BRPI0608495A2

BRPI0608495A2 - derivados de azol na forma de inibidores de lipase e fosfolipase

Info

Publication number: BRPI0608495A2
Application number: BRPI0608495-8A
Authority: BR
Inventors: Gerhard Zoller; Stefan Petry; Guenter Mueller; Hubert Heuer; Norbert Tennagels
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2005-04-20
Filing date: 2006-04-13
Publication date: 2010-01-05
Also published as: US20080090867A1; NO20075938L; MA29393B1; AR053228A1; RU2414458C2; JP2008536884A; ZA200707929B; CN101160293A; KR20080004501A; IL186635A0; AU2006237127A1; CA2606301A1; MX2007012732A; US8921404B2; MY142441A; RU2007142657A; TW200722421A; EP1874741A1; NZ562694A; DE102005018389A1

Abstract

DERIVADOS DE AZOL NA FORMA DE INIBIDORES DE LIPASE E FOSFOLIPASE. A presente invenção refere-se a derivados de azol de fórmula (I) cujos significados estão dados no relatório E a sais dos mesmos que podem ser usados farmaceuticamente na forma de drágeas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE AZOL NA FORMA DE INIBIDORES DE LIPASE E FOSFOLIPASE".

A presente invenção refere-se a derivados de azol da fórmula geral I, aos sais farmaceuticamente úteis dos mesmos e ao uso dos mesmo como substâncias medicinais.

O documento WO 2003/0051842 A2 descreve compostos para inibir a lipase sensível a hormônio. Estes incluem derivados de benzisoxazol e derivados de benzisotiazol. Derivados de benzisoxazol para inibir a glico-gênio sintase cinase 3 estão descritos no documento WO 2004/058749.

Constitui um objetivo da presente invenção fornecer compostos alternativos que têm um efeito inibitorio sobre a lipase sensível a hormônio ou sobre a lipase endotelial.

A invenção refere-se a derivados de azol da fórmula geral I

<formula>formula see original document page 2</formula>

onde os significados são:

AS, O;

W -(C=0)-, -(S=0)-, -(S02)-;

X iguais ou diferentes =C(-R)- ou =N-;

Y-0-OU-NR1-;

R hidrogênio, halogênio, (d-CeJ-alquila, (CrC3)-alquilóxi-(Ci-C3)-alquileno, hidróxi, (Ci-C6)-alquilmercapto, amina, (CrC6)-alquilamino, di-(C2-C12)-alquilamino, mono-(Ci-C6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, COOR4, trifluormetila, (CrC6)-alquilsulfonila, (CrC6)-alquilsulfinila, aminosulfonila, nitro, pentafluorsulfanila, (C6-C-io)-arila, CO-NR2R3, 0-CO-NR2R3, 0-CO-(CrC6)-alquileno -CO-0-(CrC6)-alquila, O-CO-íd^-alquileno-CO-OH, 0-CO-(CrC6)-alquileno-CO-NR2R3 ou (Cr C6)-alquilóxi não-substituído ou mono- ou polu-F-substituído;

R1 hidrogênio, (d-CôJ-alquila, benzila;R2 (C5-Ci6)-alquila, (CrC4)-alquila-(C6-Cio)-arila, onde arila pode ser opcionalmente substituída uma ou mais vezes com halogênio, (CrC6)-alquila, (Ci-C3)-alquilóxi, hidróxi, (Ci-C6)-alquilmercapto, amina, (CrC6)-alquilamino, di-(C2-Ci2)-alquilamino, mono-(Ci-C6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, (Ci-C6)-alcoxicarbonila, ciano, trifluormetila, trifluormetilóxi, (Ci-C6)-alquilsulfonila, aminosulfonila, nitro;

R3 hidrogênio, (CrC6)-alquila; ou

R2 e R3 juntos com o átomo de nitrogênio que os contém podem formar um sistema de anel monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros ou um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 8 a 14 membros, cujos membros individuais dos sistemas de anel podem ser substituídos por um a três átomos ou grupos atômicos da série -CHR5-, -CR5R5-, -(C=R5)-, -NR5-, -C(=0)-, -O-, -S-, -SO-, -S02-, com a condição de que duas unidades da série -O-, -S-, -SO-, -S02- não podem ser adjacentes;

R4 hidrogênio, (Ci-C6)-alquila, benzila;

R5 (Ci-C6)-alquila, halogênio, trifluormetila, COOR4, ciclopropila, ciclopropileno;

as formas tautoméricas dos compostos e os sais fisiologicamente tolerados dos mesmos.

Compostos da fórmula I preferidos são aqueles nos quais W é -(C=0)-.

Outros compostos da fórmula I preferidos são aqueles nos quais W é -(C=0)-;

X é =C(-R)- ou =N-, iguais ou diferentes;

Yé-O-,-NR1-;

R é hidrogênio, halogênio, (d-C6)-alquila, hidróxi, amina, CO-OR4, trifluormetila, (Ci-C6)-alquilsulfonila, nitro, pentafluorsulfanila, (C6-C10)-arila, CO-NR2R3, 0-CO-NR2R3 ou O-CO-íCrCeJ-alquileno-CO-O-ÍCrCe)-alquila;

R1 é hidrogênio, (C1-C3)-alquila;

R2 é (C6-C10)-alquila, (C1-C3-alquila-C6-C10-arila, onde arilapode ser opcionalmente substituída uma ou mais vezes com halogênio, (Cr C6)-alquila, (Ci-C3)-alquilóxi, hidróxi, amino, (CrC6)-alquilamino, trifluormeti-la, nitro;

R3 é hidrogênio, (Ci-C6)-alquila; ou

R2 e R3 juntos com o átomo de nitrogênio que os contém podem formar um sistema de anel monocíclico saturado de 5 a 6 membros ou um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 9 a 10 membros, cujos membros individuais dos sistemas de anel podem ser substituídos por um a três átomos ou grupos atômicos da série -CHR5-, -CR5R5-, -(C=R5)-, -NR5-, -O-, -S-, com a condição de que duas unidades da série -O-, -S- não podem ser adjacentes;

R4 é hidrogênio, (C1-C6)-alquila, benzila;

R5 é (CrC6)-alquila, halogênio, trifluormetila, COOR4, ciclopropi-la, ciclopropileno.

Compostos da fórmula I preferidos também são aqueles nos quais

W é -(C=0)-;

X é =C(-R)- ou =N-, iguais ou diferentes; Yé-O-,-NR1-;

R hidrogênio, halogênio, (d-C6)-alquila, hidróxi, amina, COOR4, trifluormetila, (Ci-C6)-alquilsulfonila, nitro, pentafluorsulfanila, (C6-Ci0)-arila, CO-NR2R3, 0-CO-NR2R3 ou 0-CO-(Ci-C6)-alquileno-CO-0-(Ci-C6)-alquila, (CrC6)-alquilóxi;

R1 é hidrogênio, (Ci-C6)-alquila;

R2 é (C6-Cio)-alquila, (Ci-C3)-alquila-(C6-C10)-arila, onde arila pode ser opcionalmente substituída uma ou mais vezes com halogênio, (Cr C6)-alquila, (C1-C3)-alquilóxi, hidróxi, amina, (Ci^-alquilamino, trifluormetila, nitro;

R3 é hidrogênio, (CrC6)-alquila; ou

R2 e R3 juntos com o átomo de nitrogênio que os contém podem formar um sistema de anel monocíclico saturado de 5 a 6 membros ou um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 9 a 10membros, cujos membros individuais dos sistemas de anel podem ser substituídos por um a três átomos ou grupos atômicos da série -CHR5-, -CR5R5-, -(C=R5)-, -NR5-, -O-, -S-, com a condição de que duas unidades da série -O-, -S- não podem ser adjacentes;

R4 é hidrogênio, (CrC6)-alquila, benzila;

R5 é (Ci-C6)-alquila, halogênio, trifluormetila, COOR4, ciclopropi-la, ciclopropileno.

Compostos da fórmula I particularmente preferidos são aqueles nos quais

Wé-(C=0)-;

X é =C(-R)- ou =N-, iguais ou diferentes;

Yé-O-;

R é hidrogênio, halogênio, nitro, hidróxi ou (CrC6)-alquila;

R2 é (C6-C10)-alquila ou benzila, onde benzila pode ser opcionalmente substituída com halogênio, (Ci-C6)-alquila ou trifluormetila; R3 é hidrogênio, (Ci-C6)-alquila; ou

R2 e R3 juntos com o átomo de nitrogênio que os contém podem formar um sistema de anel monocíclico saturado de 5 a 6 membros, cujos membros individuais dos sistemas de anel podem ser substituídos por um a 20 dois átomos ou grupos atômicos da série -CHR5-, -NR5-; e

R5 é (CrC6)-alquila, ou ciclopropila.

