PT676398E - Compostos heterociclicos apresentando actividade anti-diabetica sua preparacao e sua utilizacao - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS APRESENTANDO ACTIVIDADE ANTI-DIABÉTICA, SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO" O presente invento relacíona-se com uma série de compostos heterocíclicos tendo actividades hipoglicémicas e anti-diabéticas, e proporciona processos para a sua preparação e métodos e composições para a sua utilização. É sabido que compostos que, tal como os do presente invento, contêm, inter alia, um grupo tiazolidinodiona ou oxazolidinodiona a eles ligados, por meio de um grupo metileno ou metilideno, até um anel benzeno têm este tipo de actividade. Compostos deste tipo geral são apresentados nas Publicações da

Patente Europeia Nos. 008 203, 139 421, 441 605, 208 420, 528 734, 177 353, 306 228 e 356 214, e em WO 92/o7850, 92/07839, 91/07107, 92/02520 e 92/03425. Descobrimos actualmente que a inclusão nesses compostos de certos sistemas de anel específicos contendo azoto bicíclicos dá origem a compostos com uma actividade muito melhorada.

Assim, o presente invento proporciona compostos da fórmula (I):

R

em que: X representa um grupo indolilo, indolinilo, azaindolilo, azaindolinilo, -2- imidazopiridilo ou imidazopirimidinilo o qual é não substituído ou é substituído por pelo menos um substituinte seleccionado de entre substituintes a, definidos mais abaixo; Y representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; Z representa um grupo da fórmula (i), (ii) ou (iii):

R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um átomo de halogénio, um grupo hidroxi, um grupo nitro, um grupo aralquilo em que um grupo alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono é substituído por um grupo arilo tendo de 6 a 10 átomos de carbono no anel, ou um grupo da fórmula -NRaRb, em que Ra e R^ são iguais ou diferentes e cada um deles representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo de 1 a 8 átomos de carbono, um grupo aralquilo em que um grupo alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono é substituído por um grupo arilo tendo de 6 a 10 átomos de carbono no anel, um grupo arilo tendo de 6 a 10 átomos de carbono no anel, um grupo acilo carboxílico alifático tendo de 1 a 11 átomos de carbono, um grupo acilo carboxílico alifático que tem de 2 a 6 átomos de carbono e que é substituído por um grupo arilo tendo de 6 a 10 átomos de carbono no anel, ou um grupo acilo carboxílico aromático em que a parte arilo tem de 6 a 10 átomos de carbono no anel, -3- -3- , 5 tl \ «* ÂJ ι /<k'~ * m é um número inteiro de 1 a 5; cada um dos referidos substituintes α representa um grupo alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo arilo tendo de 6 a 10 átomos de carbono, um grupo trifluorometilo, um grupo alquiltio tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo benziloxi, um átomo de halogénio, um grupo hidroxi, um grupo acetoxi, um grupo feniltio, um grupo nitro, um grupo aralquilo, ou um grupo da fórmula -NRaR^, em que Ra e Rb são tal como foram acima definidos ou, em que Y representa um átomo de oxigénio, R representa um átomo de hidrogénio, m representa 1, Z representa um grupo da fórmula (ii) o qual se apresenta na posição para no anel fenilo em relação à porção Y, e X representa um grupo 3-metil-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-2-ilo, α pode representar um grupo 3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio o qual se situa na posição 5 do referido grupo imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo; os referidos grupos arilo e as partes arilo dos referidos grupos aralquilo incluídos nos substituintes a são grupos aromáticos carbocíclicos tendo de 6 a 10 átomos de carbono no anel e são não substituídos ou são substituídos sendo pelo menos um substituinte seleccionado de entre substituintes β, definidos mais abaixo; cada um dos referidos substituintes β representa um grupo alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um átomo de halogénio, um grupo hidroxi, um grupo nitro, um grupo fenilo, um grupo trifluorometilo, ou um grupo da fórmula -NRaRb, em que Ra e Rb são tal como foram acima definidos; e seus sais. -4- 4

c

O invento também proporciona uma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia da diabetes ou da hiperlipémia e suas complicações, composição essa que compreende uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou um seu sal, em mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável para esse fim. O presente invento proporciona ainda a utilização de um composto da fórmula (I), ou de um seu sal, para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou profilaxia da diabetes ou da hiperlipiémia e suas complicações num mamífero, especialmente no ser humano. O presente invento também proporciona os compostos da fórmula (1) e seus sais, para utilização em terapêutica. 0 invento também proporciona processos para a preparação dos compostos do presente invento, processos esses que são descritos mais detalhadamente aqui a seguir.

Assim, constitui uma vantagem do presente invento que seja proporcionada uma série de novos compostos químicso que podem ser encarados como derivados da tiazolidina e da oxazolidina ou como seus derivados com anel aberto.

Constitui ainda uma vantagem, e mais específica, do presente invento, proporcionar esses compostos, pelo menos alguns dos quais possam ser úteis para o tratamento e/ou profilaxia de uma série de afecções, incluindo uma ou mais de entre: hiperlipémia, hiperglicémia, obesidade, insuficiente tolerância à glucose, resistência à insulina e complicações diabéticas.

Nos compostos do presente invento, em que X representa um grupo derivado de um anel indole, ele pode ser, por exemplo, um grupo indol-l-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo ou indol-7-ilo. -5-

Quando X representa um grupo derivado de um anel indolina, ele pode ser, por exemplo, um grupo indolin-l-ilo, indolin-2-ilo, indolin-3-ilo, indolin-4-ilo, indolin-5-ilo, indolin-6-ilo ou indolin-7-ilo.

Quando X representa um grupo derivado de um anel azaindole, ele pode ser, por exemplo, um grupo 4-azaindol-l-ilo, 4-azaindol-2-ilo, 4-azaindol-3-ilo, 4-azaindol-5-ilo, 4-azaindol-6-ilo, 4-azaindol-7-ilo, 5-azaindol-l-ilo, 5- azaindol-2-ilo, 5-azaindol-3-ilo, 5-azaindol-4-ilo, 5-azaindol-6-ilo, 5-azaindol-7-ilo, 6-azaindol-l-ilo, 6-azaindol-2-ilo, 6-azaindol-3-ilo, 6-azaindol-4-ilo, 6- azaindol-5-ilo, 6-azaindol-7-ilo, 7-azaindol-l-ilo, 7-azaindol-2-ilo, 7-azaindol-3-ilo, 7-azaindol-4-ilo, 7-azaindol-5-ilo ou 7-azaindol-6-ilo. um anel azaindole, ele 4-azaindolin-2-ilo, 4- 4- azaindolin-6-ilo, 4- 5- azaindolin-3-ilo, 5- 6- azaindolin-l-ilo, 6- 6- azaindolin-5-ilo, 6- 7- azaindolin-3-ilo, 7-

Quando X representa um grupo derivado de pode ser, por exemplo, um grupo 4-azaindolin-l-ilo, azaindolin-3-ilo, 4-azaindolin-5-ilo, 4-azaindolin-5-ilo, azaindolin-7-ilo, 5-azaindolin-l-ilo, 5-azaindolin-2-ilo, azaindolin-4-ilo, 5-azaindolin-6-ilo, 5-azaindolin-7-ilo, azaindolin-2-ilo, 6-azaindolin-3-ilo, 6-azaindolin-4-ilo, azaindolin-7-ilo, 7-azaindolin-l-ilo, 7-azaindolin-2-ilo, azaindolin-4-ilo, 7-azaindolin-5-ilo ou 7-azaindolin-6-ilo.

Quando X representa um grupo derivado de um anel imidazopiridina, ele pode ser, por exemplo, um grupo imidazo[4,5-b]piridin-l-ilo, imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, imidazo[4,5-b]piridin-7-ilo, imidazo[4,5- blpiridin-5-ilo, imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, imidazo[4,5-c]piridin-l-ilo, imidazo[4,5-c]piridin-2-ilo, imidazo[4,5-c]piridin-4-ilo, imidazo[4,5-c]piridin-6-ilo, imidazo[4,5-c]piridin-7-ilo, imidazo[5,4-b]piridin-3-ilo, imidazo[5,4- b]piridin-2-ilo, imidazo[5,4-b]piridin—5-ilo, imidazo[5,4-b]piridin~6-ilo,

/"ΐ I -6- /cf'*- ? ‘l imidazo[5,4-c]piridin-3-ilo, imidazo[5,4-c]piridin-4-ilo, imídazo[5,4-c]piridin-6-ilo, imidazo[5,4-c]piridin-7-ilo, imidazo[l,2-a]piridin-2-ilo, imidazo[l,2-a]piridin-3-ilo, imidazo[ 1,2-a]piridin-8-ilo, imidazo[ 1,2-a]piridin-5-ilo, imidazo[l,2-a]piridin—6-ilo ou imidazo[l,2-a]piridin-7-ilo.

Quando X representa um grupo derivado de um anel imidazo-pirimidina, ele pode ser, por exemplo, um grupo imidazo[4,5-d]pirimidino-7-ilo, iimidazo[4,5-d]pirimidino-8-ilo ou imidazo[4,5-d]pirimidino-9-ilo.

Qualquer um dos gmpos acima referidos que podem ser representados por X pode ser não substituído ou pode ser substituído por pelo menos um dos substituintes a, acima definidos e exemplificados mais abaixo. Quando o grupo é substituído, não existe qualquer restrição em relação ao número de substituintes, com excepção do que pode ser imposto pelo número de posições que podem ser substituídas, ou, ocasionalmente, por constricções estéricas. Em geral, contudo, de 1 a 3 substituintes são preferidos, sendo mais preferidos 1 ou 2 substituintes. Não existe também qualquer restricção particular na posição de qualquer um desses substituintes.

Quando R, substituinte <x ou substituinte β representa um grupo alquilo, este pode ser um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono, e exemplos incluem grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo e t-butilo, dos quais preferimos o grupo metilo.

Quando R, substituinte α ou substituinte β representa um grupo alcoxi, este pode ser um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono, e exemplos incluem os grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi e t-butoxi, dos quais preferimos o grupo metoxi. -7- ât η !.,

Quando R, substituinte a ou substituinte β representa um átomo de halogénio, este pode ser, por exemplo, um átomo de bromo, cloro, fluor ou iodo, dos quais preferimos os átomos de bromo, cloro e fluor, sendo o mais preferido o átomo de cloro.

Quando R representa um grupo aralquilo, a parte alquilo deste grupo tem de 1 a 5 átomos de carbono e pode ser um grupo de cadeia linear ou ramificada que é substituído por um grupo arilo, o qual ele próprio pode ser tal como foi acima definido e que é exemplificado mais abaixo. No total, o grupo aralquilo tem de preferência de 7 a 11 átomos de carbono. Exemplos da parte alquilo desses grupos incluem os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo e t-pentilo (de preferência os grupos metilo e etilo). Exemplos de grupos arilo são apresentados aqui a seguir em relação a substituintes a. Exemplos específicos desses grupos aralquilo incluem os grupos benzilo, 2-feniletilo, ( = fenetilo), 1-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 1-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 1-fenilbutilo, 5-fenilpentilo, 1-naftilmetilo e 2-naftilmetilo, dos quais os grupos fenetilo e benzilo são preferidos, sendo o grupo benzilo o mais preferido.

De um modo alternativo, R, substituinte α ou substituinte β podem representar um grupo amino ou um grupo amino substituído da fórmula -NRaRb, onde Ra e R^, os quais podem ser iguais ou diferentes, são seleccionados de entre os que se seguem: (1) Átomos de hidrogénio; (2) Grupos alquilo tendo de 1 a 8 átomos de carbono, os quais podem ser grupos de cadeia linear ou ramificada, por exemplo os grupos -8- ί.**, . vÃ^-·· metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ísobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1.1- dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1.2- dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, heptilo, 2-heptilo, 3-beptilo, 4-heptilo, 3,3-dimetilpentilo, octilo, 1-metilheptílo, 2-etilhexilo e 1,1,3,3-teírametilbutilo, de entre os quais preferimos os grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada com dc 1 a 6 átomos de carbono, e com a maior preferência grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono; os grupos metilo e etilo são os mais preferidos; (3) Grupos aralquilo tal como foi definido e exemplificado mais acima em relação ao grupo que pode ser representado por R, e de preferência os grupos tendo 7 a 11 átomos de carbono; (4) Grupos arilo tendo de 6 a 10 átomos de carbono, por exemplo, os grupos fenilo, 1-naftilo e 2-naftilo; (5) Os grupos acilo carboxílicos alifáticos, os quais podem ser grupos de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 11 átomos de carbono, por exemplo, os grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloilo, pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo e undecanoilo; (6) Os grupos acilo carboxílicos alifáticos que têm de 2 a 6 átomos de carbono e que são substituídos por um grupo arilo tal -9-

como foi acima definido, e cada um dos quais tem de preferência um total de 8 a 12 átomos de carbono; exemplos da parte acilo alifático do grupo são os grupos acilo tendo de 2 a 6 átomos de carbono os quais são incluídos entre os grupos acilo alifáticos representados por Ra e acima referidos (de preferência os grupos acetilo e propionilo), e exemplos da parte arilo estão incluídos entre os grupos arilo acima indicados (de preferência os grupos fenilo e naftilo, especialmente o grupo fenilo); exemplos específicos de grupos acilo alifáticos substituídos por produtos aromáticos incluem os grupos fenilacctilo, 3-fenilpropionilo, 4-fenilbutirilo, 5-fenilpentanoilo, 6-fenilhexanoilo, a-metilfenilacetilo e a, a -dimetilfenilacetilo, dos quais o grupo fenilacetilo é preferido; (7) Grupos acilo carboxílicos aromáticos carbocíclicos, em que o grupo arilo é tal como foi acima definido e exemplificado (de preferência os grupos fenilo e naftilo, especialmente o grupo fenilo); grupos preferidos são os que têm um total de 7 a 11 átomos de carbono, e exemplos incluem os grupos benzoilo, 1-naftoilo e 2-naftoilo, dos quais o grupo benzoilo é preferido.

Exemplos específicos desses grupos amino que podem ser representados por R, substituinte α ou substituinte (i incluem os que se seguem: (1) Grupos amino substituídos em que um de entre Ra e R^ representa um átomo de hidrogénio e o outro de entre Ra e R^> representa um grupo alquilo, tal como os grupos metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, t-butilamino, pentilamino, 2-pentilamino, 3-

- ΙΟ pentilamino, 2-metilbutilamino, 3-metilbutilamino, 1,1-dimetilpropilamino, 1,2-dimetilpropilamino, 2,2-dimetilpropilamino, hexilamino, 2-hexilamino, 3-hexilamino, 2-metilpentilamino, 3-metilpentilamino, 4-metilpentilamino, 1,1-dimetilbutilainino, 1,2-dimetilbutilamino, 1,3-dimetilbutilamino, 2,2-dimetilbutilamino, 2,3-dimetilbutilamino, 3,3-dimetilbutilamino, 1,1,2-trimetilpropilamino, 1,2,2-trimetilpropilamino, heptilamino, 2-heptilamino, 3-heptilamino, 4-heptilamino, 3,3-dimetilpentilamino, octilamino, 1-metilheptilamino, 2-etilhexilamino e 1,1,3,3-tclramctilbutilamino; (2) Grupos amino substituídos, em que um de entre Ra e Rb representa um átomo de hidrogénio e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo aralquilo, tal como os grupos benzilamino, 2-feniletilamino, 1-feniletilamino, 3-fenilpropilamino, 2-fenilpropilamino, 1-fenilpropilamino, 4-fenilbutilamino, 1-fenilbutilamino, 5-fenilpentilamino, 1-naftilmetilamino e 2-naftilmetilamino; (3) Grupos amino substituídos, em que um de entre Ra e Rb representa um átomo de hidrogénio e o outro de entre Ra c R^ representa um grupo arilo, tal como os grupos fenilamino, 1-naftilamino e 2-naftilamino; (4) Grupos amino substituídos, em que um de entre Ra e Rb representa um átomo de hidrogénio e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo acilo alifático, tal como os grupos formamido, acetamido, propionamido, butiramido, isobutiramido, pivaloilamino, pentanoilamino, hexanoilamino, heptanoilamino, octanoilamino, nonanoilamino, decanoilamino e undecanoilamino; (5) Grupos amino substituídos, em que um de entre Ra e Rb representa um átomo de hidrogénio e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo acilo alifático substituído por um produto aromático, tal como os grupos fenilacetamido, 3-fenilpropionamido, 4-fenilbutiramido, 5-fenilpentanoilamino, 6-fenilhexanoilamino, α-metilfenilacetamido e a, a-dimetilfenilacetamido; (6) Grupos amino substituídos, em que um de entre Ra e Rb representa um átomo de hidrogénio e o outro de entre Ra e Rb representa um gmpo acilo aromático, tal como o benzamido, 1-naftoilamino e 2-nafoilamino; (7) Grupos amino substituídos, em que Ra e Rb representam ambos grupos alquilo, os quais podem ser iguais ou diferentes um do outro, tais como os grupos dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino e N-metil-N-pentilamino; (8) Grupos amino substituídos, em que um de entre Ra e Rb representa um grupo alquilo e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo aralquilo, tais como os grupos N-etil-N-benzilamino, N-t-butil-N-benzilamino e N-hexil-N-benzilamino; (9) Grupos amino substituídos, em que um de entre Ra e Rb representa um grupo alquilo e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo arilo, tais como os grupos N-metil-N-fenlamino, N-etil-N-fenilamino e N-octil-N-fenilamino; /1 -12- /1 -12- νί (10) Grupos amino substituídos, em que um de entre Ra e Rb representa um grupo alquilo e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo acilo alifático, tais como os grupos N-propil-N-acetilamino, N-pentil-N-propionilamino e N-etil-N-hexanoilamino; (11) Grupos amino substituídos, em que um de entre Ra e Rb representa um grupo alquilo e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo acilo alifático carboxílico substituído com um produto aromático, tais como os grupos N-etil-N-fenilacctilamino, N-isopropil-N-(2-fenilpropionil)amino e N-metil-N-(6-fenilhexanoil)amino; (12) Grupos amino substituídos, em que um de entre Ra e Rb representa um grupo alquilo e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo acilo aromático, tais como os grupos N-metil-N-benzoilamino, N-sec-butil-N-benzoilamino e N-heptil-N-benzoilamino; (13) Grupos amino substituídos, em que um de entre Ra e Rb representam ambos grupos aralalquilo, os quais podem scr iguais ou diferentes um do outro, tais como os grupos dibenzilamino, N-bezil-N-(3-fenilpropil)amino e N-benzil-N- (2-naftilmetil)amino; (14) Grupos amino substituídos, em que um de entre Ra e Rb representa um grupo aralquilo e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo arilo, tais como os grupos N-benzil-N-fenilamino e N-(3-fenilpropil)-N-fenilamino; - 13- - 13-

