CN1060173C - 具有抗糖尿病活性的杂环化合物及其制备和用途 - Google Patents

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Abstract

式(Ⅰ)化合物：
[其中：X代表未被取代或取代的吲哚基，二氢吲哚基，氮杂吲哚基，氮杂二氢吲哚基，咪唑并吡啶基或咪唑并嘧啶基；Y代表氧原子或硫原子；Z代表2，4-二氧杂噻唑烷-5-亚基甲基，2，4-二氧杂噻唑烷-5-基甲基，2，4-二氧杂恶唑烷-5-基甲基，3，5-二氧杂恶二唑烷-2-基甲基或N-羟基脲甲基；R代表氢原子，烷基，烷氧基，卤原子，羟基，硝基，芳烷基或未被取代或取代的氨基；m是1-5的整数]具有降血糖和抗糖尿病活性。

Description

具有抗糖尿病活性的杂环化合物及其制备和用途
本发明涉及一系列具有降血糖和抗糖尿病活性的杂环化合物，并提供了它们的制备方法、使用方法及组合物。
类似本发明的特别是含有经过亚甲基或亚甲基(methylidene)连接到苯环上的噻唑烷二酮或恶唑烷二酮基团的那些化合物具有这类活性是已知的。这类化合物公开于欧洲专利公开008 203，139421，441605，208420，528734，177353，306228，和356 214以及W0 92／07850，92／07839，91／07107，92／02520和92／03425中。现在我们已经发现，正是这些具有某种特殊二环含氮环体系的化合物导致其活性有很大的改善。
因此，本发明的目的是提供一系列被认为是噻唑烷和恶唑烷衍生物或其开环衍生物的新化合物。
进一步地，本发明更具体的目的是提供这样的化合物，即其中至少有一些可被用于治疗和／或预防下列一种或多种疾病：高血脂，高血糖，肥胖，葡萄糖耐量不足，胰岛素抵抗力和糖尿病并发症。
本发明其它目的和优点将在描述过程中显现出来。
因此，本发明提供式(Ⅰ)化合物及其盐：其中：X代表未被取代或被至少一个选自取代基α(下面定义)的取代基取代的吲哚基，二氢吲哚基，氮杂吲哚基，氮杂二氢吲哚基，咪唑并吡啶基或咪唑并嘧啶基；Y代表氧原子或硫原子；Z代表式(ⅰ)，(ⅱ)，(ⅲ)，(ⅳ)或(ⅴ)中的一个基团：
Figure 9510576500103
Figure 9510576500104
Figure 9510576500105
R代表氢原子，含有1—4个碳原子的烷基，含有1—4个碳原子的烷氧基，卤原子，羟基，硝基，芳烷基，其中烷基含有1—5个碳原子并且被含有6—10个环碳原子的芳基取代，或式—NRaRb基团，
其中Ra和Rb相同或不同，分别代表氢原子，含有1—8个碳原子的烷基，芳烷基，其中烷基含有1—5个碳原子并且被含有6—10个环碳原子的芳基取代，含有6—10个环碳原子的芳基，含有1—11个碳原子的脂族羧酸酰基，含有2—6个碳原子并被含有6—10个环碳原子的芳基取代的脂族羧酸酰基，或其中芳基部分含有6—10个环碳原子的芳族羧酸酰基，m代表整数1至5；上述各取代基α代表含有1—4个碳原子的烷基，含有6—10个碳原子的芳基，三氟甲基，含有1—4个碳原子的烷硫基，含有1—4个碳原子的烷氧基，苄氧基，卤原子，羟基，乙酰氧基，苯硫基，硝基，芳烷基，或式—NRaRb基团，其中Ra和Rb如上定义；所说芳基和所说包括在取代基α中的芳烷基中的芳基部分是含有6—10个环碳原子的碳环芳基，并未被取代或至少被一个选自取代基β(下面定义)的取代基取代；所说各取代基β代表含有1—4个碳原子的烷基，含有1—4个碳原子的烷氧基，卤原子，羟基，硝基，苯基，三氟甲基，或式—NRaRb基团，其中Ra和Rb如上定义。
本发明还提供了用于治疗或预防糖尿病或高血脂及其并发症的药物组合物，该组合物包括有效量的活性化合物及与其混合的药学上可接受的载体或稀释剂，其中所说活性化合物选自上述式(Ⅰ)化合物及其盐。
本发明还进一步提供了治疗或预防哺乳动物，可以是人，糖尿病或高血脂及其并发症的方法，该方法包括给所说哺乳动物施用有效量的活性化合物，其中所说活性化合物选自上述式(Ⅰ)化合物及其盐。
本发明也提供了制备本发明化合物的方法，该方法将在以后更详细地论述。
本发明化合物中，X代表从吲哚环衍生的基团，比如，可以是吲哚—1—基，吲哚—2—基，吲哚—3—基，吲哚—4—基，吲哚—5—基，吲哚—6—基或吲哚—7—基。
X代表从二氢吲哚环衍生的基团，比如，可以是二氢吲哚—1—基，二氢吲哚—2—基，二氢吲哚—3—基，二氢吲哚—4—基，二氢吲哚—5—基，二氢吲哚—6—基或二氢吲哚—7—基。
X代表从氮杂吲哚衍生的基团，比如，可以是4—氮杂吲哚—1—基，4—氮杂吲哚—2—基，4—氮杂吲哚—3—基，4—氮杂吲哚—5—基，4—氮杂吲哚—6—基，4—氮杂吲哚—7—基，5—氮杂吲哚—1—基，5—氮杂吲哚—2—基，5—氮杂吲哚—3—基，5—氮杂吲哚—4—基，5—氮杂吲哚—6—基，5—氮杂吲哚—7—基，6—氮杂吲哚—1—基，6—氮杂吲哚—2—基，6—氮杂吲哚—3—基，6—氮杂吲哚—4—基，6—氮杂吲哚—5—基，6—氮杂吲哚—7—基，7—氮杂吲哚—1—基，7—氮杂吲哚—2—基，7—氮杂吲哚—3—基，7—氮杂吲哚—4—基，7—氮杂吲哚—5—基或7—氮杂吲哚—6—基。
X代表从氮杂二氢吲哚环衍生的基团，比如，可以是4—氮杂二氢吲哚—1—基，4—氮杂二氢吲哚—2—基，4—氮杂二氢吲哚—3—基，4—氮杂二氢吲哚—5—基，4—氮杂二氢吲哚—6—基，4—氮杂二氢吲哚—7—基，5—氮杂二氢吲哚—1—基，5—氮杂二氢吲哚—2—基，5—氮杂二氢吲哚—3—基，5—氮杂二氢吲哚—4—基，5—氮杂二氢吲哚—6—基，5—氮杂二氢吲哚—7—基，6—氮杂二氢吲哚—1—基，6—氮杂二氢吲引哚—2—基，6—氮杂二氢吲—3—基，6—氮杂二氢吲哚—4—基，6—氮杂二氢吲哚—5—基，6—氮杂二氢吲哚—7—基，7—氮杂二氢吲哚—1—基，7—氮杂二氢吲哚—2—基，7—氮杂二氢吲哚—3—基，7—氮杂二氢吲哚—4—基，7—氮杂二氢吲哚—5—基或7—氮杂二氢吲哚—6—基。
X代表从咪唑并吡啶环衍生的基团，比如，可以是咪唑并[4，5—b]吡啶—1—基，咪唑并[4，5—b]吡啶—2—基，咪唑并[4，5—b]吡啶—7—基，咪唑并[4，5—b]吡啶—5—基，咪唑并[4，5—b]吡啶—6—基，咪唑并[4，5—c]吡啶—1—基，咪唑并[4，5—c]吡啶—2—基，咪唑并[4，5—c]吡啶—4—基，咪唑并[4，5—c]吡啶—6—基，咪唑并[4，5—c]吡啶—7—基，咪唑并[5，4—b]吡啶—3—基，咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，咪唑并[5，4—b]吡啶—7—基，咪唑并[5，4—b]吡啶—5—基，咪唑并[5，4—b]吡啶—6—基，咪唑并[5，4—c]吡啶—3—基，咪唑并[5，4—c]吡啶—2—基，咪唑并[5，4—c]吡啶—4—基，咪唑并[5，4—c]吡啶—6—基，咪唑并[5，4—c]吡啶—7—基，咪唑并[1，2—a]吡啶—2—基，咪唑并[1，2—a]吡啶—3—基，咪唑并[1，2—a]吡啶—8—基，咪唑并[1，2—a]吡啶—5—基，咪唑并[1，2—a]吡啶—6—基或咪唑并[1，2—a]吡啶—7—基。
X代表从咪唑并嘧啶环衍生的基团，比如，可以是咪唑并[4，5—d]嘧啶—7—基，咪唑并[4，5—d]嘧啶—8—基，咪唑并[4，5—d]嘧啶—9—基。
上述X代表的任意一个基团可以未被取代或至少被上述和下面实例的取代基α中的任意一个取代。除非强调指出可能取代的位置的数量或偶尔被空间限制，该基团被取代时对取代基的数量并无限制。然而一般优选1—3取代基，更优选1—2个取代基，而且对哪一个取代基的位置都没有特别限制。
R，取代基α或取代基β代表烷基，可以是具有1—4个碳原子的直链或支链烷基，其实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基，其中我们优选甲基。
R，取代基α或取代基β代表烷氧基，可以是具有1—4个碳原子的直链或支链烷氧基，其实例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，其中我们优选甲氧基。
R，取代基α或取代基β代表卤原子，可以是，比如，溴原子，氯原子，氟原子或碘原子，其中我们优选溴原子，氯原子和氟原子，最优选氯原子。
R代表芳烷基，其烷基部分具有1—5个碳原子并可以是被芳基取代的直链或支链基团，其自身如上述和下面实例。总之，芳烷基优选具有7—11个碳原子。这类基团烷基部分的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基和叔戊基(优选甲基和乙基)。芳基的实例在后面与取代基α有关的部分给出。这类芳烷基具体实例包括苄基，2—苯基乙基(=苯基乙基)，1—苯基乙基，1—苯基丙基，2—苯基丙基，1—苯基丙基，4—苯基丁基，1—苯基丁基，5—苯基戊基；1—萘基甲基和2—萘基甲基，其中优选苯基乙基和苄基，苄基是最优选的。
另外，R，取代基α或取代基β代表氨基或式—NRaRb的取代的氨基，其中Ra和Rb可以相同或不同并选自下列基团：
(1)氢原子；
(2)具有1—8个碳原子的直链或支链烷基，如甲基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，2—戊基，3—戊基，2—甲基丁基，3—甲基丁基，1，1—二甲基丙基，1，2—二甲基丙基，2，2—二甲基丙基，己基，2—己基，3—己基，2—甲基戊基，3—甲基戊基，4—甲基戊基，1，1—二甲基丁基，1，2—二甲基丁基，1，3—二甲基丁基，2，2—二甲基丁基，2，3—二甲基丁基，3，3—二甲基丁基，1，1，2—三甲基丙基，1，2，2—三甲基丙基，庚基，2—庚基，3—庚基，4—庚基，3，3—二甲基戊基，辛基，1—甲基庚基，2—乙基己基和1，1，3，3—四甲基丁基，其中我们优选具有1—6个碳原子的直链或支链烷基，最优选具有1—4个碳原子的直链或支链烷基；最优选甲基和乙基；
(3)如上述定义和举例的芳烷基，该基团可用R表示并且优选具有7—11个碳原子的；
(4)具有6—10个碳原子的芳基，如苯基，1—萘基和2—萘基；
(5)可以是具有1—11个碳原子的直链或支链的脂族羧酸酰基，如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，新戊酰基，戊酰基，己酰基，庚酰基，辛酰基，壬酰基，癸酰基和十一酰基；
(6)具有2—6个碳原子且被上述芳基取代的脂族羧酸酰基，其中每个芳基优选总数具有8—12个碳原子；脂族酰基部分的实例为具有2—6个碳原子的酰基并且包括由上述Ra和Rb表示的那些脂族酰基(优选乙酰基和丙酰基)，芳基部分的实例包括上述列出的那些芳基(优选苯基和萘基，特别是苯基)，优选的芳香取代的脂族酰基的具体例子包括苯基乙酰基，3—苯基—丙酰基，4—苯基丁酰基，5—苯基戊酰基，6—苯基己酰基，α—甲基苯乙酰基和α，α—二甲基苯乙酰基，苯乙酰基是优选的；
(7)碳环芳香羧酸酰基，其中芳基如上述定义和举例(优选苯基和萘基，特别是苯基)；上述基团优选总数含有7—11个碳原子，其实例包括苯甲酰基，1—萘甲酰基和2—萘甲酰基，其中苯甲酰基是优选的。由R，取代基α或取代基β表示的氨基的具体例子如下：
(1)取代的氨基，其中Ra和Rb之一代表氢原子及Ra和Rb中的另一个代表烷基，如甲氨基，乙氨基，丙氨基，异丙氨基，丁氨基，异丁氨基，仲丁氨基，叔丁氨基，戊氨基，2—戊氨基，3—戊氨基，2—甲基丁氨基，3—甲基丁氨基，1，1—二甲基丙氨基，1，2—二甲基丙氨基，2，2—二甲基丙氨基，己氨基，2—己氨基，3—己氨基，2—甲基—戊氨基，3—甲基戊氨基，4—甲基戊氨基，1，1—二甲基丁氨基，1，2—二甲基丁氨基，1，3—二甲基丁氨基，2，2—二甲基丁氨基，2，3—二甲基丁氨基，3，3—二甲基丁氨基，1，1，2—三甲基丙氨基，1，2，2—三甲基丙氨基，庚氨基，2—庚氨基，3—庚氨基，4—庚氨基，3，3—二甲基戊氨基，辛氨基，1—甲基庚氨基，2—乙基己氨基和1，1，3，3—四甲基丁氨基；
(2)取代的氨基，其中Ra和Rb之一代表氢原子及Ra和Rb中的另一个代表芳烷基，如苄氨基，2—苯基乙氨基，1—苯基乙氨基，3—苯基丙氨基，2—苯基丙氨基，1—苯基丙氨基，4—苯基丁氨基，1—苯基丁氨基，5—苯基戊氨基，1—萘基甲氨基和2—萘基甲氨基；
(3)取代的氨基，其中Ra和Rb之一代表氢原子及Ra和Rb中的另一个代表芳基，如苯氨基，1—萘氨基和2—萘氨基；
(4)取代的氨基，其中Ra和Rb之一代表氢原子及Ra和Rb中的另一个代表脂族酰基，如甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基，异丁酰氨基，新戊酰氨基，戊酰氨基，己酰氨基，庚酰氨基，辛酰氨基，壬酰氨基，癸酰氨基，十一酰氨基和；
(5)取代的氨基，其中Ra和Rb之一代表氢原子及Ra和Rb中的另一个代表芳族取代的脂族酰基，如苯基乙酰氨基，3—苯基丙酰氨基，4—苯基丁酰氨基，5—苯基戊酰氨基，6—苯基己酰氨基，α—甲基苯基乙酰氨基和α，α—二甲基苯基乙酰氨基；
(6)取代的氨基，其中Ra和Rb之一代表氢原子及Ra和Rb中的另一个代表芳族酰基，如苯甲酰氨基，1—萘甲酰氨基和2—萘甲酰氨基；
(7)取代的氨基，其中Ra和Rb均代表烷基，彼此可以相同或不同，如二甲氨基，二乙氨基，N—甲基—N—乙氨基和N—甲基—N—戊氨基；
(8)取代的氨基，其中Ra和Rb之一代表烷基及Ra和Rb中的另一个代表芳烷基，如N—乙基—N—苄氨基，N—叔丁基—N—苄氨基和N—己基—N—苄氨基；
(9)取代的氨基，其中Ra和Rb之一代表烷基及Ra和Rb中的另一个代表芳基，如N—甲基—N—苯氨基，N—乙基—N—苯氨基和N—辛基—N—苯氨基；
(10)取代的氨基，其中Ra和Rb之一代表烷基及Ra和Rb中的另一个代表脂族酰基，如N—丙基—N—乙酰氨基，N—戊基—N—丙酰氨基和N—乙基—N—己酰氨基；
(11)取代的氨基，其中Ra和Rb之一代表烷基及Ra和Rb中的另一个代表芳族取代的羧酸脂肪酰基，如N—乙基—N—苯基乙酰氨基，N—异丙基—N—(2—苯基丙酰基)氨基和N—甲基—N—(6—苯基己酰基)氨基；
(12)取代的氨基，其中Ra和Rb之一代表烷基及Ra和Rb中的另一个代表芳族酰基，如N—甲基—N—苯甲酰氨基，N—仲丁基—N—苯甲酰氨基和N—庚基—N—苯甲酰氨基；
(13)取代的氨基，其中Ra和Rb均代表芳烷基，彼此可以相同或不同，如二苄氨基，N—苄基—N—(3—苯基丙基)氨基和N—苄基—N—(2—萘甲基)氨基；
(14)取代的氨基，其中Ra和Rb之一代表芳烷基及Ra和Rb中的另一个代表芳基，如N—苄基—N—苯氨基和N—(3—苯基丙基)—N—苯氨基；
(15)取代的氨基，其中Ra和Rb之一代表芳烷基及Ra和Rb中的另一个代表脂族酰基，如N—苄基—N—乙酰氨基，N—苄基—N—丙酰氨基和N—苄基—N—戊酰氨基；
(16)取代的氨基，其中Ra和Rb之一代表芳烷基及Ra和Rb中的另一个代表芳族取代的脂族羧酸酰基，如N—苄基—N—苯基乙酰氨基和N—苄基—N—(4—苯基丁酰基)氨基；
(17)取代的氨基，其中Ra和Rb之一代表芳烷基及Ra和Rb中的另一个代表芳族酰基，如N—苄基—N—苯甲酰氨基和N—(2—苯基乙基)—N—苯甲酰氨基；
(18)取代的氨基，其中Ra和Rb均代表芳基，彼此可以相同或不同，如二苯氨基，N—(1—萘基)—N—苯氨基和N—(2—萘基)—N—苯氨基；
(19)取代的氨基，其中Ra和Rb之一代表芳基及Ra和Rb中的另一个代表脂族羧酸酰基，如N—苯基—N—乙酰氨基，N—苯基—N—丙酰氨基和N—苯基—N—己酰氨基；
(20)取代的氨基，其中Ra和Rb之一代表芳基及Ra和Rb中的另一个代表芳族取代的脂族羧酸酰基，如N—苯基—N—苯基乙酰氨基和N—苯基—N—(4—苯基丁酰基)氨基；
(21)取代的氨基，其中Ra和Rb之一代表芳基及Ra和Rb中的另一个代表芳族羧酸酰基，如N—苯基—N—苯甲酰氨基和N—苯基—N—(2—萘甲酰基)氨基；
(22)取代的氨基，其中Ra和Rb均代表脂族羧酸酰基，彼此可以相同或不同，如N，N—二乙酰氨基，N—乙酰基—N—丙酰氨基和N—丁酰基—N—己酰氨基；
(23)取代的氨基，其中Ra和Rb之一代表脂族羧酸酰基及Ra和Rb中的另一个代表芳族取代的脂族羧酸酰基，如N—乙酰基—N—苯基乙酰氨基，N—乙酰基—N—(4—苯基丁酰基)氨基和N—丁酰基—N—苯基乙酰氨基；
(24)取代的氨基，其中Ra和Rb之一代表脂族羧酸酰基及Ra和Rb中的另一个代表芳族羧酸酰基，如N—乙酰基—N—苯甲酰氨基和N—丁酰基—N—(2—萘酰基)氨基；
(25)取代的氨基，其中Ra和Rb均代表芳族取代的脂族羧酸酰基，彼此可以相同或不同，如N，N—二苯基乙酰氨基，N—苯基乙酰基—N—(2—苯基丙酰基)氨基和N—苯基乙酰基—N—(4—苯基丁酰基)氨基；
(26)取代的氨基，其中Ra和Rb之一代表芳族取代的脂族羧酸酰基及Ra和Rb中的另一个代表芳族羧酸酰基，如N—苯乙酰基—N—苯甲酰氨基和N—苯基乙酰基—N—(2—萘酰基)氨基；和
(27)取代的氨基，其中Ra和Rb均代表芳族羧酸酰基，彼此可以相同或不同，如N，N—二苯甲酰氨基和N—苯甲酰基—N—(2—萘甲酰基)氨基。
取代基α代表烷硫基，可以是具有1—4个碳原子的直链或支链的烷硫基，如甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，异丁硫基，仲丁硫基和叔丁硫基。
取代基α代表具有6—10个碳原子的芳基，该基团可以未被取代或被至少一个选自取代基β的取代基取代，未取代的芳基的实例包括，比如，苯基，1—萘基和2—萘基。
取代基β代表具有1—4个碳原子的烷基，具有1—4个碳原子的烷氧基，卤原子，羟基，硝基，苯基或三氟甲基或式—NRaRb的氨基，烷基，烷氧基或氨基和卤原子可以是上面与取代α有关的定义和实例。
如果是取代的芳基，对可能存在的取代基β的数量没有特别限制，而仅对可取代位置的数量和空间限制的可能性加以限制。总之，优选1—5个取代基，更优选1—3个，最优选1或2个。
这些取代的芳基的实例包括：1)被至少一个具有1—4个碳原子的烷基取代的芳基，如4—甲基苯基，4—乙基苯基，4—丙基苯基，4—异丙基苯基，4—丁基苯基，4—异丁基苯基，4—仲丁基苯基，4—叔丁基苯基，4—甲基—1—萘基，5—乙基—1—萘基，8—丙基—1—萘基，4—异丙基—1—萘基，5—丁基—1—萘基，4—异丁基—1—萘基，4—仲丁基—1—萘基，4—叔丁基—1—萘基，4—甲基—2—萘基，5—乙基—2—萘基，8—丙基—2—萘基，4—异丙基—2—萘基，5—丁基—2—萘基，8—异丁基—2—萘基，4—仲丁基—2—萘基或5—叔丁基—2—萘基；2)被至少一个具有1—4个碳原子的烷氧基取代的芳基，如4—甲氧基苯基，4—乙氧基苯基，4—丙氧基苯基，4—异丙氧基苯基，4—丁氧基苯基，4—异丁氧基苯基，4—仲丁氧基苯基，4—叔丁氧基苯基，4—甲氧基—1—萘基，5—乙氧基—1—萘基，8—丙氧基—1—萘基，4—异丙氧基—1—萘基，5—丁氧基—1—萘基，4—异丁氧基—1—萘基，4—仲丁氧基—1—萘基，4—叔丁氧基—1—萘基，4—甲氧基—2—萘基，5—乙氧基—2—萘基，8—丙氧基—2—萘基，4—异丙氧基—2—萘基，5—丁氧基—2—萘基，8—异丁氧基—2—萘基，4—仲丁氧基—2—萘基或5—叔丁氧基—2—萘基；3)被卤原子取代的芳基，如4—溴苯基，4—氯苯基，4—氟苯基，4—碘苯基，3—氟苯基，3—氟苯基，3—溴苯基，3—磺苯基，4—溴—1—萘基，4—氯—1—萘基，4—氟—1—萘基，4—碘—1—萘基，5—氟—1—萘基，5—氟—1—萘基，5—溴—1—萘基，8—氯—1—萘基，4—氟—2—萘基，4—溴—2—萘基，4—氯—2—萘基，4—碘—2—萘基，5—溴—2—萘基，5—氯—2—萘基，5—氟—2—萘基或5—碘—2—萘基；4)被羟基取代的芳基，如2—羟基苯基，3—羟基苯基，4—羟基苯基，4—羟基—1—萘基，5—羟基—1—萘基，8—羟基—1—萘基，4—羟基—2—萘基，5—羟基—2—萘基或8—羟基—2—萘基；5)被硝基取代的芳基，如2—硝基苯基，3—硝基苯基，4—硝基苯基，4—硝基—1—萘基，5—硝基—1—萘基，8—硝基—1—萘基，4—硝基—2—萘基，5—硝基—2—萘基或8—硝基—2—萘基；6)被苯基取代的芳基，如3—苯基苯基，4—苯基苯基，4—苯基—1—萘基，5—苯基—1—萘基，8—苯基—1—萘基，4—苯基—2—萘基，5—苯基—2—萘基或8—苯基—2—萘基；7)被三氟甲基取代的芳基，如3—三氟甲基苯基，4—三氟甲基苯基，4—三氟甲基—1—萘基，5—三氟甲基—1—萘基，8—三氟甲基—1—萘基，4—三氟甲基—2—萘基，5—三氟甲基—2—萘基或8—三氟甲基—2—萘基；8)被至少一个未取代的或取代的氨基取代的芳基，那些被未取代的氨基取代的基团如2—氨基苯基，3—氨基苯基，4—氨基苯基，4—氨基—1—萘基和8—氨基—2—萘基，那些被取代的氨基取代的基团如；
ⅰ)被取代的氨基取代的芳基，其中Ra和Rb中的一个代表氢原子而Ra和Rb中的另一个代表烷基，如3—甲基氨基苯基，4—乙基氨基苯基，3—丙基氨基苯基，3—异丙基氨基苯基，4—丁基氨基苯基，3—异丁基氨基苯基；
ⅱ)被取代的氨基取代的芳基，其中Ra和Rb中的一个代表氢原子而Ra和Rb中的另一个代表芳烷基，如4—苄基氨基苯基，4—(2—苯基乙基氨基)苯基，4—(1—苯基乙基氨基)苯基，4—(4—苯基丁基氨基)苯基或4—(1—萘基甲基氨基)苯基；
ⅲ)被取代的氨基取代的芳基，其中Ra和Rb中的一个代表氢原子而Ra和Rb中的另一个代表芳基，如4—苯基氨基苯基或4—(1—萘基甲基氨基)苯基；
ⅳ)被取代的氨基取代的芳基，其中Ra和Rb中的一个代表氢原子而Ra和Rb中的另一个代表脂族酰基，如4—甲酰胺基苯基，4—乙酰胺基苯基，4—丁酰胺基苯基，4—新戊酰胺基苯基，4—己酰胺基苯基，4—辛酰胺基苯基或4—十一酰胺基苯基；
ⅴ)被取代的氨基取代的芳基，其中Ra和Rb中的一个代表氢原子而Ra和Rb中的另一个代表芳族取代的脂族酰基，如4—苯基乙酰氨基苯基，4—(4—苯基丁酰氨基)苯基，4—(6—苯基己酰氨基)苯基，4—(α—甲基苯基乙酰氨基)苯基或4—( α，α—二甲基苯基乙酰氨基)苯基；
ⅵ)被取代的氨基取代的芳基，其中Ra和Rb中的一个代表氢原子而Ra和Rb中的另一个代表芳族酰基，如4—苯甲酰基氨基苯基，4—(1—萘甲酰基氨基)苯基或4—(2—萘甲酰基氨基)苯基；
ⅶ)被取代的氨基取代的芳基，其中Ra和Rb均代表烷基，彼此可以相同或不同，如4—二甲基氨基苯基，4—二乙基氨基苯基或4—(N—甲基—N—乙基氨基)苯基；
ⅷ)被取代的氨基取代的芳基，其中Ra和Rb中的一个代表烷基而Ra和Rb中的另一个代表芳烷基，如4—(N—乙基—N—苄基氨基)苯基，4—(N—叔丁基—N—苄基氨基)苯基或4—(N—己基—N—苄基氨基)苯基；
ⅸ)被取代的氨基取代的芳基，其中Ra和Rb中的一个代表烷基而Ra和Rb中的另一个代表芳基，如4—(N—甲基—N—苯基氨基)苯基或4—(N—辛基—N—苯基氨基)苯基；
ⅹ)被取代的氨基取代的芳基，其中Ra和Rb中的一个代表烷基而Ra和Rb中的另一个代表脂族酰基，如4—(N—丙基—N—乙酰氨基)苯基或4—(N—乙基—N—己酰氨基)苯基；
ⅹⅰ)被取代的氨基取代的芳基，其中Ra和Rb中的一个代表烷基而Ra和Rb中的另一个代表芳基取代的脂族酰基，如4—(N—乙基—N—苯基乙酰氨基)苯基或4—[N—甲基—N—(6—苯基已酰基)氨基]苯基；
ⅹⅱ)被取代的氨基取代的芳基，其中Ra和Rb中的一个代表烷基而Ra和Rb中的另一个代表芳族酰基，如4—(N—甲基—N—苯甲酰基氨基)苯基或4—(N—庚基—N—苯甲酰基氨基)苯基；
ⅹⅲ)被取代的氨基取代的芳基，其中Ra和Rb均代表芳烷基，彼此可以相同或不同，如4—二苄基氨基苯基或4—[N—苄基—N—(2—萘基甲基)氨基]苯基；
ⅹⅳ)被取代的氨基取代的芳基，其中Ra和Rb中的一个代表芳烷基而Ra和Rb中的另一个代表芳基，如4—(N—苄基—N—苯基氨基)苯基或4—[N—(3—苯基丙基)—N—苯基氨基]苯基；
ⅹⅴ)被取代的氨基取代的芳基，其中Ra和Rb中的一个代表芳烷基而Ra和Rb中的另一个代表脂族酰基，如4—(N—苄基—N—乙酰氨基)苯基或4—(N—苄基—N—戊酰氨基)苯基；
ⅹⅵ)被取代的氨基取代的芳基，其中Ra和Rb中的一个代表芳烷基而Ra和Rb中的另一个代表芳基取代的脂族酰基，如4—(N—苄基—N—，苯基乙酰氨基)苯基或4—[N—苄基—N—(4—苯基丁酰基)氨基]苯基；
ⅹⅶ)被取代的氨基取代的芳基，其中Ra和Rb中的一个代表芳烷基而Ra和Rb中的另一个代表芳族酰基，如4—(N—苄基—N—苯甲酰基氨基)苯基或4—[N—(2—苯基乙基)—N—苯甲酰基氨基]苯基；
ⅹⅷ)被取代的氨基取代的芳基，其中Ra和Rb均代表芳基，彼此可以相同或不同，如4—二苯基氨基苯基或4—[N—(2—萘基)—N—苯基氨基]苯基；
ⅹⅸ)被取代的氨基取代的芳基，其中Ra和Rb中的一个代表芳基而Ra和Rb中的另一个代表脂族酰基，如4—(N—苯基—N—乙酰氨基)苯基或4—(N—苯基—N—己酰氨基)苯基；
ⅹⅹ)被取代的氨基取代的芳基，其中Ra和Rb中的一个代表芳基而Ra和Rb中的另一个代表芳族取代的脂族酰基，如4—(N—苯基—N—苯基乙酰氨基)苯基或4—[N—苯基—N—(4—苯基丁酰基)氨基]苯基；
ⅹⅹⅰ)被取代的氨基取代的芳基，其中Ra和Rb中的一个代表芳基而Ra和Rb中的另一个代表芳族酰基，如4—(N—苯基—N—苯甲酰氨基)苯基；
ⅹⅹⅱ)被取代的氨基取代的芳基，其中Ra和Rb均代表脂族酰基，彼此可以相同或不同，如4—二乙酰氨基苯基或4—(N—丁酰基—N—己酰氨基)苯基；
ⅹⅹⅲ)被取代的氨基取代的芳基，其中Ra和Rb中的一个代表脂族酰基而Ra和Rb中的另一个代表芳族取代的脂族酰基，如4—(N—乙酰基—N—苯基乙酰氨基)苯基或4—(N—丁酰基—N—苯基乙酰氨基)苯基；
ⅹⅹⅳ)被取代的氨基取代的芳基，其中Ra和Rb中的一个代表脂族酰基而Ra和Rb中的另一个代表芳族酰基，如4—(N—乙酰基—N—苯甲酰氨基)苯基或4—[N—丁酰基—N—(2—萘基酰基)氨基]苯基；