Uma outra modalidade particularmente preferida são compostos da fórmula I nos quais

W é -(C=0)-;

X é =C(-R)- ou =N-, iguais ou diferentes;

Yé-O-;

R é hidrogênio, halogênio, nitro, hidróxi, (CrCsJ-alquilóxi ou (Cr

C6)-alquila;

R2 é (C6-C10)-alquila or benzila, onde benzila pode ser opcionalmente substituída com halogênio, (d-C6)-alquila ou trifluormetila; R3 é hidrogênio; ou

R2 e R3 juntos com o átomo de nitrogênio que os contém podemformar um sistema de anel monocíclico saturado de 5 a 6 membros, cujos membros individuais dos sistemas de anel podem ser substituídos por um a dois átomos ou grupos atômicos da série -CHR5-, -NR5-; e

R5 é (Ci-C6)-alquila, trifluormetila ou ciclopropila.

W é-(C=0)-;

X é =C(-R)- ou =N-, iguais ou diferentes; Yé-NR1-;

R é hidrogênio, halogênio, nitro, hidróxi ou (CrC6)-alquila; R1 é hidrogênio, (d-C6)-alquila;

R2 é (C6-C10)-alquila ou benzila, onde benzila pode ser opcionalmente substituída com halogênio, (CrC6)-alquila ou trifluormetila; R3 é hidrogênio, (Ci-C6)-alquila; ou

R2 e R3 juntos com o átomo de nitrogênio que os contém podem formar um sistema de anel monocíclico saturado de 5 a 6 membros, cujos membros individuais dos sistemas de anel podem ser substituídos por um a dois átomos ou grupos atômicos da série -CHR5-, -NR5-; e

R5 é (CrC6)-alquila, ou ciclopropila.

Wé-(C=0)-;

X é =C(-R)- ou =N-, iguais ou diferentes;

Yé-NR1-;

R é hidrogênio, halogênio, nitro, hidróxi, (CrC3)-alquilóxi ou (Ci-C6)-alquila;

R1é hidrogênio, (Ci-C6)-alquila;

R2 é (C6-Cio)-alquila ou benzila, onde benzila pode ser opcionalmente substituída com halogênio, (CrC6)-alquila ou trifluormetila;

R3 é hidrogênio; ou

R2 e R3 juntos com o átomo de nitrogênio que os contém podem formar um sistema de anel monocíclico saturado de 5 a 6 membros, cujosmembros individuais dos sistemas de anel podem ser substituídos por um a dois átomos ou grupos atômicos da série -CHR5-, -NR5-; e

R5 é (CrC6)-alquila, trifluormetila ou ciclopropila.

Em uma modalidade da invenção, A nos compostos da fórmula I tem o significado de O.

Em uma outra modalidade da invenção, A nos compostos da fórmula I tem o significado de S.

Em uma outra modalidade da invenção, Y nos compostos da fórmula I tem o significado de O.

Em uma outra modalidade da invenção, Y nos compostos da fórmula I tem o significado de NR1, onde R1 pode ter os significados acima mencionados.

Compostos da fórmula I muito particularmente preferidos são aqueles nos quais

NR2R3 é piperidina que compreende o membro atômico CHR5 na posição 4.

Outros compostos da fórmula I preferidos são aqueles nos quais X é =C(-R)-, iguais ou diferentes.

Outros compostos da fórmula I preferidos são aqueles nos quais X é =C(-R)- ou =N-, iguais ou diferentes, com a condição de que exatamente um X seja igual a =N-.

Compostos da fórmula I preferidos também são aqueles nos quais

X na posição 4, 5 e 6 é =C(-R)-, iguais ou diferentes, e na posição 7 é =N-.

Outros compostos da fórmula I preferidos são aqueles nos quais

X na posição 4, 5 e 7 é =C(-R)- com R = hidrogênio, e na posição 6 R não é hidrogênio.

Outros compostos da fórmula I preferidos são aqueles nos quais

X na posição 4 e 5 é =C(-R)- com R = hidrogênio, e na posição 6 R não é hidrogênio.

A invenção refere-se a compostos da fórmula I na forma de seussais, racematos, misturas racêmicas e enantiômeros puros, e aos diastere-ômeros e misturas dos mesmos.

Os radicais alquila nos substituintes R, R1, R2, R3, R4, R5 podem ser de cadeia reta ou ramificada. Halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo, em particular flúor ou cloro.

Arila significa um sistema de anel aromático carbocíclico mono-cíclico ou bicíclico que compreende 6 a 10 átomos no anel ou nos anéis.

Heteroarila é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico com 5 a 12 membros no anel, no qual pelo menos um átomo no sistema de anel é um heteroátomo da série N, O e S.

Sais farmaceuticamente aceitáveis, por sua solubilidade em á-gua ser maior que aquela do compostos iniciais ou básicos, são particularmente adequados para aplicações médicas. Estes sais devem ter um ânion ou cátion farmaceuticamente aceitável. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis adequadas dos compostos da invenção são sais de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, ácido nítrico e ácido sulfúrico, e de ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácido acético, ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido gliconico, ácido glicólico, ácido isetiônico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido maléico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido succínico, ácido p-toluenossulfônico e ácido tartárico. Sais básicos farmaceuticamente aceitáveis adequados são sais de amônio, sais de metal alcalino (tais como sais de sódio e de potássio) e sais de metal alcalino terroso (tais como sais de magnésio e de cálcio) e sais de trometamol (2-amino-2-hidroximetila-1,3-propanodiol), dietanolamina, lisina ou etilenodiamina.

Sais com um ânion farmaceuticamente inaceitável tais como, por exemplo, trifluoracetato, também pertencem ao quadro da invenção como intermediários úteis para a preparação ou purificação de sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou para uso em aplicação não terapêuticas, por exemplo, in vitro.

O termo "derivado fisiologicamente funcional" usado neste rela-tório refere-se a qualquer derivado fisiologicamente tolerado de um composto da invenção da fórmula I, por exemplo, um éster, que mediante administração a um mamífero tal como, por exemplo, um ser humano é capaz de formar (direta ou indiretamente) um composto da fórmula I ou um metabólito ativo do mesmo.

Derivados fisiologicamente funcionais também incluem pró-fármacos dos compostos da invenção como, por exemplo, descrito em H. Okada et al., Chem. Pharm. Buli. 1994, 42, 57-61. Tais pró-fármacos podem ser metabolizadas in vivo para um composto da invenção. Estas pró-fármacos podem ser ativas ou não.

Os compostos da invenção também podem existir em várias formas polimorfas, por exemplo, como formas polimorfas amorfas e cristalinas. Todas as formas polimorfas dos compostos da invenção pertencem ao quadro da invenção e constituem um outro aspecto da invenção.

Todas as referências a "compostos de fórmula I" referem-se aos compostos da fórmula I descritos acima, e seus sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais descritos nesta invenção.

Uso

Os compostos da invenção da fórmula geral I têm um efeito inibi-tório surpreendente sobre a lipase sensível a hormônio, HSL, uma enzima alostérica nos adipócitos que é inibida pela insulina e é responsável pela rutura das gorduras na células adiposas e por conseguinte pela transferências de constituintes da gordura para a corrente sangüínea. A inibição desta enzima é portanto equivalente a um efeito semelhante ao da insulina dos compostos da invenção, eventualmente levando a uma redução dos ácidos graxos livres no sangue e na glicose sangüínea. Eles podem portanto ser empregados para distúrbios metabólicos tais como, por exemplo, diabetes mellitus não dependente de insulina, para síndrome diabética e para lesão pancreática direta. Os compostos da invenção da fórmula geral I têm adicionalmente um efeito inibitório sobre a lipase endotelial (EL). O substrato preferido para EL é HDL, que tem atividade antiaterosclerótica. Uma redução no nível de HDL leva à progressão de aterosclerose e suas seqüelas tais como .síndrome metabólico e doença cardíaca coronariana. Um inibição da EL deve portanto levar à prevenção de distúrbios ateroscleróticos.

Os compostos da invenção da fórmula I também podem ter um efeito inibitório sobre a triglicerídeo lipase.

Foi ainda descoberto que o efeito inibitório dos compostos da invenção da fórmula geral I é seletivo em relação a outras lipases.