(15) Grupos amino substituídos, em que um de entre Ra e Rb representa um grupo aralquilo e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo acilo alifático, tais como os grupos N-benzil-N-acetilamino, N-benzil-N-propionilamino e N-benzil-N-pentanoilamino; (16) Grupos amino substituídos, em que um de entre Ra e Rb representa um grupo aralquilo e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo acilo carboxílico alifático substituído com um produto aromático, tais como os grupos N-benzil-N-fcnilacetilamino e N-benzil-N-(4-fenilbutiril)amino; (17) Grupos amino substituídos, em que um de entre Ra e Rb representa um grupo aralquilo e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo acilo aromático, tais como os grupos N-benzil-N-benzoilamino e N-(2-feniletil)-N-benzoilamino; (18) Grupos amino substituídos, em que Ra e Rb representam ambos grupos arilo, que podem ser iguais ou diferentes um do outro, tais como os grupos difenilamino, N-(l-naftilo)-N-fenilamino e N-(2-naílilo)-N-fenilamino; (19) Grupos amino substituídos, em que um de entre Ra e Rb representa um grupo arilo e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo acilo carboxílico alifático, tais como os grupos N-fenil-N-acetilamino, N-fenil-N-propionilamino e N-fenil-N-hexanoilamino; (20) Grupos amino substituídos, em que um de entre Ra e Rb representa um grupo arilo e o outro de entre Ra e Rb representa um -14- -14- Λ Λ } -•--'-««4* 1 .li grupo acilo carboxílico alifático substituído com produto aromático, tais como os grupos N-fenil-N-fenilacetilamino e N-fenil-N-(4-fenilbutiril)amino; (21) Grupos amino substituídos, em que um de entre Ra e Rb representa um grupo arilo e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo acilo carboxílico aromático, tais como os grupos N-fenil-N-benzoilamino e N-fenil-N-(2-naftoil)amino; (22) Grupos amino substituídos, cm que Ra e Rb representam ambos grupos acilo carboxílico alifático, que podem ser iguais ou diferentes um do outro, tais como os grupos N.N-diacetilamino. N-acetil-N-propionilamino e N-butiril-N-hexanoilamino; (23) Grupos amino substituídos, em que um de entre Ra e Rb representa um grupo acilo carboxílico alifático e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo acilo carboxílico alifático substituído por um produto aromático, tais como os grupos N-acetil-N-(4-fenilbutiril)amino e N-butiril-N-fenilacetilamino; (24) Grupos amino substituídos, em que um dc entre Ra e Rb representa um grupo acilo carboxílico alifático e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo acilo carboxílico aromático, tais como os grupos N-acetil-N-benzoilamino e N-butiril-N-(2-naftoil)amino; (25) Grupos amino substituídos, em que Ra e Rb representam ambos grupos acilo carboxílico alifático substituído com produto aromático, os quais podem ser iguais ou diferentes um do outro, - 15- tais como os grupos N, N-difenilacetilamino, N-fenilacetil-N-(2-fenilpropionil)-amino e N-fenilacetil-N-(4-fenilbutiril)amino; (26) Grupos amino substituídos, em que um de entre Ra e Rb representa um grupo acilo carboxílico alifático substituído com produto aromático e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo , acilo carboxílico aromático, tais como os grupos N-fenilacetil-N-benzoilamino e N-fenilacetil-N-(2-naftoil)amino; (27) Grupos amino substituídos, cm que Ra e Rb representam ambos grupos acilo carboxílico aromático, os quais podem ser iguais ou diferentes um do outro, tais como os grupos N,N-dibenzoilamino e N-benzoil-N-(2-naftoil)amino;

Quando o substituinte α representa um grupo alquiltio, este pode ser um grupo alquiltio de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, os grupos metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio e t-butiltio.

Quando o substituinte α representa um grupo arilo tendo de 6 a 10 átomos de carbono, este grupo pode ser não substituído ou pode ser substituído por pelo menos um substituinte seleccionado de entre substituintes β. Exemplos de grupos arilo não substituídos incluem, por exemplo, os grupo fenilo, 1-naftilo e 2-naftilo.

Quando o substituinte β representa um grupo alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um átomo de halogénio, um grupo hidroxi, nitro, fenilo ou trifluorometilo ou um grupo amino da fórmula -NRaRb, o grupo alquilo, alcoxi ou amino e o átomo de halogénio podem ser tal como foram acima definidos e exemplificados em relação a substituintes a.

No caso dos grupos arilo substituídos, não existe qualquer restricção particular no número de substituintes β que possa estar presente, sendo as únicas restricções as impostas pelo número de posições substituíveis e possivelmente por constrangimentos estéricos. Em geral, são preferidos de 1 a 5 substituintes, sendo mais preferidos 1 a 3, e sendo 1 ou 2 os mais preferidos.

Exemplos desses grupos arilo substituídos incluem os que se seguem: 1) grupos arilo substituídos por pelo menos um grupo alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, tais como os grupos 4-metil-fenilo, 4-etilfenilo, 4-propilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-butilfenilo, 4-isobutilfenilo, 4-sec-butilfenilo, 4-t-butilfenilo, 4-metil-l-naftilo, 5-etil-l-naftilo, 8-propil-l-naftilo, 4-isopropil-l-naftilo, 5-butil-l-naftilo, 4-isobutil-l-naftilo, 4-sec-butil-l-naftiIo, 4-t-butil-l-naftilo, 4-metil-2-naftilo, 5-etil-2-naftilo, 8-propil-2-naftilo, 4-isopropil-2-naftilo, 5-butil-2-naftilo, 8-isobutil-2-naftilo, 4-sec-butil-2-naftilo ou 5-t-butil-2-naftilo; 2) grupos arilo substituídos por pelo menos um grupo alcoxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono, tais como os grupos 4-metoxi-fenilo, 4-etoxifenilo, 4-propoxifenilo, 4-isopropoxifenilo, 4-butoxifenilo, 4-isobutoxifenilo, 4-sec-butoxifenilo, 4-t-butoxifenilo, 4-metoxi-l-naftilo, 5-etoxi-l-naftilo, 8-propoxi-l-naftilo, 4-isopropoxi-l-naftilo, 5-butoxi-l-naftilo, 4-isobutoxi-l-naftilo, 4-sec-butoxi-l-naftilo, 4-t-butoxi-l-naftilo, 4-metoxi-2-naftilo, 5-etoxi-2-naftilo, 8-propoxi-2-naftilo, 4-isopropoxi-2-naftilo, 5-butoxi-2-naftilo, 8-isobutoxi-2-naftilo, 4-sec-butoxi-2-naftilo ou 5-t-butoxi-2-naftilo; -17-

ía, r i

3) grupos arilo substituídos por um átomo de halogénio, tais como os grupos 4-bromofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-iodofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-bromofenilo, 3-iodofenilo, 4-bromo-l-naftilo, 4-cloro-l-naftilo, 4-fluoro-l-naftilo, 4-iodo-l-naftilo, 5-cloro-l-naftilo, 5-fluoro-l-naftilo, 5-bromo- 1- naftilo, 8-cloro-l-naftilo, 4-fluoro-2-naftilo, 4-bromo-2-naftilo, 4-cloro-2-naftilo, 4-iodo-2-naftilo, 5-bromo-2-naftilo, 5-cloro-2-naftilo, 5-fluoro-2-naftilo ou 5-iodo-2-naftilo; 4) grupos arilo substituídos por um grupo hidroxi, tais como os grupos 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifcnilo, 4-hidroxi-l-naftilo, 5-hidroxi-l-naftilo, 8-hidroxi-l-naftilo, 4-hidroxi-2-naftilo, 5-hidroxi-2-naftilo ou 8-hidroxi- 2- naftilo; 5) grupos arilo substituídos por um grupo nitro, tais como os grupos 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 4-nitro-l-naftilo, 5-nitro-l-naftilo, 8-nitro-l-naftilo, 4-nitro-2-naftilo, 5-nitro-2-naftilo ou 8-nitro-2-nafitilo; 6) grupos arilo substituídos por um grupo fenilo, tais como os grupos 3-fenilfenilo, 4-fenilfenilo, 4-fenil-l-naftilo, 5-fenil-l-naftilo, 8-fenil-l-naftilo, 4-fenil-2-naftilo, 5-fenil-2-naftilo ou 8-fenil-2-naftilo; 7) grupos arilo substituídos por um grupo trifluorometilo, tais como os grupos 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4*trifluorometil-l-naftilo, 5-tyrifluorometil-l-naftilo, 8-trifluorometil-l-naftilo, 4-trifluorometil-2-naftílo, 5-trifluorometil-2-naftilo ou 8-trifluorometil-2-naftilo; 8) grupos arilo substituídos por pelo menos um grupo amino não substituído ou substituído, tais como os substituídos por um grupo amino não substituído, por exemplo os grupos 2-aminofenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 4-amino-l- - 18- A * /<- ( naftilo e 8-amino-2-naftilo e os substituídos por um grupo amino substituído, por exemplo: i) grupos arilo substituídos por um grupo amino substituído em que um de entre Ra e Rb representa um átomo de hidrogénio e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo alquilo, tal como os grupos 3-metilaminofenilo, 4-etilaminofenilo, 3-propilaminofenilo, 3-isopropilaminofenilo, 4-butilaminofenilo ou 3-isobutilaminofenilo; ii) grupos arilo substituídos por um grupo amino substituído em que um de entre Ra e Rb representa um átomo de hidrogénio e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo aralquilo, tais como os grupos 4-benzilaminofenilo, 4-(2-feniletilamino)fenilo, 4-(l-feniletilamino)fenilo, 4-(4-fenilbutilamino)fenilo ou 4-(l-naftilmetilamino)fenilo; iii) grupos arilo substituídos por um grupo amino substituído em que um de entre Ra e Rb representa um átomo de hidrogénio e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo arilo, tais como os grupos 4-fenilaminofenilo ou 4-(l-naftilamino)fcnilo; iv) grupos arilo substituídos por um grupo amino substituído em que um de entre Ra e Rb representa um átomo de hidrogénio e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo acilo alifático, tais como os grupos 4-formamidofenilo, 4-acetamidofenilo, 4-butiramidofenilo, 4-pivaloilaminofenilo, 4-hexanoilaminofenilo, 4-octanoilaminofenilo ou 4-undecanoilaminofenilo; - 19- \

v) grupos arilo substituídos por um grupo amino substituído cm que um de entre Ra e Rb representa um átomo de hidrogénio e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo acilo alifático substituído por um produto aromático, tais como os grupos 4-fenilacetilaminofenilo, 4-(4-fenilbutirilamino)fenilo, 4-(6-fenilhexanoilamino)fenilo, 4-(a-metilfenilacetilamino)fenilo ou 4-( a,a-dimetilfenilacetilamino)fenilo; vi) grupos arilo substituídos por um grupo amino substituído em que um de entre Ra e Rb representa um átomo de hidrogénio e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo acilo aromático, tal como os grupos 4-benzoilaminofenilo, 4-(l-naftoilamino)fenilo ou 4-(2-naftoilamino)fenilo; vii) grupos arilo substituídos por um grupo amino substituído em que Ra e Rb representam ambos grupos alquilo, os quais podem ser iguais ou diferentes um do outro, tais como os grupos 4-dimetilaminofenilo, 4-dietilaminofenilo ou 4-(H-metil-N-etilamino)-fenilo; viii) grupos arilo substituídos por um grupo amino substituído em que um dc entre Ra e Rb representa um grupo alquilo e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo aralquilo, tal como os grupos 4-(N-etíl-N-benzilamino)fenilo, 4-(N-t-butil-N-benzilamino)fenilo ou 4-(N-hexil-N-benzilamino)fenilo; ix) grupos arilo substituídos por um grupo amino substituído em que um de entre Ra e Rb representa um grupo alquilo e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo arilo, tal como os grupos 4-(N-metil-N-fenilamino)fenilo ou 4-(N-octil-N-fenilamino)fenilo; x) grupos arilo substituídos por um grupo amino substituído em que um de entre Ra e representa um grupo alquilo e o outro de entre Ra e R^5 representa um grupo arilo, tal como os grupos 4-(N-metil-N-fenilamino)fenilo ou 4-(N-octil-N-fenilamino)fenilo; xi) grupos arilo substituídos por um grupo amino substituído em que um de entre Ra e R^ representa um grupo alquilo e o outro de entre Ra e R^ representa um grupo acilo alifático substituído com produto aromático, tal como os grupos 4-(NetilN-fenilacetilamino)fenilo ou 4-(N-metil-N-(6-fenilhexanoil)amino)fenilo; xii) grupos arilo substituídos por um grupo amino substituído em que um de entre Ra e R^ representa um grupo alquilo e o outro de entre Ra e R^ representa um grupo acilo alifático aromático, tal como os grupos 4-(N-metil-N-benzoilamino)fenilo ou 4-(N-heptil-N-benzoilamino)fenilo; xiii) grupos arilo substituídos por um grupo amino substituído em que Ra e R^ representam ambos grupos aralquilo, que podem ser iguais ou diferentes um do outro, tal como os grupos 4-dibenzilaminofenilo ou 4-(N-benzil-N-(2-naftilmetil)amino)fenilo; xiv) grupos arilo substituídos por um grupo amino substituído em que um de entre Ra e Rb representa um grupo aralquilo e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo arilo, tal como os grupos 4-(N-benzil-N-fenilamino)fenilo ou 4-[N-(3-fenilpropil)-N-fenilaminojfenilo; -21 -

xv) grupos arilo substituídos por um grupo amino substituído em que um de entre Ra e Rb representa um grupo aralquilo e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo acilo alifático aromático, tal como os grupos 4-(N-benzil-N-acetilamino)fenilo ou 4-(N-benzil-N-pentanoilamino)fenilo; xvi) grupos arilo substituídos por um grupo amino substituído em que um de entre Ra e Rb representa um grupo alquilo e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo acilo alifático substituído com produto aromático, tal como os grupos 4-(N-benzil-N-fenilacetilamino)fenilo ou 4-[N-benzil-N-(4-fenilbutiril)amino]fenilo; xvii) grupos arilo substituídos por um grupo amino substituído em que um de entre Ra e Rb representa um grupo aralquilo e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo acilo aromático, tal como os grupos 4-(N-benzil-N-benzoilamino)fenilo ou 4-[N-(2-feniletil)-N-benzoilamino]fenilo; xviii) grupos arilo substituídos por um grupo amino substituído em que Ra e Rb representam ambos grupos arilo, que podem scr iguais ou diferentes um do outro, tal como os grupos 4-difenilaminofenilo ou 4-[N-(2-naftil)-N-fenilamino]fenilo; xix) grupos arilo substituídos por um grupo amino substituído em que um de entre Ra e Rb representa um grupo arilo e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo acilo alifático, tal como os grupos 4-(N-fenil-N-acetilamino)fenilo ou 4-(N-fenil-N-hexanoilamino)fenilo; -22-

xx) grupos arilo substituídos por um grupo amino substituído em que um de entre Ra e Rb representa um grupo arilo e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo acilo alifático substituído com produto aromático, tal como os grupos 4-[N-fenil-N-fenilacetilamino)fenilo ou 4-(N-fenil-N-(4-fenilbutiril)amino]fenilo; xxi) grupos arilo substituídos por um grupo amino substituído em que um de entre Ra e Rb representam um grupo arilo e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo acilo aromático, tal como o grupo 4-(N-fenil-N-benzoilamino)fenilo; xxii) grupos arilo substituídos por um grupo amino substituído em que Ra e Rb representam ambos grupos acilo alifáticos, que podem ser iguais ou diferentes um do outro, tal como os grupos 4-diacetilaminofenilo ou 4-(N-butiril-N-hexanoilamino)fenilo; xxiii) grupos arilo substituídos por um grupo amino substituído em que um de entre Ra e Rb representa um grupo acilo alifático e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo acilo alifático substituído com produto aromático, lai como os grupos 4-(N-acetil-N-fenilacetilamino)fenílo ou 4-(N-butiril-N-fenilacetilamino)fenilo; xxiv) grupos arilo substituídos por um grupo amino substituído em que um de entre Ra e Rb representa um grupo acilo alifático e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo acilo aromático, tal como os grupos 4-(N-acetil-N-benzoilamino)fenilo ou 4-[N-butiril-N-(2-naftoil)amino]fenilo; -23-

A·.? %

xxv) grupos arilo substituídos por um grupo amino substituído em que Ra e Rb representam ambos grupos acilo alifático substituídos com produto aromático, os quais podem ser iguais ou diferentes um do outro, tal como os grupos 4-(N,N-difenilacetilamino)fenilo ou 4-(N-fenilacetil-N-(4-fenilbutiril)amino)fenilo;

xxvi) grupos arilo substituídos por um grupo amino substituído em que um de entre Ra e Rb representa um grupo acilo alifático substituído com produto aromático e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo acilo alifático, tal como os grupos 4-(N-fenilacetil-N-benzoilamino)fenilo ou 4-[N-fenilacetil-N-(2-naftoil)amino] fenilo; xxvii) grupos arilo substituídos por um grupo amino substituído em que Ra e Rb representam ambos grupos acilo aromáticos, os quais podem ser iguais ou diferentes um do outro, tal como os grupos 4-dibenzoilaminofenilo ou 4-(N-benzoil-N-(2-naftoil)amino] fenilo.

Quando o substituinte α representa um grupo aralquilo, este pode ser não substituído ou ser substituído por um uu mais substituintes β, acima definidos e exemplificados. O grupo (excluindo substituintes, caso existam) contem de preferência um total de 7 a 11 átomos de carbono. A parte alquilo do grupo aralquilo é um grupo alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono. Exemplos desses grupos aralquilo incluem os grupos benzilo, 2-feniletilo, l-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 1-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 1-fenilbutilo, 5-fenilpentilo, 1-naftilmetilo e 2-naftilmetilo.

No caso dos grupos aralquilo substituídos, não existe qualquer restricção particular sobre o número de substituintes β que podem estar presentes, sendo as únicas restricções as impostas pelo número de posições substituíveis e possivelmente por constrangimentos estéricos. Em geral, de 1 a 5 substituintes são preferidos, de 1 a 3 sendo mais preferidos e 1 ou 2 sendo os mais preferidos.