ⅹⅹⅴ)被取代的氨基取代的芳基，其中Ra和Rb均代表芳族取代的脂族酰基，彼此可以相同或不同，如4—(N，N—二苯基乙酰氨基)苯基或4—(N—苯基乙酰基—N—(4—苯基丁酰基)氨基)苯基；
ⅹⅹⅵ)由其中Ra和Rb之一表示芳基取代的脂族酰基而另一个表示芳族酰基的取代氨基取代的芳基，如4—(N—苯乙酰基—N—苯甲酰基氨基)苯基或4—[N—苯乙酰基—N—(2—萘甲酰基)氨基]苯基；
ⅹⅹⅶ)由其中Ra和Rb，可以相同或不同，都表示芳族酰基的取代氨基取代的芳基，如4—二苯甲酰基氨基苯基或4—[N—苯甲酰基—N—(2—萘甲酰基)氨基]苯基。
当取代基α表示芳烷基，它可未被取代或可被一个或多个上述限定并例举的取代基β取代。该基团(除取代基之外，如果有)优选地含有7到11个碳原子。芳烷基的烷基部分为具有1到5个碳原子的烷基。该芳烷基的实例包括苄基，2—苯乙基，1—苯乙基，3—苯丙基，2—苯丙基，1—苯丙基，4—苯丁基，1—苯丁基，5—苯戊基，1—萘甲基和2—萘甲基。
对于取代的芳烷基，其中可具有的取代基β的数量没有特别的限制，它只受取代位置及空间位阻的限制。一般说来，优选1到5个取代基，更优选1到3个而最优选1或2个取代基。
取代的芳烷基的实例包括下列：1)由至少一个具有1到4个碳原子的烷基取代的芳烷基，如4—甲苄基，4—乙苄基，4—丙苄基，4—异丙苄基，4—丁苄基，4—异丁苄基，4—仲丁苄基，4—叔丁苄基，4—甲基—1—萘甲基，5—乙基—1—萘甲基，8—丙基—1—萘甲基，4—异丙基—1—萘甲基，5—丁基—1—萘甲基，4—异丁基—1—萘甲基，4—仲丁基—1—萘甲基，4—叔丁基—1—萘甲基，4—甲基—2—萘甲基，5—乙基—2—萘甲基，8—丙基—2—萘甲基，4—异丙基—2—萘甲基，5—丁基—2—萘甲基，8—异丁基—2—萘甲基，4—仲丁基—2—萘甲基或5—叔丁基—2—萘甲基；2)由至少一个具有1到4个碳原子的烷氧基取代的芳烷基，如4—甲氧苄基，4—乙氧苄基，4—丙氧苄基，4—异丙氧苄基，4—丁氧苄基，4—异丁氧苄基，4—仲丁氧苄基，4—叔丁氧苄基，4—甲氧基—1—萘甲基，5—乙氧基—1—萘甲基，8—丙氧基—1—萘甲基，4—异丙氧基—1—萘甲基，5—丁氧基—1—萘甲基，4—异丁氧基—1—萘甲基，4—仲丁氧基—1—萘甲基，4—叔丁氧基—1—萘甲基，4—甲氧基—2—萘甲基，5—乙氧基—2—萘甲基，8—丙氧基—2—萘甲基，4—异丙氧基—2—萘甲基，5—丁氧基—2—萘甲基，8—异丁氧基—2—萘甲基，4—仲—丁氧基—2—萘甲基或5—叔丁氧基—2—萘甲基；3)由卤原子取代的芳烷基，如4—溴苄基，4—氯苄基，4—氟苄基，4—碘苄基，3—氟苄基，3—氟苄基，3—溴苄基，3—碘苄基，4—溴—1—萘甲基，4—氯—1—萘甲基，4—氟—1—萘甲基，4—碘—1—萘甲基，5—氯—1—萘甲基，5—氟—1—萘甲基，5—溴—1—萘甲基，8—氯—1—萘甲基，4—氟—2—萘甲基，4—溴—2—萘甲基，4—氯—2—萘甲基，4—碘—2—萘甲基，5—溴—2—萘甲基，5—氯—2—萘甲基，5—氟—2—萘甲基或5—碘—2—萘甲基；4)由羟基取代的芳烷基，如2—羟基苄基，3—羟基苄基，4—羟基苄基，4—羟基—1—萘甲基，5—羟基—1—萘甲基，8—羟基—1—萘甲基，4—羟基—2—萘甲基，5—羟基—2—萘甲基或8—羟基—2—萘甲基；5)由硝基取代的芳烷基，如2—硝基苄基，3—硝基苄基，4—硝基苄基，4—硝基—1—萘甲基，5—硝基—1—萘甲基，8—硝基—1—萘甲基，4—硝基—2—萘甲基，5—硝基—2—萘甲基或8—硝基—2—萘甲基；6)由苯基取代的芳烷基，如3—苯基苄基，4—苯基苄基，4—苯基—1—萘甲基，5—苯基—1—萘甲基，8—苯基—1—萘甲基，4—苯基—2—萘甲基，5—苯基—2—萘甲基或8—苯基—2—萘甲基；7)由三氟甲基取代的芳烷基，如3—三氟甲基苄基，4—三氟甲基苄基，4—三氟甲基—1—萘甲基，5—三氟甲基—1—萘甲基，8—三氟甲基—1—萘甲基，4—三氟甲基—2—萘甲基，5—三氟甲基—2—萘甲基或8—三氟甲基—2—萘甲基，8)由至少一个未取代或取代的氨基取代的芳烷基，如由未取代氨基取代的芳烷基，例如，2—氨基苄基，3—氨基苄基，4—氨基苄基，4—氨基—1—萘甲基或8—氨基—2—萘甲基以及由取代氨基取代的芳烷基，例如：
ⅰ)由其中Ra和Rb之一为氢原子而另一个表示烷基的取代氨基取代的芳烷基，如3—甲氨基苄基，4—乙氨基苄基，3—丙氨基苄基，3—异丙氨基苄基，4—丁氨基苄基或3—异丁氨基苄基；
ⅱ)由其中Ra和Rb之一为氢原子而另一个表示芳烷基的取代氨基取代的芳烷基，如4—苄氨基苄基，4—(2—苯基乙氨基)苄基，4—(1—苯基乙氨基)苄基，4—(4—苯基丁氨基)苄基或4—(1—萘基甲氨基)苄基；
ⅲ)由其中Ra和Rb之一为氢原子而另一个表示芳基的取代氨基取代的芳烷基，如4—苯氨基苄基或4—(1—萘基氨基)苄基；
ⅳ)由其中Ra和Rb之一为氢原子而另一个表示脂族酰基的取代氨基取代的芳烷基，如4—甲酰氨基苄基，4—乙酰氨基苄基，4—丁酰氨基苄基，4—新戊酰氨基苄基，4—己酰氨基苄基，4—辛酰氨基苄基或4—十一烷酰氨基苄基；
ⅴ)由其中Ra和Rb之一为氢原子而另一个表示芳基取代的脂族酰基的取代氨基取代的芳烷基，如4—苯基乙酰氨基苄基，4—(4—苯基丁酰氨基)苄基，4—(6—苯基己酰氨基)苄基，4—(α—甲苯基乙酰氨基)苄基或4—(α，α—二甲基苯基乙酰氨基)苄基；
ⅵ)由其中Ra和Rb之一为氢原子而另一个表示芳酰基的取代氨基取代的芳烷基，如4—苯甲酰氨基苄基，4—(1—萘甲酰氨基)苄基或4—(2—萘甲酰氨基)苄基；
ⅶ)由其中Ra和Rb都为烷基可相同或不同的取代氨基取代的芳烷基，如4—二甲氨基苄基，4—二乙氨基苄基或4—(N—甲基—N—乙氨基)苄基；
ⅷ)由其中Ra和Rb之一为烷基而另一个表示芳烷基的取代氨基取代的芳烷基，如4—(N—乙基—N—苄氨基)苄基，4—(N—叔丁基—N—苄氨基)苄基或4—(N—己基—N—苄氨基)苄基；
ⅸ)由其中Ra和Rb之一为烷基而另一个表示芳基的取代氨基取代的芳烷基，如4—(N—甲基—N—苯基氨基)苄基或4—(N—辛基—N—苯基氨基)苄基；
ⅹ)由其中Ra和Rb之一为烷基而另一个表示脂族酰基的取代氨基的芳烷基，如4(N—丙基—N—乙酰基氨基)苄基4—(N—乙基—N—己酰基氨基)苄基；
ⅹⅰ)由其中Ra和Rb之一为烷基而另一个表示芳基取代的脂族酰基的取代氨基取代的芳烷基，如4—(N—乙基—N—苯乙酰基氨基)苄基或4—[N—甲基—N—(6—苯己酰基)氨基]苄基；
ⅹⅱ)由其中Ra和Rb之一为烷基而另一个表示芳酰基的取代氨基取代的芳烷基，如4—(N—甲基—N—苯甲酰基氨基)苄基或4—(N—庚基—N—苯甲酰基氨基)苄基；
ⅹⅲ)由其中Ra和Rb可相同或不同都为芳烷基的取代氨基取代的芳烷基，如4—二苄基氨基苄基或4—[N—苄基—N—(2—萘甲基)氨基]苄基；
ⅹⅳ)由其中Ra和Rb之一为芳烷基而另一个表示芳基的取代氨基取代的芳烷基，如4—(N—苄基—N—苯基氨基)苄基或4—[N—(3—苯丙基)—N—苯基氨基]苄基；
ⅹⅴ)由其中Ra和Rb之一为芳烷基而另一个表示脂族酰基的取代氨基取代的芳烷基，如4—(N—苄基—N—乙酰基氨基)苄基或4—(N—苄基—N—戊酰基氨基)苄基；
ⅹⅵ)由其中Ra和Rb之一为芳烷基而另一个表示芳基的取代的脂族酰基的取代氨基取代的芳烷基，如4—(N—苄基—N—苯乙酰基氨基)苄基或4—[N—苄基—N—(4—苯基丁酰基)氨基]苄基；
ⅹⅶ)由其中Ra和Rb之一为芳烷基而另一个表示芳酰基的取代氨基取代的芳烷基，如4—(N—苄基—N—苯甲酰基氨基)苄基或4—[N—(2—苯乙基)—N—苯甲酰基氨基]苄基；
ⅹⅷ)由其中Ra和Rb可相同或不同都为芳基的取代氨基取代的芳烷基，如4—二苯基氨基苄基或4—[N—(2—萘基)—N—苯基氨基]苄基；
ⅹⅸ)由其中Ra和Rb之一为芳基而另一个表示脂族酰基的取代氨基取代的芳烷基，如4—(N—苯基—N—乙酰基氨基)苄基或4—(N—苯基—N—己酰基氨基)苄基；
ⅹⅹ)由其中Ra和Rb之一为芳基而另一个表示芳基取代的脂族酰基的取代氨基取代的芳烷基，如4—(N—苯基—N—苯乙酰基氨基)苄基或4—[N—苯基—N—(4—苯丁酰基氨基)氨基]苄基；
ⅹⅹⅰ)由其中Ra和Rb之一为芳基而另一个表示芳酰基的取代氨基取代的芳烷基，如4—(N—苯基—N—苯甲酰基氨基)苄基；
ⅹⅹⅱ)由其中Ra和Rb可相同或不同都为脂族酰基的取代氨基取代的芳烷基，如4—二乙酰基氨基苄基或4—(N—丁酰基—N—己酰基氨基)苄基；
ⅹⅹⅲ)由其中Ra和Rb之一为脂族酰基而另一个表示芳基取代的脂族酰基的取代氨基取代的芳烷基，如4—(N—乙酰基—N—苯乙酰基氨基)苄基或4—(N—丁酰基—N—苯乙酰基氨基)苄基；
ⅹⅹⅳ)由其中Ra和Rb之一为脂族酰基而另一个为芳酰基的取代氨基取代的芳烷基，如4—(N—乙酰基—N—苯甲酰基氨基)苄基或4—(N—丁酰在—N—(2—萘甲酰基)氨基]苄基；
ⅹⅹⅴ)由其中Ra和Rb相同或不同都为芳基取代的脂族酰基的取代氨基取代的芳烷基，如4—(N，N—二苯乙酰氨基)苄基或4—[N—苯乙酰基—N—(4—苯丁酰基)氨基]苄基；
ⅹⅹⅵ)由其中Ra和Rb之一为芳基取代的脂族酰基而另一个表示芳酰基的取代氨基取代的芳烷基，如4—(N—苯乙酰基—N—苯甲酰基氨基)苄基或4—[N—苯乙酰基—N—(2—萘甲酰基)氨基]苄基；
ⅹⅹⅶ)由其中Ra和Rb相同或不同都为芳酰基的取代氨基取代的芳烷基，如，4—二苯甲酰基氨基苄基或4—[N—苯甲酰基—N—(2—萘甲酰基)氨基]苄基。
X表示的，优选地被1到3个取代基α取代的，由吲哚，二氢吲哚，吖吲哚，二氢吖吲哚，咪唑并吡啶及咪唑并嘧啶环衍生的取代基的特例包括：吲哚基，如
3—三苯甲基吲哚—1—基，1—甲基吲哚—3—基，1—甲基吲哚—2—基，1—乙基吲哚—2—基，5—甲氧基—1，2—二甲基吲哚—3—基，5—羟基—1—甲基吲哚—3—基，1—异丙基吲哚—3—基，2—乙基—1—甲基吲哚—3—基，5—甲氧基—1—甲基吲哚—3—基，5—羟基—1，2—二甲基吲哚—3—基，5—丁氧基—1—甲基吲哚—3—基，1，4，7—三甲基吲哚—3—基，1，6—二甲基吲哚—3—基，5—溴—6—氯—1—甲基吲哚—3—基，5—溴吲哚—3—基，5—羟基—1—异丁基吲哚—3—基，5—氟—1—甲基吲哚—2—基，5—氯—1—甲基吲哚—2—基，5—羟基—1—甲基吲哚—2—基，5—甲氧基—1—甲基吲哚—2—基，5—溴—1—甲基吲哚—2—基，1—乙基—5—硝基吲哚—2—基，1，5—二甲基吲哚—2—基，5—氨基—1—甲基吲哚—2—基，5—乙酰氨基—1—甲基吲哚—2—基，5—苯甲酰氨基—1—乙基吲哚—2—基，1—甲基—5—甲氨基吲哚—2—基，5—丁氨基—1—甲基吲哚—2—基，5—(N—苯甲酰基—N—甲基氨基)—1—甲基吲哚—2—基，1—甲基—5—苯氨基吲哚—2—基，5—乙酰氨基吲哚—2—基，5—苯甲酰氨基—1—丁基吲哚—2—基，4—氯—1—甲基吲哚—2—基，3—甲氧基—1—甲基吲哚—2—基，6—氟—1—甲基吲哚—2—基，6—氯—1—甲基吲哚—2—基，6—甲氧基—1—甲基吲哚—2—基，5，6—二甲氧基—1—甲基吲哚—2—基，7—甲氧基吲哚—2—基，1—甲基吲哚—5—基，1—丁基吲哚—5—基，1—乙基吲哚—5—基，1—甲基吲哚—4—基，1—异丙基吲哚—4—基和1—丁基吲哚—4—基；二氢吲哚基，如
5—甲氧基二氢吲哚—1—基，1—甲基二氢吲哚—2—基，1—乙基二氢吲哚—2—基，1—丙基二氢吲哚—2—基，1—丁基二氢吲哚—2—基和1—异丙基二氢吲哚—2—基；吖吲哚基，如
1—甲基—7—吖吲哚—3—基，1—异丙基—7—吖吲哚—3—基，1—甲基—7—吖吲哚—2—基及1—甲基—6—吖吲哚—2—基；二氢吖吲哚基，如
1—甲基—7—二氢吖吲哚—2—基，1—乙基—7—二氢吖吲哚—2—基，1—异丙基—7—二氢吖吲哚—2—基及1—丁基—7—二氢吖吲哚—2—基；咪唑并吡啶基；如
7—甲基咪唑并[4，5，—b]吡啶—2—基，1—丁基咪唑并[4，5—b]吡啶—2—基，1—甲基咪唑并[4，5—b]吡啶—2—基，1—丙基咪唑并[4，5—b]吡啶—2—基5—氯—1—甲基咪唑并[4，5—b]吡啶—2—基，5—甲氧基—1—甲基咪唑并[4，5—b]吡啶—2—基，6，8—二溴咪唑并[1，2—a]吡啶—2—基，8—羟基咪唑并[1，2—a]吡啶—2—基，6—氯咪唑并[1，2—a]吡啶—2—基，2—甲基咪唑并[1，2—a]吡啶—7—基，2—乙基咪唑并[1，2—a]吡啶—8—基，3—甲基咪唑并[3，4—b]吡啶—2—基，3—乙基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，3，7—二甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，5—氯—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，5—氯—3—苯基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，5—溴—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，3—甲基—6—三氟甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，3—异丙基—6—二氟甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基3—(3—氯苄基)咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，3—苄基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，3—(4—氯苄基)咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，3—(4—苯基苄基)咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，6—溴—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，6—溴—3—乙基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，6—溴—3—苯基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，6—氯—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，3—丁基—6—氯咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，5—甲氧基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，3—乙基—5—甲氧基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，5—甲氧基—3—丙基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，5—甲氧基—3—苯基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，3—苄基—5—甲氧基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，3—(3—氯苯基)—5—甲氧基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，5—羟基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，3—乙基—5—羟基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，3—苄基—5—羟基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，3—苯基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，3—(4—氯苯基)咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，3—(3—氯苯基)咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，3—(2—甲基苯基)咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，5—氯—3—(3—氯苯基)咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，5—甲氧基—3—(3—甲氧基苯基)咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，5—羟基—3，6—二甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，5—甲氧基—3，6—二甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—5—基，2，3—二甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—5—基，3—乙基—2—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—5—基，3—甲基—2—苯基咪唑并[5，4—b]吡啶—5—基，2—[2—(3，5—二—叔丁基—4—羟基苯基)乙基]—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—5—基，2—(3—氯苯基)—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—5—基，3—甲基—5—苯硫基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，5—丁硫基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，3—甲基—5—苯基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，5—(3，5—二—叔丁基—4—羟基苯硫基)—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，5—乙氧基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，5—异丙氧基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，5—乙酰氧基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，3—乙基—5—苯氧基—6—三氟甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，7—氯—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，7—氯—3—丙基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，6—羟基—3，5，7—三甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，3，5，7—三甲基—6—硝基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，6—氨基—3，5，7—三甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，3—甲基—5—甲氨基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，5—二甲氨基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶2—基，5—(N—丁基—N—乙基氨基)—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，3—甲基—5—苯氨基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，5—苄氨基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，5—(N—乙基—N—苯基氨基)—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，5—乙酰氨基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，5—苯甲酰氨基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，3—甲基—6—硝基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，6—氨基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，6—苯甲酰氨基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，6—戊酰基—3—丁基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，5—苄氧基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，2—羟基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—5—基，2—羟基—3H—咪唑并[5，4—b]吡啶—5—基，2—羟基—3—苯基咪唑并[5，4—b]吡啶—5—基，2—甲硫基—3H—咪唑并[5，4—b]吡啶—5—基，3—甲基—2—甲硫基咪唑并[5，4—b]吡啶—5—基，3—苄基—2—丁硫基咪唑并[5，4—b]吡啶—5—基，5—叔丁氨基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，5—叔丁氨基—3—丙基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，3，5，7—三甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，3—(3—氯苯基)—5，7—二甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，3—(3，5—二—叔丁基—4—羟基苄基)—5，7—二甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，5—乙酰氧基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，5—乙酰氧基—3—乙基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基，6—甲氧基—3—甲基咪唑并[5，4—c]吡啶—2—基，1—甲基咪唑并[4，5—c]吡啶—2—基，1—丁基咪唑并[4，5—c]吡啶—2—基；咪唑并嘧啶基，如
3—甲基咪唑并[5，4—d]嘧啶—2—基，3—乙基咪唑并[5，4—d]嘧啶—2—基和3—(3—甲基苄基)咪唑并[5，4—d]嘧啶—2—基。
本发明化合物中，我们优选下述式(Ⅰ)化合物及其盐，其中：(A1)X表示吲哚基，二氢吲哚基，吖吲哚基，咪唑并吡啶基或咪唑并嘧啶基，该基团未取代或由1到3个下述的取代基α取代；
取代基α表示具有1到4个碳原子的烷基，具有1到4个碳原子的烷氧基，苄氧基，卤原子，羟基，乙酰氧基，苯硫基，具有1到4个碳原子的烷硫基，三氟甲基，硝基，式—NRaRb氨基，
其中Ra和Rb可相同或不同，表示氢原子，具有1到8个碳原子的烷基，具有7到11个碳原子的芳烷基，具有6到10个碳原子的芳基，具有1到11个碳原子的脂族酰基，具有8到12个碳原子的芳基取代的脂族酰基或具有7到11个碳原子的芳酰基，
具有6到10个碳原子的未取代或由至少一个选自取代基β的基团取代的芳基，
其中取代基β表示具有1到4个碳原子的烷基，具有1到4个碳原子的烷氧基，卤原子，羟基，硝基，苯基，三氟甲基或式—NRaRb的氨基，其中Ra和Rb如上限定，条件是，Ra和Rb表示芳基或含有芳基的基团时，芳基本身不再由式—NRaRb基团取代；
或具有7到11个碳原子，未取代或由至少一个选自取代基β的基团取代的芳烷基；
和／或(A2)Y表示氧或硫原子；
和／或(A3)Z表示2，4—二氧代噻唑烷—5—亚基甲基，2，4—二氧代噻唑烷—5—基甲基，2，4—二氧代恶唑烷—5—基甲基，3，5—二氧代恶二唑烷—2—基甲基或N—羟基脲基甲基；
和／或(A4)R表示氢原子，具有1到4个碳原子的烷基，具有1到4个碳原子的烷氧基或卤原子；
和／或(A5)m为1到5的整数；
特别是其中X如(A1)限定，Y如(A2)限定，Z如(A3)限定，R如(A4)限定而m为(A5)限定的化合物。
更优选的本发明化合物为下述式(Ⅰ)化合物及其盐，其中：(B1)X表示吲哚基，二氢哚吲基，咪唑并吡啶基或咪唑并嘧啶基，该基团未取代或由1到3个下述的取代基α取代；
取代基α表示具有1到4个碳原子的烷基，具有1到4个碳原子的烷氧基，苄氧基，卤原子，羟基，乙酰氧基，苯硫基，具有1到4个碳原子的烷硫基，三氟甲基，硝基，式—NRaRb的氨基，
其中Ra和Rb可相同或不同各表示氢原子，具有到1到8个碳原子的烷基，具有7到11个碳原子的芳烷基，具有6到10个碳原子的芳基，具有1到11个碳原子的脂族酰基，具有8到12个碳原子的芳基取代的脂族酰基或具有7到11个碳原子的芳酰基，
具有6到10个碳原子，未取代或由至少一个选自取代基β的基团取代的芳基，