Compostos deste tipo são particularmente adequados para o tratamento e/ou a prevenção de

1. - Distúrbios do metabolismo de ácidos graxos e distúrbios de utilização da glicose.

2. - Distúrbios da sensibilidade à insulina da síndrome metabólica de mio, adipoe hepatócitos (resistência à insulina).

3. - Diabetes mellitus, especialmente diabetes tipo 2, incluindo a prevenção das seqüelas associadas ao mesmo. Aspectos particulares neste contexto são

- hiperglicemia,

- aumento na resistência à insulina,

- aumento na tolerância à glicose,

- proteção das células (3 pancreáticas

- prevenção de distúrbios macro- e microvasculares

4. - Dislipidemias e suas seqüelas tais como, por exemplo, ate-rosclerose, doença cardíaca coronariana, distúrbios cerebrovasculares etc, especialmente aqueles (porém sem limitação) que se caracterizam por um ou mais dos seguintes fatores:

- concentrações altas de triglicerídeos plasmáticos, concentrações altas de triglicerídeos plasmáticos pós-prandiais,

- concentração baixa de colesterol HDL

- concentração baixas de lipoproteína ApoA

- concentrações altas de colesterol LDL

- partículas pequenas e densas de colesterol LDL

- concentrações altas de lipoproteína ApoB

5. Várias outras condições que podem ser associadas à síndro-me metabólica, tais como:

- obesidade (excesso de peso), incluindo obesidade central

- tromboses, estados de hipercoagulação e protrombóticos (arteriais e venosos)

- hipertensão arterial

- insuficiência cardíaca tal como, por exemplo, (porém sem limitação), subsequente a infarto do miocárdio, doença cardíaca hipertensiva ou cardiomiopatia

6. Outros distúrbios ou condições em que reações inflamatórias ou diferenciação celular podem por exemplo, estar envolvidas são:

- aterosclerose tal como, por exemplo, (porém sem limitação), esclerose coronariana incluindo angina do peito ou infarto do miocárdio, derrame

- restenose ou reoclusão vascular

- doenças crônicas do intestino inflamado tais como, por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerativa

- pancreatite

- outros estados inflamatórios

- retinopatia

- tumores das células adiposas

- carcinomas de células adiposas tais como, por exemplo, lipos-sarcomas

- tumores sólidos e neoplasmas tais como, por exemplo, (porém sem limitação), carcinomas do trato gastrointestinal, do fígado, do trato biliar e do pâncreas, tumores endócrinos, carcinomas dos pulmões, dos rins e do trato urinário, do trato genital, carcinomas de próstata etc.

- distúrbios mieloproliferativos agudos e crônicos e linfomas

- angiogênese

- distúrbios neurodegenerativos

- mal de Alzheimer

- esclerose múltipla

- mal de Parkinson ,- dermatoses eritemato-escamosass tais como, por exemplo, psoríase

- acne vulgar

- outros distúrbios de pele e condições dermatológicas que são modulados por PPAR

- eczemas e neurodermatite

- dermatite tal como, por exemplo, dermatite seborréica ou foto-dermatite

- ceratite e ceratoses tais como, por exemplo, ceratoses sebor-réicas, ceratoses senis, ceratose actínica, ceratoses fotoinduzidas ou ceratose folicular

- quelóides e profilaxia de quelóide

- verrugas, incluindo condiloma ou condiloma acuminado infecções com o vírus do papiloma humano (HPV) tais como, por exemplo, papiloma venéreo, verrugas virais tais como, por exemplo, molusco contagioso, leucoplaquia

- dermatoses papulares tais como, por exemplo, líquen plano

- câncer de pele tal como, por exemplo, carcinomas de células basais, melanomas ou linfomas de células T cutâneas

- tumores epidérmicos benignos localizados tais como, por e-xemplo, ceratoderma, "nervo epidérmico"

- perniose

- hipertensão arterial

- síndrome X

- síndrome do ovário policístico (PCOS)

- asma

- osteoartrite

- lúpus eritematoso (LE) ou distúrbios reumáticos inflamatórios tal como, por exemplo, artrite reumatóide

- vasculite

- emaciação (caquexia)

- gota- isquemia/síndrome de reperfusão

- síndrome da angústia respiratória aguda (ARDS)

Formulações

A quantidade de um composto da invenção necessária para obter o efeito biológico desejado depende de inúmeros fatores, por exemplo, o composto específico escolhido, o uso pretendido, o modo de administração e o estado clínico do paciente. A dose diária geralmente varia na faixa de 0,3 mg a 100 mg (tipicamente de 3 mg a 50 mg) por dia e por quilograma de peso corporal, por exemplo, 3-10 mg/kg/dia. Uma dose intravenosa pode variar, por exemplo, na faixa de 0,3 mg a 1,0 mg/kg, que pode ser adequadamente administrada como infusão de 10 ng a 100 ng por quilograma e por minuto. Soluções de infusão adequadas com essas finalidades podem conter, por exemplo, de 0,1 ng a 10 mg, tipicamente de 1 ng a 10 mg, por milili-tro. Doses individuais podem conter, por exemplo, de 1 mg a 10 g do princípio ativo. Assim sendo, ampolas para injeções podem conter, por exemplo, de 1 mg a 100 mg, e formulações de doses individuais que podem ser administradas por via oral, tais como, por exemplo, comprimidos ou cápsulas, podem conter, por exemplo, de 0,05 a 1000 mg, tipicamente de 0,5 a 600 mg. Para terapia das condições acima mencionadas, os compostos de fórmula I podem ser usados como o próprio composto, mas de preferência eles estão na forma de uma composição farmacêutica com um veículo aceitável. O veículo deve, naturalmente, ser aceitável no sentido de ser compatível cornos outros ingredientes da composição e não ser nocivo para a saúde do paciente. O veículo pode ser um sólido ou um líquido ou ambos e é de preferência formulado com o composto como uma dose individual, por exemplo, como um comprimido, que pode conter de 0,05% a 95% em peso do princípio ativo. Outras substâncias farmaceuticamente ativas podem igualmente estar presentes, inclusive outros compostos da invenção. As composições farmacêuticas da invenção podem ser produzidas por um dos métodos farmacêuticos conhecidos, que consistem essencialmente em misturar os ingredientes com veículos e/ou excipientes farmacologicamente aceitáveis.

As composições farmacêuticas da invenção são aquelas ade-quadas para administração oral, retal, tópica, peroral (por exemplo, sublin-gual) e parenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intradérmica ou intravenosa), embora o modo de administração mais adequado dependa em cada caso individual da natureza e da severidade da condição a ser tratada e da natureza do composto de fórmula I usado em cada caso. Formulações revestidas e formulações de liberação lenta revestidas também pertencem ao quadro da invenção. Dá-se preferência a formulações resistentes a ácidos e ao suco gástrico. Revestimentos adequados resistentes ao suco gástrico compreendem ftalato de acetato de celulose, ftalato de polivinil acetato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e polímeros aniônicos de ácido metacríli-co e metila metacrilato.

Preparações farmacêuticas adequadas para administração oral podem estar na forma de unidades separadas tais como, por exemplo, cápsulas, cachets, comprimidos mastigáveis ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade definida do composto de fórmula I; como pós ou grânulos; como solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão de óleo em água ou água-em-óleo. Estas composições podem, como já mencionado, ser preparadas por qualquer método farmacêutico adequado que inclua uma etapa em que o princípio ativo e o veículo (que pode consistir em um ou mais ingredientes adicionais) são colocados em contato. As composições geralmente são produzidas por mistura uniforme e homogênea do princípio ativo com um líquido e/ou um veículo sólido finamente dividido, depois do que o produto é modelado se necessário. Portanto, por exemplo, um comprimido pode ser produzido por compressão ou moldagem de um pó ou grânulos do composto, onde apropriado com um ou mais ingredientes adicionais. Comprimidos prensados podem ser produzidos por tabletagem do composto na forma de escoamento livre tal como, por e-xemplo, um pó ou grânulos, onde apropriado misturados com um aglutinan-te, lubrificante, diluente inerte e/ou um ou mais agentes tensoati-vos/dispersantes em uma máquina adequada. Comprimidos moldados podem ser produzidos por moldagem do composto, que está na forma de pó e é umedecido com um diluente líquido inerte, em uma máquina adequada.Composições farmacêuticas que são adequadas para administração peroral (sublingual) compreendem comprimidos mastigáveis que contêm um composto de fórmula I com um flavorizante, normalmente sacarose e goma arábica ou tragacanto, e pastilhas que compreendem o composto em uma base inerte tal como gelatina e glicerol ou sacarose e goma arábica.