Exemplos desses grupos aralquilo substituídos incluem os que se seguem: 1) grupos aralquilo substituídos por pelo menos um grupo alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, tais como os grupos 4-mctilbenzilo, 4 etilbenzilo, 4-propilbenzilo, 4-isopropilbenzilo, 4-butilbenzilo, 4-isobutilbenzilo, 4-sec-butilbenzilo, 4-t-butilbenzilo, 4-metil-l-naftilmetilo, 5-etil-l-naftilmetilo, 8-propil-l-naftilmetilo, 4-isopropil-l-naftilmetilo, 5-butil-l-naftilmetilo, 4-isobutil-1-naftilmetilo, 4-sec-butil-l-naflilmetilo, 4-t-butil-l-naftilmetilo, 4-metil-2-naftil-metilo, 5-etil-2-naftilmetilo, 8-propil-2-naftilmetilo, 4-isopropil-2-naftilmetilo, 5-butil-2-naftilmetilo, 8-isobutil-2-naftilmetilo, 4-sec-butil-2-naftilmetilo ou 5-t-butil-2-naftilmetilo; 2) grupos aralquilo substituídos por pelo menos um grupo alcoxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono, tais como os grupos 4-metoxibenzilo, 4-etoxibenzilo, 4-propoxibenzilo, 4-isopropoxibenzilo, 4-butoxibenzilo, 4-isobutoxibenzilo, 4-sec-butoxibenzilo, 4-t-butoxibenzilo, 4-metoxi-l-naftilmetilo, 5-etoxi-l-naftilmetilo, 8-propoxi-l-naftilmetilo, 4-isopropoxi-1 -nattilmetilo, 5-butoxí-l-naftiImetilo, 4-isobutoxi-l-naftilmetilo, 4-sec-butoxi-l-naftilmetilo, 4-t-butoxi-l-naftilmetilo, 4-metoxi-2-naftilmetilo, 5-etoxi-2-naftilmetilo, 8-propoxi-2-naftilmetilo, 4-isopropoxi-2-naftilmetilo, 5-butoxi-2-naftilmetilo, 8-isobutoxi-2-naftilmetilo, 4-sec-butoxi-2-naftilmetilo ou 5-t-butoxi-2-naftilmetilo; 3) grupos aralquilo substituídos por um átomo de halogénio, tais como os -25- -25-

/Λ S C,.„ \ grupos 4-bromobenzilo, 4-clorobenzilo, 4-fluorobenzilo, 4-iodobenzilo, 3-clorobenzilo, 3-fluorobenzilo, 3-bromobenzilo, 3-iodobenzilo, 4-bromo-l-naftilmetilo, 4-cloro-l-naftilmetilo, 4-íluoro-l-naftilmetilo, 4-iodo-l-naftilmetilo, 5-cloro-l-naftilmetilo, 5-fluoro-l-naftilmetilo, 5-bromo-1 -naftilmetilo, 8-cloro-l-naftilmetilo, 4-fluoro-2-naftilmetilo, 4-bromo-2-naftilmetilo, 4-cloro-2-naftil-metilo, 4-iodo-2-naftilmetilo, 5-btomo-2-naftilmetilo, 5-cloro-2-naftilmetilo, 5-fluoro-2-naftilmetilo ou 5-iodo-2-naftilmetilo;

4) grupos aralquilo substituídos por um grupo hidroxi, tais como os grupos 2-hidxoxibenzilo, 3-hidroxibenzilo, 4-hidroxibenzilo, 4-hidroxi-l-naftilmetilo, 5-hidroxi-1-naftilmetilo, 8-hidroxi-l-naftilmetilo, 4-hidroxi-2-naftilmetilo, 5- hidroxi-2-naftilmetilo ou 8-hidroxi-2-naftilmetilo; 5) Grupos aralquilo substituídos por um grupo nitro, tais como os grupos 2-nitrobenzilo, 3-nitrobenzilo, 4-nitrobenzilo, 4-nitro-l-naftilmetilo, 5-nitro-l-naftilmetilo, 8-nitro-l-naftilmetilo, 4-nitro-2-naftilmetilo, 5-nitro-2-naftilmetilo ou 8-nitro-2-naftilmetilo; 6) grupos aralquilo substituídos por um grupo fenilo, tais como os grupos 3-fenilbenzilo, 4-fenilbenzilo, 4-fenil-l-naftilmetilo, 5-fenil-l-naftilmetilo, 8-fenil-1-naftilmetilo, 4-fenil-2-naftilmetilo, 5-fcnil-2-naftilmetilo ou 8 fenil-2-naftil-metilo: 7) grupoas aralquilo substituídos por um grupo trifluorometilo, tais como os grupos 3-trifluorometilbenzilo, 4-trifluorometilbenzilo, 4-trifluorometil-l-naftilmetílo, 5-trifluorometil-l-naftilmetilo, 8-trifluorometil-l-naftilmetilo, 4-trifluorometil-2-naftilmetílo, 5-trifluorometil-2-naftilmetilo ou 8-trifluorometil-2-naftilmetilo; 8) Grupos aralquilo substituídos por pelo menos um grupo amino uão substituído ou substituído, tais como os substituídos por um grupo amino não substituído, por exemplo os grupos 2-aminobenzilo, 3-aminobenzilo, 4-aminobenzilo, 4-amino-l-naftilmetilo ou 8-amino-2-naftilmetilo e os substituídos por um grupo amino substituído, por exemplo: i) grupos aralquilo substituídos por um grupo amino substituído em que um de entre Ra e representa um átomo de hidrogénio e o outro de entre Ra e R^ representa um grupo alquilo, tal como os grupos 3-metilaminobenzilo, 4-ctilaminobenzilo, 3-propilaminobenzilo, 3-isopropilaminobenzilo, 4-butilaminobenzilo ou 3-isobutilaminobenzilo; ii) grupos aralquilo substituídos por um grupo amino substituído em que um de entre Ra e R^ representa um átomo de hidrogénio e o outro de entre Ra e R^ representa um grupo aralquilo, tal como os grupos 4-benzilaminobenzilo, 4-(2-feniletilamino)benzilo, 4-(l-feniletilamino)benzilo, 4-(4-fenilbutilamino)benzilo ou 4-(l-naftilmetilamino)benzilo; iii) grupos aralquilo substituídos por um grupo amino substituído em que um de entre Ra e R^> representa um átomo de hidrogénio e o outro de entre Ra e R^ representa um grupo arilo, tais como os grupos 4-fenilaminobenzilo ou 4-(l-naftilamino)benzilo; iv) grupos aralquilo substituídos por um grupo amino substituído em que um de entre Ra e R^ representa um átomo de hidrogénio e o outro de entre Ra e R^ representa um grupo acilo -27- '<S\ fcK·!?"* ' ,*·*'·ν&*»***τ\·. \ ^*·Λ alifático, tais como os grupos 4-formamidobenzilo, 4-acetamidobenzilo, 4-butiramidobenzilo, 4-pivaloilaminobenzilo, 4-hexanoilaminobenzilo, 4-octanoilaminobenzilo ou 4-undecanoilaminobenzilo; v) grupos aralquilo substituídos por um grupo amino substituído em que um de entre Ra e Rb representa um átomo de hidrogénio e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo acilo alifático substituído por um produto aromático, tal como os grupos 4-fenilacetamidobenzilo, 4-(4-fenilbutirilamino)benzilo, 4-(6-fenilhexanoilamino)benzilo, 4-(a-metilfenilacetilamido)benzilo ou 4-(a,a-dimetilfenilacetamido)benzilo; vi) grupos aralquilo substituídos por um grupo amino substituído em que um de entre Ra e Rb representa um átomo de hidrogénio e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo acilo aromático, tal como os grupos 4-benzoilaminobenzilo, 4-(l-naftoilamino)benzilo ou 4-(2-naftoilamino)benzilo; vii) grupos aralquilo substituídos por um grupo amino substituído em que Ra e Rb representam ambos grupos alquilo, os quais podem ser iguais ou diferentes um do outro, tais como os grupos 4-dimetilaminobenzilo, 4-dietilaminobenzilo ou 4-(N-metil-N-etilamino)benzilo; viii) grupos aralquilo substituídos por um grupo amino substituído em que um de entre Ra e Rb representa um grupo alquilo e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo aralquilo, tal como os grupos 4-[N-etil-N-benzilamino)benzilo, 4-(N-t-butil-N-benzilamino)benzilo ou 4-(N-hexil-N-benzilamino)benzilo; -28-

ix) grupos aralquilo substituídos por um grupo amino substituído em que um de entre Ra e Rb representa um grupo alquilo e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo arilo, tal como os grupos 4-(N-metil-N-fenilamino)benzilo ou 4-(N-octil-N-fenilamino)benzilo; x) grupos aralquilo substituídos por um grupo amino substituído em que um de entre Ra e Rb representa um grupo alquilo e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo acilo alifático, tal como os grupos 4-(N-propil-N-acetilamino)benzilo ou 4-(N-etil-N-hexanoilamino)benzilo; xi) grupos aralquilo substituídos por um grupo amino substituído em que um de entre Ra e Rb representa um grupo alquilo e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo acilo alifático substituído com um produto aromático, tal como os grupos 4-(N-etil-N-fenilacetilamino)benzilo ou 4- |~N-metil-N-(6-fenilhexanoil)amino]benzilo; xii) grupos aralquilo substituídos por um grupo amino substituído em que um de entre Ra e Rb representa um grupo alquilo e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo acilo aromático, tal como os grupos 4-(N-metil-N-benzoilamino)benzilo ou4-(N-heptil-N-benzoilamino)benzilo; xiii) grupos aralquilo substituídos por um grupo amino substituído em que Ra e Rb representam ambos grupos aralquilo, os quais podem ser iguais ou diferentes um do outro, tal como os -29-

grupos 4-dibenzilaminobenzilo ou 4-[N-benzil-N-(2-naftilmetil)amino]benzilo; xiv) grupos aralquilo substituídos por um grupo amino substituído em que um de entre Ra e Rb representa um grupo aralquilo e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo arilo, tal como os grupos 4-(N-benzil-N-fenilamino)benzilo ou 4-[N-(3-fenilpropil)-N-fenilamino)benzilo; xv) grupos aralquilo substituídos por um grupo amino substituído em que um de entre Ra e Rb representa um grupo aralquilo e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo acilo alifático, tal como os grupos 4-(N-benzil-N-acetilamino)benzilo ou 4-(N-benzil-N-pentanoilamino)benzilo; xvi) grupos aralquilo substituídos por um grupo amino substituído em que um de entre Ra e Rb representa um grupo aralquilo e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo acilo alifático substituído com um produto aromático, tal como os grupos 4-(N-benzil-N-fenilacetilamino)benzilo ou 4-(N-benzil-N-(4-fenilbutiril)amino)benzilo; xvii) grupos aralquilo substituídos por um grupo amino substituído em que um de entre Ra e Rb representa um grupo aralquilo e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo acilo aromático, tal como os grupos 4-(N-benzil-N-benzoilamino)benzilo ou 4-[N-(2-feniletil-N-benzoilamino]benzilo; xviii) grupos aralquilo substituídos por um grupo amino -30-

substituído em que Ra e Rb representam ambos grupos arilo, que podem ser iguais ou diferentes um do outro, tal como os grupos 4-difenilaminobenzilo ou 4-[N-(2-naftil)-N-fenilamino]benzilo; xix) grupos aralquilo substituídos por um grupo amino substituído em que um de entre Ra e Rb representa um grupo arilo e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo acilo alifático, tal como os grupos 4-(N-fenil-N-acetilamino)benzilo ou 4-[N-fenil-N-hexanoilamino]benzilo; xx) grupos aralquilo substituídos por um grupo amino substituído em que um de entre Ra e Rb representa um grupo arilo e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo acilo alifático substituído com um produto aromático, tal como os grupos 4-(N-fenil-N-fenilacetilamino)benzilo ou 4-[N-fenil-N-(4-fenilbutiril)amino]benzilo; xxi) grupos aralquilo substituídos por um grupo amino substituído em que um de entre Ra e Rb representa um grupo arilo e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo acilo aromático, tal como os grupos 4-(N-fenil-N-benzoilamino)benzilo; xxii) grupos aralquilo substituídos por um grupo amino substituído em que Ra e Rb representam ambos grupos acilo alifáticos, que podem ser iguais ou diferentes um do outro, tal como os grupos 4-diacetilaminobenzilo ou 4-(N-butiril-N-hexanoilamino)benzilo; xxiii) grupos aralquilo substituídos por um grupo amino vi -31 - /« substituído em que um de entre Ra e Rb representa um grupo acilo alifático e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo acilo alifático substituído com um produto aromático, tal como os grupos 4-(N-acetil-N-fenilacetilamino)benzilo ou 4-[N-butiril-N-fenilacetilamino]benzilo; xxiv) grupos aralquilo substituídos por um grupo amino substituído em que um de entre Ra e Rb representa um grupo acilo alifático e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo acilo aromático, tal como os grupos 4-(K-acetil-N-benzoilamino)benzilo ou 4-[N-butiril-N-(2-naftoil)amino]benzilo; xxv) grupos aralquilo substituídos por um grupo amino substituído em que Ra e Rb representam ambos grupos acilo alifáticos substituídos com produto aromático, os quais podem ser iguais ou diferentes um do outro, tal como os grupos 4-ΓΝ.Ν-difenilacetilamino)benzilo ou 4-[N-fenilacetil-N-(4-fenilbutiril)amino]benzilo; xxvi) grupos aralquilo substituídos por um grupo amino substituído cm que um de entre Ra e Rb representa um grupo acilo alifático substituído com um produto aromático e o outro de entre Ra e Rb representa um grupo acilo aromático, tal como os grupos 4-(N-fenilacetil-N-benzoilamino)benzilo ou 4-[N-fenilacetil-N-(2-naftoil)amino]benzilo; xxvii) grupos aralquilo substituídos por um grupo amino substituído em que Ra e Rb representam ambos grupos acilo aromáticos, os quais podem ser iguais ou diferentes um do outro, -32- Â * *Λ tal como os grupos 4-dibenzoilaminobenzilo ou 4-(N-benzoil-N-(2-naftoil)amino)benzilo.

Exemplos específicos de grupos substituídos derivados dos grupos índole, indolina, azaindole, imidazopiridina e imidazopirimidina, cada um dos quais é substituído, de preferência com de 1 a 3 substituintes a, que podem ser representados por X, incluem, por exemplo: grupos de anel indole, tais como grupos 3-trifenilmetilindol-l-ilo, l-metilindol-3-ilo, l-metilindol-2-ilo, l-etilindol-2-ilo, 5-metoxi-l,2-dimetilindol-3-ilo, 5-hidroxi-l-metilindol-3-ilo, l-isopropilindol-3-ilo, 2-etil-l-metilindol-3-ilo, 5-metoxi-l-metilindoI-3-ilo, 5-hídroxi-l,2-dimetilindol-3-ilo, 5-butoxi-l-metilindol-3-Ílo, 1,4,7-trimetiIindol-3-ilo, 1,6-dimetilindol-3-ilo, 5-bromo-6-cloro-l-metilindol-3-ilo, 5-bromoindol-3-ilo, 5-hidroxi-l-isobutilindol-3-ilo, 5-fluoro-l-metilindol-2-ilo, 5-cloro-1 -mctilindol-2-ilo, 5-hidroxi-1 -metilindol-2-ilo, 5-metoxi-l-metilindol-2-ilo, 5-bromo-l-metilindol-2-ilo, 1-etil-5-nitroindol-2-ilo, l,5-dimetilindol-2-ilo, 5-amino-l-metilindol-2-ilo, 5-acetamido-l-metilindol-2-ilo, 5-benzamido-l-etilindol-2-ilo, 1 -metil-5-metilaminoindol-2-ilo, 5-bulilamino-1 -metilindol-2-ilo, 5-(N-benzoil-N-metilamino)-l -metilindol-2-ilo, 1 -metil-5-fenilaminoindol-2-ilo, 5-acetamido-indol-2-ilo, 5-benzamido-1 -butilindol-2-ilo, 4-cloro-1 -metilindol-2-ilo, 3-metoxi-1 -metilindol-2-ilo, 6-fluoro-1 -metilindol-2-ilo, 6-cloro-1 -etilindol-2-ilo, 6-metoxi-1 -metilindol-2-ilo, 5,6-dimetoxi-1 -metilindol-2-ilo, 7-metoxiindol-2-ilo, l-metilindol-5-ilo, l-butilindol-5-ilo, 1-etilindol-5-ilo, l-metilindol-4-ilo, l-isopropilindol-4-ilo e 1-butilindol-4-ilo; -33- /1#Ms grupos de anel indolino, tais como os grupos 5-metoxiindolin-l-ilo, 1 -metilindolin-2-ilo, l-etilindolin-2-ilo, l-propilindolin-2-ilo, l-butilindolin-2-ilo e isopropilindolin-2-ilo; grupos de anel azaindole, tais como os grupos l-metil-7-azaindol-3-ilo, l-isopropil-7-azaindol-3-ilo, 1-metil-7-azaindol-2-ilo e l-metil-6-azaindol-2-ilo; grupos de anel azaindolino, tais como os grupos l-metil-7-azaindolin-2-ilo, l-etil-7-azaindolin-2-ilo, 1-isopropil-7-azaindolin-2-ilo e l-butil-7-azaindolin-2-ilo; grupos de anel imidazopiridino, tais como os grupos 7-metilimidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, l-butilimidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, l-melilimidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 1-propilimidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 5-cloro- l-metilimidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 5-metoxi-l-metilimidazo[4,5-b]piridin-2-ilo; 6,8-dibromoimidazo[ 1,2-a]piridin-2-ilo, 8-hidroxiimidazo[ 1,2-a]piridin-2-ilo, 6-cloroimidazo[ 1,2-a]piridin-2-ilo, 2-metilimidazo[ 1,2-a]piridin-7-ilo, 2-etilimidazo[ 1,2-a]piridin-8-ilo, 3-metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 3-etilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 3,7-dimetilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 5-cloro-3-metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 5-cloro-3-fenilimidazo[5,4-

