 것이다.
2.3. EL-억제 효과의 평가:
효소 활성은 사용된 억제제의 농도의 함수로서 감소되고, 최대 효소 활성의 1/2이 관찰되는 억제제 농도는 IC50이라 지칭된다.
당해 분석에서, 실시예의 화합물은 하기의 IC50 수치를 나타냈다:
Figure 112007075065419-PCT00002
제조 공정
본 발명의 화학식 I의 화합물은 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 치환되거나 치환되지 않은 아졸(II)을 카바모일 클로라이드(III)로 아실화하는 방법(방법 A) 또는 아졸(II)을 포스겐 또는 등가물, 예를 들면, 트리클로로메틸 클로로카보네이트, 디트리클로로메틸 카보네이트 또는 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 반응시키고, 생성된 아졸카복실산 유도체를 아민(IV)과 추가로 반응시키는 2단계 방법(방법 B)에 의해 제조한다. R3이 수소인 화합물(화학식 Ia)의 경우, 아졸(II)을 적당한 이소시아네이트(V) R2-N=C=O와 반응시킬 수도 있다(방법 C).
Figure 112007075065419-PCT00003
이러한 반응에서 통상적으로 산이 유리되기 때문에, 신속을 위해 염기, 예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민, 수산화나트륨 용액 또는 알칼리 금속 카보네이트를 첨가하는 것이 바람직하다. 반응은 광범위한 온도 범위에서 수행할 수 있다. 통상적으로 0℃ 내지 사용되는 용매의 비점에서 수행하는 것이 유리한 것으로 판명되 었다. 사용되는 용매의 예는 메틸렌 클로라이드, THF, DMF, 톨루엔, 에틸 아세테이트, n-헵탄, 디옥산, 디에틸 에테르 또는 피리딘이다. 무수 상태가 사용되는 경우, 비양성자성 용매, 예를 들면, THF 또는 DMF 중의 강염기, 예를 들면, 수소화리튬, 수소화나트륨 또는 칼륨 3급 부톡사이드가 또한 적합한 것으로 판명되었다.
출발 화합물로서 사용되는 아졸(II) 또는 상응하는 아자-치환된 유도체는 시판되는 것이거나, 문헌[참조; K. Bowden, G. Crank, W, J. Roos, J.Chem.Soc. 1968, 172-185; T.Chiyoda, K. Iida, K. Takatori, M. Kajiwara, Synlett 2000, 10, 1427-1428; M.A.F.K. Rafla, J.Chem.Soc. 1975, 693-694]으로부터 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
하기 상세히 기술한 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 이를 제한하기 위한 것은 아니다.
실시예 1:
6-클로로벤조[d]이속사졸-3-일 4-메틸피페리딘-1-카복실레이트
6-클로로벤조[d]이속사졸-3-올 200mg(1.18 mmol), 4-메틸피페리딘-1-카보닐 클로라이드 228.7mg(1.41mmol) 및 트리에틸아민 164㎕(2.36 mmol)를 피리딘 10ml에 용해시키고 실온에서 24시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고 분취용 HPLC(PR18, 아세토니트릴/물 0.1% TFA)로 정제하였다. 수율: 147mg(42%), M+H+: 295.2.
실시예 2:
이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-일 4-메틸피페리딘-1-카복실레이트
이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-올 125mg(0.918 mmol), 4-메틸피페리딘-1-카보닐 클로라이드 178mg(1.1 mmol) 및 트리에틸아민 255㎕(1.84 mmol)를 피리딘 10ml에 용해시키고 실온에서 4시간 동안 진탕하였다. 추가의 4-메틸피페리딘-1-카보닐 클로라이드 89mg(0.55mmol) 및 트리에틸아민 128㎕(0.92mmol)를 부가하고, 실온에서 6시간 동안 지속적으로 진탕하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고 분취용 HPLC(PR18, 아세토니트릴/물 0.1% TFA)로 정제하였다. 수율: 101(42%), M+H+: 262.1.
실시예 3:
6-클로로벤조[d]이속사졸-3-일 4-트리플루오로메틸피페리딘-1-카복실레이트
실시예 1과 유사하게, 6-클로로벤조[d]이속사졸-3-올 200 mg(1.18 mmol)을 4-트리플루오로메틸피페리딘-1-카보닐 클로라이드 305mg(1.41 mmol)과 반응시켰다. 수율: 229mg(56%), M+H+: 349.05.