其中取代基β表示具有1到4个碳原子的烷基，具有1到4个碳原子的烷氧基，卤原子，羟基，硝基，苯基，三氟甲基，式—NRaRb氨基，其中Ra和Rb如上所限定。
或具有7到11个碳原子，未取代或由至少一个选自取代基β的基团取代的芳烷基；
和／或(B2)Y表示氧原子；
和／或(B3)Z表示2，4—二氧代噻唑烷—5—亚基甲基，2，4—二氧代噻唑烷—5—基甲基或2，4—二氧代恶唑烷—5—基甲基；
和／或(B4)R表示氢原子，具有1到4个碳原子的烷基，具有1到4个碳原子的烷氧基或卤原子；
和／或(B5)m为1到5的整数；特别是其中X如(B1)限定，Y如(B2)限定，Z如(B3)限定，R如(B4)限定以及m如(B5)限定的化合物。
进一步优选的本发明化合物为下述式(Ⅰ)化合物及其盐，其中：(C1)X表示吲哚基，二氢吲哚基或咪唑并吡啶基，该基团未取代或由1到3个下述取代基α取代；
取代基α表示具有1到4个碳原子的烷基，具有1到4个碳原子的烷氧基，苄氧基，卤原子，羟基，乙酰氧基，苯硫基，具有到4个碳原子的烷硫基，三氟甲基，硝基，式—NRaRb氨基，
其中Ra和Rb可相同或不同，各表示氢原子，具有到1到8个碳原子的烷基，具有7到11个碳原子的芳烷基，具有6到10个碳原子的芳基，具有1到11个碳原子的脂族酰基，具有8到12个碳原子的芳基取代的脂族酰基或具有7到11个碳原子的芳酰基，
具有6到10个碳原子，未取代或由1到3个选自取代基β的基团取代的芳基，
取代基β表示具有1到4个碳原子的烷基，具有1到4个碳原子的烷氧基，卤原子，羟基，硝基，苯基，三氟甲基或式—NRaRb氨基，其中Ra和Rb如上所限。
或具有7到11个碳原子，未取代或由1到3个选自取代基β的基团取代的芳烷基；
和／或(C2)Y表示氧原子；
和／或(C3)Z表示2，4—二氧代噻唑烷—5—亚基甲基或2，4—二氧代噻唑烷—5—基甲基；
和／或(C4)R表示氢原子，甲氧基，乙氧基，氟原子或氯原子；
和／或(C5)m为1到5的整数；特别是其中X如(C1)所限定，Y如(C2)所限定，Z如(C3)所限定，R如(C4)所限定而m如(C5)所限定的化合物。
进一步优选的本发明化合物为下述式(Ⅰ)化合物及其盐，其中：(D1)X表示吲哚基或咪唑并吡啶基，该基团未取代或由1到3个如下所述的取代基α取代；
取代基α表示具有1到4个碳原子的烷基，具有1到4个碳原子的烷氧基，苄氧基，卤原子，苯硫基，具有1到4个碳原子的烷硫基，三氟甲基或苯基；
和／或(D2)Y表示氧原子；
和／或(D3)Z表示2，4—二氧代噻唑烷—5—基甲基；
和／或(D4)R表示氢原子或甲氧基；
和／或(D5)m为1到5的整数；特别是其中X如(D1)所限定，Y如(D2)所限定，Z如(D3)所限定，R如(D4)所限定m如(D5)所限定的化合物。
最优选的本发明化合物为下述式(Ⅰ)化合物及其盐，其中(E1)X表示咪唑并吡啶基，该基团未取代或由1到3个如下所述的取代基α取代；
取代基α表示甲基，乙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，苄氧基，氟原子，氯原子，苯硫基，甲硫基，乙硫基或苯基；
和／或(E2)Y表示氧原子；
和／或(E3)Z表示2，4—二氧代噻唑烷—5—基甲基；
和／或(E4)R表示氢原子；
和／或(E5)m为1到5的整数；特别是其中X如(E1)所限定，Y如(E2)所限定，Z如(E3)所限定，R如(E4)所限定而m如(E5)所限定的化合物。
本发明化合物在其分子中都含有碱基，因此可按常规方法用酸转化成盐。这样的盐的性质无特别的限制，只要当化合物用于医疗目的，化合物为药学上接受的时，该盐与其母体化合物相比不降低活性，或不是不可接受地降低活性，不增加毒性，或不是不可接受地增加毒性即可。不过该化合物用于非医疗目的时，例如作为制备其他化合物的中间体，甚至这样的限制都不适用，如此形成的盐的性质无任何限制。这样的盐的实例包括：与无机酸，特别是氢卤酸(如氢氟酸，氢溴酸，氢碘酸或盐酸)，硝酸，高氯酸，碳酸，硫酸；磷酸的盐；与低级烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸或乙磺酸的盐；与芳基磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸的盐；与有机羧酸，如乙酸，富马酸，酒石酸，乙二酸，马来酸，苹果酸，琥珀酸，苯甲酸，扁桃酸，抗坏血酸，乳酸，葡糖酸或柠檬酸的盐；以及与氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸的盐。我们优选药学上可接受的盐。
而且，本发明化合物也可按常规方法用碱转化成盐。这样的盐的实例包括：与碱金属，如钠，钾或锂的盐；与碱土金属，如钡或钙的盐；以及与其他金属，如镁或铝的盐。我们优选药学上可接受的盐。
由于不对称碳原子的存在，本发明式(Ⅰ)化合物可以各种异构体形式存在。例如，当二氢吲哚或二氢吖吲哚环2—或3—位取代时，这些位置的碳原子为手性的，以及，当Z表示2，4—二氧代噻唑烷—5—基甲基或2，4—二氧代恶唑烷—5—基甲基时，5—位碳原子为手性的。尽管这些异构体在此都由单一的分子式(Ⅰ)表示，但本发明既包括单一的，被分离的异构体，也包括其混合物，包括外消旋混合物，异构体可以任何比例的混合物形式存在。当应用立体有择合成技术或使用旋光活性化合物作为原料时，单一的异构体可被直接制备；另一方面，如制备的是异构体的混合物，单一异构体可通过常规拆分技术得到。
当Z表示2，4—二氧代噻唑烷—5—基甲基，2，4—二氧代噻唑烷—5—亚基甲基，2，4—二氧代噁唑烷—5—基甲基或3，5—二氧代噁二唑烷—2—基甲基时，式(Ⅰ)化合物可以如下列图式α，β，γ和δ分别表示的各种互变异构体的形式存在：
上述式(Ⅰ)中，所有这些互变异构体和这些互变异构体的等重量或不等重量的混合物都由一个式子表示。因此，所有这些异构体及异构体的混合物都包括于本发明中。
另外，当有关化合物可形成溶剂化物时，本发明也包括式(Ⅰ)化合物的所有溶剂化物，如水合物，及其盐。
本发明也包括所有可在活的哺乳动物，例如人，体中通过代谢作用转化成式(Ⅰ)化合物或其盐的化合物，即所谓式(Ⅰ)化合物及其盐的″前药″。
本发明某些化合物的实例如下式(Ⅰ—1)到(Ⅰ—5)所示
Figure 9510576500431
Figure 9510576500432
上式中，取代基分别由下列表1到5所限定。其中，表1与式(Ⅰ—1)对应，表2与式(Ⅰ—2)对应，等等，表5与式(Ⅰ—5)对应，表中使用下列缩写：
  Ac    乙酰基
  Bu    丁基
  iBu   异丁基
  tBu   叔丁基
  Bz    苄基
  Et    乙基
  Me    甲基
  Ph    苯基
  Pr    丙基
  iPr   异丙基
  Prn   丙酰基
表1
表1(续)
表1(续)
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Figure 9510576501221
表4(续)
Figure 9510576501231
表4(续)
Figure 9510576501241
表4(续)
表4(续)
表5
Figure 9510576501271
表5(续)
表5(续)
表5(续)
Figure 9510576501301
表5(续)
Figure 9510576501311
表5(续)
Figure 9510576501321
表5(续)
Figure 9510576501331
表5(续)
表5(续)
Figure 9510576501351
表5(续)
Figure 9510576501361
表5(续)
表5(续)
Figure 9510576501381
表5(续)
表5(续)
表5(续)
Figure 9510576501411
表5(续)
Figure 9510576501421
表5(续)
Figure 9510576501431
上面所列化合物中，我们特别优选下列，即化合物No．1—1，1—2，1—3，1—6，1—57，1—59，1—62，1—72，1—81，1—91，1—93，1—106，1—121，1—122，1—125，1—130，1—134，1—135，1—137，1—140，1—142，1—153，1—156，1—158，1—161，1—177，1—179，1—180，1—182，1—183，1—207，1—218和2－100，其中，化合物No．1—1，1—57，1—62，1—91，1—93，1—106，1—122，1—125，1—130，1—134，1—137，1—140，1—142，1—153，1—156，1—177，1—179，1—180，1—182，1—183，1—207，1—218和2—100为更优选的，进一步优选的化合物为化合物No．1—62，1—93，1—125，1—134，1—140，1—142，1—153，1—177，1—179，1—182，1—183和1—207。
最优选的化合物为化合物No．：1—93 5—{4—(3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}噻唑烷—2，4—二酮；1—125 5—{4—(5—氯—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}噻唑烷—2，4—二酮；1—142 5—{4—(5—甲氧基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基]噻唑烷—2，4—二酮；1—153 5—{4—(5—羟基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}噻唑烷—2，4—二酮；1—182 5—{4—(5—乙氧基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}噻唑烷—2，4—二酮；1—183 5—{4—(5—异丙氧基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}噻唑烷—2，4—二酮。
本发明的化合物可通过本领域制备这种类型化合物的已知的各种方法制备。例如，它们可按下列反应流程A，B，C，D和E制备：
反应流程A
这是可用于制备其中Z表示式(ⅰ)，(ⅱ)，(ⅲ)或(ⅳ)基团的本发明化合物的总流程：反应流程A：
反应流程A：
Figure 9510576501451
上式中：X和m如上所定义；R＇表示具有1到5个碳原子的烷基，它可以是直链或支链基团，例如包括于Ra和Rb所示的基团中的所有具有1到5个碳原子的烷基，而Z表示式(ⅵ)，(ⅶ)，(ⅷ)或(ⅸ)基团：
Figure 9510576501461
(ⅶ)(ⅷ)
Figure 9510576501464
(ⅸ)其中Tr表示三苯甲基。步骤A1
步骤A1中，式(Ⅲ)化合物通过还原式(Ⅱ)化合物而制备。
该反应可使用还原剂而进行。该反应中所用的还原剂的种类不是关键，任何通常用于这类反应的还原剂在此同样可以使用。还原剂的实例包括金属氢化物，如硼氢化锂，硼氢化钠，氰基硼氢化钠，氢化铝锂或氢化二异丙基铝。
反应通常并优选在溶剂的存在下进行。对所用溶剂的种类无特别的限制，只要其对反应或反应包括的试剂无不利影响并至少在某种程度上可溶解反应试剂即可。合适的溶剂的实例包括：烃类，如苯，甲苯，二甲苯，己烷成庚烷；醚类，如乙醚，四氢呋喃或二恶烷；酰胺类，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，六甲基磷酰胺；醇类，如甲醇，乙醇或异丙醇；或任何两种或多种上述溶剂的混合物。
反应可在很宽的温度范围内发生，精确的反应温度不是本发明的关键。一般说来，我们发现从冰冷却到加热，例如到反应介质回流的温度，优选冰冷却或在大约室温的温度适于反应进行。反应所需的时间也可在很宽的范围内变化，这取决于很多因素，显然包括反应温度和所使用的试剂和溶剂的性质。不过，如果反应在上面所限的优选条件下进行，反应时间通常需要0．5小时到数天。
反应优选地在醇或者一种或多种醇与其他有机溶剂的混合物中，在硼氢化锂的存在下，在室温到反应介质回流的温度下进行1小时到1天；或在烃或醚中，在氢化铝锂或氢化二异丁基铝的存在下，在冷却或加热的温度下进行1到10小时。步骤A2
在步骤A2中，式(Ⅴ)化合物通过式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)化合物(式中Y，R和Z＇定义如上)的Mitsunobu反应[O．Mitsunobu：Synthesis，1(1981)]而被制备。
该反应在至少一种偶氮化合物和至少一种膦的存在下，在溶剂中进行。
对所用偶氮化合物的种类无特别的限制，任何可通常用于这类反应的偶氮化合物在此同样可以使用。这类偶氮化合物的实例包括偶氮二甲酸二乙酯和1，1＇—(偶氮二羰基)二哌啶。对所用的膦的种类同样没有特别的限制，实例包括三苯基膦和三丁基膦。
该反应通常并优选地在溶剂中进行。对所用的溶剂的种类无特别的限制，只要它对反应及反应试剂无不利影响并至少在某种程度上溶解试剂即可，合适的溶剂的实例包括：烃类，如苯，甲苯，二甲苯，己烷或庚烷；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷或1，2—二氯乙烷；醚类，如乙醚，四氢呋喃或二噁烷；酰胺类，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺；以及任何两种或多种以上溶剂的混合物。
反应可在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。一般说来，我们发现从室温到加热，例如反应混合物回流温度，优选从室温到60℃的温度适于反应进行。反应所需的时间也可有很大变化，这取决于很多因素，显然有反应温度和所用试剂的溶剂的种类。不过，只要反应在上述优选条件下进行，反应时间通常需要数小时到数天，优选5小时到3天。步骤A3
步骤A3中，式(Ⅰ)化合物被制备，它可为除其中Z表示式(Ⅴ)基团外的任何本发明化合物。
该反应在溶剂中或无溶剂的状况下，通过式(Ⅴ)化合物与酸，如三氟乙酸，三氟甲磺酸，乙酸，盐酸或硫酸而进行。
当使用溶剂时，对所用溶剂的种类无特别的限制，只要它对反应或反应试剂无不利影响并至少在某种程度上可溶解试剂即可。合适的溶剂的实例包括：烃类，如苯，甲苯，二甲苯，己烷或庚烷；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷或四氯化碳；醚类，如乙醚，四氢呋喃或二恶烷；酰胺类，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺；酯类，如乙酸乙酯或乙酸甲酯；水；以及任何两种或多种上述溶剂的混合物。
反应可在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。一般说来，我们发现从冰冷却到室温的温度适于反应进行。反应所需的时间也可有很大变化，这取决于很多因素，显然包括反应温度及所用的试剂和溶剂的种类。不过在上述优选的反应条件下，反应需要进行数十分钟到数十小时，优选0．5到10小时。
该步骤也可通过式(Ⅳ)化合物的催化氢化而实现。对所用的催化剂的种类无特别限制，任何在这类反应中常用的氢化催化剂在此同样可以使用。这类氢化催化剂的实例包括披钯木炭，钯黑，氧化铂和铂黑，其中我们优选披钯木炭。
该反应通常并优选地在溶剂的存在下进行。对所用的溶剂的种类无特别的限制，只要它对反应或反应试剂无不利影响并至少在某种程度上可溶解试剂即可。合适的溶剂的实例包括：烃类，如苯，甲苯，二甲苯，己烷或庚烷；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷或四氯化碳；醚类，如乙醚，四氢呋喃或二恶烷；醇类，如甲醇，乙醇或异丙醇；酰胺类，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺；以及任何两种或多种上述溶剂的混合物。
反应可在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。一般说来，我们发现从室温到加热，例如反应混合物的回流温度，优选室温或加热，的温度适于反应进行。反应所需的时间也可有很大变化，取决于很多因素，显然有反应温度以及所用试剂和溶剂的种类。不过，只要在上述优选条件下进行反应，反应时间通常需要数小时到数天，优选1小时到1天。
反应流程B
这是分别用于制备其中Y表示氧原子而Z表示式(ⅰ)或(ⅱ)基团，即2，4—二氧代噻唑烷—5—亚基甲基或2，4—二氧代噻唑烷—5—基甲基的式(Ⅰ)化合物，例如式(Ⅶ)和(Ⅶ)化合物的方法。
反应流程B：
Figure 9510576501511
步骤B1
步骤B1中，通过用碱处理式(Ⅲ)化合物(第一阶段)然后将所得产物与式(Ⅵa)对氟苯甲醛衍生物，如2—甲氧基—4—氟苯甲醛或3—甲基—4—氟苯甲醛反应(第二阶段)制备式(Ⅵ)化合物。
第一阶段使用的碱的种类无特别的限制，任何常用于这类反应的碱在此同样可以使用。例如氢化钠。
第一阶段反应通常并优选地在溶剂的存在下进行。对所用溶剂的种类无特别的限制，只要它对反应或反应试剂无不利影响并至少在某种程度可溶解试剂即可。合适的溶剂的实例包括：烃类，如苯，甲苯，二甲苯，己烷或庚烷；醚类，如二乙醚，四氢呋喃或二恶烷；酰胺，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺；以及任何两种或多种上述溶剂的混合物。
该反应可在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。一般说来，我们发现从冰冷却到加热，例如反应混合物的回流的温度适于反应的进行。反应所需的时间也可有很大变化，这取决于很多因素，显然包括反应温度和所用试剂及溶剂的种类。不过只要反应在上述优选条件下进行，反应时间通常需要数十分钟到一天，优选1到10小时。
第一阶段反应完成后，可通过将式(Ⅵa)对氟苯甲醛衍生物加入反应混合物然后使混合物反应而进行第二阶段反应。
第二阶段反应可在很宽的温度范围内进行，精确的反应时间不是本发明的关键。一般说来，我们发现从室温到加热，例如反应混合物的回流温度适于反应的进行。反应所需的时间也可有很大变化，这取决于很多因素，显然包括反应温度和所用试剂及溶剂的种类。不过只要反应在上述优选条件下进行，反应时间通常需要数十分钟到数天。步骤B2
步骤B2中，通过式(Ⅵ)化合物与式(Ⅶa)噻唑烷—2，4—二酮的反应制备式(Ⅶ)化合物。
反应可在催化剂的存在下进行。当反应在催化剂的存在下进行时，对所用催化剂的种类无特别的限制，任何通常用于这类反应的催化剂在此同样可以使用。这类催化剂的实例包括乙酸钠，哌啶乙酸盐和哌啶苯甲酸盐。
反应通常并优选在溶剂的存在下进行。对所用的溶剂没有特别的限制，只要它对反应或反应试剂无不利影响并至少在某种程度上可溶解试剂即可。合适的溶剂的实例包括：烃类，如苯，甲苯，二甲苯，己烷或环己烷；醚类，如乙醚，四氢呋喃或二恶烷；醇类，如甲醇，乙醇或异丙醇；酰胺，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺；卤代烃，如二氯甲烷，氯仿或1，2—二氯乙烷；腈类，如乙腈或丙腈；酯类；如甲酸乙酯或乙酸乙酯；以及任何两种或多种上述溶剂的混合物。
该反应可在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。一般说来，我们发现加热，例如反应混合物的回流的温度适于反应进行。反应所需的时间也可有很大变化，这取决于很多因素，显然包括反应温度以及所用试剂和溶剂的种类。不过只要反应在上述优选条件下进行，反应时间通常需要1到50小时。步骤B3
步骤B3中，通过催化氢化的方法还原式(Ⅶ)化合物而制备式(Ⅷ)化合物。对所用催化剂的种类没有特别的限制，通常用于这类反应的任何催化剂在此相同可以使用。这样的氢化催化剂的实例包括披钯木炭和钯黑，优选披钯木炭。
该反应通常并优选地在溶剂存在下进行。对所用的溶剂没有特别的限制，只要它对反应或反应试剂无不利影响并至少在某种程度上可溶解试剂即可。合适的溶剂的实例包括：烃类，如苯，甲苯，二甲苯，己烷或庚烷；醚类，如乙醚，二恶烷或四氢呋喃；醇类，如甲醇，乙醇或异丙醇；有机酸，如甲酸，乙酸或丙酸；酰胺如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺；以及任何两种或多种上述溶剂的混合物。
反应通常在大气压或超计大气压下进行；优选超计大气压。
反应可在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。一般说来，我们发现在室温或加热，例如反应混合物的回流温度适于反应进行。反应所需的时间也可有很大变化，这取决于很多因素，显然有反应的压力和温度以及所用试剂及溶剂的种类。不过只要反应在上述优选条件下进行，反应时间通常需要优选1小时到1天。
该步骤也可按WO 93／1309A公开的方法用金属氢化物处理式(Ⅶ)化合物而完成。
反应流程C
这是分别用于制备其中Y表示氧原子而Z表示式(ⅳ)或(ⅴ)基团，即3，5—二氧代恶二唑烷—2—基甲基或N—羟基脲基甲基的式(Ⅰ)化合物，如式(Ⅹ)和(Ⅺ)化合物的方法。
反应流程C：
Figure 9510576501551
上式中，X，R和m定义如前。步骤C1
步骤C1中，第一阶段由式(Ⅵ)化合物(可按反应流程B所述制备)与羟胺(优选其盐酸盐)反应随后在第二阶段中还原其产物而制备式(Ⅸ)化合物。
一般说来，式(Ⅵ)化合物与羟胺(盐酸盐)的反应优选地在溶剂的存在下进行。对所用的溶剂的种类没有特别的限制，只要它对反应或反应试剂无不利影响并至少在某种程度上可溶解试剂即可。合适的溶解的实例包括：烃类，可为脂族的或芳香的，如苯，甲苯，二甲苯，己烷或庚烷；醚类，如乙醚，二噁烷或四氢呋喃；醇类，如甲醇，乙醇或异丙醇；酰胺类，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺；卤代烃，如二氯甲烷，氯仿或1，2—二氯乙烷；腈类，如乙腈或丙腈；酯类，如甲酸乙酯或乙酸乙酯；胺类，如吡啶，三乙胺或N，N—二异丙基—N—乙胺；以及任何两种或多种上述溶剂的混合物。
反应可在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。一般说来，我们发现从室温到加热，例如反应混合物的回流的温度适于反应的进行。反应所需的时间也可有很大变化，这取决于很多因素，显然包括反应温度以及所用试剂和溶剂的种类。不过只要反应在上述优选条件下进行，反应时间通常需要数小时到数十小时。
该步骤第二阶段随后的还原反应通过还原剂的存在下的氢化而进行。所用还原剂的种类无特别的限制，通常用于这类反应的任何还原剂在此都可使用。还原剂的实例包括金属氢化物，如氢化铝锂，氢化二异丁基铝，硼氢化锂，硼氢化钠或氰基硼氢化钠。
第二阶段反应通常并优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的种类没有特别的限制，只要它对反应或反应试剂无不利影响，并至少在某种程度下可溶解试剂即可。合适的溶剂的实例包括：烃类，如苯，甲苯，二甲苯，己烷或庚烷；醚类，如乙醚，二恶烷或四氢呋喃；酰胺类，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺；醇类，如甲醇，乙醇或异丙醇；以及任何两种或多种上述溶剂的混合物。
反应可在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。一般说来，我们发现从冰冷却到加热，例如反应混合物的回流的温度适于反应的进行。反应所需的时间也可有很大变化，这取决于很多因素，显然包括反应温度和所用试剂及溶剂的种类。不过只要在上述优选条件下进行，反应时间通常需要数十分钟到一天，优选1到10小时。步骤C2
步骤C2中，式(Ⅹ)化合物由式(Ⅸ)化合物与三甲基甲硅烷基异氰酸酯反应而制得。
该反应通常并优选地在溶剂存在下进行。对所用的溶剂的种类没有特别限制，只要其对反应或反应试剂无不利影响并至少在某种程度上可溶解试剂即可。合适的溶剂的实例包括：烃类，如苯，甲苯，二甲苯，己烷或庚烷；醚类，如乙醚，二恶烷或四氢呋喃；酰胺，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺，卤代烃类，如二氯甲烷，氯仿或1，2—二氯乙烷；以及任何两种或更多上述溶剂的混合物。
反应可在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。一般说来，我们发现从冰冷却到加热，例如反应混合物的回流温度适于反应的进行。反应所需的时间也可有很大变化，这取决于很多因素，显然包括反应温度和所用试剂及溶剂的种类。不过只要反应在上述优选条件下进行，反应时间通常需要数十分钟到数天。
所得式(Ⅹ)化合物是本发明的化合物。步骤C3
步骤C3中，式(Ⅺ)化合物由式(Ⅸ)化合物与N—(氯羰基)异氰酸酯的反应制备。
反应通常并优选地在溶剂存在下进行，对所用的溶剂的种类无特别的限制。只要它对反应或反应试剂无不利影响并至少在某种程度上可溶解反应试剂即可。合适的溶剂的实例包括：烃类，它可以是脂族或芳香的。如苯，甲苯，二甲苯，己烷或庚烷；醚类，如乙醚，四氢呋喃或二噁烷；酰胺，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺；卤代烃类，如二氯甲烷，氯仿或1，2—二氯乙烷；腈类，如乙腈或丙腈；以及任何两种或更多上述溶剂的混合物。
反应可在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。一般说来，我们发现从冰冷却到加热，例如反应混合物的回流温度适于反应的进行。反应所需的时间也可有很大变化，这取决于很多因素，显然包括反应温度和所用试剂及溶剂的种类。不过只要反应在上述优选条件下进行，反应时间通常需要数十分钟到数十小时。