b]piridin-241o, 5-bromo-3-metilimidazo[5,4-b]piridin-2-Uo, 3-metil-6-trifluorometilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 3-isopropil-6-trifluorometílimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 3-(3-clorobenzil)imidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 3-benzilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 3-(4-clorobenzil)imidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 3-(4-fenilbenzil)imidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 6-bromo-3-raetilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 6-bromo-3-etilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 6-bromo-3-fenilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 6-cloro-3-metiliinidazo[5,4-b]piridm-2-ilo, 3-butil-6-cloroimidazo[5,4-b]pmdin-2-ilo, 5-mctoxi-3-metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 3-etil-5-metoxiimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 5-metoxi-3-propilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 5-metoxi-3-fenilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 3-benzil-5-metoxiimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 3-(3-clorofenil)-5-metoxiimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 5-hidroxi-3-metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 3-etil-5-hidroxiimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 3-benzil-5-hidroxiimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 3-fenilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 3-(4-clorofenil)imidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 3-(3-clorofenil)imidazo[3,4-b]piridin-2-ilo, 3-(2-metilfenil)imidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 5-cloro-3-(3-clorofenil)imidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 5-metoxi-3-(3-metoxÍfenil)imidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 5-hidroxi-3,6-dimetilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 5-metoxi-3,6-dimetilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 3-metilimídazo[5,4-b]piridin-5-ilo, 2,3-dimetilimidazo[5,4-b]piridin-5-ilo, 3-etil-2-metilimidazo[5,4-b]piridin-5-ilo, 3-metil-2-fenilimidazo[5,4-b]piridin-5-ilo, 2-[2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)etil]-3-metilimidazo[5,4-b]piridin-5-ilo, 2-(3-clorofenil)-3-metilimidazo[5,4-b]piridin-5-ilo, 3-metil-5-feniltioimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 5 -butiltio-3 -metilimidazo [5,4-b]piridin-2-ilo, 3 - -35- metil-5-feml-imidazo[5,4-b]piriditi-2-ilo, 5-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-3-metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 5-etoxi-3-metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 5-isopropoxi-3-metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 5-acetoxi-3-metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 3-etil-5-fenoxi-6-trifluorometilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 7-cloro-3-metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 7-cloro-3-propilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 6-hidroxi-3,5,7-trimetilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 3,5,7-trimetil-6-nitroimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 6-amino-3,5,7-trimetilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 3-metil~5-metilaminoimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 5-dimctilamino-3-metilimidazo [ 5,4-b]piridin-2-ilo, 5 -(N-butil-N-etilamino]-3 -metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 3-metil-5-fenilaminoimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 5-benzilaxnino-3 -metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 5-(N-etil-N-fenilamino)-3-metilimidazo[5,4-b]piridm-2-ilo, 5-acetamido-3-metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 5-benzoilamino-3-metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 3-metil-6-nitroimidazo[5,4-blpiridin-2-ilo, 6-amino-3-metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 6-benzoilamino-3-metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 6-valeril-3-butilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 5-benziloxi-3-metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 2-hidroxi-3-metilimidazo[5,4-b]piridin-5-ilo, 2-hidruxi-3H-iniidazo[5,4-b]piridin-5-ilo, 2-hidroxi-3-fenilimidazo[5,4-b]piridin-5-ilo, 2-metiltio-3H-imidazo[5,4-b]piridin-5«ilo, 3-metil-2-metil-tioimidazo[5,4-b]piridin-5-ilo, 3-benzil-2-butiltioimidazo[5,4-b]piridin-5-ilo, 5-t-butilamino~3-metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 5-t-butilamino-3-propilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 3,5,7-trimetilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 3-(3-clorofenil)-5,7-dimetilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 3-(3,5-di-t-butil-4-hidroxibenziI)-5,7-dimetilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilo, 5-acetoxi-3-metilimidazo[5,4-b]piridm-2-ilo, 5- acetoxi-3-etilimidazo[5,4-b]piridin-2-ílo, 6-metoxi-3-metilimidazo[5,4-c]piridin-2-ilo, l-metilimidazo[4,5-c]-2-ilo, 1-butilimidazo[4,5-c]piridin-2-ilo; grupos de anel imidazopirimidino, tais como os grupos 3-metilinúdazo[5,4-d]pirimidin-2-ilo, 3-etilimidazo[5,4-d]pirimidin-2-ilo e 3-(3-metílbenzil)imidazo[5,4-d]pirimidin-2-ilo.

Dos compostos do presente invento, preferimos os compostos da fórmula (I) e seus sais, em que: (Al) X representa um grupo indolilo, indolinilo, azaindolilo, imidazopiridilo ou imidazopirimidinilo, o qual é não substituído ou é substituído por de 1 a 3 dos substituintes a, definidos mais abaixo; o substituinte α representa um grupo alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo benziloxi, um átomo de halogénio, um grupo hidroxi, um grupo acetoxi, um grupo feniltio, um grupo alquiltio tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo trifluorometilo, um grupo nitro, um grupo amino da fórmula -NRaRb; em que Ra e Rb são iguais ou diferentes e cada um deles representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo de 1 a 8 átomos de carbono, um grupo aralquilo tendo de 7 a 11 átomos de carbono, um grupo arilo tendo de 6 a 10 átomos de carbono, um grupo acilo alifático tendo de 1 a 11 átomos de carbono, um grupo acilo alifático substituído com arilo tendo de 8 a 12 átomos de carbono .Ο | -37- 1 ·4 ou um grupo acilo aromático tendo de 7 a 11 átomos de carbono, um grupo arilo tendo de 6 a 10 átomos de carbono o qual é não substituído ou é substituído por pelo menos um substituinte seleccionado de entre substituintes β, representando o referido substituinte β um grupo alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um átomo de halogénio, um grupo hidroxi, um grupo nitro, um grupo fenilo, um grupo trifluorometilo ou um grupo amino da fórmula -NRaR.b, cm que Ra c são tal como foi acima definido, contanto que, se Ra ou representarem um grupo arilo, esse grupo arilo não é ele mesmo substituído posteriormente por um grupo da fórmula -NRaR^; ou um grupo aralquilo tendo de 7 a 11 átomos de carbono o qual é não substituído ou é substituído por pelo menos um substituinte seleccionado de entre substituintes β; e/ou (A2) Y representa um átomo de oxigénio ou dc enxofre; e/ou (A3) Z representa um grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenilmetilo, 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo ou 2,4-dioxo-oxazolidin-5-ilmetilo; e/ou -38-

*-À (A4) R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono ou um átomo de halogénio; e/ou (A5) m é um número inteiro de 1 a 5; e especialmente compostos em que X é tal como foi definido em (Al), Y é tal como foi definido em (A2), Z é tal como foi definido em (A3), R c tal como foi definido em (A4) e m é tal como foi definido em (A5).

Compostos mais preferidos do presente invento são os compostos da fórmula (I) e seus sais, em que: (Bl) X representa um grupo indolilo, indolinilo, imidazopiridilo ou imidazopirimidinilo, o qual é não substituído ou é substituído por de 1 a 3 dos substituintes a, definidos mais abaixo; o substituinte α representa um grupo alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo bcnziloxi, um átomo de halogénio, um grupo hidroxi, um grupo acetoxi, um grupo feniltio, um grupo alquiltio tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo trifluorometilo, um grupo nitro, um grupo amino da fórmula -NRaRb, em que Ra e Rb são iguais ou diferentes e cada um deles representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo de 1 a 8 átomos de carbono, um grupo aralquilo tendo de 7 a 11 átomos de carbono, um grupo arilo tendo de 6 a 10 átomos de carbono, um grupo acilo alifático tendo de 1 a 11 átomos de carbono, um grupo acilo alifático substituído com um produto aromático tendo de 8 a 12 átomos de carbono ou um grupo acilo aromático tendo de 7 a 11 átomos de carbono, um grupo arilo tendo de 6 a 10 átomos de carbono o qual é não substituído ou é substituído por pelo menos um substituinte seleccionado de entre substituintes β, o substituinte β representa um grupo alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um átomo de halogénio, um grupo hidroxi, um grupo uitro, um grupo fenilo, um grupo trifluorometilo ou um grupo amino da fórmula -NRaRb, em que Ra e Rb são tal como foram acima definIDos, ou um grupo aralquilo tendo de 7 a 11 átomos de carbono o qual é não substituído ou é substituído por pelo menos um substituinte seleccionado de entre substituintes β; e/ou (B2) Y representa um átomo de oxigénio; e/ou (B3) Z representa um grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenilmetilo, 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo ou 2,4-dioxooxazolidin-5-ilmetilo; e/ou (B4) R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo de 1 a 4 -40-

átomos de carbono, um grupo alcoxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono ou um átomo de halogénio; e/ ou (B5) m é um número inteiro de 1 a 5; e especialmente compostos em que X é tal como foi defindio em (Bl), Y é tal como foi definido em (B2), Z é tal como foi definido em (B3), R é tal como foi definido em (B4) e m é tal como foi definido em (B5).

Compostos ainda mais preferidos do presente invento são os compostos da fórmula (I) e seus sais, em que: (Cl) X representa um grupo indolilo, indolinilo ou imidazopiridilo, o qual é não substituído ou é substituído por 1 a 3 dos substituintes a, definidos mais abaixo; substituinte α representa um grupo alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo benziloxi, um átomo de halogénio, um grupo hidroxi, um grupo acetoxi, um grupo feniltio, um grupo alquiltio tendo de 1 a 4 átomos dc carbono, um grupo trifluorometilo, um grupo nitro, um grupo amino da fórmula -NRaRb, em que Ra e Rb são iguais ou diferentes e cada um deles representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo de 1 a 8 átomos de carbono, um grupo aralquilo tendo de 7 a 11 átomos de carbono, um grupo arilo tendo de 6 a 10 átomos de carbono, um grupo acilo alifático tendo de 1 a 11 átomos de carbono, um grupo acilo alifático substituído com produto aromático tendo de 8 a 12 átomos de carbono ou um grupo acilo aromático tendo de 7 a 11 átomos de carbono, um grupo arilo tendo de 6 a 10 átomos de carbono o qual é não substituído ou é substituído por de 1 a 3 substituintes seleccionados de entre substituintes β, substituinte β representa um grupo alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um átomo de halogénio, um grupo hidroxi, um grupo nitro, um grupo fenilo, um grupo trifluorometilo ou um grupo amino da fórmula -NRaRb, em que Ra e Rh são tal como foram acima definidos, ou um grupo aralquilo tendo de 7 a 11 átomos de carbono o qual é não substituído ou é substituído por de 1 a 3 substituintes seleccionados de entre substituintes β; e/ou (C2) Y representa um átomo de oxigénio; c/ou (C3) Z representa um grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenilmetilo ou 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo; e/ou (C4) R representa um átomo de hidrogénio, um grupo metoxi, um grupo etoxi, um átomo de fluor ou um átomo de cloro; e/ou (C5) m é um número inteiro de 1 a 5; e especialmente compostos em que X é tal como foi definido em (Cl), Y é tal como foi definido em (C2), Z é tal como foi definido em (C3), R é tal como foi definido em (C4) e m é tal como é definido em (C5).

Compostos ainda mais preferidos do presente invento são os compostos da fórmula (I) e seus sais, em que: (Dl) X representa um grupo indolinilo ou imidazopiridilo, o qual é não substituído ou é substituído por de 1 a 3 de substituintes a, definidos mais abaixo; substituinte α representa um grupo alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo benziloxi, um átomo de halogénio, um grupo feniltio, um grupo alquiltio, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo trifluorometilo ou um grupo fenilo; e/ou (D2) Y representa um átomo de oxigénio; e/ou (D3) Z representa um grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo; -43-

e/ou (D4) R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metoxi; e/ou (D5) m é um número inteiro de 1 a 5; e especialmente compostos cm que X c tal como foi definido em (Dl), Y é tal como foi definido em (D2), Z é tal como foi definido em (D3), R é tal como foi definido em (D4) e m é tal como é definido em (D5).

Os compostos mais preferidos do presente invento são os compostos da fórmula (I) e seus sais, em que: (El) X representa um grupo imidazopiridilo, o qual é não substituído ou é substituído por de 1 a 3 substituintes a., definidos mais abaixo; substituinte a representa um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo isopropilo, um grupo metoxi, um grupo ctoxi, um grupo propoxi, um grupo isopropoxi, um grupo benziloxi, um átomo de fluor, um átomo de cloro, um grupo feniltio, um grupo metiltio, um grupo etiltio ou um grupo fenilo; e/ou (E2) Y representa um átomo de oxigénio; e/ou (E3) Z representa um grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo; e/ou (E4) R representa um átomo de hidrogénio; e/ou (E5) m é um número inteiro de 1 a 5; e especialmente compostos em que X é tal como foi definido em (El), Y é tal como foi definido em (E2), Z é tal como foi definido em (E3), R é tal como foi definido em (E4) e m é tal como é definido em (E5).

Os compostos do presente invento contêm cada um deles um grupo básico na sua molécula, e podem assim ser convertidos em sais com ácidos por métodos convencionais. Não existe qualquer restricção particular na natureza desses sais, contanto que, quando os compostos devam ser usados medicamente, os compostos são farmaceuticamente aceitáveis, ou seja não são menos activos, ou inaceitavclmente menos activos, nem mais tóxicos, ou inaceitavelmente mais tóxicos, do que o composto afim. Contudo, quando o composto deva ser usado para utilizações não médicas, por exemplo como um intermediário na preparação de outros compostos, mesmo esta restricção não se aplica, e não existe então qualquer restricção na natureza dos sais que podem ser formados. Exemplos desses sais incluem: sais com ácidos minerais, especialmente ácidos halídricos (tais como ácido fluorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico ou ácido clorídrico), ácido azótico, ácido perclórico, ácido carbónico, ácido sulfurico ou ácido fosfórico; sais com ácidos alquilsulfónicos inferiores, tais como ácido -45- & £ η

metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico ou ácido etanosulfónico; sais com ácidos arilsulfónicos, tais como ácido benzenosulfónico ou ácido p-toluenosulfónico; sais com ácidos carboxílicos orgânicos, tais como ácido acético, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido málico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido láctico, ácido glucónico ou ácido cítrico; e sais com amino ácidos, tais como ácido glutâmico ou ácido aspártico. Preferimos os sais farmaceuticamente aceitáveis.

Também, o composto do presente invento pode ser convertido num sal com uma base por métodos convencionais. Exemplos desses sais incluem: sais com um metal alcalino, tal como sódio, potássio ou lítio; sais com um metal alcalino terroso, tal como bário ou cálcio; e sais com outro metal, tal como magnésio e alumínio. Preferimos os sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos da fórmula (I) do presente invento podem existir sob a forma de vários isómeros devido à presença de átomos de carbono assimétricos. Assim, quando um anel de indnlina ou de azaindolina é substituído na posição 2 ou 3, os átomos de carbono nestas posições são assimétricos e, quando Z representa um grupo 2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetilo ou 2,4-dioxooxazolidin-5-ilmetilo, o átomo de carbono na posição 5 é assimétrico. Embora estes isómeros sejam todos clcs aqui representados por uma fórmula molecular simples (I), o presente invento inclui isómeros isolados, individuais e misturas, incluindo seus racematos, e os isómeros podem estar presentes nessas misturas em quaisquer proporções. Quando são utilizadas técnicas de síntese estereospecíficas ou quando são utilizados compostos opticamente activos como materiais de partida, isómeros podem ser preparados directamente; por outro lado, se for preparada uma mistura de isómeros, os isómeros individuais podem ser obtidos por meio de técnicas de separação convencionais. -46-

Os compostos da fórmula (I) em que Z representa um 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo, 2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenilmetilo ou 2,4-dxoxooxazolidin-5-ilmetilo podem existir sob a forma de vários isómeros tautoméricos tal como é indicado nos esquemas que se seguem α, β e γ, respectivamente:

Esquema a

Esquema γ

Na fórmula (I) acima apresentada, todos os tautómeros nela baseados e misturas de pesos equivalentes ou de pesos não equivalentes destes tautómeros são representados por uma fórmula. Assim, todos estes isómeros e misturas destes isómeros são incluídos no presente invento.

Além disso o presente invento também inclui todos os solvatos, por exemplo hidratos, dos compostos da fórmula (I) e seus sais, em que o composto relevante é capaz de formar um solvato. O invento também abrange todos os compostos que podem ser convertidos no mamífero vivo, por exemplo no ser humano, num composto da fórmula (I) ou um seu sal pela acção do metabolismo, ou seja as chamadas "pro-drogas" dos compostos da fórmula (I) e seus sais. -48- 'ΐ i ^ 5ι

Exemplos de certos compostos do presente invento são apresentados nas fórmulas que se seguem (1-1) a (1-3):

R X-(CH2)jã-Y·

O / (1*1)

R

NH

O

X-(CHjJs-Y

p f (1*3)

O

NH

O -49-

Nas fórmulas acima apresentadas, os substituintes são tal como são definidos nas fórmulas que se seguem dos Quadros 1 a 3, respectivamente. Ou seja, o Quadro 1 relaciona-se com a fórmula (1-1), o Quadro 2 relaciona-se com a fórmula (1-2), e assim por diante no Quadro 3, que se relaciona com a fórmula (I-3). Nos Quadros, são usadas as abreviaturas que se seguem:

Ac acetilo Bu butilo iBu isobutilo tBu t-butilo Bz benzilo Et etilo Me metilo Ph fenilo Pr propilo iPr isopropilo Pm propionilo

Quadro 1

Comp. | x.......... Y BL R 1-1 cy 0 2 H 1-2 H 0 2 H 1-3 W 1 0 2 H 1-4 Cy" Mc 0 2 H 1-5 OyL H 0 1 H 1-6 Cçk 1 Me 0 1 H 1-7 Cyk Me 0 2 H 1-8 CXx 1 a 0 1 H

Quadro 1 (continuação)

Comp. X Y m R 1-9 w Me 0 3 H 1-10 υφς Me 0 1 H 1-11 w Me 0 5 Me 1-12 W w s I H 1-13 UA I Me 0 2 MeO 1-14 W 1 Me 0 1 H 1-15 Me 0 1 H

Quadro 1 (continuação^

Comp. X Y m R 1-16 u? Me 0 l H 1-17 Me Me Me s 4 Cl 1-18 JXf Me 0 3 OH 1-19 Jt-V Me s 2 Bu 1-20 1 H 0 5 H 1-21 "W iBu 0 1 H 1-22 W 1 Me 0 1 H

Quadro 1 (continuação^

Comp. X Y m R 1-23 m Me 0 1 H 1-24 Me 0 1 H 1-25 Me 0 1 H 1-26 Me 0 1 H 1-27 Et 0 1 H 1-28 Μβ-γ^γ_, ^ϊ^Ν'Λν 1 Me 0 1 H 1-29 1 Me 0 1 H -54- /<SS SQa. f «A, i

Quadro 1 (continuação)

Comp. X Y m R 1-30 1 Me O 1 H 1-31 ^XXX Et 0 1 H 1-32 *“XXx 1 Me 0 1 H 1-33 ~Ook Me 0 1 H 1-34 Me -"Όφχ 1 Me 0 1 H 1-35 Me 0 1 H

Quadro 1 (continuação’)

Comp. X Y m | R 1-36 AcHN^^ív^ 1 H s 2 Me 1-37 Bu 0 4 MeO 1-38 íxx 1 Me 0 1 H 1-39 crx Me 0 1 H 1-40 χχχΊ Me 0 1 H 1-41 JXk Et 0 2 Cl 1-42 Me 0 1 H -56- /Λ i n ¥*a&OUrV**HU*tifp· '♦ή»!****'1'

Quadro 1 (continuação)

Com p. X Y m R 1-43 MeOv ^ Me 0 4 H 1-44 H s 1 H 1-45 XO 1 H o 1 H M6 XO 1 Me 0 1 H 1-47 Bu 0 2 H 1-48 xo Et $ 1 Me 1-49 XO 1 Me 0 4 Me

Quadro 1 (continuação)

Comp. I X Y m R 1-50 όφ H 0 1 H 1-51 όφ Me 0 1 H 1-52 6φ Me 0 2 H 1-53 &" lPr 0 2 Me 1-54 &1 L s 3 H 1-55 òp Me 0 1 MeO

Quadro 1 (continuação)

Comp. X Y m E 1-56 òu Me s 1 H 1-57 0 2 H 1-58 “Xp 1 0 4 Me 1-59 Cpk 1 H 0 1 H 1-60 CCk H 0 2 H 1-61 ÕZk H s 3 H 1-62 Cpk 1 Me 0 1 H

Quadro 1 (continuação)

Comp. X Y m R 1-63 Οζλ Me 0 2 H 1-64 Me 0 3 H 1-65 CKk 1 Me s 1 H 1-66 Cxx Et 0 1 H 1-67 CCL ir 0 2 MeO 1-68 CXxl Bu 0 1 H 1-69 CXx 1 Me s 5 H

Quadro 1 (continuação)

z <"* *§ -p i X Y H | R 1-70 CXx Me 0 I Cl 1-71 Oçk o 1 H 1-72 Cy o 2 H 1-73 09 s 3 H 1-74 oè o 4 H 1-75 O?' 1 H 0 1 H 1-76 ζΧΧ H o 3 H 1-77 w 1 Me 0 1 H

Quadro Ί (continuação!