실시예 4:
이소티아졸로[5,4-b]피리딘-3-일 4-메틸피페리딘-1-카복실레이트
실시예 1과 유사하게, 이소티아졸로[5,4-b]피리딘-3-온 60mg(0.4 mmol)을 4- 메틸피페리딘-1-카보닐 클로라이드 76mg(0.47 mmol)과 반응시켰다. 수율: 29(27%), M+H+: 278.13.
실시예 5:
벤조[d]이소티아졸-3-일 4-메틸피페리딘-1-카복실레이트
실시예 1과 유사하게, 벤조[d]이소티아졸-3-온 45mg (0.3 mmol)을 4-메틸피페리딘-1-카보닐 클로라이드 58mg(0.36mmol)과 반응시켰다. 수율: 26(32%), M+H+: 277.14.
실시예 6:
1-헥실-3-(5-니트로벤조[d]이소티아졸-3-일)우레아
5-니트로벤조[d]이소티아졸-3-일아민 100mg(0.513mmol)을 THF 5ml에 현탁시켰다. 1-이소시아네이토헥산 78.1mg(0.61 mmol)을 부가한 다음, 실온에서 2시간 동안 진탕하고, 70℃에서 2시간 동안 진탕하였다. 추가의 1-이소시아네이토헥산 0.3mmol을 부가하고, 70℃에서 6시간 동안 지속적으로 진탕하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고 분취용 HPLC(PR18, 아세토니트릴/물 0.1% TFA)로 정제하였다. 수율: 18mg(11%), M+H+: 323.15.
실시예 7:
1-(2-메틸벤질)-3-(5-니트로벤조[d]이소티아졸-3-일)우레아
실시예 6과 유사하게, 5-니트로벤조[d]이소티아졸-3-일아민 100mg(0.51 mmol)을 1-이소시아네이토메틸-2-메틸벤젠 90.4mg(0.61 mmol)과 반응시켰다. 수율: 11mg(6 %), M+H+: 343.16.
실시예 8:
1-벤조[d]이속사졸-3-일-3-헥실우레아
실시예 6과 유사하게, 벤조[d]이소티아졸-3-일아민 100mg(0.75 mmol)을 1-이소시아네이토헥산 114mg(0.89 mmol)과 반응시켰다. 수율: 27mg(14 %), M+H+: 262.15.
실시예 9:
이소티아졸로[5,4-b]피리딘-3-일 4-트리플루오로메틸피페리딘-1-카복실레이트
실시예 1과 유사하게, 이소티아졸로[5,4-b]피리딘-3-올 2.99g(9.82 mmol)을 4-트리플루오로메틸피페리딘-1-카보닐 클로라이드 2.33g(10.81 mmol)과 반응시켰다. 수율: 1.3 g (40 %), M+H+: 332.09.
실시예 10:
6-클로로이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-일 4-메틸피페리딘-1-카복실레이트
실시예 1과 유사하게, 6-클로로이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-올 55mg(0.32 mmol)을 4-메틸피페리딘-1-카보닐 클로라이드 62.7mg(0.39 mmol)과 반응시켰다. 수율: 22mg(24 %), M+H+: 296.04.
실시예 11:
6-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-일 4-메틸피페리딘-1-카복실레이트
실시예 1과 유사하게, 6-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-올 140mg(0.93 mmol)을 4-메틸피페리딘-1-카보닐 클로라이드 181mg(1.12 mmol)과 반응시켰다. 수율: 135mg(53 %), M+H+: 276.10.