反应流程D
这是用来制备Z表示式(ⅱ)或(ⅲ)基团，即2，4—二氧代噻唑烷—5—基甲基或2，4—二氧代恶唑烷—5—基甲基的式(Ⅰ)化合物，例如式(ⅩⅤ)化合物的方法。
反应流程D：
Figure 9510576501591
在上式中：X定义如上，优选咪唑并吡啶基或咪唑并嘧啶基；Y，R和m定义如上；Y＇表示氧或硫原子；Q表示低级烷氧羰基，甲酰基，被保护的甲酰基，羧基或羟基；以及Halo表示卤原子。步骤D1
步骤D1中，式(ⅪⅤ)化合物由式(Ⅻ)化合物在碱的存在下与式(ⅫⅠ)化合物反应而制备。
对所用碱的种类无特别的限制，任何通常用于这类反应的碱在此同样可以使用。这类碱的实例包括：无机碱，例如氢化物(如氢化钠或氢化钾)和碳酸盐(如碳酸钾或碳酸钠)；以及有机碱，如三乙胺。
反应通常并优选地在溶剂的存在下进行。所用溶剂的种类不是本发明的关键，只要它对反应及反应试剂无不利影响并至少在某种程度上可溶解试剂即可。合适的溶剂的实例包括：烃类，脂族的或芳族的，如苯，甲苯，二甲苯，己烷或庚烷；醚类，如乙醚，四氢呋喃或二恶烷；酰胺类，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺；以及任何两种或更多上述溶剂的混合物。
反应可在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。一般说来，我们发现从冰冷却到加热，例如，到反应混合物的回流温度适于反应的进行。反应所需的时间也在很宽的范围内变化，这取决于很多因素，显然包括反应温度和所用试剂及溶剂的种类。不过只要反应在上述优选条件下进行，反应时间通常需要0．5小时到数天。
反应最优选地在冷却或加热或者室温下在一种酰胺或在至少一种酰胺与至少一种其他有机溶剂的混合物中，在氢化钠的存在下，进行1到10小时。
由上述方法制备的式(ⅪⅤ)化合物为新化合物，并且是制备本发明(Ⅰ)化合物的重要中间体。因此，式(ⅪⅤ)化合物也是构成本发明的一部分。步骤D2
步骤D2中，式(ⅩⅤ)化合物通过下两种方法(a)和(b)而制备。步骤D2(a)
式(ⅩⅤ)化合物可通过其中Q表示低级烷氧羰基的式(ⅪⅤ)化合物与2，3—二氨基吡啶衍生物或4，5—二氨基嘧啶衍生物的反应制备。
当Q表示低级烷氧羰基时，该基团优选地具有2到7个碳原子(例如，烷氧基部分具有1到6个碳原子)，并可为直链或支链基团。其实例包括甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，异丁氧羰基，仲丁氧羰基，叔丁氧羰基，戊氧羰基，异戊氧羰基，新戊氧羰基，2—甲基丁氧羰基，1—乙基丙氧羰基，4—甲基戊氧羰基，3—甲基戊氧羰基，2—甲基戊氧羰基，1—甲基戊氧羰基，3，3—二甲基丁氧羰基，2，2—二甲基丁氧羰基，1，1—二甲基丁氧羰基，1，2—二甲基丁氧羰基，1，3—二甲基丁氧羰基，2，3—二甲基丁氧羰基，2—乙基丁氧羰基，己氧羰基和异己氧羰基。其中，优选具有1到4个碳原子的烷氧羰基，优选甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基及异丁氧羰基，而最优选甲氧羰基和乙氧羰基。
反应通常并优选地在溶剂存在或无溶剂的状况下进行。对所用溶剂的种类无特别限制，只要它对反应或反应试剂无不利影响并至少在某种程度上可溶解试剂即可，合适的溶剂的实例包括：烃类，优选芳香烃，如苯，甲苯或二甲苯；醚类，如乙醚，四氢呋喃或二恶烷；酰胺，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺；醇类，如甲醇，乙醇或丁醇；酸类，如乙酸或丙酸；以及任何两种或更多上述溶剂的混合物。
反应可在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。一般说来，我们发现加热，例如至反应混合物回流的温度适于反应的进行。反应的时间也可有很大变化，这取决于很多因素，显然包括反应温度和所用试剂及溶剂的种类。不过只要反应在上述优选条件下进行，反应时间为3小时到数天。
反应最优选地在无溶剂的状况下，在加热至50℃到150℃的温度中，进行5小时到2天。步骤D2(b)
作为选择，式(ⅩⅤ)可通过其中Q表示甲酰基的式(ⅪⅤ)化合物与2，3—二氨基吡啶衍生物或4，5—二氨基嘧啶衍生物的第一阶段反应，随后在第二阶段中用氧化剂处理其产物而制得。
反应通常并优选地在溶剂存在下进行。对所用的溶剂的种类无特别的限制，只要它对反应或反应试剂无不利影响并至少在某种程度上可溶解试剂即可。合适的溶剂的实例包括：烃类，可为脂族或芳香的，如苯，甲苯，二甲苯，己烷或庚烷；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二恶烷或1，2—二甲氧基乙烷；酰胺，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺；醇类，如甲醇，乙醇或异丙醇；酸类，如乙酸或丙酸；亚砜，如二甲亚砜；以及任何两种或更多上述溶剂的混合物。
反应可在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。一般说来，我们发现室温或加热，例如至反应混合物的回流的温度适于反应的进行。反应所需的时间也可有很大变化，这取决于很多因素，显然包括反应温度和所用试剂及溶剂的种类。不过只要反应在上述优选条件下进行，通常需要1小时到数天时间。
第二阶段中，随后用氧化剂处理上述产物。所用氧化剂的种类无特别限制。任何常用于这类反应的氧化剂在此同样可以使用。这类氧化剂的实例包括碘，氧化银和四乙酸铅，其中优选碘。
用氧化剂处理的反应通常并优选地在溶剂存在下进行。对所用溶剂的种类没有特别的限制，只要它对反应或反应试剂无不利影响并至少在某种程度上可溶解试剂即可。合适的溶剂的实例包括上面引用的用于第一阶段的溶剂，优选醚类。
反应可在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。一般说来，我们发现加热适于反应进行。反应所需的时间也可有很大变化，这取决于很多因素，显然包括反应温度和反应所用试剂及溶剂的种类。不过只要反应在上述优选条件下进行，反应通常需要1小时到数天时间。
在式(ⅪⅤ)化合物中，当Q表示被保护的甲酰基时，甲酰基保护基可在化合物进行步骤D2反应前除去。这样的被保护的甲酰基的实例包括：例如，二甲氧基甲基，二乙氧基甲基，1，3—二恶烷—2—基，1，3—二氧戊环—2—基，1，3—二噻烷—2—基和1，3—二硫戊环—2—基。甲酰基保护基可通过本领域已知的常规方法，例如在常用去保护基的条件下将式(ⅪⅤ)化合物与常规去保护试剂作用而除去。该反应条件在T．W．Green：Protection Groups in Organic Synthesis(John Wiley & Sons Ed．)或J．F．W．McOmie：Protective GroupsinOrganic Chemistry (Plenum Press Ed．)中被公开。
反应流程E
这是用来制备其中Z表示式(ⅱ)和(ⅲ)基团，即2，4—二氧代噻唑烷—5—基甲基或2，4—二氧代噁唑烷—5—基甲基的式(Ⅰ)化合物，如式(ⅩⅤ)化合物的方法。
流程反应E：
Figure 9510576501651
上式中，O，Y，Y＇，R＇和m的定义如前；步骤E1
步骤E1中，式(ⅩⅦ)化合物通过式(Ⅻ)化合物与式(ⅩⅥ)化合物与碱的反应制备。该反应与反应流程D步骤D1所述基本相同，可使用相同的试剂及反应条件进行。步骤E2
步骤E2中，式(ⅩⅧ)化合物通过式(ⅩⅦ)的还原而制备。
该反应可通过常规的催化氢化或通过使用任何可还原硝基的还原剂，如锌—乙酸或锡—盐酸来进行。步骤E3
步骤E3中，式(ⅪⅩ)化合物通过使式(ⅩⅧ)化合物进行Meerwein芳基化反应而制备。
该反应使用的反应条件是已知的，通常与日本专利公开请求书No．昭55—22657公开的或S．Oae et al：Bull．Chem．Soc．Japan，53，1065(1980)报导的相似。步骤E4
步骤E4中，式(ⅪⅤ)化合物通过式(ⅪⅩ)化合物与脲或硫脲反应，随后将产物水解而制备。
该反应所用的条件是已知的，通常与日本专利公开请求书No．昭55—22657公开的相似。步骤E5
步骤E5中，式(ⅩⅤ)化合物通过步骤D(a)和D(b)之一由化合物(ⅪⅤ)制备。该反应与那些步骤所示的完全相同，可使用相同的试剂和反应条件进行。
在上述步骤中，需要的话，每步骤的产物可通过常规方法在反应结束后从反应混合物中除去，并且，如果必要可将所得化合物通过常规方法，例如，柱层析，重结晶，再沉淀或相似的已知方法进一步纯化。这类技术的实例包括：在反应混合物中加入溶剂；萃取所需化合物；最后从萃取物中蒸去溶剂。所得残留物可通过硅胶或其他吸附剂的柱层析纯化，得到所需化合物纯品。
生物活性
式(Ⅰ)化合物及其盐具有降血糖，减肥，减轻葡萄糖耐量的损害抑制肝糖产生，降低血脂和抑制醛糖还原的活性。因此，它可被用于预防和／或治疗高血糖，肥胖，高血脂，糖尿病并发症(包括视网膜病，肾病，神经病，白内障，冠状动脉疾病及动脉硬化)以及其他与肥胖有关的高血压和骨质疏松症。
本发明化合物可根据病人的疾病及年龄，状况和体重，按本领域已知方法，以各种形式给药。例如，当口服给药时，化合物可被制成片剂，胶囊，颗粒剂，粉剂或糖浆；当胃肠道给药时，它们可被制成注射剂(静脉，肌肉和皮下)，输液制剂或栓剂。对于眼粘膜途径给药，它们可被制成滴眼剂或眼膏。这些制剂可用常规方法制备，并且如果需要，活性成分可与任何常规添加剂，如赋形剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，矫味剂，增溶剂，悬浮助剂，乳化剂或涂布剂混合。尽管剂量随病人的症状，年龄和体重，治疗或预防的疾病的性质和严重程度，给药途径和剂型而变化，不过一般说来，成年病人的推荐剂量为每日0．01到2000mg本发明化合物，并且它可以单剂量或分剂量形式约药。
本发明化合物的活性由下列实验来说明。
实验1降血糖活性
使用的实验动物为KK品系的高血糖雄性小鼠，每个体重至少40g。将实验化合物与1∶1体积比的聚乙二醇400和水的混合物混合。每只动物口服如下面表6所示的量的实验化合物，然后自由喂食18小时。18小时后，不麻醉从尾静脉收集血液。由葡萄糖分析器(GL—101，Mitsubishi Kasei Co．生产，或Glucoroder—F，Shino TestCo．生产)测定血糖浓度(BGL)。
降血糖效果由下式计算：降血糖效果(％)=
[(BGLs—BGLt)／BGLs]×100其中：
BGLs为仅服溶剂，未服活性化合物组的血糖浓度；以及
BGLt为服用活性化合物的血糖浓度。
结果如下面表6所示，其中本发明化合物各自由制备其的实施例的编号来编号。
表6
化合物实施例编号 剂量(mg/kg) 降血糖效果(t)
123567910131517202223 1011010101101111111 13.227.727.016.220.924.727.611.634.013.837.124.510.221.7
如表6所示，本发明化合物具有很强的活性。
实验2醛糖还原酶抑制活性
将牛晶状体醛糖还原酶分离并用S．Hyman和J．H．Kinoshita的方法[J．Biol．Chem_240，877(1965)]和K．Inagaki，I．Miwa和J．Okuda的方法[Arch．Biochem．Biophys_316，337(1982)]不完全地纯化，并用Varma et al．的方法[Biochem．Pharmac_25，2505(1976)]用光度计测量其活性。测量浓度为5μg／ml的本发明化合物的酶抑制活性，测量值用于计算IC50值。结果如下面表7所示。
表7
化合物实施例编号 5μg/ml时的抑制率(％)     IC50(μg/ml)
    1234679121314151617182022232527     54.558.1--47-53.3--53.9-59.1-76.361.677.294.981.691.8      -3.23.72.3-1.0-1.72.6-2.43.71.80.881.81.81.30.890.85
实验3毒性
用分成5组的雄性F344大鼠试验本发明化合物的毒性。2周内每只试验动物每天每公斤体重口服50mg／kg剂量的本发明化合物。所用的试验化合物为实施例7和17的化合物。试验动物继续观察2周，在此期间，它们未显示源于试验化合物的异常。鉴于每只动物实际服药的剂量，零死亡率说明本发明化合物的毒性很低。
因此本发明化合物具有很强的活性并且毒性很低，表示它们非常适用于治疗。
本发明通过下面的非限制性实施例进一步说明。在这些实施例中，给出了化合物号，它们是前面表1至5中指定的号。用于这类实施例的某些原料的制备由后面的制备例举例说明。
实施例15—[4—(二氢吲哚—2—基甲氧基)苄基]噻唑烷—2，4—二酮(化合物No．1—59)
3．55g 5—[4—(1—叔丁氧羰基二氢吲哚—2—基甲氧基)苄基]—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮(如制备例4中所述制备)和30ml三氟乙酸的混合物在室温搅拌1小时。然后将反应混合物倒入水中，含水混合物通过加入碳酸氢钠中和，然后用乙酸乙酯提取。提取液用氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压蒸去溶剂。所得残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2∶1体积比的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脱剂，给出0．41g标题化合物。该产品溶于乙醇中并加水沉淀，给出粉末状物，熔点55．8—58．2℃。
实施例25—[4—(1—甲基二氢吲哚—2—基甲氧基)苄基]噻唑烷—2，4—二酮(化合物No．1—62)
3．1ml三氟乙酸加到2．50g 5—[4—(1—甲基二氢吲哚—2—基甲氧基)苄基]—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮(如制备例7所述制备)于25ml二氯甲烷的溶液中，产生的混合物在室温搅拌1小时。然后将反应混合物按实施例1所述的操作处理，给出1．20g标题化合物熔点46．1—48．9℃。
实施例35—{4—[2—(二氢吲哚—1—基)乙氧基]苄基}噻唑烷—2，4—二酮(化合物No．1—57)
重复与实施例2所述相似的过程，只是使用了470mg 5—{4—(2—(二氢吲哚—1—基)乙氧基]苄基}—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮(如制备例10所述制备)和3ml三氟乙酸，给出170mg标题化合物，熔点132．8—135．6℃。
实施例45—{4—[2—吲哚—3—基)乙氧基]苄基}噻唑烷—2，4—二酮(化合物No．1—2)。
重复与实施例2所述相似的过程，但用1．77g 5—{4—[2—(吲哚—3—基)乙氧基]苄基}—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮(如制备例11所述制备)，53ml二氯甲烷和0．3ml三氟乙酸，给出0．67g标题化合物，熔点42．6—44．5℃。
实施例55—{4—[2—(3—三苯基甲基吲哚—1—基)乙氧基]苄基]噻唑烷—2，4—二酮(化合物No．1—3)
重复与实施例2所述相似的过程，但使用2．33g 5—{4—[2—吲哚—1—基)乙氧基]苄基]—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮(如制备例14所述制备)，25ml二氯甲烷和3．1ml三氟乙酸，给出2．20g标题化合物，熔点66．6—70．0℃。
实施例65—{4—[2—(吲哚—1—基)乙氧基]苄基}噻唑烷—2，4—二酮(化合物No．1—1)。
2．05g 5—{4—[2—(吲哚—1—基)乙氧基]苄基}—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮(如制备例14所述制备)于100ml二噁烷的溶液在氢气氛中与3．1g 10％W／W Pd／C的存在下，先在室温搅拌30分钟，然后在60℃搅拌2小时，再在80℃搅拌3小时。之后，将反应混合物滤除催化剂并减压蒸发浓缩滤液。将浓缩物通过硅胶柱色谱纯化，用2∶1体积比的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脱剂，给出1．06g标题化合物，熔点42．3—44．6℃
实施例75—{4—(3—甲基咪唑并[5—4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}噻唑烷—2，4—二酮(化合物NO．1—93)
重复与实施例6所述相似的过程，但是用500mg 5—[4—(3—甲基咪唑并[5—4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基]—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮(如制备例16所述制备)，1g 10％ W／W Pd／C和100ml甲醇，给出77mg标题化合物，熔点223—225℃。
实施例85—{4—[2—(7—氮杂吲哚—1—基)乙氧基]苄基}噻唑烷—2，4—二酮(化合物No．1—72)
重复与实施例2所述相似的过程，但是用2．50g 5—{4—[2—(7—氮杂吲哚—1—基)乙氧基]苄基}—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮(如制备例19所述制备)，50ml二氯甲烷和3．1ml三氟乙酸，给出0．84g标题化合物，熔点200．0—202．4℃。
实施例95—{4—(咪唑并[1，2—a]吡啶—2—基甲氧基)苄基]噻唑烷—2，4—二酮(化合物No1—106)
重复与实施例1相似的过程，所不同的是3．0g 5—{4—(咪唑并[1，2—a]吡啶—2—基甲氧基)苄基}—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮(如制备例21所述制备)与30ml三氟乙酸反应1小时。此后，将反应混合物减压蒸馏除去三氟乙酸。剩余物中加入碳酸钾水溶液和乙酸乙酯，过滤收集产生的沉淀不溶物，经无水硫酸钠干燥并用乙醇重结晶，给出0．8g标题化合物，熔点197—202℃。
实施例105—[4—(1—甲基吲哚—2—基甲氧基)苄基]噻唑烷—2，4—二酮(化合物No．1—6)
重复与实施例6所述相似的过程，所不同的是用3．24g 5—[4—(1—甲基吲哚—2—基甲氧基)苄基}—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮(如制备例24所述制备)，4．86g 10％ W／W Pd／C和100ml二噁烷，给出1．49g标题化合物，熔点174．3—175．5℃
实施例115—[4—{2—(咪唑并[1，2—a]吡啶—2—基)乙氧基}苄基}噻唑烷—2，4—二酮(化合物No．1—107)
重复与实施例2所述相似的过程，所不同的是用0．94g 5—[4—{2—(咪唑并[1，2—a]吡啶—2—基)乙氧基}苄基]—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮(如制备例27所述制备)，4ml二氯甲烷和1ml三氟乙酸，给出标题化合物粗产物。该产物通过硅胶柱色谱纯化，用2∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物，接着用1∶2体积比的乙酸乙酯的四氢呋喃混合物作洗脱剂，给出287mg标题化合物，烷点205．9—207．0℃(分解)。
实施例125—{4—(3—乙基咪唑并[5—4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}噻唑烷—2，4—二酮(化合物No．1—121)
将12ml 3∶1体积比的乙酸和水的混合物加到300mg 5—{4—(3—乙基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮(如制备例29所述制备)中，产生的混合物在60℃搅拌2小时。此后，反应混合物通过加入碳酸氢钠中和，然后用乙酸乙酯提取。提取液用氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，再减压蒸去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯作洗脱剂，给出85mg标题化合物，熔点210—212℃。
实施例135—{4—(1—甲基咪唑并[4，5—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}噻唑烷—2，4—二酮(化合物No．1—122)
重复与实施例12所述相似的过程，所不同的是用4．1g 5—{4—(1—甲基咪唑并[4，5—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基]—3—三苯甲基噻唑烷—2，4—二酮(如制备例31所述制备)和160ml 3∶1体积比的乙酸和水的混合物，给出标题化合物粗产物。该粗产物通过用乙酸乙酯研制结晶，给出1．45g标题化合物，熔点231—232℃。
实施例145—[4—{3—(3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基)丙氧基}苄基]噻唑烷—2，4—二酮(化合物No．1—123)
重复与实施例12所述相似的过程，所不同的是用240mg 5—[4—{3—(3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基)丙氧基}苄基]—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮(如制备例35所述制备)和10ml 3∶1体积比的乙酸和水的混合物，给出标题化合物粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度洗脱法，以比值范围1∶3至0∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，给出93mg标题化合物，熔点185—186℃。
实施例155—{4—(1H—咪唑并[4—4，5—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}噻唑烷—2，4—二酮(化合物No．1—91)
将1．13g 4—(乙氧羰基甲氧基)苄基噻唑烷—2，4—二酮(如制备例39所述制备)加入200mg 2，3—二氨基吡啶中，产生的混合物在110℃搅拌2天。之后，反应混合物用3N盐酸水溶液处理并随后通过加入氨水使之成为碱性。含水混合物减压蒸发至干，再将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度洗脱法，以比值范围1∶0至10∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脱剂。产物通过用乙酸乙酯研制结晶，给出400mg标题化合物，熔点247—248℃。
实施例165—{4—(3，7—二甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}噻唑烷—2，4—二酮(化合物No．1—124)
重复与实施例12所述相似的过程，所不同的是用1．07g 5—{4—(3，7—二甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮(如制备例41所述制备)和16ml 3∶1体积比的乙酸和水的混合物，给出标题化合物粗产物。此粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度洗脱法，以比值范围1∶1至1∶2体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂。产物通过用乙酸乙酯研制结晶，给出0．28g标题化合物，熔点205—207℃。
实施例175—{4—(5—氯—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}噻唑烷—2，4—二酮(化合物No．1—125)
重复与实施例12所述相似的过程，所不同的是用1．16g 5—{4—(5—氯—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}—3—三苯甲基噻唑烷—2，4—二酮(如制备例45所述制备)和16ml 3∶1体积比的乙酸和水的混合物，给出标题化合物粗产物。该产物通过用乙酸乙酯研制结晶，给出0．38g标题化合物，熔点222—223℃。
实施例185—{4—(3—甲基—6—三氟甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}噻唑烷—2，4—二酮(化合物No．1—130)
将4．16g 5—(4—(2—氧代乙氧基)苄基)噻唑烷—2，4—二酮(如制备例47所述制备)加入3．00g 3—氨基—2—甲基氨基—5—三氟甲基吡啶于6ml乙醇和6ml乙酸混合物的溶液中，产生的混合物在室温搅拌4小时。此后，将反应混合物减压蒸去溶剂。剩余物中加入50ml1，2—二甲氧基乙烷和5．2g碘，产生的混合物在60℃搅拌1天。然后将反应混合物倒入水里，再用乙酸乙酯提取。提取液用氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后减压蒸去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂。该产物通过用乙酸乙酯研制结晶，给出520mg标题化合物，熔点212—214℃。