Comp. N°. X y | m R 1-78 Mc 0 2 H 1-79 Me s 3 Me 1-80 to 1 ÍPr 0 2 Cl 1-81 to Me 0 1 H 1-82 Me o 2 H 1-83 to H 0 1 H 1-84 to Me s 1 H 1-85 Okx Me 0 2 H

Quadro 1 (continuação)

Quadro 1 (continuação)

Comp. N°. X Y H Ll_ 1-94 ^Bu -N 0 1 H ΤΓ 1-95 f^s1 .Me -N o 1 Me k J 1-96 Mt -N< s 1 H k J ΪΓ N N 1-97 ^Pr -N s 5 H L J v ^S. 1-98 >fe -N 0 3 H k v 1-99 Πι Me -N 0 4 MeO k J *r 1-100 JAt -ψ 0 5 Cl k J^· ίγ 1-101 Cxp o 2 H 1-102 0 1 H u Ir Me -64-

-65- Α

Quadro 1 (continuação)

1 Comp. Ne. X Y m R 1-112 Xa 0 2 H 1-113 Clv xs Tí-jl s 1 H 1-114 Xç> 0 1 H 1-115 0 3 H 1-116 XO. 0 1 H 1-117 XXK. s 2 H 1-118 95 0 1 H S 1-119 o 5 Me 1-120 9a. 0 1 MeO -66- íl ,-/4$

Ouadrol(contíniiacão)

-67-

Γ \m!mt0*,**a**^*%a*

Quadro 1 (continuação)

Comp. 1 X N°. 1 Y m R 1-129 Oyk Et O 2 H 1-130 «ys—| Y Me 0 1 H 1-131 °>vy-B w 0 4 H 1-132 ΟζΧ 1Q-CIÓ2 0 1 H 1-133 ^-N Bz 0 1 H 1-134 β-CtBz 0 1 H 1-135 g-PhBz 0 1 H

Quadro 1 (continuação)

Comp. N°. X Y m j R 1-136 E-PhBz 0 3 H 1-137 Mc 0 1 H 1-138 Brx^<s__N 0 3 H 1-139 Ph s 5 MeO 1-140 XXj^ Me 0 1 H 1-141 ]L 0 3 H 1-142 Me 0 1 H

Quadro 1 (continuação)

-70- fk ξ

Quadro 1 (continuação-)

-71 -

#

Quadro 1 (continuação) Comp. Ne. X Y m R 1-158 1—lí 0 1 H Jl II 1 Me 1-159 1—ii 0 3 H Jl Jl Et 1-160 1—ff 0 1 H Jl Jl Ul-MeBz 1-161 Ίι—? 0 1 H 1¾. N' Jl Jl 1-162 Ίΐ—!/ 0 2 H 1¾. N' JL JL Ph 1-163 1—íí 0 3 H JL JL Ph 1-164 1—ϊ 0 1 H Ν' JL JL B-CI^h -72-

I «-Α

Quadro 1 (continuação)

| Comp. N°. X Y | m R 1-165 m-ciPh 0 1 H 1-166 β-Me^h 0 1 H 3-167 m-ciPh 0 3 H 1-168 m-MeOPh 0 1 H 1-169 Μβν ll—Γ ΗΟ'Τ'ί^Ν*'^ Me 0 1 H 1-170 ΜβΟ^ζ^Ν''’^ Me 0 1 H 1-171 XV Me 0 2 H -73-

/-5 j?

Quadro 1 (continuação)

Com p. I X N°. 1 Y m R 1-172 1 Me 0 2 H 1-173 jQyL Et 0 2 H 1-174 Me 0 2 H 1-175 -iBu '•'τΐ'ΊΓ N-\ 1 íBu Me o 2 H 1-176 -^N^N^m-CIPh 1 Me 0 2 H 1-177 Me o 1 H 1-178 ^-ff Me 0 1 H -74-

*-λ

Quadro 1 (continuação) ♦

Comp. I X N°. 1 Y m R 1-179 Me 0 1 H 1-180 Me 0 3 H 1-181 $Bu._ -N Η0_Ο~5^' )-' Me fBu 0 1 H 1-182 Εΐο^ζ^γ^^ Me 0 1 H 1-183 iPrO-^V^P^ Me 0 1 H 1-184 m">Y^Y_n Y Me 0 1 H 1-185 AcO^Sí^^N'''^ Me 0 1 H

Quadro 1 (continuação)

I Com p. 1 N°. X Y m R 1-186 AcO'/,^N^^ljí^NsN Me 0 3 H 1-187 PhO^N^N'^' Et o 1 H 1-188 óa Me 0 1 H 1-189 cxx ΤΓ ΤΓ Pr o 3 H 1-190 Oy^ Me 0 2 H 1-191 Me XPk Me 0 1 H

Quadro 1 (continuação!

Comp. 1 X N°. 1 Y m R 1-192 Me H0YjrX Me 0 2 H 1-193 Me ' Me 0 1 H 1-194 Me Me 0 1 H 1-195 ΜβΝΗ'^ζ^γ'^'^ Me o 1 H 1-196 Μβ2Ν"^ζ^γΧ^ Me 0 1 H 1-197 b»k jC JCjl Et/N V B Me o 1 H 1-198 PKNH^Sr^N'^ Me 0 1 H

Quadro 1 ícontinuacão)

Comp. Ne. X Y m R 1-199 Me O 1 H 1-200 phN JCxCjl N 1 B - Me 0 1 H í-201 0 1 H 1-202 o 1 H 1-203 Me 0 1 H 1-204 Y Me 0 1 H 1-205 oScx* Me 0 1 H

Quadro 1 (continuação)

Co tnp. N°. X Y m R 1-206 BuCONH^^r·^ ^ Bu s 2 H 1-207 B20'X^N^^N‘^Vs' Me 0 1 H 1-208 Me s 1 H 1-209 1 Me 0 2 H 1-210 1 H 0 2 H 1-211 ^^N^N^OH 1 Pb o 2 H 1-212 H 0 2 H

Quadro 1 (continuação)

Comp. N°. X Y m R 1.213 1 Me 0 2 H 1-214 /^N^N^SBu L 0 2 H 1-215 Me 0 1 H 1-216 Pr o 1 H 1-217 Me s 1 H 1-218 Me J&X Me o 1 H 1-219 Me JXX mCiPh 0 1 H

Quadro 1 (continuação)

Comp. N°. X Y m R 1-220 Me (Bu 0 1 H 1-221 AcO/^N^^Y^Ss'* Me 0 1 H 1-222 AcO'<^^N^ a 0 1 H

Quadro 2 (continuação)

Comp. N®. X Y R 2-9 UJ Bz O 3 H 2-10 W» Mc - 0 1 H 2-11 "W í!íe 0 5 Me 2-12 uu iPr s 1 H 2-13 OgC Me 0 2 MeO 2-14 Me 0 l H 2-15 "Xrf έί 0 1 H

Quadro 2 (continuação)

Comp. N°. I *' Y " R 2-16 “'W Me O 1 H 2-17 Me Me Me s 4 Cl 2-18 Me 0 3 OH 2-19 Ay Me s 2 Bu 2.20 w H 0 5 H 2-21 “"W iBu 0 1 H 2-22 ΌζΧ 1 Me 0 1 H

Quadro 2 ícontinuacacO

Comp. N°. X Y jn | R 2-23 1 Me 0 1 H 2-24 ΐ Me 0 1 H 2-25 MeO^ Me 0 1 H 2-26 Me 0 1 H 2-27 "XXx Ât 0 1 H 2-28 w. Me 0 1 H 2-29 ¥tia Me 0 1 H /<v- -85-

Quadro 2 (continuação)

| Comp. N°. | Y SI R 2-30 “"Όζχ Mc O 1 H 2-31 - Et 0 1 H 2-32 ~Xxx Mc 0 1 H 2-33 Uçk Me 0 1 H 2-34 ye ~XXx 1 Me 0 1 H 2-35 W 1 Me 0 1 H

Quadro 2 (continuação)

I Comp. | X N°. 1 y m | * 2-36 AcNH^ 1 H s 2 Me 2-37 Bu 0 4 MeO 2-38 óçx 1 Me 0 1 H 2-39 íBu 0 1 H 2-40 Xcx Me 0 1 H 2-41 c1jOlx Et 0 2 Cl 2-42 Me 0 1 H -87-

Quadro 2 (continuação)

Comp. N°. X Y m R 2-43 JU?. Me 0 4 H 2-44 s 1 H 2-45 H 0 1 H 2-46 XV Me 0 1 H 2-47 XV Bu 0 2 H 2-48 XV 1 Et s 1 Me 2-49 XV1 Me 0 4 Me

Quadro 2 (continuação)

z»i Ό X Y m | R 2-50 Η 0 1 H 2-51 òg 1 Me 0 1 H 2-52 0φ Me s 2 H 2-53 òg w 0 2 Me 2-54 1 Bu s 3 H 2-55 Óg 1 Me 0 1 MeO -89- / .( vi

Quadro 2 (continuação)

Comp. N°. X Y Hl R 2-56 6gi 1 Me s 1 H 2-57 cxP 1 0 2 H 2-58 XX? 1 0 4 Me 2-59 Οζλ. i 0 1 H 2-60 Οζχ. 1 H 0 2 H 2-61 Οζλ I H s 3 H 2-62 CCk 1 Me 0 1 H -90-

Quadro 2 (continuação)

Comp. Ne. X ¥ | 1 | R 2-70 Oçx 1 Me 0 1 Cl 2-71 w 0 1 H 2-72 07 0 2 H 2-73 Oy s 3 H 2-74 ¢9 0 4 H 2-75 (XX H 0 1 H 2-76 1 H 0 3 H 2-77 Οχτ Me 0 1 H

Quadro 2 (continuação)

Co mp. Ne. X Y SI R 2-78 Me 0 2 H 2-79 w Me s 3 Me 2-80 ^\J 0 2 Cl 2-81 Me 0 1 H 2-82 CXx Mc 0 2 H 2-83 H 0 1 H 2-84 ζΧχ Me s 1 H

Quadro 2 (continuação)

| Comp. N°. X γ | £ R 2-85 to Me 0 2 H 2-86 to 0 i H 2-87 to |Pr 0 1 Me 2-88 to Àu s 4 H 2-89 \ % o i o 2 H 2-90 to s 3 H 2-91 0 1 H 2-92 Me to 0 2 H 94- /À4 / -λ v-

Quadro 2 (continuação^ I Cotnp. I Ne. X Y m R 2-93 >íe -N 0 1 H L jl ΤΓ 2-94 i^lí —n"Bu o 1 H , 2-95 αγ^ . Jiíe 1)—1 0 1 Me In. X JL 2-96 ,Me -N s I H k JL N N ^ 2-97 ^,Pr -N s 5 H LJL v A x N 2-98 l^ir .Me -N o 3 H L Λ . ^k N ^ 2-99 „Me -N 0 4 MeO L JL X ^ 2-100 .N. f Y JVíe -N 0 1 H kJ' . -^k 2-101 Jl-π o 2 H V 1

Quadro 2 (continuação)

Comp. Ne. X Y Q R 2-102 Mc 0 1 H 2-103 Ogk Me ' 0 2 H 2-104 CXj 1 0 2 H 2-105 Oçi 1 o 4 H 2-106 CXx 0 1 H 2-107 0 2 H 2-108 Br 0 3 H 2-109 CXx s 1 H

Quadro 2 (continuação)

IComp. Ne. X Y m R 2-110 ççx OH 0 1 H 2-111 0 1 H 2-112 °XXx 0 2 H 2-113 HJÇV s 1 H 2-114 XX? 0 1 H 2-115 XX? 0 3 H 2-116 XXK. 0 1 H 2-117 Xxx» s 2 H 2-1 IS Cp o 1 H -97-

Ouadro 2 (continuação)

Com p. Ne. X Y m R 2-119 çç*. 0 5 Me 2-120 0 1 MeO

A· f' % * -98-

Quadro 3

Comp. Ne. X Y m | » 3-1 0 2 H 3-2 w H o 2 H 3-3 ^ ,c?h uy 0 2 H 3-4 G/ Me 0 . 2 H 3-5 CPk H 0 1 H 3-6 Ogk 1 Me 0 1 H 3-7 GyJ Me 0 2 H 3-8 Oç>k 0 1 H f ^ ‘ -99- /<V S&Arí

Quadro 3 (continuação)

Comp. N°. X Y m R 3-9 TO 1 Me 0 3 MeO 3-10 W, Me 0 1 H 3-11 “TO 1 Me 0 5 Me 3r12 CKf iPr s 1 H 3-13 1 TO* Me o 2 MeO 3-14 MeTO / 0 1 H 3-15 “Xtí Me 0 1 H

Quadro 3 (continuação)

Com p. N°. X Y m R 3-16 xxt. Me o 1 H 3-17 s 4 Cl 3-18 Me 0 3 OH 3-19 Me s 2 Bu 3-20 1 H 0 5 H 3-21 '"W !bu 0 1 H 3-22 UI Me 0 1 H

Quadro 3 f continuação)

Comp. I X N°. 1 Y 1 ‘ 3-23 XJOk Me 0 1 H 3-24 Xdl Me 0 1 H 3-25 Me 0 1 H 3-26 Me s 1 H 3-27 it 0 1 H 3-28 W 1 Me 0 1 H 3-29 1 Me 0 1 H - 102 - Âj> #,, /<Λ-

Quadro 3 (continuação^

Quadro 3 ícontinuação)

Comp. I X N°. 1 y | m R 3-36 s 2 Me 3-37 ςμΧκκ Bu 0 4 MeO 3-38 ôçx 1 Mc 0 5 H 3-39 cçx 1 Me 0 1 H 3-40 Xxx Me 0 1 H 3-41 Xkk k 0 2 Cl 3-42 Me 0 l H

Quadro 3 (continuação)

Com p. N°. X I Y B R 3-43 “Xjcx Me 0 4 H 3-44 Ç>V MeO H S I H 3-45 W 1 H O 1 H 3-46 XV Me 0 1 H 3-47 , |pu 0 2 H 3-48 XV 1 a s 1 Me 3-49 XV Me 0 4 Me

Quadro 3 (continuação-)

Comp. Ne. X Y m R 3-50 6? k 0 1 H 3-51 όφ 1 Me 0 1 H 3-52 6? 1 Me 0 2 H 3-53 Ó? 0 2 Me 3-54 uu Bu s 3 H 3-55 Òu Me 0 1 MeO i - 106 -

i - 106 - M i? uf

/<$S

Quadro 3 (continuação)

Comp. Ne. X Y m | R 3-56 “J'to 1 Me s 1 H 3-57 cxp 1 0 2 H 3-58 dd 1 0 4 Me 3-59 to 0 1 H 3-60 Cd. H 0 2 H 3-61 to 1 i s 3 H 3-62 Cdl 1 Me 0 1 H

- 107 - A Γ

% A

Quadro 3 (continuação)

Comp. N®. X y | m R 3-63 CX7 íííe 0 2 H 3-64 Oçk 1 Me 0 3 H 3-65 Oçk 1 Me s I H 3-66 CXx 0 1 H 3-67 CCk Pr 0 2 MeO 3-68 OçU L· 0 1 H 3-69 Oçk 1 Me s 5 H -108 - /'·'> f Λ,ρ i.,. ν’ί'Ί, C—% *" /<ív "

Quadro 3 (continuação)

Co mp. I X Νβ. 1 Y m R 3-70 M«2Nv^V XXx 1 Me 0 1 Cl 3-71 V-&. 8 1 0 1 H 3-72 8 -2^_ o 2 H 3-73 Q? 1 s 3 H 3-74 Cy o 4 H 3-75 w H 0 1 H 3-76 H 0 3 H 3-77 CV Me 0 1 H -109 - -109 -

r

Quadro 3 (continuaçãgl

Comp. N°. X Y m R 3-78 0/ Me 0 . 2 H 3-79 yy Me s 3 Me 3-80 oy W o 2 Cl 3-81 Oy Me 0 1 H 3-82 Me o 2 H 3-83 uy H o 1 H 3-84 Me ôy Me s 1 H

Quadro 3 (continuação)

Comp. N°. X Y m R 3-85 ÇV* Me 0 2 H 3-86 CXX Et 0 1 H 3-87 to 0 1 Me 3-88 to Bu s 4 H 3-89 to o 2 H 3-90 to s 3 H 3-91 o 1 H 3-92 Me to 0 2 H - 111 -

Ρ .