Claims (21)

  1. 화학식 I의 화합물, 당해 화합물의 호변이성체 형태 및 당해 화합물의 생리학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure 112007075065419-PCT00004
    상기 화학식 I에서,
    A는 S 또는 O이고;
    W는 -(C=O)-, -(S=O)- 또는 -(SO2)-이며;
    X는 동일하거나 상이하게 =C(-R)- 또는 =N-이고;
    Y는 -O- 또는 -NR1-이며;
    R은 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시-(C1-C3)-알킬렌, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, 모노-(C1-C6)-알킬아미노카보닐, 디-(C2-C8)-알킬아미노카보닐, COOR4, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬설포닐, (C1-C6)-알킬설피닐, 아미노설포닐, 니트로, 펜타플루오로설파닐, (C6-C10)-아릴, CO-NR2R3, O-CO-NR2R3, O-CO-(C1-C6)-알킬렌 -CO-O-(C1-C6)- 알킬, O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-OH, O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-NR2R3 또는 치환되지 않거나 단일- 또는 다중-F-치환된 (C1-C6)-알킬옥시이고;
    R1은 수소, (C1-C6)-알킬 또는 벤질이며;
    R2는 (C5-C16)-알킬 또는 (C1-C4)-알킬-(C6-C10)-아릴[여기서, 아릴은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, 모노-(C1-C6)-알킬아미노카보닐, 디-(C2-C8)-알킬아미노카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C1-C6)-알킬설포닐, 아미노설포닐 또는 니트로에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있다]이고;
    R3은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이거나;
    R2 및 R3은 이들이 보유한 질소 원자와 함께, 모노사이클릭 포화 또는 부분 불포화 4 내지 7원 환 시스템 또는 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 8 내지 14원 환 시스템[여기서, 상기 환 시스템의 각각의 구성원은 -CHR5-, -CR5R5-, -(C=R5)-, -NR5-, -C(=O)-, -O-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터의 1개 내지 3개의 원자 또는 원자 그룹으로 치환될 수 있으며, 단 -O-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터의 2개의 단위는 인접될 수 없다]을 형성할 수 있고;
    R4는 수소, (C1-C6)-알킬 또는 벤질이며;
    R5는 (C1-C6)-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, COOR4, 사이클로프로필 또는 사이클로프로필렌이다.
  2. 제1항에 있어서, W가 -(C=O)-인 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    W가 -(C=O)-이고;
    X가 동일하거나 상이하게 =C(-R)- 또는 =N-이고;
    Y가 -O- 또는 -NR1-이며;
    R이 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, 하이드록시, 아미노, COOR4, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬설포닐, 니트로, 펜타플루오로설파닐, (C6-C10)-아릴, CO-NR2R3, O-CO-NR2R3, O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-O-(C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬옥시이고;
    R1이 수소 또는 (C1-C6)-알킬이며;
    R2가 (C6-C10)-알킬 또는 (C1-C3)-알킬-(C6-C10)-아릴[여기서, 아릴은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 트리플루오로메틸 또는 니트로에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있다]이고;
    R3이 수소 또는 (C1-C6)-알킬이거나;
    R2 및 R3이 이들이 보유한 질소 원자와 함께, 모노사이클릭 포화 5 내지 6원 환 시스템 또는 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 9 내지 10원 환 시스템[여기서, 환 시스템의 각각의 구성원은 -CHR5-, -CR5R5-, -(C=R5)-, -NR5-, -O- 및 -S-로부터의 1개 내지 3개의 원자 또는 원자 그룹으로 치환될 수 있으며, 단 -O- 및 -S-로부터의 2개의 단위는 인접될 수 없다]을 형성할 수 있고;
    R4가 수소, (C1-C6)-알킬 또는 벤질이며;
    R5가 (C1-C6)-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, COOR4, 사이클로프로필 또는 사이클로프로필렌인 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    W가 -(C=O)-이고;
    X가 동일하거나 상이하게 =C(-R)- 또는 =N-이고;
    Y가 -O-이며;
    R이 수소, 할로겐, 니트로, 하이드록시, (C1-C3)-알킬옥시 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    R2가 (C6-C10)-알킬 또는 벤질[여기서, 벤질은 할로겐, (C1-C6)-알킬 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환될 수 있다]이고;
    R3이 수소이거나;
    R2 및 R3이 이들이 보유한 질소 원자와 함께, 모노사이클릭 포화 5 내지 6원 환 시스템[여기서, 환 시스템의 각각의 구성원은 -CHR5- 및 -NR5-로부터의 1개 내지 2개의 원자 또는 원자 그룹에 의해 치환될 수 있다]을 형성할 수 있고;
    R5가 (C1-C6)-알킬, 트리플루오로메틸 또는 사이클로프로필인 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    W가 -(C=O)-이고;
    X가 동일하거나 상이하게 =C(-R)- 또는 =N-이고;
    Y가 -NR1-이며;
    R이 수소, 할로겐, 니트로, 하이드록시, (C1-C3)-알킬옥시 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    R1이 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    R2가 (C6-C10)-알킬 또는 벤질[여기서, 벤질은 할로겐, (C1-C6)-알킬 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환될 수 있다]이고;
    R3이 수소이거나;
    R2 및 R3이 이들이 보유한 질소 원자와 함께, 모노사이클릭 포화 5 내지 6원 환 시스템[여기서, 환 시스템의 각각의 구성원은 -CHR5- 및 -NR5-로부터의 1개 내 지 2개의 원자 또는 원자 그룹에 의해 치환될 수 있다]을 형성할 수 있고;
    R5가 (C1-C6)-알킬, 트리플루오로메틸 또는 사이클로프로필인 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, NR2R3이 4번 위치에 원자 구성원 CHR5를 포함하는 피페리딘인 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 동일하거나 상이하게 =C(-R)- 또는 =N-이며, 단 정확히 1개의 X는 =N-인 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 4번, 5번 및 6번 위치의 X가 동일하거나 상이하게 =C(-R)-이고, 7번 위치의 X가 =N-인 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 동일하거나 상이하게 =C(-R)-인 화학식 I의 화합물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 4번 및 5번 위치의 X가 =C(-R)-(여기서, R은 수소이다)이고, 6번 위치에서 R은 수소가 아닌 화학식 I의 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 하나 이상을 포함하는 의약.