实施例195—{4—(3—甲基咪唑并[5，4—d]嘧啶—2—基甲氧基)苄基]噻唑烷—2，4—二酮(化合物No．1—158)
重复与实施例12所述相似的过程，所不同的是用0．24g 5—{4—(3—甲基咪唑并[5，4—d]嘧啶—2—基甲氧基)苄基]—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮(如制备例51所述制备)和8ml 3∶1体积比的乙酸和水的混合物，给出标题化合物粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度洗脱法，以比值范围1∶0至10∶1体积比的乙酸乙酯和乙醇的混合物作洗脱剂，给出30mg标题化合物，熔点244—246℃。
实施例205—(4—{3—(4—氯苄基)咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基]苄基)噻唑烷—2，4—二酮(化合物NO．1—134)
重复与实施例18所述相似的过程，所不同的是用1．20g 3—氨基—2—(4—氯苄基)氨基吡啶(如制备例53所述制备)，1．36g 5—[4—(2—氧代乙氧基)苄基]噻唑烷—2，4—二酮(如制备例47所述制备)，3ml乙醇，3ml乙酸，1．69g碘和25ml 1，2—二甲氧基乙烷，给出标题化合物粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度洗脱法，以比值范围1∶1至1∶2体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，给出0．40g标题化合物，熔点211—213℃。
实施例215—(4—{3—(4—苯基苄基)咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基}苄基)噻唑烷—2，4—二酮(化合物No．1—135)
重复与实施例12所述相似的过程，所不同的是用0．9g 5—(4—{3—(4—苯基苄基)咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基}苄基)—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮(如制备例55所述制备)和36ml 3∶1体积比的乙酸和水的混合物，给出标题化合物粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶3体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，给出450mg标题化合物，熔点189—191℃。
实施例225—{4—(6—溴—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基]噻唑烷—2，4—二酮(化合物No．1—137)
重复与实施例12所述相似的过程，所不同的是用3．00g 5—{4—(6—溴—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮(如制备例60所述制备)和40ml 13∶1体积比的乙酸和水的混合物，给出标题化合物粗产物。该粗产物通过用乙酸乙酯研制结晶，给出1．75g标题化合物，熔点204—205℃。
实施例235—{4—(6—氯—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}噻唑烷—2，4—二酮(化合物No．1—140)
重复与实施例12所述相似的过程，所不同的是用1．40g 5—{4—(6—氯—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮(如制备例65所述制备)和20ml 3∶1体积比的乙酸和水的混合物，给出标题化合物粗产物。该粗产物通过用乙酸乙酯研制结晶，给出0．75g标题化合物，熔点203—205℃。
实施例245—{4—(5—甲氧基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}噻唑烷—2，4—二酮(化合物No．1—142)和其盐酸盐和富马酸盐(1)重复与实施例12所述相似的过程，所不同的是使用680mg 5—{4—(5—甲氧基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮(如制备例70所述制备)和10ml 3∶1体积比的乙酸和水的混合物，给出标题化合物粗产物。该粗产物通过用乙酸乙酯研制结晶，给出325mg标题化合物，熔点258—260℃。(2)将100mg 5—{4—(5—甲氧基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}噻唑烷—2，4—二酮[如上面步骤(1)所述制备]加入6ml4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中，并将混合物用超声波处理30分钟。然后通过过滤收集产生的结晶并减压蒸发干燥，给出87mg标题化合物的盐酸盐，熔点255—262℃。(3)将100mg 5—{4—(5—甲氧基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}噻唑烷—2，4—二酮[如上面步骤(1)所述制备]溶于30ml甲醇中，然后往产生的溶液中加入29mg富马酸。产生的混合物用超声波处理30分钟。然后减压蒸去溶剂。残渣用乙醇研制并过滤收集产生的晶体，给出85mg标题化合物的富马酸盐乙醇半溶剂化物，熔点245—253℃。
实施例255—{4—(1—甲基咪唑并[4，5—c]吡啶—2—基甲氧基)苄基}噻唑烷—2，4—二酮(化合物No．1—156)
重复与实施例12所述相似的过程，所不同的是用3．40g 5—{4—(1—甲基咪唑并[4，5—c]吡啶—2—基甲氧基)苄基}—3—三苯甲基噻唑烷—2，4—二酮(如制备例74所述制备)和24ml 3∶1体积比的乙酸和水的混合物，给出标题化合物粗产物。该粗产物通过用乙酸乙酯研制结晶，给出1．01g标题化合物，熔点264—265℃。
实施例265—[4—(1—甲基—7—氮杂吲哚—2—基甲氧基)苄基]噻唑烷—2，4—二酮(化合物No．1—81)
重复与实施例12所述相似的过程，所不同的是用270mg 5—[4—(1—甲基—7—氮杂吲哚—2—基甲氧基)苄基]—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮(如制备例82所述制备)和3ml 2∶1∶3体积比的乙酸，水和1，4—二噁烷进行反应。反应完成后，将反应混合物减压蒸去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶1体积比的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脱剂，给出157mg标题化合物，熔点183—185℃。
实施例275—{4—(3—苯基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}噻唑烷—2，4—二酮(化合物No．1—161)
重复与实施例18所述相似的过程，所不同的是用2．78g 3—氨基—2—苯基氨基吡啶(如制备例84所述制备)，3．98g 5—[4—(2—氧代乙氧基)苄基)噻唑烷—2，4—二酮(如制备例47所述制备)，4．9g碘，6ml乙醇，6ml乙酸和50ml 1，2—二甲氧基乙烷。如实施例18所述处理产物后，产生的粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶2体积比的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脱剂，给出400mg标题化合物，熔点88—91℃。
实施例285—{4—(3，5，7—三甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}噻唑烷—2，4—二酮(化合物No．1—218)和其三氟乙酸盐
重复实施例2所述相似的过程，所不同的是用3．5g 5—{4—(3，5，7—三甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮(如制备例87所述制备)，100ml二氯甲烷和20ml三氟乙酸。反应完成后，将反应混合物减压蒸去二氯甲烷和三氟乙酸。所得粗产物用乙酸乙酯和己烷的混合物重结晶，给出2．4g标题化合物的三氟乙酸盐，熔点226—228℃。
如上所述制备的三氟乙酸盐(2．3g)悬浮于乙酸乙酯(50ml)和碳酸氢钠水溶液(50ml)的混合物中，悬浮液在室温下搅拌30分钟。此后，过滤收集沉淀的晶体并用水洗，减压干燥后，给出1．47g标题化合物，熔点229—230℃。
实施例295—{4—(3—甲基—5—苯硫基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基]噻唑烷—2，4—二酮(化合物No．1—177)
重复与实施例12所述相似的过程，所不同的是1．58g 5—[4—(3—甲基—5—苯硫基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基]—3—三苯甲基噻唑烷—2，4—二酮(如制备例91所述制备)用20ml 3∶1体积比的乙酸和水的混合物处理。如实施例12所述处理产物后，产生的粗产物通过用乙酸乙酯研制结晶，给出1．02g标题化合物，熔点166—168℃。
实施例305—{4—(5—苄氧基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}噻唑烷—2，4—二酮(化合物No．1—207)
重复与实施例12所述相似的过程，所不同的是1．00g 5—{4—(5—苄氧基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮(如制备例95所述制备)用12ml 3∶1体积比的乙酸和水的混合物处理。如实施例12所述处理产物后，产生的粗产物通过用乙酸乙酯研制结晶，给出0．63g标题化合物，熔点210—211℃。
实施例315—{4—(5—羟基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}噻唑烷—2，4—二酮(化合物No．1—153)
重复与实施例6所述相似的过程，所不同的是用1．20g 5—{4—(5—苄氧基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基]苄基}—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮(如制备例95所述制备)，1．80g 10％ W／WPd／C和50ml甲醇，产物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度洗脱法，用比值范围1∶0至10∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脱剂，给出0．10g标题化合物，熔点240—242℃。
实施例325—{4—(5—乙氧基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}噻唑烷—2，4—二酮(化合物No．1—182)
重复与实施例12所述相似的过程，所不同的是2．75g 5—{4—(5—乙氧基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮(如制备例99所述制备)用24ml 3∶1体积比的乙酸和水的混合物处理。如实施例12所述方法处理产物后，产生的粗产物通过用乙酸乙酯研制结晶，给出1．57g标题化合物，熔点245—246℃。
实施例335—{4—(5—异丙氧基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}噻唑烷—2，4—二酮(化合物No．1—183)
重复与实施例12所述相似的过程，所不同的是0．78g 5—{4—(5—异丙氧基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮(如制备例103所述制备)用12ml 3∶1体积比的乙酸和水的混合物处理。如实施例12所述方法处理产物后，产生的粗产物通过用乙酸乙酯研制结晶，给出0．40g标题化合物，熔点210—212℃。
实施例345—{4—[2—(3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基)乙氧基]苄基}噻唑烷—2，4—二酮(化合物No．1—190)
重复与实施例18所述相似的过程，所不同的是用0．94g 3—氨基—2—甲基氨基吡啶(如制备例105所述制备)，2．10g 5—[4—(3—氧代丙氧基)苄基]噻唑烷—2，4—二酮(如制备例107所述制备)，6ml乙醇，3ml乙酸，2．32g碘和30ml 1，2—二甲氧基乙烷。如实施例18所述处理产物后，产生的粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯作洗脱剂，给出85mg标题化合物，熔点96—100℃。
实施例355—{4—(3—甲基—5—苯基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}噻唑烷—2，4—二酮(化合物No．1—179)
重复与实施例12所述相似的过程，所不同的是0．9g 5—{4—(3—甲基—5—苯基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮(如制备例111所述制备)用36ml 3∶1体积比的乙酸和水的混合物处理。如实施例12所述处理产物后，产生的粗产物通过用乙酸乙酯研制结晶，给出420mg标题化合物，熔点211—213℃。
实施例365—{4—(3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)亚苄基}噻唑烷—2，4—二酮(化合物No．2—100)
0．35g 2—(4—甲酰基苯氧基甲基)—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶(如制备例112所述制备)，0．31g 2，4—噻唑烷二酮，0．26ml哌啶和l0ml乙醇的混合物加热回流4小时。然后减压蒸去溶剂，残渣通过用水研制而结晶。过滤收集晶体并用水洗，再用乙酸乙酯洗涤，给出0．38g标题化合物，熔点279—281℃。
制备例1
二氢吲哚—2—甲酸乙酯
25．2g二氢吲哚—2—甲酸，50ml乙醇和200ml 4N氯化氢的二噁烷溶液的混合物在室温下搅拌3天。然后将反应混合物倒入碳酸钾水溶液中，再用乙酸乙酯提取。提取液用氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，所得剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用2∶1体积比的已烷和乙酸乙酯的混合物作洗脱剂，给出28．1gRf=0．81(在硅胶薄层色谱上，用2∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作展开剂)的标题化合物。
制备例2
二氢吲哚—2—基甲醇
在冰冷却下，将5．12g二氢吲哚—2—甲酸乙酯(如制备1所述制备)于20ml无水四氢呋喃的溶液滴加到1．20g氢化铝锂和80ml无水四氢呋喃的混合物中，产生的混合物在室温下搅拌2小时。之后，于混合物中加入过量的十水硫酸钠，再搅拌20分钟。然后滤除不溶物，减压蒸发浓缩滤液。浓缩物通过硅胶柱色谱纯化，用3∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，给出3．81g标题化合物，其Rf=0．16(在硅胶薄层色谱上，用2∶1体积比的己烷和乙酸乙酯的混合物作展开剂)。
制备例3
1—叔丁氧基羰基—2—羟甲基二氢吲哚
将6．2ml重碳酸二叔丁酯滴加到4．0g二氢引哚—2—基甲醇(如制备例2所述制备)和3．8ml三乙胺于40ml无水四氢呋喃的溶液中，产生的混合物在室温下搅拌10小时。然后将反应混合物倒入水中，再用乙酸乙酯提取。提取液用氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，产生的残余物用硅胶柱色谱纯化，用5∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，给出5．57g标题化合物，其Rf=0．46(在硅胶薄层色谱上，用2∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作展开剂)。
制备例45—{4—(1—叔丁氧羰基二氢吲哚—2—基甲氧基)苄基]—3—三苯基
甲基噻唑烷—2，4—二酮
将6．6g 1，1—(偶氮二羰基)二哌啶于10ml无水四氢呋喃和20ml无水二甲基甲酰胺中的溶液滴加到6．5g 1—叔丁氧基羰基—2—羟甲基二氢吲哚(如制备例3所述制备)，6．5ml三丁基膦，12．2g5—(4—羟基苄基)—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮[如EP—549365A1中所述制备]和100ml无水四氢呋喃的混合物中，产生的混合物在室温下搅拌约20小时。然后滤除不溶物并减压蒸发浓缩滤液。所得浓缩物通过硅胶柱色谱纯化，用10∶1体积比的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脱剂，给出3．70g标题化合物，熔点85．4—87．2℃。
制备例5
1—甲基二氢吲哚—2—甲酸甲酯
将11．7ml碘代甲烷滴加到10．3g(±)—二氢吲哚—2—甲酸，200ml二甲基甲酰胺和25．4g无水碳酸钾的混合物中，产生的混合物在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物倒入水中，再用乙酸乙酯提取。提取液用氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，产生的剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用7∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，给出9．12g标题化合物，Rf=0．77(在硅胶薄层色谱上，用2∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作展开剂）。
制备例6
1—甲基二氢吲哚—2—基甲醇
重复与制备例2所述相似的过程，所不同的是用8．0g 1—甲基二氢吲哚—2—甲酸甲酯(如制备例5所述制备)，1．91g氢化铝锂和250ml四氢呋喃，给出6．85g标题化合物，Rf=0．35(在硅胶薄层色谱上，用2∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作展开剂)。
制备例7
5—[4—(1—甲基二氢吲哚—2—基甲氧基)苄基]—3—三苯基
甲基噻唑烷—2，4—二酮
重复与制备例4所述相似的过程，所不同的是用2．0g 1—甲基二氢吲哚—2—基甲醇(如制备例6所述制备)，4．73g 5—(4—羟基苄基)—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮，2．53ml三丁基膦，2．57g 1，1—(偶氮二羰基)二哌啶和55ml苯，给出4．39g标题化合物，熔点62．5—65．5℃。
制备例8
二氢吲哚—1—基乙酸甲酯
将0．40ml溴代乙酸甲酯滴加到0．25g二氢吲哚，2ml二甲基甲酰胺和0．87g无水碳酸钾的混合物中，产生的混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物倒入水中，再用乙酸乙酯提取。提取液用氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，产生的残余物通过硅胶柱色谱纯化，用5∶1体积比的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脱剂，给出0．30g标题化合物，Rf=0．63(在硅胶薄层色谱上，用2∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作展开剂)。
制备例9
2—(二氢吲哚—1—基)乙醇
重复与制备例2所述相似的过程，所不同的是用780mg二氢吲哚—1—基乙酸甲酯(如制备例8所述制备)，200mg氢化铝锂和12ml无水四氢呋喃，给出580mg标题化合物，Rf=0．31(在硅胶薄层色谱上，用2∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作展开剂)。
制备例10
5—{4—[2—(二氢吲哚—1—基)乙氧基]苄基}—3—三苯
基甲基噻唑烷—2，4—二酮
重复与制备例4所述相似的过程，所不同的是用240mg 2—(二氢吲哚—1—基)乙醇(如制备例9所述制备)，690mg 5—(4—羟基苄基)—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮，0．37ml三丁基膦，370mg 1，1′—(偶氮二羰基)二哌啶和5ml无水四氢呋喃，给出530mg标题化合物，Rf=0．88(在硅胶薄层色谱上，用2∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作展开剂)。
制备例11
5—{4—[2—(吲哚—3—基)乙氧基]苄基}—3—三苯
基甲基噻唑烷—2，4—二酮
重复与制备例4所述相似的过程，所不同的是用5．0g 2—(吲哚—3—基)乙醇，14．4g 5—(4—羟基苄基)—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮，7．73ml三丁基膦，7．83g 1，1＇—(偶氮二羰基)二哌啶和150ml无水苯，给出3．03g标题化合物，熔点81．0—82．5℃。
制备例12
吲哚—1—基乙酸甲酯
冰冷却下，将5．0g吲哚于20ml二甲基甲酰胺的溶液滴加到2．0g氢化钠(55％重量的矿物油中的分散体，预先用己烷洗涤)和80ml二甲基甲酰胺的混合物中，产生的混合物在室温搅拌1小时。然后在冰冷却下将4．5ml溴代乙酸甲酯滴加到混合物中，再在室温下搅拌2小时。搅拌完后，将反应混合物倒入冰—水中，再用乙酸乙酯提取。提取液用氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，产生的残余物通过硅胶柱色谱纯化，用10∶1体积比的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脱剂，给出6．52g标题化合物，Rf=0．66(在硅胶薄层色谱上，用2∶1体积比的己烷和乙酸乙酯的混合物作展开剂)。
制备例13
2—(吲哚—1—基)乙醇
重复与制备例2所述相似的过程，所不同的是用6．20g吲哚—1—基乙酸甲酯(如制备例12所述制备)，1．50g氢化铝锂和220ml无水四氢呋喃，给出5．25g标题化合物，Rf=0．33(在硅胶薄层色谱上，用2∶1体积比的己烷和乙酸乙酯的混合物作展开剂)。
制备例14
5—{4—[2—(吲哚—1—基)乙氧基]苄基}—3—三苯基
甲基噻唑烷—2，4—二酮
重复与制备例4所述相似的过程，所不同的是用2．0g 2—(吲哚—1—基)乙醇(如制备例13所述制备)，4．81g 5—(4—羟基苄基)—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮，3．1ml三丁基膦，3．20g 1，1＇—(偶氮二羰基)二哌啶和60ml无水苯，给出5．69g标题化合物，熔点63．5—65．9℃。
制备例15
3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲醇
将3．35g咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲醇加到0．98g氢化钠(55％重量的矿物油中的分散体，预先用己烷洗涤)和100ml二甲基甲酰胺的混合物中，产生的混合物在室温搅拌6小时，然后在冰冷却下将3．51g碘代甲烷加到混合物中。再在室温将混合物搅拌15小时。然后将反应混合物减压蒸去二甲基甲酰胺。所得残余物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度洗脱法，用比值范围1∶0至10∶1体积比的乙酸乙酯和乙醇的混合物作洗脱剂，给出1．7g标题化合物，熔点229—231℃。
制备例16
5—[4—(3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}
—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮
重复如制备例4所述相似的过程，所不同的是用0．5g 3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲醇(如制备例15所述制备)，1．43g 5—(4—羟基苄基)—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮，0．83ml三丁基膦，0．773g 1，1＇—(偶氮二羰基)二哌啶和80ml苯，给出0．3g标题化合物，熔点97—102℃。