Composições farmacêuticas adequadas para administração pa-renteral compreendem de preferência preparações aquosas estéreis de um composto de fórmula I, que são de preferência isotônicas com o sangue do receptor pretendido. Estas preparações são de preferência administradas por via intravenosa, embora a administração também possa ocorrer por injeção subcutânea, intramuscular ou intradérmica. Estas preparações podem ser de preferência produzidas por mistura do composto com água e transformação da solução resultante em estéril e isotônica com o sangue. As composições injetáveis da invenção geralmente contêm de 0,1 a 5% em peso do princípio ativo.

Composições farmacêuticas adequadas para administração retal estão de preferência na forma de supositórios de dose única. Estes podem ser produzidos por mistura de um composto de fórmula I com um ou mais veículos sólidos convencionais, por exemplo, manteiga de cacau, e molda-gem da mistura resultante.

Composições farmacêuticas adequadas para uso tópico sobre a pele estão de preferência na forma de pomada, creme, loção, pasta, spray, aerossol ou óleo. Veículos que podem ser usados são petrolato, lanolina, polietileno glicóis, álcoois e combinações de duas ou mais destas substâncias. O princípio ativo geralmente está presente em uma concentração de 0,1 a 15% em peso da composição, por exemplo, 0,5 a 2%.

A administração transdérmica também é possível. Composições farmacêuticas adequadas para usos transdérmicos podem estar na forma de emplastros individuais que são adequados para contato próximo prolongado com a epiderme do paciente. Tais emplastros contêm adequadamente o princípio ativo em uma solução aquosa que é tamponada quando apropriado, dissolvida e/ou dispersada em um adesivo ou dispersada em um políme-ro. Uma concentração adequada de princípio ativo é de cerca de 1% a 35%, de preferência cerca de 3% a 15%. Uma possibilidade particular é que o princípio ativo seja liberado por eletrotransporte ou iontoforese conforme descrito, por exemplo, em Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).

Os compostos de fórmula I distinguem-se por seus efeitos favoráveis sobre distúrbios metabólicos. Eles influenciam beneficamente o metabolismo de lipídios e açúcares, em particular eles reduzem o nível de triglice-rídeos e são adequados para a prevenção e o tratamento do diabetes tipo II e da arteriosclerose e das diversas seqüelas dos mesmos. Combinações ou outros medicamentos

Os compostos da invenção podem ser administrados isolados ou em combinação com uma ou mais outras substâncias farmacologicamen-te ativas que têm, por exemplo, efeitos favoráveis sobre os transtornos ou distúrbios metabólicos freqüentemente associados entre si. Exemplos de tais medicamentos são

1. medicamentos que reduzem a glicose sangüínea, antidiabéticos,

2. princípios ativos para o tratamento de dislipidemias,

3. medicamentos antiateroscleróticos,

4. agentes antiobesidade,

5. princípios ativos antiinflamatórios

6. princípios ativos para o tratamento de tumores malignos

7. princípios ativos antitrombóticos

8. princípios ativos para o tratamento de pressão sangüínea alta

9. princípios ativos para o tratamento de insuficiência cardíaca e

10. princípios ativos para o tratamento e/ou a prevenção de complicações causadas por diabetes ou associadas com diabetes.

Eles podem ser combinados com os compostos de fórmula I da invenção em particular um aumento sinergístico no efeito. A administração da combinação de princípios ativos pode ocorrer por administração separada dos princípios ativos ao paciente ou na forma de produtos combinados em que uma pluralidade de princípios ativos estão presentes em uma prepara-ção farmacêutica.

Exemplos que podem ser mencionados são:

Antidiabéticos

Antidiabéticos adequados estão descritos por exemplo, na Rote Liste 2001, capítulo 12 ou no USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001. Antidiabéticos incluem todas as insulinas e derivados de insulina tais como, por exemplo, Lantus® (vide www.lantus.com) ou Apidra®, e outras insulinas de ação rápida (vide o documento US 6.221.633), moduladores do receptor de GLP-1 descritos no documento WO 01/04146 ou ainda, por exemplo, aqueles descritos no documento WO 98/08871 da Novo Nordisk A/S.

Os princípios ativos hipoglicêmicos eficazes por via oral incluem, de preferência, sulfoniluréias que agem sobre o canal de potássio dependente de ATP das células beta (por exemplo, descritas no documento WO 97/26265 e WO 99/03861), biguanidas, meglitinidas, antagonistas de gluca-gon, agonistas orais de GLP-1, inibidores de DPP-IV, sensibilizadores de insulina, por exemplo, moduladores de PPAR e PXR e princípios ativos tais como, por exemplo, oxadiazolidinadionas, tiazolidinadionas, inibidores de enzimas hepáticas envolvidas na estimulação de gliconeogênese e/ou glico-genólise, moduladores da absorção de glicose tais como, por exemplo, inibidores de glicosidase, compostos que alteram o metabolismo de lipídios e levam a uma alteração na composição lipídica do sangue, compostos que reduzem a ingestão de comida ou absorção de comida.

Em uma modalidade da invenção, os compostos de fórmula I são administrados em combinação com insulina.

Em uma modalidade da invenção, os compostos de fórmula I são administrados em combinação com substâncias que influem a produção de glicose hepática tais como, por exemplo, inibidores de glicogênio fosfori-lase (vide os documentos WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922, WO 03/104188).

Em uma modalidade, os compostos de fórmula I são administrados em combinação um princípio ativo que age sobre o canal de potássiodependente de ATP das células beta, tais como, por exemplo, sulfoniluréias (por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida ou glimepirida) ou glini-das (por exemplo, repaglinida).

Em uma modalidade, os compostos de fórmula I são administrados em combinação com uma biguanida tal como, por exemplo, metformina.

Em uma modalidade, os compostos de fórmula I são administrados em combinação com um agonista de PPARgama ou uma tiazolidinadio-na tal como, por exemplo, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona ou os compostos apresentados no documento WO 97/41097 da Dr. Reddy's Research Foundation, em particular 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metila-4-oxo-2-quinazolinil-metóxi]fenil]metila]-2,4-tiazolidinadiona.

Em uma modalidade, os compostos de fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de DPPIV como descrito, por exemplo, nos documentos W098/19998, W099/61431, W099/67278, W099/67279, WO01/72290, WO 02/38541, WO03/040174, em particular P 93/01 (cloreto de 1-ciclopentil-3-metila-1-oxo-2-pentanamônio), P-31/98, LAF237 (1-[2-[3-hidroxiadamant-1 -ilamino)acetila]pirrolidina-2-(S)-carbonitrila), TS021 (mo-nobenzenossulfonato de (2S, 4S)-4-fluor-1-[[(2-hidróxi-1,1-dimetiletila)ami-no]-acetila]pirrolidina-2-carbonitrila).

Em uma modalidade, os compostos de fórmula I são administrados em combinação com compostos com efeito inibitório sobre SGLT-1 e/ou 2, como apresentado direta ou indiretamente por exemplo, nos documentos WO 2004/007517, WO 2004/052902, WO 2004/052903 e WO2005/121161.

Em uma modalidade, os compostos de fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de oc-glicosidase tal como, por exemplo, miglitol ou acarbose.

Em uma modalidade, os compostos de fórmula I são administrados em combinação com mais de um dos compostos acima mencionados, por exemplo, em combinação com uma sulfoniluréia e metformina, uma sul-foniluréia e acarbose, replaglinida e metformina, insulina e uma sulfoniluréia, insulina e metformina, insulina e troglitazona, insulina e lovastatina etc.Moduladores de lipídios

Em uma modalidade da invenção, os compostos de fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de HMGCoA redutase tal como lovastatina, fluvastatina, pravastatina, sinvastatina, ivastatina, itavasta-tina, atorvastatina, rosuvastatina.

Em uma modalidade da invenção, os compostos de fórmula I são administrados em combinação com um inibidor da reabsorção de ácidos biliares (vide, por exemplo, as patentes US 6.245.744, US 6.221.897, US 6.277.831, EP 0683 773, EP 0683 774).

Em uma modalidade da invenção, os compostos de fórmula I são administrados em combinação com um adsorvente polimérico de ácidos biliares tal como, por exemplo, colestiramina, colesevelam.

Em uma modalidade da invenção, os compostos de fórmula I são administrados em combinação com um inibidor da absorção de coleste-rol como descrito por exemplo, no documento WO 0250027, ou ezetimiba, tiquesida, pamaquesida.