  12. 제11항에 있어서, 추가의 활성 성분으로서, 하나 이상의 항당뇨병제, 혈당저하 활성 성분, HMGCoA 리덕타제 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, PPAR감마 효능제, PPAR알파 효능제, PPAR알파/감마 효능제, 피브레이트, MTP 억제제, 담즙산 흡수 억제제, CETP 억제제, 중합체성 담즙산 흡수제, LDL 수용체 유도제, ACAT 억제제, 항산화제, 지단백 리파제 억제제, ATP 시트레이트 리아제 억제제, 스쿠알렌 신테타제 억제제, 지단백(a) 길항제, 리파제 억제제, 인슐린, 설포닐우레아, 비구아니드, 메글리티니드, 티아졸리딘디온, α-글루코시다제 억제제, β 세포의 ATP-의존적 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분, CART 효능제, NPY 효능제, MC4 효능제, 오렉신 길항제, H3 효능제, TNF 효능제, CRF 길항제, CRF BP 길항제, 우로코르틴 효능제, β3 효능제, MSH(멜라닌세포-자극 호르몬) 효능제, CCK 효능제, 세로토닌 재흡수 억제제, 혼합된 세로토닌성 및 노르아드레날린성 화합물, 5HT 효능제, 봄베신 효능제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬, 성장 호르몬-방출 화합물, TRH 효능제, 비커플링 단백질 2 또는 3 조절제, 렙틴 효능제, DA 효능제(브로모크립틴, 도프렉신), 리파제/아밀라제 억제제, PPAR 조절제, RXR 조절제, TR-β 효능제 또는 암페타민을 포함하는 의약.
  13. 지방산 대사 질환 및 글루코즈 이용 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1 항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  14. 인슐린 내성과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  15. 진성 당뇨병 및 이와 관련된 후유증의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  16. 이상지질혈증 및 이의 후유증의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  17. 대사 증후군과 관련될 수 있는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  18. 인슐린 내성과 관련된 질환의 치료/및 또는 예방을 위한, 추가 활성 성분 하나 이상과 배합된 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  19. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 적합한 담체와 혼합하고, 당해 혼합물을 투여에 적합한 형태로 전환시킴을 포함 하는, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 하나 이상을 포함하는 의약의 제조방법.
  20. a) 화학식 II의 아졸을 화학식 III의 카바모일 클로라이드로 아실화시키거나,
    b) 화학식 II의 아졸을 2단계로, 먼저 포스겐 또는 등가물, 예를 들면, 트리클로로메틸 클로로카보네이트, 디트리클로로메틸 카보네이트 또는 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 반응시키고, 제2 단계에서 화학식 IV의 아민과 반응시킴을 포함하는, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    Figure 112007075065419-PCT00005
    상기 반응식에서,
    치환체들은 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같다.
  21. 화학식 II의 아졸을 화학식 V의 이소시아네이트 O=C=N-R2와 반응시킴을 포함 하는, R3이 수소인 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물(화학식 Ia의 화합물)의 제조방법.
    Figure 112007075065419-PCT00006
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