制备例17
7—氮杂吲哚—1—乙酸甲酯
重复与制备例12所述相似的过程，所不同的是用1．90g氢化钠(55％重量的在矿物油中的分散体)，4．95g 7—氮杂吲哚，100ml二甲基甲酰胺和4．2ml溴代乙酸甲酯，给出7．70g标题化合物，Rf=0．33(在硅胶薄层色谱上，用2∶1体积比的己烷和乙酸乙酯的混合物作展开剂)。
制备例18
2—(7—氮杂吲哚—1—基)乙醇
重复与制备例2所述相似的过程，所不同的是用7．50g 7—氮杂吲哚—1—乙酸甲酯(如制备例17所述制备)，1．80g氢化铝锂和260ml无水四氢呋喃，给出5．57g标题化合物，熔点52．7—53．3℃。
制备例19
5—{4—[2—(7—氮杂吲哚—1—基)乙氧基]苄基}—3—
三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮
重复与制备例4所述相似的过程，所不同的是用1．77g 2—(7—氮杂吲哚—1—基)乙醇(如制备例18所述制备)，4．40g 5—(4—羟基苄基)—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮，2．35ml三丁基膦，2．39g 1，1′—(偶氮二羰基)二哌啶和45ml无水苯，给出4．58g标题化合物，熔点167．5—168．9℃。
制备例20
咪唑并[1，2—a]吡啶—2—基甲醇
将3．68g硼氢化锂在室温下加入9．17g咪唑并[1，2—a]吡啶—2—甲酸乙酯[描述于J．Org．Chem_30，2403—2407(1965)]于200ml四氢呋喃的溶液中，再将20ml甲醇滴加到混合物中，然后将其于室温下放置过夜。之后，将反应混合物用10ml水稀释，再减压蒸发浓缩。浓缩物与氯化钠水溶液混合，再用乙酸乙酯提取。提取液用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸去溶剂。产生的残余物通过硅胶柱色谱纯化，用5∶1体积比的乙酸乙酯和乙醇的混合物作洗脱剂。再将产物用乙酸乙酯和己烷的混合物重结晶，给出0．56g标题化合物，熔点126—128℃。
制备例21
5—{4—(咪唑并[1，2—a]吡啶—2—基甲氧基)苄基}—3—
三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮
重复与制备例4所述相似的过程，所不同的是用920mg咪唑并[1，2—a]吡啶—2—基甲醇(如制备例20所述制备)，2．9g 5—(4—羟基苄基)—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮，1．4g三丁基膦，1．65g 1，1′—(偶氮二羰基)二哌啶和60ml苯，给出3．1g标题化合物，Rf=0．71(在硅胶薄层色谱上，用10∶1体积比的乙酸乙酯和乙醇的混合物作展开剂)。
制备例22
1—甲基吲哚—2—甲酸甲酯
将6．0ml碘代甲烷滴加到5．00g吲哚—2—甲酸，100ml二甲基甲酰胺和13．0g无水碳酸钾的混合物中，产生的混合物在100℃搅拌6小时。然后按制备例5所述的过程处理反应混合物，给出5．12g标题化合物，熔点91．3—92．8℃。
制备例23
1—甲基吲哚—2—基甲醇
将5．05g 1—甲基吲哚—2—甲酸甲酯(如制备例22所述制备)于20ml无水四氢呋喃的溶液滴加到1．85g硼氢化锂和80ml无水四氢呋喃的混合物中，产生的混合物加热回流4小时。然后将反应混合物倒入水中，再用乙酸乙酯提取。提取液用氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，给出4．30g标题化合物，熔点92．8—95．2℃。
制备例24
5—[4—(1—甲基吲哚—2—基甲氧基)苄基]—3—
三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮
重复与制备例4所述相似的过程，所不同的是用4．30g 1—甲基吲哚—2—基甲醇(如制备例23所述制备)，10．3g 5—(4—羟基苄基)—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮，6，65ml三丁基膦，6．73g 1，1′—(偶氮二羰基)二哌啶和120ml苯，给出6．28g标题化合物，熔点134．3—136．0℃。
制备例25
咪唑并[1，2—a]吡啶—2—基乙酸乙酯
14．6g 2—氨基吡啶和25．5g 4—氯乙酰乙酸乙酯于200ml乙腈的溶液加热回流14．5小时。之后，将反应混合物减压蒸除溶剂。所得残余物与碳酸钾水溶液混合，然后用乙酸乙酯提取。提取液用氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压蒸去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯作洗脱剂，给出2．65g标题化合物，Rf=0．33(在硅胶薄层色谱上，用乙酸乙酯作展开剂)。
制备例26
2—(2—羟基乙基)咪唑并[1，2—a]吡啶
重复与制备例2所述相似的过程，所不同的是用2．65g咪唑并[1，2—a]吡啶—2—基乙酸乙酯(如制备例25所述制备)，0．5g氢化铝锂和100ml四氢呋喃，给出标题化合物粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度洗脱法，以比值范围20∶1至4∶1体积比的乙酸乙酯和乙醇混合物作洗脱剂，给出1．32g标题化合物，熔点120．3—126．9℃。
制备例27
5—[4—{2—(咪唑并[1，2—a]吡啶—2—基)乙氧基}苄基]—3—
三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮
重复与制备例4所述相似的过程，所不同的是用0．80g 2—(2—羟基乙基)咪唑并[1，2—a]吡啶(如制备例26所述制备)，2．79g 5—(4—羟基苄基)—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮，1．7ml三丁基膦，1．51g 1，1′—(偶氮二羰基)二哌啶和30ml苯，给出标题化合物粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度洗脱法，以比值范围1∶4至0∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，给出0．97g标题化合物，熔点135．5—142．4℃(分解)。
制备例28
3—乙基—2—羟基甲基咪唑并[5，4—b]吡啶
将3g 2—羟甲基—3H—咪唑并[5，4—b]吡啶加入0．87g氢化钠(55％重量的矿物油中的分散体，预先用己烷洗涤)于80ml—二甲基甲酰胺中的悬浮液中，产生的混合物在室温搅拌2小时。在冰冷却下，将1．78ml碘代乙烷滴加到混合物中，产生的混合物在室温搅拌2小时，然后放置过夜。之后，减压蒸去二甲基甲酰胺。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度洗脱法，以比值范围1∶0至5∶1体积比的乙酸乙酯和乙醇的混合物作洗脱剂，给出570mg标题化合物，熔点117—121℃。
制备例29
5—{4—(3—乙基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}
—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮
重复与制备例4所述相似的过程，所不同的是用0．5g 3—乙基—2—羟甲基咪唑并[5，4—b]吡啶(如制备例28所述制备)，1．313g 5—(4—羟基苄基)—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮，0．77ml三丁基膦，0．712g 1，1′—(偶氮二羰基)二哌啶和80ml苯，给出标题化合物粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶3体积比的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脱剂，给出300mg标题化合物，Rf=0．55(在硅胶薄层色谱上，用1∶3体积比的己烷和乙酸乙酯的混合物作展开剂)。
制备例30
2—羟甲基—1—甲基咪唑并[4，5—b]吡啶
重复与制备例15所述相似的过程，所不同的是用45g 2—羟甲基—3H—咪唑并[5，4—b]吡啶，13．17g氢化钠(55％重量的在矿物油中的分散体)，20．7ml碘代甲烷和1．43升二甲基甲酰胺，给出标题化合物粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度洗脱法，以比值范围1∶0至1∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脱剂，给出3．24g标题化合物，熔点130—132℃。
制备例31
5—{4—(1—甲基咪唑并[4，5—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}—3—
三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮
重复与制备例4所述相似的过程，所不同的是用2．5g 2—羟甲基—1—甲基咪唑并[4，5—b]吡啶(如制备例30所述制备)，6．5g 5—(4—羟基苄基)—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮，3．47ml三丁基膦，3．52g 1，1′—(偶氮二羰基)二哌啶和250ml 1，4—二噁烷，给出标题化合物粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度洗脱法，以比值范围1∶1至0∶1体积比的己烷和乙酸乙酯的混合物和随后用比值范围20∶1至10∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脱剂，给出4．1g标题化合物。
制备例32
4—羟基丁酸
将2N氢氧化钠水溶液加入10．0gγ—丁内酯于100ml甲醇的溶液中，产生的混合物放置过夜。然后，反应混合物通过加入2N盐酸水溶液中和，再用乙酸乙酯提取。提取液用氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，给出3．70g油状标题化合物。
制备例33
2—(3—羟基丙基)—3H—咪唑并[5，4—b]吡啶
将0．83g 4—羟基丁酸(如制备例32所述制备)加入0．77g 2，3—二氨基吡啶中，产生的混合物在150℃搅拌4小时。之后，将反应混合物用3N盐酸水溶液处理，接着通过加入氨水使之成碱性。将含水混合物减压蒸发至干，然后将产生的残余物通过硅胶柱色谱纯化，用5∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脱剂。产物通过用乙酸乙酯研制结晶，给出0．83g标题化合物，熔点151—153℃。
制备例34
2—(3—羟丙基)—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶
重复与制备例15所述相似的过程，所不同的是用3．40g 2—(3—羟丙基)—3H—咪唑并[5，4—b]吡啶(如制备例33所述制备)，0．81g氢化钠(55％重量的在矿物油中的分散体)，1．2ml碘代甲烷和100ml二甲基甲酰胺，给出标题化合物粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用10∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脱剂。产物通过用乙酸乙酯研制结晶，给出3．10g标题化物，熔点＞300℃。
制备例35
5—[4—{3—(3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基)丙氧
基}苄基]—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮
重复与制备例4所述相似的过程，所不同的是用750mg 2—(3—羟丙基)—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶(如制备例34所述制备)，1．83g5—(4—羟基苄基)—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮，0．98ml三丁基膦，990mg 1，1′—(偶氮二羰基)二哌啶和20ml甲苯，给出标题化合物粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度洗脱法，以比值范围1∶1至0∶1体积比的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脱剂，给出550mg标题化合物，熔点76—81℃。
制备例36
4—硝基苯氧基乙酸甲酯
将56g4—硝基苯酚，90g溴代乙酸甲酯和100g碳酸钾于500ml二甲基甲酰胺的溶液在室温搅拌2天。之后，将反应混合物减压蒸去二甲基甲酰胺。所得剩余物用水稀释，再用乙酸乙酯提取。提取液用水洗，无水硫酸钠干燥，再减压蒸去溶剂。产生的残渣通过用己烷研制结晶，给出63．3g标题化合物，熔点98—99℃。
制备例37
4—氨基苯氧基乙酸甲酯
重复与实施例6所述相似的过程，所不同的是用30．8g 4—硝基苯氧基乙酸甲酯(如制备例36所述制备)，5．0g 10％ W／W Pd／C和500ml甲醇，给出25．8g标题化合物，Rf=0．79(在硅胶薄层色谱上，用乙酸乙酯作展开剂)。
制备例38
4—(2—溴—2—丁氧羰基乙基)苯氧基乙酸甲酯
在冰冷却下，将98g 47％ w／v氢溴酸，接着是33ml含12．8g亚硝酸钠的水溶液滴加到25．8g 4—氨基苯氧基乙酸甲酯(如制备例37所述制备)于263ml 2∶5体积比的甲醇和丙酮的混合物的溶液中，产生的混合物在冰冷却下搅拌30分钟。再加入18．2g丙烯酸丁酯。再将混合物在冰冷却下搅拌30分钟，然后加入3．2g溴化亚铜，产生的混合物在室温下搅拌过夜。此后，将反应混合物减压蒸去溶剂。残余物用氯化钠水溶液稀释，用乙酸乙酯提取。提取液用氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压蒸去溶剂，给出51．7g含标题化合物的粗产物，Rf=0．46(在硅胶薄层色谱上，用5∶1体积比的己烷和乙酸乙酯的混合物作展开剂)。
制备例39
5—[4—(乙氧羰基甲氧基)苄基]噻唑烷—2，4—二酮
将100g 4—(2—溴—2—丁氧羰基乙基)苯氧基乙酸甲酯(如制备例38所述制备)和22g硫脲于200ml乙醇中的溶液加热回流2．5小时。然后将2N盐酸水溶液加到混合物中，产生的混合物加热回流5小时。减压蒸除反应混合物中的溶剂。产生的残余物用水稀释，再用乙酸乙酯提取。提取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂。产生的剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用2∶5体积比的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂，给出19．4g标题化合物，熔点105—106℃。
制备例40
3，7—二甲基—2—羟甲基咪唑并[5，4—b]吡啶
重复与制备例15所述相似的过程，所不同的是用5．00g 2—羟甲基—7—甲基—3H—咪唑并[5，4—b]吡啶，1．34g氢化钠(55％重量的矿物油中的分散体)，2．0ml碘代甲烷和120ml二甲基甲酰胺，给出标题化合物粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度洗脱法，以比值范围1∶0至10∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脱剂，给出4．4g标题化合物，熔点＞300℃。
制备例41
5—{4—(3，7—二甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲
氧基)苄基}—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮
重复与制备例4所述相似的过程，所不同的是用1．50g 3，7—二甲基—2—羟甲基咪唑并[5，4—b]吡啶(如制备例40所述制备)，3．94g5—(4—羟基苄基)—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮，2．11ml三丁基膦，2．14g 1，1′—(偶氮二羰基)二哌啶和30ml甲苯，给出标题化合物粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度洗脱法，以比值范围1∶1至1∶2体积比的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脱剂，给出1．11g标题化合物，熔点92—105℃(软化)。
制备例42
6—氯—2，3—二氨基吡啶
12．0g 2—氨基—6—氯—3—硝基吡啶，78．0g二水合氯化亚锡(Ⅱ)和360ml 9∶1体积比的乙酸乙酯和2—甲基—2—丙醇的混合物在60℃搅拌1小时，再于60℃加入1．32g硼氢化钠，将混合物在相同温度搅拌3小时。然后减压蒸去反应混合物中的溶剂。产生的残余物用水稀释并通过加入碳酸钾水溶液中和，再用乙酸乙酯提取。提取液用氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压蒸去溶剂。所得残渣通过用乙酸乙酯和己烷的混合物研制结晶，给出6．50g标题化合物，熔点120—122℃。
制备例43
5—氯—2—羟甲基—3H—咪唑并[5，4—b]吡啶
将6．6g乙醇酸加入5．00g 6—氯—2，3—二氨基吡啶(如制备例42所述制备)中，产生的混合物在150℃搅拌4小时。然后将反应混合物用3N盐酸水溶液处理，接着加入氨水使之成碱性。将含水混合物蒸干、产生的残余物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度洗脱法，以比值范围1∶0至10∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脱剂。再将产物用乙酸乙酸研制结晶，给出5．33g标题化合物，熔点224—226℃。
制备例44
5—氯—2—羟甲基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶
重复与制备例15所述相似的过程，所不同的是用3．00g 5—氯—2—羟甲基—3H—咪唑并[5，4—b]吡啶(如制备例43所述制备)，0．71g氢化钠(55％重量的矿物油中的分散体)，1．1ml碘代甲烷和70ml二甲基甲酰按，给出标题化合物粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度洗脱法，以比值范围1∶0至10∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脱剂，给出1．60g标题化合物，熔点204—210℃。
制备例45
5—{4—(5—氯—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲
氧基)苄基}—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮
重复与制备例4所述相似的过程，所不同的是用1．20g 5—氯—2—羟甲基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶(如制备例44所述制备)，2．83g 5—(4—羟基苄基)—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮，1．51ml三丁基膦，1．53g 1，1′—(偶氮二羰基)二哌啶和25ml甲苯，给出标题化合物粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度洗脱法，以比值范围2∶1至1∶1体积比的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脱剂，给出1．29g标题化合物，熔点97—99℃(软化)。
制备例46
5—[4—(2，2—二乙氧基乙氧基)苄基]噻唑烷—2，4—二酮
在冰冷却下，将530mg 5—(4—羟基苄基)噻唑烷—2，4—二酮加入260mg氢化钠(55％重量的矿物油的分散体，预先用甲苯洗过)于5ml二甲基甲酰胺的悬浮液中，产生的混合物在室温下搅拌30分钟。之后，在冰冷却下将0．73ml溴代乙醛缩二乙醇加到混合物中，产生的混合物在50℃搅拌3小时。将反应混合物减压蒸去二甲基甲酰胺。产生的残余物用水稀释，含水混合物通过加入1N盐酸水溶液将pH调至2至3，再用乙酸乙酯提取。提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，再减压蒸去溶剂。产生的残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，给出600mg标题化合物，Rf=0．46(在硅胶薄层色谱上，用2∶1体积比的己烷和乙酸乙酯的混合物作展开剂)。
制备例47
5—[4—(2—氧代乙氧基)苄基]噻唑烷—2，4—二酮
将20ml 6N盐酸加入10．07g 5—[4—(2，2—二乙氧基乙氧基)苄基]噻唑烷—2，4—二酮(如制备例46所述制备)于80ml四氢呋喃的溶液中，产生的混合物在室温下放置过夜。减压蒸去反应混合物中的溶剂，残余物用水稀释，然后用乙酸乙酯提取。提取液用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。产生的残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2∶3体积比的已烷和乙酸乙酯的混合物作洗脱剂，给出5．92g标题化合物，Rf=0．37(在硅胶薄层色谱上，用1∶2体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作展开剂)。
制备例48
2—羟甲基—3H—咪唑并[5，4—b]嘧啶
将8．58g乙醇酸乙酯加入2．27g 4，5—二氨基嘧啶中，产生的混合物在140℃搅拌2小时。然后将反应混合物减压蒸除乙醇酸乙酯。所得剩余物用活性碳脱色，用乙醇研制结晶，给出1．81g标题化合物，Rf=0．27(在硅胶薄层色谱上，用10∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇的混合物作展开剂)。
制备例49
2—叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基—3H—咪唑并[5，4—d]嘧啶
将1．81g 2—羟甲基—3H—咪唑并[5，4—d]嘧啶(如制备例48所述制备)，2，71g叔丁基二甲基甲硅烷基氯，2．45g咪唑和100ml二甲基甲酰胺的混合物在室温搅拌1小时。然后将反应混合物减压蒸去二甲基甲酰胺。所得剩余物用水稀释，再用乙酸乙酯提取。提取液用氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，再减压蒸去溶剂。产生的残余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯作洗脱剂，给出1．89g标题化合物，熔点104—107℃。
制备例502—羟甲基—3—甲基咪唑[5，4—d]嘧啶
重复与制备例15所述相似的过程，所不同的是用1．89g 2—叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基—3H—咪唑并[5，4—d]嘧啶(如制备例49所述制备)，0．37g氢化钠(55％重量的矿物油中的分散体)，490μl碘代甲烷和30ml二甲基甲酰胺。然后减压蒸去反应混合物中的二甲基甲酰胺。所得剩余物用3N盐酸水溶液处理，然后通过加入氨水使之成碱性。将含水混合物蒸干，产生的残余物通过硅胶柱色谱纯化，用6∶1体积比的乙酸乙酯和乙醇的混合物作洗脱剂，给出0．37g标题化合物，熔点122—125℃。
制备例515—{4—(3—甲基咪唑并[5，4—d]嘧啶—2—基甲氧基)苄基}—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮
重复与制备例4所述相似的过程，所不同的是用0．37g 2—羟甲基—3—甲基咪唑并[5，4—d]嘧啶(如制备例50所述制备)，2．51g 5—(4—羟基苄基)—3—三苯甲基噻唑烷—2，4—二酮，1．34ml三丁基膦，1．36g 1，1′—(偶氮二羰基)二哌啶和50ml苯，给出标题化合物粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度洗脱法，以2∶1体积比的己烷和乙酸乙酯的混合物，再以比值范围1∶1至1∶2体积比，接着以6∶1体积比的乙酸乙酯和乙醇的混合物作洗脱剂。收集所需的洗脱部分并减压蒸发浓缩。浓缩液进一步通过YMC—Pack ODS—A(YMC Inc．的产品)制备性逆相高速液相色谱纯化，用100∶100∶1∶1体积比的乙腈，水，乙酸和三乙胺的混合物作洗脱剂，给出0．24g标题化合物，熔点55—65℃(软化)。
制备例52