Em uma modalidade da invenção, os compostos de fórmula I são administrados em combinação com um indutor do receptor de LDL (vide, por exemplo, a patente US 6.342.512).

Em uma modalidade, os compostos de fórmula I são administrados em combinação com agentes de encorpamento, de preferência agentes de encorpamento insolúveis (vide, por exemplo, alfarroba/Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (Set-Out 2001), 18(5), 230-6.) Caromax é um produto contendo alfarroba da Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingre-dients GmbH, Industriepark Hóechst, 65926 Frankfurt/Main)). Combinação com Caromax® é possível em uma preparação ou por administração separada de compostos de fórmula I e Caromax®. Caromax® neste contexto também pode ser administrado na forma de produtos alimentares tais como, por exemplo, produtos de panificação ou barras de cereais.

Em uma modalidade da invenção, os compostos de fórmula I são administrados em combinação com um agonista de PPARalfa.Em uma modalidade da invenção, os compostos de fórmula I são administrados com um agonista misto de PPAR alfa/gama tal como, por exemplo, AZ 242 (tesaglitazar, ácido (S)-3-(4-[2-(4-metanossulfoniloxifenil)-etóxi]-fenil)-2-etoxipropiônico), BMS 298585 (N-[(4-metoxifenóxi)carbonila]-N-[[4-[2-(5-metila-2-fenil-4-oxazolil)etóxi]fenil]metila]glicina) ou como descrito nos documentos WO 99/62872, WO 99/62871, WO 01/40171, WO 01/40169, W096/38428, WO 01/81327, WO 01/21602, WO 03/020269, WO 00/64888 ou WO 00/64876.

Em uma modalidade da invenção, os compostos de fórmula I são administrados em combinação com um fibrato tal como, por exemplo, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato.

Em uma modalidade da invenção, os compostos de fórmula I são administrados em combinação com ácido nicotínico ou niacina.

Em uma modalidade da invenção, os compostos de fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de CETP, por exemplo, CP-529, 414 (torcetrapib).

Em uma modalidade da invenção, os compostos de fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de ACAT.

Em uma modalidade da invenção, os compostos de fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de MTP tal como, por exemplo, implitapida.

Em uma modalidade da invenção, os compostos de fórmula I são administrados em combinação com um antioxidante.

Em uma modalidade da invenção, os compostos de fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de lipase lipoprotéica.

Em uma modalidade da invenção, os compostos de fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de ATP citrato liase.

Em uma modalidade da invenção, os compostos de fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de esqualeno sintetase.

Em uma modalidade da invenção, os compostos de fórmula I são administrados em combinação com um antagonista de lipoproteína(a).Agentes antiobesidade

Em uma modalidade da invenção, os compostos de fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de lipase, tal como, por exemplo, orlistat.

Em uma modalidade, o outro princípio ativo é fenfluramina ou dexfenfluramina.

Em uma outra modalidade, o outro princípio ativo é sibutramina.

Em uma outra modalidade, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com moduladores de CART (vide "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), antagonistas de NPY, por exemplo, cloridra-to de {4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)metila]-ciclohexil-metila}-amida de ácido naftaleno-1-sulfônico (CGP 71683A)), agonistas de MC4 (por exemplo, [2-(3a-benzila-2-metila-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazol[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetila]amida de ácido 1-amino-1,2,3,4-tetrahidronafta-leno-2-carboxílico; (WO 01/91752)), antagonistas de orexina (por exemplo, cloridrato de 1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-iluréia (SB-334867-A)), agonistas de H3 (sal de ácido oxálico de 3-ciclohexil-1-(4,4-dimetila-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-1-ona (WO 00/63208)); agonistas de TNF, antagonistas de CRF (por exemplo, [2-metila-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina (WO 00/66585)), antagonistas de CRF BP (por exemplo, urocortina), agonistas de urocortina, agonistas de (33 (por exemplo, cloridrato de 1 -(4-cloro-3-metanossulfonilme-tilfenil)-2-[2-(2,3-dimetila-1 H-indol-6-ilóxi)etilamino]-etanol (WO 01/83451)), agonistas de MSH (hormônio estimulante de melanócito), agonistas de CCK-A (por exemplo, sal de ácido trifluoracéticú do ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-ciclohexil-etila)tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-di-metilindol-1-il}-acético (WO 99/15525)), inibidores da reabsorção de serotonina (por exemplo, dexfenfluramina), compostos serotonérgicos e noradrenérgicos mistos (por exemplo, WO 00/71549), agonistas de 5HT por exemplo, sal de ácido oxálico de 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazina (WO 01/09111), agonistas debombesina, antagonistas de galanina, hormônio de crescimento (por exemplo, hormônio de crescimento humano), compostos liberadores de hormônio do crescimento (éster terc-butílico do ácido 6-benzilóxi-1-(2-diisopro-pilaminoetilcarbamoil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (WO 01/85695)), agonistas de TRH (vide, por exemplo, EP 0 462 884), modulado-res da proteína desacopladora 2 ou 3, agonistas de leptina (vide, por exemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patrícia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (bro-mocriptina, doprexina), inibidores de lipase/amilase (por exemplo, WO 00/40569), moduladores de PPAR (por exemplo, WO 00/78312), modulado-res de RXR ou agonistas de TR-p).

Em uma modalidade da invenção, o outro princípio ativo é leptina.

Em uma modalidade, o outro princípio ativo é dexanfetamina, anfetamina, mazindol ou fentermina.

Em uma modalidade, o outro princípio ativo é um ou mais antidi-abéticos, princípios ativos hipoglicêmicos, inibidores de HMGCoA redutase, inibidores da absorção de colesterol, agonistas de PPAR gama, agonistas de PPAR alfa, agonistas de PPAR alfa/gama, fibratos, inibidores de MTP, inibidores da absorção de ácido biliar, inibidores de CETP, adsorventes poliméri-cos de ácido biliar, indutores do receptor de LDL, inibidores de ACAT, antio-xidantes, inibidores de lipase lipoprotéica, inibidores de ATP citrato liase, inibidores esqualeno sintetase, antagonistas de lipoproteína(a), inibidores de lipase, insulinas, sulfoniluréias, biguanidas, meglitinidas, tiazolidinadionas, inibidores de a-glicosidase, princípios ativos que agem no canal de potássio dependente de ATP das células beta, agonistas de CART, agonistas de NPY, agonistas de MC4, antagonistas de orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF, antagonistas de CRF, antagonistas de CRF BP, agonistas de urocortina, agonistas de p3, agonistas de MSH (hormônio estimulante de melanócitos), agonistas de CCK, inibidores da reabsorção de serotonina, compostos mistos serotoninérgicos e noradrenérgicos, agonistas de 5HT,agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormônio de crescimento, compostos liberadores de hormônio de crescimento, agonistas de TRH, moduladores da proteína desacopladora 2 ou 3, agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inibidores de lipase/amilase, modu-ladores de PPAR, moduladores de RXR ou agonistas de TR-a ou anfetami-nas.

Em uma modalidade, os compostos de fórmula I são administrados em combinação com medicamentos que têm efeitos sobre a circulação coronariana e o sistema vascular, tal como, por exemplo, inibidores de ACE (por exemplo, ramipril), medicamentos que agem sobre o sistema angioten-sina-renina, antagonistas de cálcio, beta bloqueadores etc.

Em uma modalidade, os compostos de fórmula I são administrados em combinação com medicamentos que têm efeito antiinflamatório.

Em uma modalidade, os compostos de fórmula I são administrados em combinação com medicamentos que são empregados para terapia de câncer e para prevenção de câncer.

Será observado que toda combinação adequada dos compostos da invenção com um ou mais dos compostos acima mencionados e opcionalmente uma ou mais outras substâncias farmacologicamente ativas é considerada dentro do escopo de proteção conferida pela presente invenção.