I •1

Quadro 3 (continuação) Comp. Νβ. X Y m R 3-93 Pi ,Me i—V 0 1 H A sa 3-94 Pi |-N 0 1 H L J N 3-95 P Mt -N' 0 1 . Me v 3-96 P „Mc -N s 1 H L J N v 3-97 l^í ^Pr -N s 5 H L J v A 3-98 P „Me -N 0 3 H L JI Ar w ^JL nN^\ 3-99 A .Me -N 0 4 MeO V1 •'nA 3-100 A -Ν"Μβ 0 5 Cl k Λ τι N'^ 3-101 1<A 0 2 H jrj tA 1 -112 -A» ι„ k-h r'<Z '·» s '* Z"» i

Quadro 3 (continuação) Comp. N°. X Y ffl R 3-102 Ogk 1 Me 0 1 H 3-103 Oçx Me 0 2 H 3-104 CXJ 1 0 2 H 3-105 Oçí 1 0 4 H 3-106 CXx 0 1 H 3-107 Me 0 2 H 3-108 VX-χ Br 0 3 H 3-109 OCX s 1 H -113 - m i, /<^· *„

Quadro 3 (continuação)

Comp. N°. 1 x Y ffl R 3-110 OH 0 1 H 3-111 Tçx 0 1 H 3-112 0 2 H 3-113 s I H 3-114 XX? 0 I H 3-115 Xx? 0 3 H 3-116 XXh. 0 1 H 3-117 -a s 2 H 3-118 çg 0 1 H - 114-

η

Quadro 3 (continuação) Comp. N°. X y M R 3-119 f^N—Π 0 5 Me 3-120 ÇÇL. 0 1 McO

Dos compostos acima indicados, preferimos porticularmcntc os que se seguem, ou seja Compostos No. 1-1, 1-2, 1-3, 1-6, 1-57, 1-59, 1-62, 1-72, 1-81, 1-91, 1-93, 1-106, 1-121, 1-122, 1-125, 1-130, 1-134, 1-135, 1-137, 1-140, 1-142, 1-153, 1-156, 1-158, 1-161, 1-177, 1-179, 1-180, 1-182, 1-183, 1-207, 1-218, e 2-100, dos quais os Compostos No. 1-1, 1-57, 1-62, 1-91, 1-93, 1-106, 1-122, 1-125, 1-130, 1-134, 1-137, 1-140, 1-142, 1-153, 1-156, 1-177, 1-179, 1-180, 1-182, 1-183, 1-207, 1-218 e 2-100 são mais preferidos. Compostos ainda mais preferidos são Compostos No. 1-62, 1-93, 1-125, 1-134, 1-140, 1-142, 1-153,1-179, 1-182, 1-183 e 1-207.

Os compostos mais preferidos são Compostos No.: 1-93. 5-{4-(3-metilimidazo[5,4-b]piridin-2-iI-metoxi)benzil}tiazoIidino-2,4-diona; 1 -125. 5- {4-(5-Cloro-3-metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilmetoxi)benzil} tia-zolidino-2,4-diona; 1-142. 5-{4-(5-Metoxi-3-metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilmetoxi)benzil}tiazolidi-no-2,4-diona; 1-153. 5-{4-(5-Hidroxi-3-metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilmetoxi)benzil}tiazoli- dino-2,4-diona; 1-182. 5-{4-(5-Etoxi-3-metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilmetoxi)benzil}tiazoli-dino-2,4-diona; 1-183. 5-{4-(5-Isopropoxi-3-metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilmetoxi)benzil}tia-zolidino-2,4-diona; /"•S - 116- rc y % í ιΊ

Os compostos do presente invento podem ser preparados por uma série de processos bem conhecidos nesta técnica para a preparação de compostos deste tipo geral. Por exemplo os compostos podem ser preparados pelos Esquemas de Reacção que se seguem A, B, D e E:

Esquema da Reaccão A

Isto representa um esquema geral que pode ser usado para preparar os compostos do presente invento em que Z representa um grupo da fórmula (i), (ii) ou (iii):

Esquema de Reaccão A:

X—COOR1 fosso AI ^ X—(CH2)m—OH (Π) (ΙΠ)

Passo AZ

R X^(CH2)_-Y

(V) r

Passo A3

R

Z

(D

Nas fórmulas acima referidas: X e m são tal como foram acima definidos; R' representa um grupo alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono, os quais podem ser um grupo de cadeia linear ou ramificada, por exemplo qualquer um desses grupos tendo de 1 a 5 átomos de carbono inclluidos nos grupos que podem ser representados por Ra e R^; e Z' representa um grupo da fórmula (vi), (vii) ou (viii):

em que Tr representa um grupo trifenilmetilo. Passo AI

No Passo Al, um composto da fórmula (III) é preparado reduzindo um composto da fórmula (II). -118- ^ f * ι f %4*'·,''' · A reacção pode ser usada usando um agente de redução. A natureza do agente de redução utilizado nesta redução não é de importância crítica, e qualquer um desses agentes habitualmente usados em reacções deste tipo pode igualmente ser aqui usado. Exemplos desses agentes de redução incluem: hidretos de metal, tais como borohidreto de lítio, borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio, hidreto de alumínio e lítio ou hidreto de diisopropilalumínio. A reacção é normalmente e de preferência efectuada na presença de um solvente. Não existe qualquer restricção particular na natureza do solvente a ser utilizado, contanto que não tenha qualquer efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos num certo grau. Exemplos de solventes apropriados incluem: hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno, hexano ou heptano; éteres, tais como éter dietílico, tetrahidrofurano ou dioxano; amidas, tais como dimetilformamida, dimetilacetamida ou triamida de hexametilfosfórica; álcoois, tais como metanol, etanol ou isopropanol; e misturas de quaisquer dois ou mais destes solventes. A reacção pode ter lugar a uma ampla gama de temperaturas, e a temperatura da reacção precisa não é de importância critica para o invento. Em geral, verificamos ser conveniente realizar a reacção a uma temperatura variando entre arrefecimento com gelo até aquecimento, por exemplo até à temperatura de refluxo do meio da reacção, de preferência com arrefecimento com gelo ou a mais ou menos a temperatura ambiente. O tempo requerido para a reacção pode também variar amplamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura da reacção e a natureza dos reagentes e solvente utilizados. Contudo, contanto que a reacção seja efectuada nas condições preferidas acima indicadas, será usualmente suficiente um período de tempo variando entre 0,5 hora e vários dias. -119- A rcacção c de preferência realizada num álcool ou numa mistura de um ou mais álcoois e outros solventes orgânicos na presença de borohidreto de lítio a uma temperatura variando entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do meio da reacção durante um período de 1 hora a 1 dia; ou num hidrocarboneto ou num éter na presença de hidreto de alumínio e lítio ou hidreto de diisobutilalumínio com arrefecimento ou aquecimento durante um período de 1 a 10 horas.

Passo A2

No Passo A2, um composto da fórmula (V) é preparado submetendo um composto da fórmula (III) e um composto da fórmula (IV) (na fórmula, Y, R e Z' são tal como foram acima definidos) para uma reacção de Mitsunobu [O. Mitsunobu: Synthesis, 1 (1981). A reacção é usualmente realizada num solvente na presença de pelo menos um composto azo e pelo menos uma fosfína. Não existe qualquer restricção particular em relação à natureza dos compostos azo usados, e quaisquer compostos azo habitualmente usados neste tipo de reacção podem igualmente ser aqui utilizados. Exemplos desses compostos azo incluem azodicarboxilato de dietilo e l,l'-(azodicarbonil)-dipiperidina. De um modo semelhante não existe qualquer restricção particular cm relação à natureza das fosfinas usadas, e exemplos incluem trifenilfosfma e tributilfosfina. A reacção é normalmente e de preferência efectuada na presença de um solvente. Não existe qualquer restricção particular em relação à natureza do solvente a ser utilizado, contanto que não apresente qualquer efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, -120 -

È?A.ÍC n í I «*a pelo menos num certo grau.. Exemplos de solventes apropriados incluem: hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno, hexano ou heptano; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorofórmio, cloreto de metileno ou 1,2-dicloroetano; éteres, tais como éter dietílico, tetrahidrofurano ou dioxano; amidas, tais como dimetilformamida, dimetilacetamida ou triamida hexametilfosfórica; e misturas de quaisquer dois ou mais destes solventes. A reacção pode ter lugar numa ampla gama de temperaturas, e a temperatura precisa da reacção não é de importância crítica para o invento. Em geral, verificamos ser conveniente realizar a reacção a uma temperatura variando entre a temperatura ambiente e a temperatura de aquecimento, por exemplo até à temperatura de refluxo da mistura da reacção, com maior preferência a uma temperatura variando entre a temperatura ambiente e 60° C. O tempo requerido para a reacção pode também variar amplamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes e do solvente utilizado. Contanto, contanto que a reacção seja efectuada nas condições preferidas acima indicadas, será usualmente suficiente um período de várias horas a vários dias, com maior preferência de 5 horas a 3 dias.

Passo A3

No Passo A3, é preparado um composto da fórmula (I). A reacção é efectuada fazendo reagir um composto da fórmula (V) com um ácido, tal como ácido trifluoroacético, ácido trifluorometanosulfónico, ácido acético, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico na presença ou ausência de um solvente.

Quando é usado um solvente, não existe qualquer restricção particular em relação à natureza do solvente a ser utilizado, contanto que não - 121 - apresente qualquer efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e possa dissolver os reagentes, pelo menos num certo grau. Exemplos de solventes apropriados incluem: hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno, hexano ou heptano; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorofórmio, cloreto de metileno ou tetracloreto de carbono; éteres, tais como éter dietílico, tetrahidrofurano ou dioxano; amidas, tais como dimetilformamida, dimetil-acetamida ou triamida hexametilfosfórica; ésteres, tais como acetato de etilo ou acetato de metilo; água; e misturas de quaisquer dois ou mais desses solventes. A reacção pode ter lugar numa ampla gama de temperaturas, e a temperatura precisa da reacção não é de importância crítica para o invento. Em geral, achamos conveniente realizar a reacção a uma temperatura indo do arrefecimento com gelo até à temperatura ambiente. O tempo requerido para a reacção pode também variar amplamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes e solvente utilizados. Contudo, contanto que a reacção seja efectuada nas condições preferidas acima indicadas, será usualmente suficiente um período de várias dezenas de minutos a várias dezenas de horas, com maior preferência de 0,5 a 10 horas.

Este passo pode também ser realizado por hidrogenação catalítica de um composto da fórmula (V). Não existe qualquer restricção particular em relação à natureza dos catalisadores usados, e quaisquer catalisadores de hidrogenação habitualmente usados neste tipo de reacção podem ser aqui igualmente utilizados. Exemplos desses catalisadores de hidrogenação incluem paládio sobre carvão, negro de paládio, óxido de platina e negro de platina, dos quais preferimos paládio sobre carvão. A reacção é normalmente e de preferência efectuada na presença de um solvente. Não existe qualquer restricção particular em relação à natureza do solvente a ser utilizado, contanto que não tenha qualquer efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos num certo grau. Exemplos de solventes apropriados incluem: hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno, hexano ou heptano; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorofórmio, cloreto de metileno ou tetracloreto de carbono; éteres, tais como éter dietílico, tetrahidrofurano ou dioxano; álcoois, tais como metanol, etanol ou isopropanol; amidas, tais como dimetilformamida, dimetilacetamida ou triamida de hexametilfosfórico; e misturas de quaisquer dois ou mais desses solventes. A reacção pode ter lugar numa ampla gama de temperaturas, e a temperatura precisa da temperatura não é de importância crítica para o invento. Em geral, verificamos ser conveniente realizar a reacção a uma temperatura variando entre a temperatura ambiente e a temperatura de aquecimento, por exemplo à temperatura de refluxo da mistura da reacção, de preferência à temperatura ambiente ou com aquecimento. O tempo requerido para a reacção pode também variar amplamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes e solvente utilizados. Contudo, contanto que a reacção seja efectuada nas condições preferidas acima indicadas, será usualmente suficiente um período de várias horas a vários dias, com maior preferência de 1 hora a 1 dia.

Esquema da Reacção B

Este é um processo que pode ser utilizado para preparar compostos da fórmula (I) em que Y representa um átomo de oxigénio e Z representa um grupo da fórmula (i) ou (ii), ou seja um grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenilmetilo ou 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo, isto é compostos das fórmulas (VII) e (VIII), respectivamente. -123- >*'''*% íf 1 *Ά

Esquema da Reaccão B: X—(CH2)m OH (III)

Passo BI 1) Base HO (Via)

X—(CH2)m-0 (VI) R

-O-CHO

Passo B2 sí-NH (VHt)

T

O

Passo B3

Redução cm r íVih Ύ o

Passo BI

No Passo Bl, um composto da fórmula (VI) é preparado tratando um composto da fórmula (III) com uma base (o primeiro passo) e em seguida -124-

fazendo reagir o produto resultante com um derivado de g-fluorobenzaldeído da fórmula (Via), tal como 2-metoxi-4-fluorobenzaldeído ou 3-metil-4-fluoroben-zaldeído (o segundo estádio). Não existe qualquer restricçao particular em relaçao à namreza da base usada no primeiro estádio, e qualquer base habitualmente usada neste tipo de reacção pode igualmente ser aqui utilizada. Um exemplo dessa base é hidreto de sódio. A reacção no primeiro estádio é normalmente e de preferência efectuada na presença de um solvente. Não existe qualquer restricção particular em relação à natureza do solvente a ser utilizado, contanto que não tenha qualquer efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos num certo grau. Exemplos de solventes apropriados incluem: hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno, hexano ou heptano; éteres, tais como éter dietílico, tetrahidrofurano ou dioxano; amidas, tais como dimetilformamida, dimetilacetamida ou triamida hexametilfosfórica; e misturas de quaisquer dois ou mais desses solventes. A reacção pode ter lugar numa ampla gama de temperaturas, e a temperatura precisa da reacção não é de importância crítica para o invento. Em geral, verificamos que é conveniente realizar a reacção a uma temperatura variando entre a temperatura com arrefecimento com gelo e a temperatura com aquecimento, por exemplo até à temperatura de refluxo da mistura da reacção. O tempo requerido para a reacção pode também variar amplamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da reacção da temperatura e da natureza dos reagentes e solvente utilizados. Contudo, contanto que a reacção seja efectuada nas condições preferidas acima indicadas, será usualmente suficiente um período variando entre várias dezenas de minutos e um dia, com maior preferência de 1 a 10 horas. -125-

Depois do primeiro estádio da reacção ficar completo, o segundo estádio pode ser realizado adicionando um derivado de p-fluorobenzaldeído da fórmula (Via) à mistura da reacção e em seguida deixando a mistura reagir. A reacção do segundo estádio pode ter lugar numa ampla gama de temperaturas, e a temperatura precisa da reacção não é de importância crítica para o invento. Em geral, verificamos ser conveniente realizar a reacção a uma temperatura variando entre a temperatura ambiente e a temperatura de aquecimento, por exemplo até à temperatura de refluxo da mistura da reacção. O tempo requerido para a reacção pode também variar amplamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes e solvente utilizados. Contudo, contanto que a reacção seja efectuada em condições preferidas acima indicadas, será usualmente suficiente um período variando entre várias dezenas de minutos e vários dias.

Passo B2

No Passo B2, um composto da fórmula (VII) é preparado fazendo reagir um composto da fórmula (VI) com tiazolidino-2,4-diona da fórmula (Vila). A reacção pode ser realizada na presença ou ausência de um catalisador. Quando a reacção é realizada na presença dc um catalisador, não existe qualquer restricção particular em relação à natureza do catalisador usado, e qualquer catalisador habitualmente usado neste tipo de reacção poderá igualmente ser aqui utilizado. Exemplos desses catalisadores incluem acetato de sódio, acetato de piridinio e benzoato de piperdinio. A reacção é normalmente e de preferência efectuada na presença de

/-“» I

/-“» I

- 126-

um solvente. Não existe qualquer restricção particular em relação à natureza do solvente a ser utilizado, contanto que não apresente qualquer efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos num certo grau. Exemplos de solventes apropriados incluem: hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno, hexano ou heptano; éteres, tais como éter dietílico, tetrahidrofurano ou dioxano; álcoois, tais como metanol, etamol oi isopropanol; amidas, tais como dimetilformamida, dimetilacetamida ou triamida hexametilfosfórica; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano; nitrilos, tais como acetonitrilo ou propionitrilo; ésteres, tais como formato de etilo ou acetato de etilo; e misturas de quaisquer dois ou mais desses solventes. A reacção pode ter lugar numa ampla gama de temperaturas, e a temperatura precisa da reacção não é de importância crítica para o invento. Em geral, verificamos ser conveniente realizar a reacção com aquecimento, por exemplo até à temperatura de refluxo da mistura da reacção. O tempo requerido para a reacção pode também variar amplamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes e do solvente utilizados. Contudo, contanto que a reacção seja efectuada nas condições preferidas acima indicadas, será usualmente suficiente um período de tempo variando entre 1 e 50 horas.

Passo B3

No Passo B3, um composto da fórmula (VIII) é preparado reduzindo um composto da fórmula (VII) por meio de hidrogenação catalítica. Não existe qualquer restricção particular em relação à natureza dos catalisadores utilizados, e quaisquer catalisadores de hidrogenação habitualmente usados neste tipo de reacção poderão igualmente ser aqui utilizados. Exemplos desses -127- ί·-, '/1"”! IÍWP-«i«*we*l'“A» 1 catalisadores de hidrogenação incluem paládio sobre carvão e negro de paládio, de preferência paládio sobre carvão. A reacção é normalmente e de preferência efectuada na presença de um solvente. Não existe qualquer restricção particular sobre a natureza do solvente a ser utilizado, contanto que não apresente um efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos num certo grau. Exemplos de solventes apropriados incluem: hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno, hexano ou heptano; éteres, tais como éter dietílico, dioxano ou tetrahidrofiirano; álcoois tais como metanol, etanol ou isopropanol; ácidos orgânicos, tais como ácido fórmico, ácido acético ou ácido propiónico; amidas tais como dimetilformamida, dimetilacetamida ou triamida hexametilfosfórica; e misturas de quaisquer dois ou mais desses solventes. A reacção é normalmente realizada sob pressão atmosférica ou sob pressão superatmosférica; de preferência sob pressão superatmosférica. A reacção pode ter lugar numa ampla gama de temperaturas, e a temperatura precisa da reacção não é de importância crítica para o invento. Em geral, verificamos ser conveniente realizar a reacção a uma temperatura variando entre a temperatura ambiente e lima temperatura com aquecimento, por exemplo até à temperatura de refluxo da mistura da reacção. O tempo requerido para a reacção pode também variar amplamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da pressão da reacção e da temperatura e da natureza dos reagentes e solvente utilizados. Contudo, contanto que a reacção seja efectuada nas condições preferidas acima indicadas, será usualmente suficiente um período de tempo variando entre 1 hora e 1 dia.

Este passo pode também ser efectuado tratando o composto da fórmula (VII) com um hidreto de metal de acordo com o processo apresentado em WO/93/1309A.