2—(4—氯苄基)氨基—3—硝基吡啶
将10．3g 2—羟基—3—硝基吡啶和25．5ml亚硫酰氯的混合物加热回流2．5小时，再将1．1ml二甲基甲酰胺快速加入混合物中，再加热回流2．5小时。然后将反应混合物减压蒸去溶剂。所得剩余物中加入80ml甲苯和19．1g碳酸钠，再于混合物中滴加12．3ml 4—氯苄胺于20ml甲苯中的溶液，再于85℃搅拌4小时。滤除反应混合物中的不溶物。滤液用水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。产生的混合物用2—丙醇研制结晶，给出12．0g标题化合物，熔点95—96℃。
制备例53
3—氨基—2—(4—氯苄基)氨基吡啶
重复与制备例42所述相似的过程，所不同的是用5．00g 2—(4—氯苄基)氨基—3—硝基吡啶(如制备例52所述制备)，21．4g二水合氯化亚锡(Ⅱ)，0．36g硼氢化钠和150ml 9∶1体积比的乙酸乙酯和2—甲基—2—丙醇，给出标题化合物粗产物。该粗产物用乙酸乙酯和己烷的混合物研制结晶，给出3．55g标题化合物，熔点123—125℃。
制备例542—羟基甲基—3—(4—苯基苄基)咪唑并[5，4—b]吡啶
将3．74g 2—羟甲基—3H—咪唑并[5，4—b]吡啶加入1．1g氢化钠(55％重量的矿物油中的分散体，预先用己烷洗涤)于100ml二甲基甲酰胺的悬浮液中，产生的混合物在室温搅拌2小时。然后在冰冷却下，往混合物中滴加5．07g 4—(氯代甲基)联苯于20ml二甲基甲酰胺的溶液，产生的混合物于室温搅拌2小时，然后放置过夜。将反应混合物减压蒸去二甲基甲酰胺。产生的残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶3体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，给出0．8g标题化合物，熔点163—165℃。
制备例555—[4—{3—(4—苯基苄基)咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基}苄基]—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮
重复与制备例4所述相似的过程，所不同的是用0．5g 2—羟甲基—3—(4—苯基苄基)咪唑并[5，4—b]吡啶(如制备例54所述制备)，0．738g 5—(4—羟基苄基)—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮，0．43ml三丁基膦，0．4g 1，1′—(偶氮二羰基)二哌啶和20ml苯，给出标题化合物粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度洗脱法，以比值范围1∶2至1∶3体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，给出0．95g标题化合物，Rf=0．44(在硅胶薄层色谱上，用1∶3体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作展开剂)。
制备例56
2—氨基—5—溴—3—硝基吡啶
将100ml浓硫酸加到25．0g 2—氨基—5—溴吡啶中，再在50至60℃，1小时内将8．9ml浓硝酸滴加到该混合物中。混合物在60℃搅拌30分钟。然后将反应混合物倒入冰水中，并通过加入氢氧化钠水溶液中和。过滤收集沉淀的结晶并用乙醇洗涤，给出19．1g标题化合物，熔点180—182℃。
制备例57
 5—溴—2，3—二氨基吡啶
重复与制备例42所述相似的过程，所不同的是用12．0g 2—氨基—5—溴—3—硝基吡啶(如制备例56所述制备)，62．1g二水合氯化亚锡(Ⅱ)，1．04g硼氢化钠和300ml 9∶1体积比的乙酸乙酯和2—甲基—2—丙醇，给出标题化合物粗产物。该粗产物通过用乙酸乙酯和己烷的混合物研制结晶，给出7．46g标题化合物，熔点135—137℃。
制备例586—溴—2—羟甲基—3H—咪唑并[5，4—b]吡啶
重复与制备例43所述相似的过程，所不同的是用7．00g 5—溴—2，3—二氨基吡啶(如制备例57所述制备)和8．50g乙醇酸，给出标题化合物粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用10∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脱剂，给出7．05g标题化合物，熔点230—233℃。
制备例596—溴—2—羟甲基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶
重复与制备例15所述相似的过程，所不同的是用3．00g 6—溴—2—羟甲基—3H—咪唑并[5，4—b]吡啶(如制备例58所述制备)，0．58g氢化钠(55％重量的矿物油中的分散体)，0．92ml碘代甲烷和60ml二甲基甲酰胺进行反应。碘代甲烷反应完后，将反应混合物减压蒸去二甲基甲酰胺。剩余物用水稀释，再用乙酸乙酯提取。提取液用氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，再减压蒸去溶剂。产生的残余物通过硅胶柱色谱纯化，用50∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脱剂，给出1．40g标题化合物，熔点142—144℃。
制备例605—{4—(6—溴—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮
重复与制备例4所述相似的过程，所不同的是用1．35g 6—溴—2—羟甲基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶(如制备例59所述制备)，260g 5—(4—羟基苄基)—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮，1．39ml三丁基膦，1．41g 1，1′—(偶氮二羰基)二哌啶和35ml甲苯，给出标题化合物粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，给出3．43g标题化合物，熔点97—100℃(软化)。
制备例61
2—氨基—5—氯—3—硝基吡啶
重复与制备例56所述相似的过程，所不同的是用25．0g 2—氨基—5—氯吡啶，100ml浓硫酸和12．5ml浓硝酸，给出18．5g标题化合物，熔点138—139℃。
制备例62
5—氯—2，3—二氨基吡啶
重复与制备例42所述相似的过程，所不同的是用12．5g 2—氨基—5—氯—3—硝基吡啶(如制备例61所述制备)，82．0g二水合氯化亚锡(Ⅱ)1．35g硼氢化钠和300ml 9∶1体积比的乙酸乙酯和2—甲基—2—丙醇的混合物，给出标题化合物粗产物。该粗产物用乙酸乙酯和己烷的混合物研制结晶，给出8．14g标题化合物，熔点164—165℃。
制备例636—氯—2—羟甲基—3H—咪唑并[5，4—b]吡啶
重复与制备例43所述相似的过程，所不同的是用7．67g 5—氯—2，3—二氨基吡啶(如制备例62所述制备)和18．6g乙醇酸，给出标题化合物粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用10∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇混合物作洗脱剂，给出8．83g标题化合物，熔点209—211℃。
制备例646—氯—2—羟甲基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶
重复与制备例59所述相似的过程，所不同的是用3．00g 6—氯—2—羟甲基—3H—咪唑并[5，4—b]吡啶(如制备例63所述制备)，0．71g氢化钠(55％重量的矿物油中的分散体)，1．03ml碘代甲烷和50ml二甲基甲酰胺，给出标题化合物粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度洗脱法，以比值范围1∶0至50∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脱剂，给出0．87g标题化合物，熔点141—142℃。
制备例655—{4—(6—氯—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮
重复与制备例4所述相似的过程，所不同的是用0．52g 6—氯—2—羟基甲基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶(如制备例64所述制备)，1．23g 5—(4—羟基苄基)—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮，0．66ml三丁基膦，0．67g 1，1′—(偶氮二羰基)二哌啶和20ml甲苯，给出标题化合物粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，给出1．51g标题化合物，熔点82—84℃(软化)。
制备例66
6—氯—2—甲基氨基—3—硝基吡啶
在冰冷却下，将20．0ml 30％的甲胺乙醇溶液滴加到29．0g 2，6—二氯—3—硝基吡啶，300ml乙醇和36．6g碳酸钠的混合物中，产生的混合物在室温搅拌8小时。然后将反应混合物蒸去乙醇。剩余物用水稀释，再用乙酸乙酯提取，提取液用氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，再减压蒸去溶剂。残余物通过用乙醇研制结晶，给出22．3g标题化合物，熔点114°。
制备例676—甲氧基—2—甲基氨基—3—硝基吡啶
室温下，将19ml 28％的甲醇钠的甲醇溶液滴加到6．00g 6—氯—2—甲基氨基—3—硝基吡啶(如制备例66所述制备)于120ml甲醇的溶液中，产生的混合物在室温搅拌3小时。然后将反应混合物倒入水液中，产生的混合物在室温搅拌3小时。然后将反应混事物倒入水中，再用乙酸乙酯提取。提取液用氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，再减压蒸去溶剂。残渣用乙醇研制结晶，给出5．34g标题化合物，熔点152—153℃。
制备例683—氨基—6—甲氧基—2—甲基氨基吡啶
重复与实施例6所述相似的过程，所不同的是用3．45g 6—甲氧基—2—甲基氨基—3—硝基吡啶(如制备例67所述制备)，0．70g10％W／W Pd／C和50ml二噁烷，给出2．66g标题化合物，Rf=0．12(在硅胶薄层色谱上，用1∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作展开剂)。
制备例692—羟甲基—5—甲氧基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶
2．20g 3—氨基—6—甲氧基—2—甲基氨基吡啶(如制备例68所述制备)和3．30g乙醇酸于40ml甲苯中的溶液加热回流4小时。然后将反应混合物倒入水中，再用乙酸乙酯提取。提取液用氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，再减压蒸去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用30∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脱剂，给出620ml标题化合物，熔点138—140℃。
制备例705—{4—(5—甲氧基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮
重复与制备例4所述相似的过程，所不同的是0．25g 2—羟甲基—5—甲氧基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶(如制备例69所述制备)，0．66g 5—(4—羟基苄基)—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮，0．35ml三丁基膦，0．36g 1，1′—(偶氮二羰基)二哌啶和15ml甲苯，给出标题化合物粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶1体积比的己烷和乙酸乙酸混合物作洗脱剂，给出0．70g标题化合物，熔点80—85℃(软化)。
制备例712—叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基—1H—咪唑并[4，5—C]吡啶
重复与制备例49所述相似的过程，所不同的是用5．00g 2—羟甲基—1H—咪唑并[4，5—C]吡啶，6．85g咪唑，7．58g叔丁基二甲基甲硅烷基氯和100ml二甲基甲酰胺，给出标题化合物粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用10∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇混合物作洗脱剂，给出7．40g标题化合物，熔点53—55°。
制备例722—叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基—1—甲基咪唑并[4，5—C]吡啶
重复与制备例59所述相似的过程，所不同的是用7．4g 2—叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基—1H—咪唑并[4，5—C]吡啶(如制备例71所述制备)，1．23g氢化钠(55％重量的矿物油中的分散体)，2．0ml碘代甲烷和200ml二甲基甲酰胺，给出标题化合物粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用10∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇混合物作洗脱剂，给出3．30g标题化合物，熔点93—95℃。
制备例732—羟甲基—1—甲基咪唑并[4，5—C]吡啶
3．00g 2—叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基—1—甲基咪唑并[4，5—C]吡啶(如制备例72所述制备)于60ml 1∶1∶1体积比的四氢呋喃，乙酸和水的混合物中的溶液在室温搅拌1小时，再于60℃搅拌5小时。然后将反应混合物蒸去溶剂。产生的剩余物与碳酸氢钠水溶液混合，再减压蒸发浓缩。浓缩物通过硅胶柱色谱纯化，用10∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脱剂，给出1．97g标题化合物，熔点285—290℃。
制备例745—{4—(1—甲基咪唑并[4，5—C]吡啶—2—基甲氧基)苄基}—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮
重复与制备例4所述相似的过程，所不同的是用1．94g 2—羟甲基—1—甲基咪唑并[4，5—C]吡啶(如制备例73所述制备)，5．71g 5—(4—羟基苄基)—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮，3．1ml三丁基膦，3．09g 1，1′—(偶氮二羰基)二哌啶和50ml甲苯，给出标题化合物粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度洗脱法，以比值范围1∶0至10∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇混合物作洗脱剂，给出3．55g标题化合物，Rf=0．08(在硅胶薄层色谱上，用乙酸乙酯作展开剂)。
制备例75
2—氯—3—甲酰基吡啶
在—30°至20℃，30分钟内，将200ml 1．02M氢化二异丁基铝的己烷溶液加到16．7g 2—氯—3—氰基吡啶于200ml四氢呋喃的溶液中，产生的混合物在室温下搅拌1小时。然后在0℃将盐酸加到反应混合物中，混合物用乙酸乙酯提取。提取液依次用饱和碳酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，然后减压蒸去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度洗脱法，以比值范围6∶1至5∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，给出7．0g标题化合物，Rf=0．50(在硅胶薄层色谱上，用2∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作展开剂)。
制备例762—叠氮基—3—(2—氯吡啶—3—基)—3—羟基丙酸乙酯
2．0g 2—氯—3—甲酰基吡啶(如制备例75所述制备)，7．5g叠氮基乙酸乙酯和87ml 65mM乙醇钠的乙醇溶液的混合物在0℃搅拌2小时。然后将反应混合物倒入水中，再用乙酸乙酯提取。提取液依次用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，再减压蒸去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用3∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，给出2．83g标题化合物，Rf=0．61(在硅胶薄层色谱上，用2∶1体积比的己烷和乙酸乙酸作展开剂)。
制备例772—叠氮基—3—叔丁基二甲基甲硅烷氧基—3—(2—氯吡啶—3—基)丙酸乙酯
重复与制备例49所述相似的过程，所不同的是用3．90g 2—叠氮基—3—(2—氯吡啶—3—基)—3—羟基丙酸乙酸(如制备例76所述制备)，8．6g叔丁基二甲基甲硅烷基氯，10g咪唑和80ml二甲基甲酰胺，给出标题化合物粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用8∶1体积比的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脱剂，给出5．6g标题化合物，Rf=0．31(在硅胶薄层色谱上，用3∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作展开剂)。
制备例782—氨基—3—叔丁基二甲基甲硅烷氧基—3—(2—氯吡啶—3—基)丙酸乙酯
5．6g 2—叠氮基—3—叔丁基二甲基甲硅烷氧基—3—(2—氯吡啶—3—基)丙酸乙酯(如制备例77所述制备)，7．5g三苯基膦和18ml 8∶1体积比的四氢呋喃和水的混合物在室温下搅拌3小时。然后蒸去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用5∶1体积比的己烷和乙酸乙酯的混合物，再用50∶1体积比的二氯甲烷和甲醇的混合物作洗脱剂，给出5．9g标题化合物，Rf=0．59(在硅胶薄层色谱上，用15∶1体积比的二氯甲烷和甲醇混合物作展开剂)。
制备例793—叔丁基二甲基甲硅烷氧基—3—(2—氯吡啶—3—基)—2—甲基氨基丙酸乙酯
在0℃，将182mg 35％福尔马林，0．1ml乙酸和121mg氰基硼氢化钠加入0．7g 2—氨基—3—叔丁基二甲基甲硅烷氧基—3—(2—氯吡啶—3—基)丙酸乙酯(如制备例78所述制备)于4ml 3∶2体积比的二氯甲烷和水的混合物的溶液中，产生的混合物在0℃搅拌15分钟。然后将饱和碳酸氢钠水溶液加入反应混合物中，再用乙酸乙酯提取。提取液用氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。再减压蒸去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度洗脱法，以比值范围8∶1至1∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，给出200mg标题化合物，Rf=0．38(在硅胶薄层色谱上，用3∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作展开剂)。
制备例801—甲基—7—氮杂吲哚—2—甲酸乙酯
将994mg 3—叔丁基二甲基甲硅烷氧基—3—(2—氯吡啶—3—基)—2—甲基氨基丙酸乙酯(如制备例79所述制备)和393mg 1，5—二氮杂双环[4，3，0]壬—5—烯于5ml二甲基甲酰胺中的溶液于150℃搅拌5小时。然后将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯提取。提取液用氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化，用梯度洗脱法，以比值范围9∶1至5∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，给出150mg标题化合物，Rf=0．40(在硅胶薄层色谱上，用3∶1体积比的己烷和乙酸乙酯的混合物作展开剂)。
制备例812—羟甲基—1—甲基—7—氮杂吲哚
重复与制备例2所述相似的过程，所不同的是用130ml 1—甲基—7—氮杂吲哚—2—甲酸乙酯(如制备80所述制备)，23mg氢化铝锂和2ml四氢呋喃，给出110mg标题化合物，Rf=0．47(在硅胶薄层色谱上，用3∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作展开剂)。
制备例825—[4—(1—甲基—7—氮杂吲哚—2—基甲氧基)苄基]—3—三苯甲基噻唑烷—2，4—二酮
103mg 2—羟甲基—1—甲基—7—氮杂吲哚(如制备例81所述制备)，346mg 5—(4—羟基苄基)—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮，166mg偶氮二甲酸二乙酯和250mg三苯基膦于3ml四氢呋喃中的溶液在室温搅拌15小时。然后将反应混合物蒸去溶剂。产生的残余物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度洗脱法，以比值范围5∶1至4∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，给出277mg标题化合物，Rf=0．41(在硅胶薄层色谱上，用1∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作展开剂)。
制备例833—硝基—2—苯基氨基吡啶
重复与制备例66所述相似的过程，所不同的是15g 2—氯—3—硝基吡啶，13．22g苯胺和25．07g碳酸钠在180ml甲苯中反应。如制备例66中所述处理产物后，产生的粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶5体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作洗脱剂，给出6．9g标题化合物，熔点66—68℃。
制备例843—氨基—2—苯基氨基吡啶
重复与实施例6所述相似的过程，所不同的是6．9g 3—硝基—2—苯基氨基吡啶(如制备例83所述制备)在150ml乙醇和50ml二噁烷的混合物中，在1．38g 10％ W／W Pd／C存在下氢化。如实施例6所述处理产物后，得4．2g标题化合物，熔点137—140℃。
制备例852—羟甲基—5，7—二甲基—3H—咪唑并[5，4—b]吡啶
将13．72g 2，3—二氨基—4，6—二甲基吡啶和25g乙醇酸于200ml甲苯中的混合物加热回流3．5小时，同时共沸蒸去反应过程中形成的水。然后将反应混合物倾析掉甲苯，油状残余物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度洗脱法，以比值范围2∶3至1∶1体积比的乙醇和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，给出2．7g标题化合物，熔点244—246℃。
制备例862—羟甲基—3，5，7—三甲基咪唑并[5，4—b]吡啶
重复与制备例15所述相似的过程，所不同的是用2．6g 2—羟甲基—5，7—二甲基—3H—咪唑并[5，4—b]吡啶(如制备例85所述制备)，0．64g 氢化钠(55％重量的矿物油中的分散体)，2．2g碘代甲烷和80ml二甲基甲酰胺。如制备例15所述处理产物后，产生的粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶6体积比的乙醇和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，接着用乙酸乙酯重结晶，给出1．5g标题化合物，熔点178—179℃。
制备例875—{4—(3，5，7—三甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮
重复与制备例4所述相似的过程，所不同的是用1．47g 2—羟甲基—3，5，7—三甲基咪唑并[5，4—b]吡啶(如制备例86所述制备)，3．58g 5—(4—羟基苄基)—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮，1．87g三丁基膦，2．33g 1，1′—(偶氮二羰基)二哌啶和50ml甲苯。如制备例4所述处理产物后，产生的粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，给出3．5g标题化合物，熔点96—99℃(软化)。