A atividade dos compostos de fórmula I da invenção foi testada nos seguintes sistemas de ensaio enzimático:

1. Ensaio de inibicão de HSL

1.1. Preparação de HSL parcialmente purificado:

Células adiposas de rato isoladas são obtidas do tecido adiposo epididímico de ratos machos não tratados (Wistar, 220-250 g) por tratamento com colagenase de acordo com métodos publicados (por exemplo, S. Nilsson et al., Anal. Biochem. 158, 1986, 399-407; G. Fredrikson et al., J. Biol. Chem. 256, 1981, 6311-6320; H. Tornquist et al., J. Biol. Chem. 251, 1976, 813-819). As células adiposas de 10 ratos são lavadas três vezes por flutuação com 50 ml de tampão de homogeneização (25 ml de Tris/HCI, pH 7,4, 0,25 M de sacarose, 1 mM de ETDA, 1 mM de DTT, 10(ig/ml deleupeptina, 10 jag/ml de antipaína, 20 (xg/ml de pepstatina) de cada vez e por fim recuperada em 10 ml de tampão de homogeneização. As células adipo-sas são homogeneizadas em um homogeneizador de teflon em vidro (Braun-Melsungen) por 10 cursos a 1500 rpm e 15°C. O homogeneizado é centrifugado (tubos Sorvall SM24, 5000 rpm, 10 min, 4°C). O sobrenadante entre a camada de gordura no topo e o pélete são removidos e a centrifugação é repetida. O sobrenadante resultante é centrifugado mais uma vez (tubos Sorvall SM24, 20.000 rpm, 45 min, 4°C). O sobrenadante é removido, e 1 g de heparina-sefarose (Pharmacia-Biotech, CL-6B, lavado 5x com 25 mM de Tris/HCI, pH 7,4, 150 mM de NaCI) é adicionado. Depois de incubação a 4°C por 60 minutos (agitação a intervalos de 15 minutos), a mistura é centrifugada (tubos Sorvall SM24, 3000 rpm, 10 min, 4°C). O sobrenadante é ajustado para pH 5,2 pela adição de ácido acético glacial e é incubado a 4°C por 30 minutos. Os precipitados são recolhidos por centrifugação (Sorvall SS34, 12 000 rpm, 10 min, 4°C) e suspendidos em 2,5 ml de Tris/HCI 20 mM, pH 7,0, 1 mM de EDTA, 65 mM de NaCI, 13% de sacarose, 1 mM de DTT, 10 ng/ml de leupeptina/pepstatina/antipaína. A suspensão é dialisada contra 25 mM de Tris/HCI, pH 7,4, 50% de glicerol, 1 mM de DTT, 10 jug/ml de leupeptina, pepstatina, antipaína a 4°C por uma noite e em seguida introduzida em uma coluna de hidroxiapatita (0,1 g por 1 ml de suspensão, equilibrada com 10 mM de fosfato de potássio, pH 7,0, 30% de glicerol, 1 mM de DTT). A coluna é lavada com quatro volumes de tampão de equilíbrio a uma taxa de fluxo de 20 a 30 ml/h. O HSL é eluído com um volume de tampão de equilíbrio contendo 0,5 M de fosfato de potássio e em seguida dialisado (vide acima) e concentrada 5 a 10 vezes por ultrafiltração (Filtro Amicon Diaflo PM 10) a 4°C. O HSL parcialmente purificado pode ser armazenado a -70°C por 4 a 6 semanas.

1.2 Ensaio de atividade de HSL:

Para preparar o substrato, 25-50 \iC\ de [3H]trioleoilglicerol (em tolueno), 6,8 ^mol de trioleoilglicerol não marcado e 0,6 mg de fosfolipídios (fosfatidilcolina/fosfatidilinositol 3:1 p/v) são misturados, secados com N2 e em seguida recuperados em 2 ml de KPi 0,1 M (pH 7,0) por tratamento comultra-som (Branson 250, microponta, ajuste 1-2, 2x1 min com um intervalo de 1 min). Depois da adição de 1 mi de KPi e tratamento renovado com ultra-som (4 x 30 segundos em gelo com intervalos de 30 segundos), 1 ml de BSA a 20% (em KPi) é adicionado (concentração final de trioleoilglicerol 1,7 mM). Para a reação, 100 \x\ de solução de substrato são pipetados em 100 uJ de solução de HSL (HSL preparado da maneira acima, diluído em 20 mM de KPi, pH 7,0, 1 mM de EDTA, 1 mM de DTT, 0,02% de BSA, 20 u.g/ml de pepstatina, 10 |ng/ml de leupeptina) e incubados a 37°C por 30 minutos. A adição de 3,25 ml de metanol/clorofórmio/heptano (10:9:7) e de 1,05 ml de K2CO30,1 M, ácido bórico 0,1 M (pH 10,5) é seguida de mistura vigorosa e por fim centrifugação (800 x g, 20 min). Depois da separação de fases, um equivalente da fase superior (1 ml) é removido e a radioatividade é determinada por medição da cintilação líquida. 1.3 Avaliação do efeito inibitório de HSL:

As substâncias são normalmente testadas em quatro misturas independentes. A inibição da atividade enzimática de HSL por uma substância de teste é determinada por comparação com uma reação de controle não inibida. O IC50 é calculado a partir de um gráfico de inibição com pelo menos 10 concentrações da substância de teste. O software GRAPHIT, Elsevier-BIOSOFT è usado para analisar os dados. 2. Ensaio de inibição de EL:

2.1. Preparação de EL

EL é liberada como proteína secretória em alta concentração no meio de cultura de células (meio condicionado) por linhagens de células re-combinantes (CHO, HEK293). Esta é empregada como solução de enzima depois da concentração.

2.2. Ensaio de atividade de EL

O substrato específico para fosfolipase 1,2-bis(4,4-difluor-5,7-dimetila-4-bora-3a,4a-diaza-s-indaceno-3-undecanoil)-sn-glicero-3-fosfocolina, (fabricante Molecular Probes) é usado para caracterizar a atividade enzimática da lipase endotelial e o efeito dos inibidores. Hidrolise da ligação éster A1 deste fosfolipidio pela enzima libera o corante fluorescenteBodipy que pode ser detectado depois da separação por cromatografia em camada fina em uma placa de HPTLC (sílica-gel 60, Merck) ou diretamente no vaso de reação medindo-se a fluorescência.

A solução de substrato é preparada colocando-se 100 ug de 1,2-bis(4,4-difluor-5,7-dimetila-4-bora-3a,4a-diaza-s-indaceno-3-undecanoil)-sn-glicero-3-fosfocolina (fabricante Molecular Probes), 2,4 mg de tripalmitina (Sigma) e 7,9 mg de DOP - colina (1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina) em 393 uJ de clorofórmio e então transferindo 157 jlx! para um outro vaso de reação. Depois da evaporação do solvente, a mistura de lipidio é dissolvida em 4 ml de TRIS-HCI 200 mM, cloreto de sódio 150 mM, pH = 7,4, por sonica-ção duas vezes. A reação enzimática subsequente ocorre a 37°C por 60 minutos. Para tanto, 45 jil da solução de substrato são incubados com 1 fil de inibidor de concentração apropriada (dissolvido em DMSO, solução de DM-SO puro é usada como controle) e 5 |il de solução de enzima (meio condicionado). Em seguida 3 uJ da mistura de ensaio são colocados em uma placa de HPTLC (sílica-gel 60, Merck), e o corante fluorescente liberado é separado para detecção com um eluente (éter dietílico:benzina de petró-leo:ácido acético [78:22:1]). Depois da evaporação do eluente, a placa é lida em um scaner de fluorescência. Uma liberação aumentada do corante fluorescente na reação na inibida vai ser observada como uma medida da atividade enzimática.

2.3. Avaliação do efeito inibitório de EL:

A atividade enzimática é reduzida em função da concentração de inibidor usada, e a concentração de inibidor à qual se observa atividade enzimática semimáxima é chamada de IC50.

Nesses ensaios, os compostos dos exemplos mostraram os seguintes valores de IC50:

<table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table>

Processos de preparação

Os compostos da invenção da fórmula geral I são preparados por métodos conhecidos per se, por exemplo, por acilação de azóis substituídos ou não-substituídos II com cloretos de carbamoíla III (método A), ou em dois estágios por reação de azóis II com fosgênio ou equivalentes tais como clorocarbonato de triclorometila, carbonato de ditriclorometila ou cloroformia-to de 4-nitrofenila e ainda reação do derivado de ácido azolcarboxílico resultante com aminas IV (método B). Para os compostos nos quais R3 é hidrogênio (fórmula Ia), os azóis II também podem ser reagir com isocianatos V apropriados R2-N=C=0 (método C).

<formula>formula see original document page 27</formula>

Como ácidos geralmente são liberados nessas reações, é aconselhável adicionar bases tais como piridina, trietilamina, solução de hidróxido de sódio ou carbonatos de metal alcalino para rapidez. As reações podem ser efetuadas em uma ampla faixa de temperaturas. Normalmente mostra-sevantajoso operar a uma temperatura de 0°C ao ponto de ebulição do solvente usado. Exemplos de solventes empregados são cloreto de metileno, THF, DMF, tolueno, acetato de etila, n-heptano, dioxano, éter dietílico ou piridina. Se forem usadas condições anidras, bases fortes tais como hidreto de lítio, hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio em solventes apróticos tais como THF ou DMF também se mostram adequadas.