Esquema da Reaccão D

Este é um processo que pode ser usado para preparar compostos da fórmula (I) em que Z representa um grupo da fórmula (ii) ou (iii), que é um grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo ou 2,4-diooxazolidin-5-ilmetilo, isto é compostos da fórmula (XV). Esauema da Reaccão D: Q—(C^^Halo + (XII) R rL\m (ΧΙΠ) y 0' Posso Dl Base Q^Y^K_|0 R (XIV) lí o

Passo D2 - - » x-<cu2>arY—^^)—\ / R (XV) Y

O - 129-

Nas fórmulas acima apresentadas: X é tal como foi acima definido, mas de preferência representa um grupo imidazopiridilo ou imidazopirimidinilo; Y.Rem são tal como foram acima definidos; Y' representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; Q representa um grupo alcoxicarbonilo inferior, um grupo formilo, um grupo formilo protegido, um grupo carboxilo ou um grupo hidroxi; e

Halo representa um átomo de halogénio.

Passo Dl

No Passo Dl, um composto da fórmula (XIV) é preparado fazendo reagir um composto da fórmula (XII) com um composto da fórmula (XIII) na presença de uma base. Não existe qualquer restricção particular em relação à natureza da base usada, e qualquer base habitualmente usada neste tipo de reacção poderá ser igualmente aqui utilizada. Exemplos dessas bases incluem: bases inorgânicas, por exemplo hidretos (tais como hidreto de sódio ou hidreto de potássio) e carbonatos (tais como carbonato de potássio ou carbonato de sódio); e bases orgânicas, tais como trietilamina. si ' - 130 - A reacção é normalmcntc c dc preferência efectuada na presença de um solvente. Não existe qualquer restricção particular em relação à natureza do solvente a ser utilizado, contanto que não tenha efeitos adversos sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos num certo grau. Exemplos de solventes apropriados incluem: hidrocarbonetos, os quais podem ser alifáticos ou aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno, hexano ou heptano; éteres, tais como éter dietílico, tetrahidrofurano ou dioxano; amidas, tais como dimetilformamida, dimetilacetamida ou triamida hexametilfosfórica; e misturas de quaisquer dois ou mais desses solventes. A reacção pode ter lugar numa ampla gama de temperaturas, e a temperatura precisa da reacção não é de importância crítica para o invento. Em geral, verificamos ser conveniente realizar a reacção a uma temperatura variando entre a temperatura de arrefecimento com gelo e a temperatura de aquecimento, por exemplo à temperatura de refluxo da mistura da reacção. O tempo requerido para a reacção pode também variar amplamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes e do solvente utilizado. Contudo, contanto que a reacção seja efectuada nas condições preferidas acima indicadas, será usualmente suficiente um período de tempo variando entre 0,5 hora e vários dias. A reacção é com a maior preferência realizada com arrefecimento ou com aquecimento ou à temperatura ambiente em amidas ou numa mistura de pelo menos uma amida com pelo menos um outro solvente orgânico, na presença de hidreto de sódio durante um período variando entre 1 e 10 horas. /•'s - 131 -

4-1

Os compostos da fórmula (XIV), que são preparados por este método, são novos compostos e são intermediários importantes para a preparação dos compostos da fórmula (I) do presente invento. Estes compostos da fórmula (XIV) fazem também assim parte do presente invento.

Passo D2

No Passo D2, um composto da fórmula (XV) é preparado por meio de um dos dois métodos que se seguem (a) e (b).

Passo D2 (a) O composto da fórmula (XV) pode ser produzido fazendo reagir um composto da fórmula (XIV), em que Q representa um grupo alcoxicarbonilo inferior, com um derivado 2,3-diaminopiridina ou um derivado 4,5-diamino-pirimidina.

Quando Q representa um grupo alcoxicarbonilo inferior, este tem, de preferência, um total de 2 a 7 átomos de carbono (isto é a parte alcoxi tem de 1 a 6 átomos de carbono), e pode ser um grupo de cadeia linear ou ramificada. Exemplos desses grupos incluem os grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, isopentiloxicarbonilo, neopentiloxicarbonilo, 2-metilbutoxicarbonilo, 1-etilpropoxicarbonilo, 4-metilpentoxicarbonilo, 3-metilpentoxicarbonilo, 2-metilpentiloxicarbonilo, 1-metilpentiloxicarbonilo, 3,3-dimetilbutoxicarbonilo, 2,2-dimetilbutoxicarbonilo,

1,1 -dimctilbutoxicarbonilo, 1,2-diiiietilbutoxicarbonilo, 1,3-dimetilbutoxicarboni-lo, 2,3-dimetilbutoxicarbonilo, 2-etilbutoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo e iso-hexiloxicarbonilo. De entre estes, preferimos os grupos alcoxicarbonilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, de preferência os grupos metoxicarbonilo, etoxicar-bonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo e isobutoxicar-bonilo, e com a maior preferência os grupos metoxicarbonilo e etoxicarbonilo. A reacção é normalmente e de preferência efectuada na presença ou ausência de um solvente. Não existe qualquer restricção particular em relação à natureza do solvente a ser utilizado, contanto que não tenha efeitos adversos sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos num certo grau. Exemplos de solventes apropriados incluem: hidrocarbonetos, de preferência hidrocarbonetos aromáticos , tais como benzeno, tolueno ou xileno; éteres, tais como éter dietílico, tetrahidrofurano ou dioxano; amídas, tais como dimetilformamida, dimetilacetamida ou triamida hexametilfosfórica; álcoois, tais como metanol, etanol ou butanol; ácidos, tais como ácido acético ou ácido propiónico; e misturas de quaisquer dois ou mais dessses solventes. A reacção pode ter lugar numa ampla gama de de temperaturas, e a temperatura precisa da reacção não é de importância crítica para o invento. Em geral, verificamos ser conveniente realizar a reacção com aquecimento, por exemplo até à temperatura de refluxo da mistura da reacção. O período de tempo requerido para a reacção pode também variar amplamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes e do solvente utilizados. Contudo, contanto que a reacção seja efectuada nas - 133- condições preferidas acima indicadas, será usualmente suficiente um período de 3 horas a vários dias. A reacção é com a maior preferência realizada na ausência de um solvente com aquecimento a uma temperatura variando entre 50° C e 150° C durante um período de tempo variando entre 5 horas e 2 dias.

Passo D2fb)

Como uma alternativa, o composto da fórmula (XV) pode ser produzido fazendo reagir um composto da fórmula (XIV), em que Q representa um grupo formilo, num primeiro estádio, com um derivado de 2,3-diaminopiridina ou com um derivado de 4,5-diaminopirimidina, e em seguida, num segundo estádio, tratando o produto com um agente de oxidação. A reacção é normalmente e de preferência efectuada na presença de um solvente. Não existe qualquer restricção particular em relação à natureza do solvente a ser utilizado, contanto que não tenha efeitos adversos sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos num certo grau. Exemplos de solventes apropriados incluem: hidrocarbonetos, os quais podem ser alifáticos ou aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno, hexano ou heptano; éteres, tais como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano ou 1,2-dimetoxietano; amidas, tais como dimetilformamida, dimetilacetamida ou triamida hexametilfosforica; álcoois, tais como metanol, etanol ou isopropanol; ácidos, tais como ácido acético ou ácido propiónico; sulfóxidos, tais como dimetil sulfóxido; e misturas e quaisquer dois ou mais desses solventes. h*~

- 134- A reacção pode ter lugar numa ampla gama de dc temperaturas, e a temperatura precisa da reacção não é de importância crítica para o invento. Em geral, verificamos ser conveniente realizar a reacção a mais ou menos a temperatura ambiente ou com com aquecimento, por exemplo até à temperatura de refluxo da mistura da reacção. O período de tempo requerido para a reacção pode também variar amplamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes e do solvente utilizados. Contudo, contanto que a reacção seja efectuada nas condições preferidas acima indicadas, será usualmente suficiente um período de 1 hora a vários dias. O produto é então tratado, no segundo estádio, com um agente de oxidação. Não existe qualqueT restricção particular em relação à natureza do ogente dc oxidação usado, e qualquer agente de oxidação habitualmente usado neste tipo de reacção pode ser igualmente aqui utilizado. Exemplos desses agentes de oxidação incluem iodo, óxido de prata e tetraacetato de chumbo, dos quais preferimos o iodo. O tratamento com o agente de oxidação é normalmente e de preferência efectuado na presença de um solvente. Não existe qualquer restricção particular em relação à natureza do solvente a ser utilizado, contanto que não tenha efeito adverso em relação à reacção ou aos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos num certo grau. Exemplos de solventes apropriados incluem os solventes acima citados para utilização no primeiro estádio, de preferência os éteres. A reacção pode ter lugar numa ampla gama de de temperaturas, e a - 135 -

temperatura precisa da reacção não é de importância crítica para o invento. Em geral, verificamos ser conveniente realizar a reacção com aquecimento. O período de tempo requerido para a reacção pode também variar amplamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes e do solvente utilizados. Contudo, contanto que a reacção seja efectuada nas condições preferidas acima indicadas, será usualmente suficiente um período de 1 hora a vários dias.

No composto da fórmula (XIV), em que Q representa um grupo formilo protegido, o grupo formilo-protector pode ser removido antes de se submeter o composto à reacção do Passo D2. Exemplos desses grupos protegidos com formilo incluem: por exemplo, os grupos dimetoximetilo, dietoximetilo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, l,3-ditian-2-ilo e l,3-ditiolan-2-ilo. O grupo formilo-protector pode ser removido por métodos convencionais bem conhecidos nesta técnica., por exemplo fazendo contactar o composto da fórmula (XIV) com um agente de desprotecção convencional nas condições convencionalmente usadas para desprotecção. Estas condições são descritas em T. W. Green: Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons Ed.) ou J. F. W. McOmie: Protective Groups in Organic Chemistry (Plenum Press ed.).

Esquema da Reacção E

Este é um processo que pode ser utilizado para preparar compostos da fórmula (I) em que Z representa um grupo da fórmula (ii) ou (iii), ou seja um grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmelilo ou 2,4-dioxooxazolidin-5-ilmetilo, isto é compostos da fórmula (XV). - 136 -

ifh

Esquema da Reacção E: Q—(CH^^jp-Halo +(XII)

Passo EI Q^CHjfe-Y-nj,?- NO2 Passo E2

(XVII) R

Passo E3

Q—(CH2)^-Y—<( . ))—NH, (XVin) R

X-íCftyfip-Y - 137-

,ο

Nas fórmulas acima apresentadas, Q, Y, Y', R' e m são tal como foram acima definidos.

Passo EI

No Passo El, um composto da fórmula (XVIII) é preparado fazendo reagir um composto da fórmula (XII) com um composto da fórmula (XVI) com uma base. Esta reacção é essencialmente igual à descrita no Passo Dl do Esquema de Reacção D, e pode ser realizada usando os mesmos reagentes e as mesmas condições de reacção.

Passo E2

No passo E2, um composto da fórmula (XVIII) é preparado reduzindo um composto da fórmula (XVII). A reacção pode ser realizada por meio de uma hidrogenação catalítica convencional ou utilizando qualquer agente de redução capaz de reduzir um grupo nitro, tal como ácido zinco-acético ou ácido estanho-clorídrico.

Passo E3

No Passo E3, um composto da fórmula (XIX) é preparado submetendo um composto da fórmula (XVIII) a uma reacção de arilação de Meerwein.

As condições utilizadas para a reacção são bem conhecidas e são geralmente semelhantes às apresentadas em Japaiiese Pateul Kokai Application No. Sho 55-22657 ou referidas por S. Oae et al. : BU11. Chem. Soc. Japan, 53. 1065 (1980).

Passo E4

No Passo E4, um composto da fórmula (XIV) é preparado fazendo reagir um composto da fórmula (XIX) com ureia ou tioureia e em seguida submetendo o produto a hidrólise.

As condições utilizadas para esta reacção são bem conhecidas e são em geral semelhantes às apresentadas em Japanese Patent Kokai Application No. Sho 55-22657.

Passo E5

No Passo E5, um composto da fórmula (XV) é preparado a partir do composto (XIV), por um dos Passos D(a) e D(b). A reacção é exactamente igual à indicada nesses Passos e pode ser realizada usando os mesmos reagentes e as mesmas condições de reacção.

Nos passos acima descritos, os produtos de cada passo podem, caso seja desejado, ser recuperados a partir da mistura da reacção por meios convencionais no final de cada reacção e, caso seja necessário, os compostos obtidos podem ainda ser purificados por meios convencionais, por exemplo, por cromatografia de coluna, recristalização, reprecipitação ou por processos semelhantes bem conhecidos. Um exemplo de uma dessas técnicas compreende: adição de um solvente à mistura da reacção; extracção do composto desejado; e finalmente separação por destilação do solvente a partir do extracto. O resíduo obtido pode ser purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica ou outro adsorvente afim a fim de proporcionar o composto desejado sob a forma de um espécime puro.

ACTIVIDADE BIOLÓGICA

Os compostos da fórmula (I) e seus sais possuem a capacidade de fazer baixar os níveis da glucose no sangue, de atenuar a obesidade, suavizar a tolerância comprometida em relação à glucos, inibir a neogénese da glucose hepática, fazer descer os níveis dos lípidos no sangue e inibir a aldose reductase. Esses compostos são úteis para a prevenção e/ou terapêutica da hiperglicémioa, obesidade, hiperlipidemia, complicações diabéticas (incluindo retinopatia, nefropatia, neuropatia, cataratas, doença das artérias coronárias e arteriosclerose) e além disso para a hipertensão relacionada com a obesidade e para a osteoporose.

Os compostos do presente invento podem ser administrados sob várias formas, dependendo da afecção a ser tratada e da idade, condição e peso corporal do paciente, tal como é bem conhecido nesta técnica. Por exemplo, quando os compostos devam ser administrados por via oral, eles poderão ser formulados sob a forma de comprimidos, cápsulas, grânulos, pós ou xaropes; ou para administração por via parentérica, eles poderão ser formulados como injecções (via intravenosa, intramuscular ou subcutânea), preparações para infusão gota a gota ou supositórios. Para aplicação pela via da membrana mucosa oftálmica, esses compostos poderão ser formulados sob a forma de gotas para os olhos ou de unguentos para os olhos. Estas formulações podem ser preparadas por meios convencionais, e, caso seja desejado, o ingrediente activo poderá ser misturado com qualquer aditivo convencional, tal como um excipiente, um agente de ligação, um agente de desintegração, um lubrificante, um corrector, um agente de solubilização, um auxiliar de suspensão, um agente de emulsificação ou um agente de revestimento. Embora a dosagem vá depender dos sintomas, idade e peso corporal do paciente, da natureza e da gravidade da afecçãu a ser tratada ou prevenida, a via de administração e da forma do fármaco, em geral, uma dosagem diária variando entre 0,01 e 2.000 mg do composto é recomendada para um - 140-

M paciente humano adulto, e isto pode ser administrado numa dose única ou em doses divididas. A actividade dos compostos do presente invento é ilustrada pelas Experimentações que se seguem.

Experimentação 1

Actividade hipoelicémica

Os animais do teste usados foram ratinhos machos hiperglicémicos da estirpe KK, tendo cada um deles um peso corporal de pelo menos 40 g. Os compostos submetidos a teste foram misturados com uma mistura em volume 1 : 1 de polietileno glicol 400 e água. A cada animal foi administrado por via oral um composto do teste na quantidade indicada no Quadro 6 que se segue e em seguida foi-lhe permitido alimentar-se livremente durante 18 horas. No final deste período de tempo, sangue foi recolhido a partir das veias da cauda sem anestesia. O nível de glucose no sangue (BGL) foi determinado por meio de um analisador de glucose (GL-101, fabricado por Mitsubishi Kasei Co. ou um Glucoroder-F fabricado por Shino Test Co.). O efeito hipoglicémico foi calculado pela equação que se segue: Efeito hipoglicémico (%) = [(BGLS - BGLt)/BGLs] x 100 em que: BGLS é o nível de glucose no sangue no grupo a que foi administrado apenas solvente, mas sem composto activo; e - 141 -

a*.V BGLj é o nível de glucose no sangue no grupo a que foi administrado um composto do teste.

Os resultados são apresentados no Quadro 6 que se segue, em que cada composto do presente invento é identificado pelo número de um dos Exemplos que se seguem em que a sua preparação é ilustrada.

Quadro 6

Cpd. do Exemplo No. Dose (mg/kg) Efeito hipoglicémico (%) 1 10 13,2 2 1 27,7 3 10 27,0 5 10 16,2 6 10 20,9 7 1 24,7 9 10 27,6 10 1 11,6 13 1 34,0 15 1 13,8 17 1 37,1 20 1 24,5 22 1 10,2 23 1 21,7

Tal como se toma aparente a partir do Quadro 6, os compostos do presente invento apresentaram excelente actividade.

Experimentação 2

Inibição da Aldose reductase

Aldose reductase de lentes bovinas foi separada e parcialmente purificada pelo método de S. Hyman and J. H. Kinoshita [J. Biol. Chem., 240. 877 (1965)] e K. Inagaki, I. Miwa and J. Okuda [Arch. Biochem. Biophys., 316. 337 (1982)], e a sua actividade foi determinada fotometricamente pelo método de Varma et al. [Biochem. Pharmac., 25, 2505 (1976)]. A inibição da actividade do enzima foi medida para os compostos do presente invento numa concentração de 5 pg/ml, e os valores medidos foram usados para calcular os valores da CI50. Os resultados são apresentados no Quadro 7 que se segue.

Quadro 7

Cpd. de Inibição (%) CI50

Exemplo No. a 5 pg/ml (pg/ml) 1 54,5 2 58,1 3,2 3 - 3,7 4 - 2,3 6 47 7 - 1,0 53,3 9 f. \ f. \ ¥ &i -143- 12 - 1,7 13 - 2,6 14 53,9 - 15 - 2,4 16 59,1 3,7 17 - 1,8 18 76,3 0,88 20 61,6 1,8 22 77,2 1,8 23 94,9 1,3 25 81,6 0,89 27 91,8 0,85

Experimentação 3

Toxicidade A toxicidade dos compostos do presente invento foi testada em ratos machos F344, divididos em grupos de 5. O composto do teste foi administrado por via oral a cada animal do teste numa dose de 50 mg/kg do peso corporal por dia durante 2 semanas. Os compostos do teste usados foram os compostos dos Exemplos 7 a 17. Os animais foram observados durante 2 semanas sucessivas, e, durante este período, eles não apresentaram anormalidades que pudessem ser atribuídas aos compostos do teste. Tomando em consideração a dose substancial administrada a cada animal, a taxa de mortalidade zero indica que os compostos do presente invento apresentam uma toxicidade muito baixa.