制备例882—甲基氨基—3—硝基—6—苯硫基吡啶
将3．6ml苯硫酚滴加到1．54g氢化钠(55％重量的矿物油中的分散体、预先用己烷洗过)于30ml二甲基甲酰胺的悬浮液中，产生的混合物在室温搅拌1小时。然后在冰冷却下将混合物滴加到6．00g 6—氯—2—甲基氨基—3—硝基吡啶(如制备例66所述制备)的二甲基甲酰胺溶液中，再将混合物在5℃搅拌2小时。然后将反应混合物减压蒸去二甲基甲酰胺。残余物与水混合，含水的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用3∶1体积比的己烷和乙酸乙酯作洗脱剂，给出8．40g标题化合物，Rf=0．67(在硅胶薄层色谱上，用3∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作展开剂)。
制备例893—氨基—2—甲基氨基—6—苯硫基吡啶
重复与实施例6所述相似的过程，所不同的是5．40g 2—甲基氨基—3—硝基—6—苯硫基吡啶(如制备例88所述制备)在80ml甲醇中，在1．10g 10％ W／W Pd／C存在下氢化。如实施例6所述处理产物后，得到4．00g标题化合物，Rf=0．69(在硅胶薄层色谱上，用乙酸乙酯作展开剂)。
制备例902—羟甲基—3—甲基—5—苯硫基咪唑并[5，4—b]吡啶
重复与制备例43所述相似的过程，所不同的是用2．62g 3—氨基—2—甲基氨基—6—苯硫基吡啶(如制备例89中所述制备)和2．58g乙醇酸，产物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度洗脱法，以比值范围50∶1至10∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脱剂，给出1．80g标题化合物，熔点119—120℃。
制备例915—{4—(3—甲基—5—苯硫基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮
重复与制备例4所述相似的过程，所不同的是用0．70g 2—羟甲基—3—甲基—5—苯硫基咪唑并[5，4—b]吡啶(如制备例90所述制备)，1．20g 5—(4—羟基苄基)—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮，0．64ml三丁基膦，0．65g 1，1′—(偶氮二羰基)二哌啶和25ml甲苯，该产物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，给出1．61g标题化合物，熔点90—95℃(软化)。
制备例926—苄氧基—2—甲基氨基—3—硝基吡啶
重复与制备例88所述相似的过程，所不同的是用7．00g 6—氯—2—甲基氨基—3—硝基吡啶(如制备例66所述制备)，1．79g氢化钠(55％重量的矿物油中的分散体)，4．3ml苄醇和150ml二甲基甲酰胺。如制备例88所述处理产物后，产生的粗产物用异丙醇研制结晶，给出9．02g标题化合物，熔点149℃。
制备例933—氨基—6—苄氧基—2—甲基氨基吡啶
将21．4g锌加入8．50g 6—苄氧基—2—甲基氨基—3—硝基吡啶(如制备例92所述制备)于360ml甲醇的溶液中，再滴加8．5ml乙酸。产生的混合物在室温搅拌1小时。然后将反应混合物滤除不溶物。滤液通过减压蒸去溶剂，产生的剩余物溶于乙酸乙酯。该溶液依次用碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并减压蒸去溶剂。给出7．50g标题化合物，Rf=0．63(在硅胶薄层色谱上，用乙酸乙酯作展开剂)。
制备例945—苄氧基—2—羟甲基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶
重复与制备例43所述相似的过程，所不同的是用7．50g 3—氨基—6—苄氧基—2—甲基氨基吡啶(如制备例93所述制备)和7．46g乙醇酸反应。如制备例43所述处理产物后，产生的粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用10∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇混合物作洗脱剂，再用乙酸乙酯研制结晶，给出4．10g标题化合物，熔点133—135℃。
制备例955—{4—(5—苄氧基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮
重复与制备例4所述相似的过程，所不同的是用3．15g 5—苄氧基—2—羟甲基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶(如制备例94所述制备)，5．50g 5—(4—羟基苄基)—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮，2．91ml三丁基膦，2．95g 1，1′—(偶氮二羰基)二哌啶和100ml甲苯，产物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度洗脱法，以比值范围1∶1至1∶2体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，给出7．10g标题化合物，熔点88—92℃(软化)。
制备例966—乙氧基—2—甲基氨基—3—硝基吡啶
重复与制备例88所述相似的过程，所不同的是用6．00g 6—氯—2—甲基氨基—3—硝基吡啶(如制备例66所述制备)，1．54g氢化钠(55％重量的矿物油中的分散体)，2．1ml乙醇和150ml二甲基甲酰胺。如制备例88所述处理产物后，产生的粗产物用乙醇研制结晶，给出5．10g标题化合物，熔点101℃。
制备例973—氨基—6—乙氧基—2—甲基氨基吡啶
重复与实施例6所述相似的过程，所不同的是4．95g 6—乙氧基—2—甲基氨基—3—硝基吡啶(如制备例96所述制备)在100ml 1，4—二噁烷中在1．00g 10％ W／W Pd／C存在下氢化。如实施倒6所述处理产物后，得到4．20g标题化合物，Rf=0．57(在硅胶薄层色谱上，用乙酸乙酯作展开剂)。
制备例985—乙氧基—2—羟甲基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶
重复与制备例43所述相似的过程，所不同的是用4．15g 3—氨基—6—乙氧基—2—甲基氨基吡啶(如制备例97所述制备)，和5．66g乙醇酸，产物通过硅胶柱色谱纯化，用10∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇混合物作洗脱剂，给出3．20g标题化合物，熔点161℃。
制备例995—{4—(5—乙氧基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮
重复与制备例4所述相似的过程，所不同的是用1．00g 5—乙氧基—2—羟甲基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶(如制备例98所述制备)，2．25g 5—(4—羟基苄基)—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮，1．2ml三丁基膦，1．22g 1，1′—(偶氮二羰基)二哌啶和60ml甲苯，产物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，给出2．81g标题化合物，熔点88—100℃(软化)。
制备例1006—异丙氧基—2—甲基氨基—3—硝基吡啶
重复与制备例88所述相似的过程，所不同的是用6．00g 6—氯—2—甲基氨基—3—硝基吡啶(如制备例66中所述制备)，1．54g氢化钠(55％重量的矿物油中的分散体)，2．7ml异丙醇和150ml二甲基甲酰胺。如制备例88所述处理产物后，产生的粗产物用异丙醇研制结晶，给出6．10g标题化合物，熔点75—76℃。
制备例1013—氨基—6—异丙氧基—2—甲基氨基吡啶
重复与实施例6所述相似的过程，所不同的是2．38g 6—异丙氧基—2—甲基氨基—3—硝基吡啶(如制备例100所述制备)在50ml甲醇中，在0．50g 10％ W／W Pd／C存下氢化。如实施6所述处理产物后，得到2．00g标题化合物，Rf=0．62(在硅胶薄层色谱上，用乙酸乙酯作展开剂)。
制备例1025—异丙氧基—2—羟甲基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶
重复与制备例43所述相似的过程，所不同的是用1．90g 3—氨基—6—异丙氧基—2—甲基氨基吡啶(如制备101所述制备)，和2．39g乙醇酸，产物经硅胶柱色谱纯化，用10∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇混合物作洗脱剂，给出0．58g标题化合物，熔点125—127℃。
制备例1035—{4—(5—异丙氧基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮
重复与制备例4所述相似的过程，所不同的是用0．33g 5—异丙氧基—2—羟甲基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶(如制备例102中所述制备)，0．69g 5—(4—羟基苄基)—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮，0．37ml三丁基膦，0．38g 1，1’—(偶氮二羰基)二哌啶和20ml甲苯，产物经硅胶柱色谱纯化，用1∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，给出0．85g标题化合物，熔点90—100℃(软化)。
制备例104
2—甲基氨基—3—硝基吡啶
重复与制备例66所述相似的过程，所不同的是24．9g 2—氯—3—硝基吡啶，41．7g碳酸钠，22．7ml 30％的甲胺乙醇溶液在250ml甲苯中反应。产物如制备例66所述处理后，产生的粗产物用异丙醇研制结晶，给出24．0g标题化合物，熔点52—53℃。
制备例105
3—氨基—2—甲基氨基吡啶
重复与实施例6所述相似的过程，所不同的是5．00g 2—甲基氨基—3—硝基吡啶(如制备例104中所述制备)在80ml，1，4—二噁烷中在1．00g 10％ W／W Pd／C存在下氢化。如实施例6所述处理产物后，得到3．87g标题化合物，熔点90—92℃。
制备例1065—{4—[2—(1，3—二氧戊环—2—基)乙氧基]苄基]噻唑烷—2，4—二酮
重复与制备例46所述相似的过程，所不同的是用15．0g 5—(4—羟基苄基)噻唑烷—2，4—二酮，8．80g氢化钠(55％重量的矿物油中的分散体)，17ml 2—(2—溴乙基)—1，3—二氧戊环和80ml二甲基甲酰胺，产物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，给出6．67g标题化合物，熔点102—104℃。
制备例1075—[4—(3—氧代丙氧基)苄基]噻唑烷—2，4—二酮
6．30g 5—{4—[2—(1，3—二氧戊环—2—基)乙氧基]苄基}噻唑烷—2，4—二酮(如制备例106中所述制备)于50ml 4∶1乙酸和水的混合物中的溶液在60℃搅拌6小时。然后将反应混合物减压蒸去溶剂。产生的残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，给出2．20g标题化合物，熔点48—51℃。
制备例108
2—甲基氨基—3—硝基—6—苯基吡啶
将50ml 2N碳酸钠水溶液和0．34g 20％碳载氢氧化钯加到5．0g6—氯—2—甲基氨基—3—硝基吡啶(如制备例66中所述制备)和3．9g硼酸苯酯于80ml 1∶1体积比的乙醇和甲苯混合物中的溶液中，产生的混合物在105℃搅拌4．5小时。从反应混合物中滤除碳载氢氧化钯。减压蒸发浓缩滤液，浓缩物用水稀释，再用乙酸乙酯提取。提取液用水洗并用无水硫酸钠干燥，再减压蒸去溶剂。残渣用乙醇研制结晶，给出4．75g标题化合物，熔点98—99℃。
制备例1093—氨基—2—甲基氨基—6—苯基吡啶
重复与实施例6所述相似的过程，所不同的是5．7g 2—甲基氨基—3—硝基—6—苯基吡啶(如制备例108中所述制备)在200ml 1∶1体积比的乙醇和1，4—二噁烷的混合物中，在1．14g 10％ W／W Pd／c存在下氢化。如实施例6所述处理产物后，得到4．9g标题化合物，Rf=0．08(在硅胶薄层色谱上，用1∶5体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作展开剂)。
制备例1102—羟甲基—3—甲基—5—苯基咪唑并[5，4—b]吡啶
重复与制备例43所述相似的过程，所不同的是用4．9g 3—氨基—2—甲基氨基—6—苯基吡啶(如制备例109中所述制备)和5．6g乙醇酸，产物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度洗脱法，以比值范围1∶0至10∶1体积比的乙酸乙酯和乙醇混合物作洗脱剂，给出0．9g标题化合物，熔点174—177℃。
制备例1115—{4—(3—甲基—5—苯基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮
重复与制备例4所述相似的过程，所不同的是用0．5g 2—羟甲基—3—甲基—5—苯基咪唑并[5，4—b]吡啶(如制备例110中所述制备)，0．97g 5—(4—羟基苄基)—3—三苯基甲基噻唑烷—2，4—二酮，0．57ml三丁基膦，0．53g 1，1′—(偶氮二羰基)二哌啶和50ml苯。如制备例4所述处理产物后，产生的粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，给出0．9g标题化合物，Rf=0．26(在硅胶薄层色谱上，用1∶1体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作展开剂)。
制备例1122—(4—甲酰基苯氧基甲基)—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶
重复与制备4所述相似的过程，所不同的是用500mg 3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲醇(如制备例15中所述制备)，374mg 4—羟基苯甲醛，0．76ml三丁基膦，773mg 1，1′—(偶氮二羰基)二哌啶和12ml甲苯，产物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度洗脱法，以比值范围1∶0至50∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇混合物作洗脱剂，给出0．37g标题化合物，熔点124—125℃。

Claims (29)

1．式(Ⅰ)化合物及其盐：
Figure 9510576500021
其中：X代表未被取代或被至少一个选自下面定义取代基α的取代基取代的吲哚基，二氢吲哚基，氮杂吲哚基，氮杂二氢吲哚基，咪唑并吡啶基或咪唑并嘧啶基；Y代表氧原子或硫原子；Z代表式(ⅰ)，(ⅱ)，(ⅲ)，(ⅳ)或(ⅴ)中的一个基团；
Figure 9510576500022
Figure 9510576500024
Figure 9510576500025
R代表氢原子，含有1—4个碳原子的烷基，含有1—4个碳原子的烷基，卤原子，羟基，硝基，芳烷基，其中含有1—5个碳原子的烷基被含有6—10个环碳原子的芳基取代，或式—NRaRb基团，
其中Ra和Rb相同或不同，分别代表氢原子，含有1—8个碳原子的烷基，芳烷基，其中烷基含有1—5个碳原子并且被含有6—10个环碳原子的芳基取代，含有6—10个环碳原子的芳基，含有1—11个碳原子的脂族羧酸酰基；含有2—6个碳原子并被含有6—10个环碳原子的芳基取代的脂族羧酸酰基，或其中芳基部分含有6—10个环碳原子的芳族羧酸酰基，m代表整数1至5；
上述各取代基α代表含有1—4个碳原子的烷基，含有6—10个碳原子的芳基，三氟甲基，含有1－4个碳原子的烷硫基，含有1—4个碳原子的烷氧基，苄氧基，卤原子，羟基，乙酰氧基，苯硫基，硝基，芳烷基，或式—NRaRb基团，其中Ra和Rb如上定义，或者，Y代表氧原子，R代表氢原子，m代表1，z代表式(ⅱ)的基团，其位于苯环上相对于Y部分的对位，X代表3—甲基—3H—咪唑并[4，5—b]吡啶—2—基，α—代表3，5—二—叔丁基—4—羟基苯硫基，其位于所述的咪唑并[4，5—b]吡啶—2—基的5位上；
所说芳基和所说包括在取代基α中的芳烷基中的芳基部分是含有6—10个环碳原子的碳环芳基，并未被取代或至少被一个选自下面定义的取代基β的取代基取代；
所说各取代基β代表含有1—4个碳原子的烷基，含有1—4个碳原子的烷氧基，卤原子，羟基，硝基，苯基，三氟甲基，或式—NRaRb基团，其中Ra和Rb如上定义。
2．权利要求1的化合物，其中X代表吲哚基，二氢吲哚基，氮杂吲哚基，咪唑并吡啶基或咪唑并嘧啶基，它们未被取代或被1—3个取代基α取代，其中取代基α可相同或不同，并分别代表：
含有1—4个碳原子的烷基，含有1—4个碳原子的烷氧基，苄氧基，卤原子，羟基，乙酰氧基，苯硫基，含有1—4个碳原子的烷硫基，三氟甲基，硝基，式—NRaRb的氨基。
    其中Ra和Rb相同或不同，分别代表氢原子，含有1—8个碳原子
    的烷基，含有7—11个碳原子的芳烷基，含有6—10个碳原子的芳
    基，含有1—11个碳原子的脂族酰基，含有8—12个碳原子的芳基
    取代的脂族酰基或含有7—11个碳原子的芳族酰基，含有6—10个碳原子的芳基，它们未被取代或被至少一个选自取代基β的取代基取代。
    所说取代基β代表含有1—4碳原子的烷基，含有1—4个碳原子的
    烷氧基，卤原子，羟基，硝基，苯基，三氟甲基，或式—NRaRb
    的氨基，其中Ra和Rb如上定义，但是，如果Ra或Rb代表芳
    基或含有芳基的基团，则芳基本身不再被式—NRaRb基团取
    代；或含有7—11个碳原子的芳烷基，它们未被取代或被至少一个选自取代基β的取代基取代。
3．权利要求1的化合物，其中X代表未被取代或被1—3个取代基α取代的吲哚基，二氢吲哚基，咪唑并吡啶基或咪唑并嘧啶基，其中取代基α可相同或不同并分别代表：
含有1—4个碳原子的烷基，含有1—4个碳原子的烷氧基，苄氧基，卤原子，羟基，乙酰氧基，苯硫基，含有1—4个碳原子的烷硫基，三氟甲基，硝基，式—NRaRb的氨基，
    其中Ra和Rb相同或不同，分别代表氢原子，含有1—8个碳原子
    的烷基，含有7—11个碳原子的芳烷基，含有6—10个碳原子的芳
    基，含有1—11个碳原子的脂族酰基，含有8—12个碳原子的芳族
    取代的脂族酰基或含有7—11个碳原子的芳族酰基，含有6—10个碳原子的芳基，它们未被取代或被至少一个选自取代基β的取代基取代。
    取代基β代表含有1—4个碳原子的烷基，含有1—4个碳原子的烷
    氧基，卤原子，羟基，硝基，苯基，三氟甲基，或式—NRaRb的
    氨基,其中Ra和Rb如上定义，或含有7—11个碳原子的芳烷基，它们未被取代或被至少一个选自取代基β的取代基取代。
4．权利要求1的化合物，其中X代表吲哚基，二氢吲哚基或咪唑并吡啶基，它们未被取代或被1—3个取代基α取代，其中取代基α可相同或不同并分别代表：
含有1—4个碳原子的烷基，含有1—4个碳原子的烷氧基，苄氧基，卤原子，羟基，乙酰氧基，苯硫基，含有1—4个碳原子的烷硫基，三氟甲基，硝基，式—NRaRb的氨基，
    其中Ra和Rb相同或不同，分别代表氢原子，含有1—8个碳原子
    的烷基，含有7—11个碳原子的芳烷基，含有6—10个碳原子的芳
    基，含有1—11个碳原子的脂族酰基，含有8—12个碳原子的芳族
    取代的脂族酰基或含有7—11个碳原子的芳族酰基，含有6—10个碳原子的芳基，其是未被取代的或被1—3个选自取代基β的取代基取代；
    取代基β代表含有1—4个碳原子的烷基，含有1—4个碳原子的烷
    氧基，卤原子，羟基，硝基，苯基，三氟甲基或式—NRaRb的氨
    基，其中Ra和Rb如上所述，或含有7—11个碳原子的芳烷基，其是未被取代的或被1—3个选自取代基β的取代基取代。
5．权利要求1的化合物，其中X代表二氢吲哚基或咪唑并吡啶基，它们未被取代或被1—3个取代基α取代，其中取代基α可相同或不同，各表示：
具有1至4个碳原子的烷基，具有1至4个碳原子的烷氧基，苄氧基，卤原子，苯硫基，具有1到4个碳原子的烷硫基，三氟甲基或苯基。
6．权利要求1的化合物，其中X代表咪唑并吡啶基，它们未被取代或被1—3个取代基α取代，其中取代基α可相同或不同并分别代表：
甲基，乙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，苄氧基，氟原子，氯原子，苯硫基，甲硫基，乙硫基或苯基。
7．按照任一前述权利要求的化合物，其中R代表氢原子，含有1—4个碳原子的烷基，含有1—4个碳原子的烷氧基或卤原子。
8．权利要求7的化合物，其中R代表氢原子，甲氧基，乙氧基，氟原子或氯原子。
9．权利要求7的化合物，其中R代表甲氧基。
10．权利要求7的化合物，其中R代表氢原子。
11．按照权利要求1—6和8—10的任一项的化合物，其中Y代表氧原子。
12．按照权利要求1—6和8—10的任一项的化合物，其中Z代表2，4—二氧杂噻唑烷—5—亚基甲基，2，4—二氧杂噻唑烷—5—基甲基或2，4—二氧杂噁唑烷—5—基甲基。
13．按照权利要求1—6和8—10的任一项的化合物，其中Z代表2，4—二氧杂噻唑烷—5—亚基甲基。
14．按照任一权利要求1—6和8—10的任一项的化合物，其中Z代表2，4—二氧杂噻唑烷—5—基甲基。
15．权利要求2的化合物，其中：
Z代表2，4—二氧杂噻唑烷—5—亚基甲基，2，4—二氧杂噻唑烷—5—基甲基，2，4—二氧杂噁唑烷—5—基甲基，3，5—二氧杂噁二唑烷—2—基甲基或N—羟基脲基甲基；
R代表氢原子，含有1—4个碳原子的烷基，含有1—4个碳原子的烷氧基或卤原子。
16．权利要求3的化合物，其中：
Y代表氧原子；
Z代表2，4—二氧杂噻唑烷—5—亚基甲基，2，4—二氧杂噻唑烷—5—基甲基或2，4—二氧杂噁唑烷—5—基甲基；
R代表氢原子，含有1—4个碳原子的烷基，含有1—4个碳原子的烷氧基或卤原子。
17．权利要求4的化合物，其中：
Y代表氧原子；
Z代表2，4—二氧杂噻唑烷—5—亚基甲基或2，4—二氧杂噻唑烷—5—基甲基；
R代表氢原子，甲氧基，乙氧基，氟原子或氯原子；
18．权利要求5的化合物，其中：
Y代表氧原子；
Z代表2，4—二氧杂噻唑烷—5—基甲基；
R代表氢原子或甲氧基；
19．权利要求6的化合物，其中：
Y代表氧原子；
Z代表2，4—二氧杂噻唑烷—5—基甲基；
R代表氢原子。
20．权利要求1的化合物为5—{4—(3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}噻唑烷—2，4—二酮。
21．权利要求1的化合物为5—{4—(5—氯—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}噻唑烷—2，4—二酮。
22．权利要求1的化合物为5—{4—(5—甲氧基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}噻唑烷—2，4—二酮。
23．权利要求1的化合物为5—{4—(5—羟基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}噻唑烷—2，4—二酮。
24．权利要求1的化合物为5—{4—(5—乙氧基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}噻唑烷—2，4—二酮。
25．权利要求1的化合物为5—{4—(5—异丙氧基—3—甲基咪唑并[5，4—b]吡啶—2—基甲氧基)苄基}噻唑烷—2，4—二酮。
26．权利要求1的化合物为5—{4—[5—(3，5—二—叔—丁基—4—羟基苯硫基)—3—甲基—3H—咪唑并[4，5—b]吡啶—2—基甲氧基]苄基}噻唑烷—2，4—二酮。
27．一种治疗或预防糖尿病或高血脂及其并发症的药物组合物，该组合物包括有效量的任一权利要求1—26的化合物及与其混合的药学上可接受的载体或稀释剂。
28．任一权利要求1—26的化合物在制造用于治疗或预防哺乳动物，特别是人的糖尿病或高血脂及其并发症的药物的用途。
29．式(ⅪⅤ)的化合物及其盐
Figure 9510576500081
其中：
Y和Y’各自独立代表氧原子或硫原子；
R代表氢原子，含有1—4个碳原子的烷基，含有1—4个碳原子的烷氧基，卤原子，羟基，硝基，其中烷基含有1—5个碳原子并被含有6—10个环碳原子的芳基取代的芳烷基，或式—NRaRb基团，
    其中Ra和Rb相同或不同，并各自代表氢原子，含1—8个碳原子
的烷基，其中烷基含有1—5个碳原子并被含有6—10个环碳原子的芳
基取代的芳烷基，含有6—10个环碳原子的芳基，含有1—11个碳原子
的脂族羧酸酰基，含有2—6个碳原子并被含有6—10个环碳原子的芳
基取代的脂族羧酸酰基，或其中芳基部份含有6—10个环碳原子的芳
族羧酸酰基；
m为1—5的整数；
Q代表低级烷氧羰基，甲酰基，被保护的甲酰基，羧基或羟基。
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