Os azóis empregados como compostos de partida II, ou os derivados aza-substituídos correspondentes, encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por processos conhecidos na literatura (por exemplo, K. Bowden, G. Crank, W, J. Roos, J.Chem.Soc. 1968, 172-185; T. Chiyoda, K. Lida, K. Takatori, M. Kajiwara, Synlett 2000, 10, 1427-1428; M.A. Khan, F.K. Rafla, J.Chem.Soc. 1975, 693-694).

Os exemplos detalhados abaixo servem para ilustrar a invenção sem, contudo, limitá-la.

Exemplos

Exemplo 1:

4-Metilpiperidina-1 -carboxilato de 6-clorobenzo[dlisoxazol-3-ila 200 mg (1,18 mmol) de 6-clorobenzo[d]isoxazol-3-ol, 228,7 mg (1,41 mmol) de cloreto de 4-metilpiperidina-1-carbonila e 164 ul (2,36 mmols) de trietilamina foram dissolvidos em 10 ml de piridina e agitados à temperatura ambiente por 24 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em água e extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi concentrada e purificada por HPLC preparatória (PR18, acetonjtrila/água 0,1% TFA). Rendimento: 147 mg (42%), M+H+: 295,2.

Exemplo 2:

4-Metilpiperidina-1 -carboxilato de isoxazoir5,4-blpiridin-3-ila 125 mg (0,918 mmol) de isoxazol[5,4-b]piridin-3-ol, 178 mg (1,1 mmol) de cloreto de 4-metilpiperidina-1-carbonila e 255 ul (1,84 mmol) de trietilamina foram dissolvidos em 10 ml de piridina e agitados à temperatura ambiente por 4 horas. Mais 89 mg (0,55 mmol) de cloreto de 4-metilpiperidina-1-carbonila e 128 ul (0,92 mmol) de trietilamina foram adicionados, e a agitação continuou à temperatura ambiente por 6 horas. A mistu-ra reacional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em água e extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi concentrada e purificada por HPLC preparatória (PR18, acetonitrila/água 0,1% TFA). Rendimento: 101 mg (42%), M+H+: 262,1.

Exemplo 3:

4-trifluormetilpiperidina-1 -carboxilato de 6-clorobenzoíd1isoxazol-3-ila

Por analogia com o exemplo 1, 200 mg (1,18 mmol) de 6-clorobenzo[d]isoxazol-3-ol reagiram com 305 mg (1,41 mmol) de cloreto de 4-trifluormetilpiperidina-1-carbonila. Rendimento: 229 mg (56%), M+H+: 349,05.

Exemplo 4:

4-Metilpiperidina-1 -carboxilato de isotiazoir5.4-blpiridin-3-ila

Por analogia com o exemplo 1, 60 mg (0,4 mmol) de isotia-zol[5,4-b]piridin-3-ona reagiram com 76 mg (0,47 mmol) de cloreto de 4-metilpiperidina-1-carbonila. Rendimento: 29 mg (27%), M+H+: 278,13. Exemplo 5:

4-Metilpiperidina-1-carboxilato de benzordlisotiazol-3-ila

Por analogia com o exemplo 1, 45 mg (0,3 mmol) de ben-zo[d]isotiazol-3-ona reagiram com 58 mg (0,36 mmol) de cloreto de 4-metilpiperidina-1-carbonila. Rendimento: 26 mg (32%), M+H+: 277,14.

Exemplo 6:

1 -Hexil-3-(5-nitrobenzofd1isotiazol-3-il)uréia

100 mg (0,513 mmol) de 5-nitrobenzo[d]isotiazol-3-ilamina foram suspendidos em 5 ml de THF. A adição de 78,1 mg (0,61 mmol) de 1-isocianatohexano foi seguida de agitação à temperatura ambiente por 2 horas e a 70°C por 2 horas. Em seguida mais 0,3 mmol de 1-isocianatohexano foi adicionado, e a agitação continuou a 70°C por 6 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em água e extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi concentrada e purificada por HPLC preparató-. ria HPLC (PR18, acetonitrila/água 0,1% TFA). Rendimento: 18 mg (11%), M+H+: 323,15.Exemplo 7:

1-(2-Metilbenzila)-3-(5-nitrobenzorcnisotiazol-3-il)uréia

Por analogia com o exemplo 6, 100 mg (0,51 mmol) de 5-nitrobenzo[d]isotiazol-3-ilamina reagiram com 90,4 mg (0,61 mmol) de 1-isocianatometila-2-metilbenzeno. Rendimento: 1.1 mg (6 %), M+H+: 343,16.

Exemplo 8:

1-Benzofd1isoxazol-3-il-3-hexiluréia

Por analogia com o exemplo 6, 100 mg (0,75 mmol) de ben-zo[d]isotiazol-3-ilamina reagiram com 114 mg (0,89 mmol) de 1-isocianatohexano. Rendimento: 27 mg (14 %), M+H+: 262,15.

Exemplo 9:

4-Trifluormetilpiperidina-1 -carboxilato de isotiazolf5,4-blpiridina-3-ila

Por analogia com o exemplo 1, 2,99 g (9,82 mmols) de isotia-zol[5,4-b]piridin-3-ol reagiram com 2,33 g (10,81 mmols) de cloreto de 4-trifluormetilpiperidina-1-carbonila. Rendimento: 1,3 g (40 %), M+H+: 332,09. Exemplo 10:

4-Metilpiperidina-1 -carboxilato de 6-cloroisoxazoir5,4-b1piridin-3-ila

Por analogia com o exemplo 1, 55 mg (0,32 mmol) de 6-cloroisoxazol[5,4-b]piridin-3-ol reagiram com 62,7 mg (0,39 mmol) de cloreto de 4-metilpiperidina-1-carbonila. Rendimento: 22 mg (24 %), M+H+: 296,04.

Exemplo 11 :

4-Metilpiperidina-1 -carboxilato de 6-metilisoxazolf5.4-b1piridin-3-ila

Por analogia com o exemplo 1, 140 mg (0,93 mmol) de 6-metilisoxazol[5,4-b]piridin-3-ol reagiram com 181 mg (1,12 mmol) de cloreto de 4-metilpiperidina-1-carbonila. Rendimento: 135 mg (53 %), M+H+: 276,10.

Claims

1. Composto da fórmula I<formula>formula see original document page 31</formula>onde:AéS, O;W é -(C=0)-, -(S=0)-, -(S02)-;X é =C(-R)- ou =N-, iguais ou diferentes;Yé-O-ou-NRI-;R é hidrogênio, halogênio, (d-CeJ-alquila, (CrC3)-alquilóxi-(Ci-C3)-alquileno, hidróxi, (Ci-C6)-alquilmercapto, amina, (CrC6)-alquilamino, di-(C2-Ci2)-alquilamino, mono-(CrC6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquila-minocarbonila, COOR4, trifluormetila, (CrC6)-alquilsulfonila, (CrC6)-alquil-sulfinila, aminossulfonila, nitro, pentafluorsulfanil, (C6-Cio)-arila, CO-NR2R3, 0-CO-NR2R3, 0-CO-(CrC6)-alquileno -CO-0-(CrC6)-alquila, 0-CO-(CrC6)-alquileno-CO-OH, 0-CO-(C1-C6)-alquileno-CO-NR2R3 ou (CrÇ6)-alquilóxi não-substituído ou mono- ou poli-F-substituído;R1 é hidrogênio, (d-CeJ-alquila, benzila;R2 é (C5-Ci6)-alquila, (d-C4)-alquila-(C6-Cio)-arila, onde arila pode ser opcionalmente substituída uma ou mais vezes com halogênio, (Ci-C6)-alquila, (CrC3)-alquilóxi, hidróxi, (CrC6)-aiquilmercapto, amina, (CrC6)-alquilamina, di-(C2-Ci2)-alquilamina, mono-(Ci-C6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, (CrC6)-alcoxicarbonila, ciano, trifluormetila, trifluormetilóxi, (Ci-C6)-alquilsulfonila, aminosulfonila, nitro;R3 é hidrogênio, (CrC6)-alquila; ouR2 e R3 juntos com o átomo de nitrogênio que os contém podem formar um sistema de anel monocíclico saturado ou parcialmente insa-turado de 4 a 7 membros ou um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 8 a 14 membros, cujos membros individuais dos sis-temas de anel podem ser substituídos por um a três átomos ou grupos atômicos da série -CHR5-, -CR5R5-, -(C=R5)-, -NR5-, -C(=0)-, -O-, -S-, -SO-, -S02-, com a condição de que duas unidades da série -O-, -S-, -SO-, -S02-não podem ser adjacentes; R4 é hidrogênio, (d-C6)-alquila, benzila;R5 é (Ci-C6)-alquila, halogênio, trifluormetila, COOR4, ciclopro-pila, ciclopropileno;as formas tautoméricas do composto e os sais fisiologicamente tolerados do mesmo.

2. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ondeW é -(C=0)-.

3. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2,em queWé-(C=0)-;X é =C(-R)- ou =N-, iguais ou diferentes;Yé-0-,-NR1-;R é hidrogênio, halogênio, (CrC6)-alquila, hidróxi, amino, CO-OR4, trifluormetila, (Ci-C6)-alquilsulfonila, nitro, pentafluorsulfanila, (C6-Ci0)-arila, CO-NR2R3, 0-CO-NR2R3 ou 0-CO-(Ci-C6)-alquileno-CO-0-(Ci-C6)-alquila, (CrCe^alquilóxi;R1 é hidrogênio, (Ci-Ce)-alquila;R2 é (C6-C10)-alquila, (CrC3)-alquila-(C6-Cio)-arila, onde arila pode ser opcionalmente substituída uma ou mais vezes com halogênio, (Cr C6)-alquila, (Ci-C3)-alquilóxi, hidróxi, amino, (CrC6)-alquilamino, trifluormeti-Ia, nitro;R3 é hidrogênio, (d-CeJ-alquila; ouR2 e R3 juntos com o átomo de nitrogênio que os contêm podem formar um sistema de anel monocíclico saturado de 5 a 6 membros ou um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 9 a 10 membros, cujos membros individuais dos sistemas de anel podem ser substituídos por um a três átomos ou grupos atômicos da série -CHR5-, -CR5R5-, -(C=R5)-, -NR5-, -O-, -S-, com a condição de que duas unidades da série-O-, -S- não podem ser adjacentes;R4 é hidrogênio, (CrC6)-alquila, benzila;R5 é (Ci-C6)-alquila, halogênio, trifluormetila, COOR4, ciclopro-pila, ciclopropileno.

4. Compostos da fórmula I de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3, em queW é -(C=0)-;X é =C(-R)- ou =N-, iguais ou diferentes; Yé-O-;R é hidrogênio, halogênio, nitro, hidróxi, (CrC3)-alquilóxi ou (CrC6)-alquila;R2 é (C6-Cio)-alquila ou benzila, onde benzila pode ser opcionalmente substituída com halogênio, (CrC6)-alquila ou trifluormetila; R3 é hidrogênio; ouR2 e R3 juntos com o átomo de nitrogênio que os contém podem formar um sistema de anel monocíclico saturado de 5 a 6 membros, cujos membros individuais dos sistemas de anel podem ser substituídos por um a dois átomos ou grupos atômicos da série -CHR5-, -NR5-; eR5 é (CrC6)-alquila, trifluormetila ou ciclopropila.

5. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3 em queW é -(C=0)-;X é =C(-R)- ou =N-, iguais ou diferentes; Yé-NR1-;R é hidrogênio, halogênio, nitro, hidróxi, (CrC3)-alquilóxi ou (d-C6)-alquila;R1 é hidrogênio, (d-C6)-alquila;R2 é (C6-Cio)-alquila ou benzila, onde benzila pode ser opcionalmente substituída com halogênio, (Ci-C6)-alquila ou trifluormetila; R3 é hidrogênio; ouR2 e R3 juntos com o átomo de nitrogênio que os contém podem formar um sistema de anel monocíclico saturado de 5 a 6 membros,cujos membros individuais dos sistemas de anel podem ser substituídos por um a dois átomos ou grupos atômicos da série -CHR5-, -NR5-; e R5 é (d-CeJ-alquila, trifluormetila ou ciclopropila.

6. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 5, em queNR2R3 é piperidina que compreende o membro atômico CHR5 na posição 4.

7. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 6, em queX é =C(-R)- ou =N-, iguais ou diferentes, com a condição de que exatamente um X seja igual a =N-.

8. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 7, em queX na posição 4, 5 e 6 é =C(-R)-, iguais ou diferentes, e na posição 7 é =N-.

9. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 6, em queX é =C(-R)-, iguais ou diferentes.

10. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 8 ou 9, em queX na posição 4 e 5 e =C(-R)- com R = hidrogênio, e na posição 6 R não é hidrogênio.

11. Medicamento compreendendo um ou mais compostos da fórmula I como definidos nas reivindicações 1 a 10.

12. Medicamento de acordo com a reivindicação 11, que compreende como outro princípio ativo um ou mais antidiabéticos, princípios ativos hipoglicêmicos, inibidores de HMGCoA redutase, inibidores da absorção de colesterol, agonistas de PPAR gama, agonistas de PPAR alfa, agonistas de PPAR alfa/gama, fibratos, inibidores de MTP, inibidores da absorção de ácido biliar, inibidores de CETP, adsorventes poliméricos de ácido biliar, indutores do receptor de LDL, inibidores de ACAT, antioxidantes, inibidores de lipase lipoprotéica, inibidores de ATP citrato liase, inibidores esqualeno sinte-tase, antagonistas de lipoproteína(a), inibidores de lipase, insulinas, sulfoni-luréias, biguanidas, meglitinidas, tiazolidinadionas, inibidores de a-glicosidase, princípios ativos que agem no canal de potássio dependente de ATP das células beta, agonistas de CART, agonistas de NPY, agonistas de MC4, antagonistas de orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF, antagonistas de CRF, antagonistas de CRF BP, agonistas de urocortina, agonistas de (33, agonistas de MSH (hormônio estimulante de melanócitos), agonistas de CCK, inibidores da reabsorção de serotonina, compostos mistos seroto-ninérgicos e noradrenérgicos, agonistas de 5HT, agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormônio de crescimento, compostos liberadores de hormônio de crescimento, agonistas de TRH, moduladores da proteína desacopladora 2 ou 3, agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inibidores de lipase/amilase, moduladores de PPAR, moduladores de RXR ou agonistas de TR-p ou anfetaminas.

13. Uso dos compostos da fórmula I como definidos nas reivindicações 1 a 10 para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbios do metabolismo de ácidos graxos e distúrbios de utilização da glicose.

14. Uso dos compostos da fórmula I como defindios nas reivindicações 1 a 10 para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbios nos quais resistência à insulina está envolvida.

15. Uso dos compostos da fórmula I como definidos nas reivindicações 1 a 10 para o tratamento e/ou a prevenção de diabetes mellitus e seqüelas associadas ao mesmo.

16. Uso dos compostos da fórmula I como definidos nas reivindicações 1 a 10 para o tratamento e/ou a prevenção de dislipidemias e as seqüelas das mesmas.

17. Uso dos compostos da fórmula I como definidos nas reivindicações 1 a 10 para o tratamento e/ou a prevenção de condições associadas à síndrome metabólica.

18. Uso dos compostos da fórmula I como definidos nas reivindicações 1 a 10 em combinação com pelo menos um outro princípio ativo para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbios nos quais está envolvidaresistência à insulina.

19. Processo para a produção de um medicamento compreendendo um ou mais dos compostos da fórmula I como definidos nas reivindicações 1 a 10, que compreende misturar estes últimos com um veículo farmaceuticamente adequado e converter esta mistura em uma forma adequada para administração.

20. Processo para preparar compostos da fórmula geral I como definidos nas reivindicações 1 a 10, que compreende azóis da fórmula IIa) sendo acuados com cloretos de carbamoíla da fórmula III; oub) sendo reagidos em dois estágios primeiro com fosgênio ou equivalentes tais como clorocarbonato de triclorometila, carbonato de ditri-clorometila ou cloroformiato de 4-nitrofenil e em uma segunda etapa com aminas da fórmula IV,nos quais os substituintes têm os significados mencionados acima.<formula>formula see original document page 36</formula>

21. Processo para preparar compostos da fórmula geral I com R3 hidrogênio (fórmula Ia) como definidos nas reivindicações 1 a 10, que compreende reagir azóis da fórmula II com isocianatos da fórmula V: 0=C=N-R2.<formula>formula see original document page 36</formula>