Os compostos do presente invento têm assim excelentes actividades - 144-

combinadas com uma toxicidade muito baixa, tomando-os idcalmentc apropriados para utilização terapêutica. O presente invento é ainda ilustrado pelos Exemplos não limitativos que se seguem. Nestes Exemplos, onde Nos. do Composto são atribuídos, eles são os números atribuídos nos Quadros 1 a 3 anteriores. A preparação de alguns dos materiais de partida usados nalguns destes Exemplos é ilustrada pelas Preparações subsequentes. EXEMPLO 1 5-r4-(lndolin-2-ilmetoxilbenzintiazolidino-2.4-diona (Composto No. 1-591

Uma mistura de 3,55 g de 5-[4-(l-t-butoxicarbonil-indolin-2-ilme-toxi)benzil]-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona (preparada tal como é descrito na Preparação 4) e 30 ml de ácido trifluroacético foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. No fim deste período de tempo, a mistura da reacção foi vertida para água e a mistura aquosa foi neutralizada pela adição de hidrogencarbonato de sódio, e em seguida foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa de cloreto de sódio e foi seco sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 2 : 1 de hexano e acetato de etilo como o eluente, para dar origem a 0,41 g do composto do título. Este produto foi dissolvido em etanol e foi precipitado por adição de água, para dar origem a um pó fundindo a 55,8 - 58,2° C.

EXEMPLO 2 5-r4-fl-Metilindolin-2-ilmetoxDbenzilltiazolidino--2,4-diona (Composto No. 1-62) 3,1 ml de ácido trifluoroacético foram adicionados a uma solução de 2,50 g de 5-[4-(l-metilindolin-2-il-metoxi)benzil]-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona (preparada tal como foi descrito na Preparação 7) em 25 ml de cloreto de metileno, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. No final deste período de tempo, a mistura da reacção foi manipulada seguindo o processo descrito no Exemplo 1, para dar origem a 1,20 g do composto do título, com um ponto de fusão a 46,1 - 48,9° C. EXEMPLO 3 5-(4-r2-(Indolin-l-il')etoxi1benzintiazolidino-2,4-diona (Composto No. 1-57)

Foi repetido um processo semelhante ao descrito no Exemplo 2, exceptuando o facto de serem usados 470 mg de 5-{4-[2-(indolin-l-il)etoxi]benzil}-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona (preparada tal como é descrito na Preparação 10) e 3 ml de ácido trifluoroacético, para dar origem a 170 mg do composto do título, com um ponto de fusão a 132,8 - 135,6° C. EXEMPLO 4 5-{4-r2-fIndol-3-ir)etoxi1benzil}tiazolidino-2.4-diona fComposto No. 1-2)

Foi repetido um processo semelhante ao descrito no Exemplo 2, exeepluando υ facto de serem usados 1,77 g de 5-{4-[2-(mdol-3-il)etoxi]benzll}-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona (preparada tal como é descrito na Preparação 11), 53 ml de cloreto de metileno e 0,3 ml de ácido trifluoroacético, para dar origem a 0,67 g do composto do título, com um ponto de fusão a 42,6 - 44,5° C. EXEMPLO 5 5-í4-r2-í3-Trifenilmetilindol-l-il')etoxilbenzilUiazolidino--2.4-diona (Composto No. 1-31

Foi repetido um processo semelhante ao descrito no Exemplo 2, exceptuando o facto de serem utilizados 2,33 g de 5-{4-[2-(indol-l-il)etoxi]benzil}-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona (preparada tal como é descrito na Preparação 14), 25 ml de cloreto de metileno e 3,1 ml de ácido trifluoroacético, para dar origem a 2,20 g do composto do título, com um ponto de fusão a 66,6 - 70,0° C. EXEMPLO 6 5-(4-F2-fIndol-l-ir)etoxilbenzil)tiazolidino-2.4-diona (Composto No. 1-11

Uma solução de 2,05 g de 5-{4-[2-(indol-l-il)etoxi]benzil}-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona (preparada tal como é descrito na Preparação 14) em 100 ml de dioxano foi agitada numa atmosfera de hidrogénio e na presença de 3,1 g de paládio sobre carvão p/p a 10%, primeiro à temperatura ambiente durante 30 minutos, em seguida a 60° C durante 2 horas e em seguida a 80° C durante 3 horas. No fim deste período de tempo, a mistura da reacção foi filtrada a fim de remover o catalisador e o produto filtrado foi concentrado por evaporação sob pressão reduzida. O produto concentrado foi então purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 2 : 1 de hexano e acetato de etilo como o eluente, para dar origem a 1,06 g do composto do título, com um ponto de fusão a 42,3 - 44,6° C. EXEMPLO 7 5 - f 4-f 3 -Metilimidazo Γ 5.4-b1piridin-2-il metoxiVbenzil I -tiazolidino-2.4-diona (Composto No. 1-93)

Foi repetido um processo semelhante ao descrito no Exemplo 6, exceptuando o facto de serem utilizados 500 mg de 5-[4-(3-metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilmetoxi)benzil]-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona (preparada tal como é descrito na Preparação 16), 1 g de paládio sobre carvão p/p a 10% e 100 ml de metanol, para dar origem a 77 mg do composto do título, com ponto de fusão a 223 - 225° C. EXEMPLO 8 5-(4-r2-(7-Azaindol-l-iPetoxilbenzi1}tiazolidino-2.4-diona (Composto No. 1.72)

Foi repetido um processo semelhante ao descrito no Exemplo 2, exceptuando o facto de serem usados 2,50 g de 5-{4-[2-(7-azaindol-l-il)etoxi]benzil}-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona (preparada tal como é descrito na Preparação 19), 50 ml de cloreto de metileno e 3,1 ml de ácido trifluoroacético, para dar origem a 0,84 g do composto do título, com um ponto de fusão a 200,0 - 202,4° C. -148-

EXEMPLO 9 5- (4-(Imidazof 1.2-a]piridin-2-ilmetoxí)benziU -tiazolidino--2.4-diona (Composto No. 1-1061

Foi repetido um processo semelhante ao descrito no Exemplo 1, exceptuando o facto de 3,0 g de 5-{4-(imidazo[l,2-a]piridin-2-ilmetoxi)benzil}-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona (preparada tal como é descrito na Preparação 21) serem feitos reagir com 30 ml de ácido triíluoroacético durante 1 hora. No final deste período de tempo, a mistura da reacção foi libertada de ácido triíluoroacético por destilação sob pressão reduzida. Uma solução aquosa de carbonato de potássio e acetato de etilo foi adicionada ao resíduo, e o material insolúvel precipitado resultante foi recolhido por filtração, seco sobre sulfato de sódio anidro e foi recristalizado a partir de etanol, para dar origem a 0,8 g do composto do título, com um ponto de fusão de 197 - 202° C. EXEMPLO 10 5-f4-(l-Metilindol-2-ilmetoxifbenzilltiazolidmo-2.4-diona (Composto No. 1-6)

Foi repetido um processo semelhante ao descrito no Exemplo 6, exceptuando o facto de serem utilizados 3,24 g de 5-[4-(l-metilindol-2-ilmetoxi)benzil]-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona (preparada tal como é descrito na Preparação 24), 4,86 g de paládio sobre carvão p/p a 10% e 100 ml de dioxano, para dar origem a 1,49 g do composto do título, com um ponto de fusão de 174,3- 175,5° C. EXEMPLO 11 5- Γ4- (2-flmidazoF 1.2-a]piridin-2-il)etoxi I benzill-tiazolidino--2.4-diona (Composto No. 1-1071

Foi repetido um processo semelhante ao descrito no Exemplo 2, exceptuando o facto de serem usados 0,94 g de 5-[4-{2-(imidazo[l,2-a]piridin-2-il)etoxi}benzil]-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona (preparada tal como é descrito na Preparação 27), 4 ml de cloreto de metileno e 1 ml de ácido trifluoroacético, para dar origem ao composto do título sob a forma de um produto crú. Este produto foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 2 : 1 de hexano e acetato de etilo e subsequentemente uma mistura em volume 1 : 2 de acetato de etilo e tetrahidrofurano, como os eluentes, para dar origem a 287 mg do composto do título, com um ponto de fusão de 205,9 - 207,0° C (com decomposição). EXEMPLO 12 5-í4-í3-Etilimidazoí5.4-b1piridin-2-ilmetoxi')benzilltiazo-lidino-2.4-diona (Composto No. 1-120 12 ml de uma mistura em volume 3 : 1 de ácido acético e água foram adicionados a 300 mg de 5-{4-(3-etilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilmetoxi)benzil}-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona (preparada tal como é descrito na Preparação 29), e a mistura resultante foi agitada a 60° C durante 2 horas. No final deste período de tempo, a mistura da reacção foi neutralizada pela adição de hidrogencarbonato de sódio, e em seguida foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa de cloreto de sódio e foi seco sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida o solvente foi removido por

-150 - destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando acetato de etilo como o eluente, para dar origem a 85 mg do composto do título, com um ponto de fusão a210-212°C. EXEMPLO 13 5-l4-n-Metilimidazor4,5-b1piridin-2-ilmetoxi~)benziDtia-zolidino-2.4-diona (Composto No. 1-122)

Foi repetido um processo semelhante ao descrito no Exemplo 12, exceptuando o facto de serem usados 4,1 g de 5- {4-( 1 -metilimidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi)benzil}-3-trifenilmetiltíazolidino-2,4-diona (preparada tal como foi descrito na Preparação 31) e 160 ml de uma mistura em volume 3 : 1 de ácido acético e água, para dar origem ao composto do título sob a forma de um produto crú. Este produto crú foi cristalizado por trituração com acetato de etilo, para dar origem a 1,45 g do composto do título, com um ponto de fusão a 231 -232° C. EXEMPLO 14 5-Γ4- { 3-f3-Metilimidazor5.4-b)piridin-2-illpropoxiíbenzil]tia-zolidino-2,4-diona (Composto No. 1-123)

Foi repetido um processo semelhante ao descrito no Exemplo 12, com excepção do facto de serem usados 240 mg de 5-[4-{3-(3-metilimidazo[5,4-b]piridÍn-2-il)propoxi}benzil]-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona (preparada tal como é descrito na Preparação 35) e 10 ml de uma mistura em volume 3 : 1 de ácido acético e água, para dar origem ao composto do título sob a forma de um produto crú. Este produto crú foi purificado por cromatografia de coluna através -151 - ✓φ. h*.yh de gel de sílica, usando um método de eluição em gradiente, com misturas dc hexano e acetato de etilo em racios variando entre 1 : 3 e 0 : 1 em volume como o eluente, para dar origem a 93 mg do composto do título, com um ponto de fusão a 185- 186° C. EXEMPLO 15 5-14-11 H-Imidazof4.5-blpiridin-2-ilmetoxi)benzil}-tia-zolidino-2.4-diona (Composto No. 1-911 1,13 g de 4-(etoxicarbonilmetoxi)benziltiazolidino-2,4-diona (preparada tal como é descrito na Preparação 39) foram adicionados a 200 mg de 2,3-diaminopiridina, e a mistura resultante foi agitada a 110° C durante 2 dias. No final deste período de tempo, a mistura da reacção foi tratada com ácido clorídrico aquoso 3 N e foi subsequentemente tomada alcalina pela adição de amónia aquosa. A mistura aquosa foi evaporada até à secura sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando um método de eluição em gradiente, com misturas de acetato de etilo e metanol em racios variando entre l:10el0:lem volume como o eluente. O produto foi cristalizado por trituração com acetato de etilo, para dar origem a 400 mg do composto do título, com um ponto de fusão a 247 -248° C. EXEMPLO 16 5- (4-(3.7-Dimetilimidazor 5.4-b1piridin-2-ilmetoxi)benzil1tia-zolidino-2.4-diona (Composto No. 1-124)

Foi repetido um processo semelhante ao descrito no Exemplo 12, - 152 - /<ί }./ tf C.—- *-ί exceptuando ο facto de serem usados 1,07 g de 5-(4-(3,7 dimetilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilmetoxi)benzil} -3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona (preparada tal como é descrito na Preparação 41) e 16 ml de uma mistura em volume 3 : 1 de ácido acético e água, para dar origem ao composto do título sob a forma de produto crú. liste produto crú foi purificado por cromatografía de coluna através de gel de sílica, usando um método de eluição em gradiente, com misturas de hexano e acetato de etilo em racios variando entre 1 : 1 e 1 : 2 em volume como o eluente. O produto foi cristalizado por trituração com acetato de etilo, para dar origem a 0,28 g do composto do título, com um ponto de fusão a 205 - 207° C. EXEMPLO 17 5- (4-(5-Cloro-3-metilimidazor 5.4-blpiridin-2-ilmetoxi)benzil}-tiazolidino-2.4-diona (Composto No. 1-1251

Foi repetido um processo semelhante ao descrito no Exemplo 12, exceptuando o facto de serem usados 1,16 g de 5-{4-(5-cloro-3-metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilmetoxi)benzil} -3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona (preparada tal como é descrito na Preparação 45) e 16 ml de uma mistura em volume 3:1 de ácido acético e água, para dar origem ao composto do título sob a forma de um produto crú. O produto foi cristalizado por trituração com acetato de etilo, para dar origem a 0,38 g do composto do título, com um ponto de fusão a 222 - 223° C. EXEMPLO 18 5- l4-(3-Metil-6-trifluorometilimidazo|' 5.4-blpiridin-2-i1metoxi)benzill -tiazolidino-2.4-diona (Composto No. 1-1301 4,16 g de 5-(4-(2-oxoetoxi)benzil)tiazolidino-2,4-diona (preparada tal como é descrito na Preparação 47) foram adicionados a uma solução dc 3,00 g de 3-amino-2-metilamino-5-trifluorometilpiridina numa mistura de 6 ml de etanol e 6 ml de ácido acético, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. No final deste período de tempo, a mistura da reacção foi libertada a partir do solvente por destilação sob pressão reduzida. 50 ml de 1,2-dimetoxietano e 5,2 g de iodo foram adicionados ao resíduo, e a mistura resultante foi agitada a 60° C durante um dia. No final deste período de tempo, a mistura da reacção foi vertida para água, e em seguida foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa de cloreto de sódio e foi seco sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 1 :1 de hexano e acetato de etilo como o eluente. O produto foi cristlaizado por trituração com acetato de etilo, para dar origem a 520 mg do composto do título, com um ponto de fusão a 212 - 214° C. EXEMPLO 19 5- í4-f3-Metilimidazor5.4-dlpirimidin-2-ilmetoxi)benzilltia-zolidino-2.4-diona íComposto No. 1-158)

Foi repetido um processo semelhante ao descrito no Exemplo 12, excepluando υ facto de serem usados 0,24 g de 5-{4-(3-metilimidazo[5,4-d]pirimidin-2-ilmetoxi)benzil] -3 -trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona (preparada tal como é descrito na Preparação 51) e 8 ml de uma mistura em volume 3 : 1 de ácido acético e água, para dar origem ao composto do título sob a forma de um produto crú. Este produto crú foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando um método de eluição em gradiente, com misturas de acetato de etilo e etanol em racios variando entre 1 : 0 e 10 : 1 em volume como o eluente, para dar origem a 30 mg do composto do título, com ponto dc fusão a 244-246° C. EXEMPLO 20 5-í4-(3-(4-Clorobenzillimidazor5.4-blpiridin-2-ilmetoxilbenziiy tiazolidino-2.4-diona (Composto No. 1-134)

Foi repetido um processo semelhante ao descrito no Exemplo 18, exceptuando o facto de serem usados 1,20 g de 3-amino-2-(4-clorobenzil)amino-piridina (preparada tal como é descrito na Preparação 53), 1,36 g de 5-[4-(2-oxoetoxi)benzil]-tiazolidino-2,4-diona (preparada tal como é descrito na Preparação 47), 3 ml de etanol, 3 ml de ácido acético, 1,69 g de iodo e 25 ml de 1,2-dimetoxietano , para dar origem ao composto do título sob a forma de um produto crú. Este produto crú foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando um método de eluição em gradiente, com misturas de hexano e acetato de etilo em racios variando entre 1 : 1 e 1 : 2 em volume como o eluente, para dar origem a 0,40 g do composto do título, com um ponto de fusão a 211-213° C. EXEMPLO 21 5-(4- {3-(4-Fenilbenzinimidazor5.4-b1piridin-2-ilmetoxi>benziMa-zolidino-2.4-diona (Composto No. 1-135)

Foi repetido um processo semelhante ao descrito no Exemplo 12, exceptuando o facto de serem usados 0,9 g de 5-(4-{3-(4-fenilbenzil)imidazo-[5,4-b]piridm-2-ilmetoxi}benzil)-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona (preparada tal como é descrito na Preparação 55) e 36 ml de uma mistura em volume 3 : 1 de - 155-

f «Ί ácido acético e água , para dar origem ao composto do título sob a forma de um produto crú. Este produto crú foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 1 : 3 de hexano e acetato de etilo como o eluente, para dar origem a 450 mg do composto do título, com um ponto de fusão a 189 -191° C. EXEMPLO 22 5- f 4-( 6-Bromo-3-metilimidazor 5.4-b1piridin-2-ilmetoxifbenzil I -tiazolidino-2.4-diona (Composto No. 1-137)

Foi repetido um processo semelhante ao descrito no Exemplo 12, exceptuando o facto de serem usados 3,00 g de 5-{4-(6-bromo-3-metilimidazo-[5,4-b]piridin-2-ilmetoxi)benzil}-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona (preparada tal como é descrito na Preparação 60) e 40 ml de uma mistura em volume 3 : 1 de ácido acético e água, para dar origem ao composto do título sob a forma de um produto crú. Este produto crú foi cristalizado por trituração com acetato de etilo, para dar origem a 1,75 g do composto do título, com um ponto de fusão a 204 -205° C. EXEMPLO 23 5 - {4-(6-Cloro-3 -metilimidazo Γ 5.4-b1piridin-2-ilmeluxitbcri/,il} -tiazolidino-2.4-diona (Composto No. 1-1401

Foi repetido um processo semelhante ao descrito no Exemplo 12, exceptuando o facto de serem usados 1,40 g de 5-{4-(6-cloro-3-metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilmetoxi)benzil}-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona (preparada tal como é descrito na Preparação 65) e 20 ml de uma mistura em volume 3 : 1 de -156-

-156- A $ MS r ácido acético e água, para dar origem ao composto do título sob a forma dc um produto crú. Este produto crú foi cristalizado por trituração com acetato de etilo, para dar origem a 0,75 g do composto do título, com um ponto de fusão a 203 -205° C. EXEMPLO 24 5- í4-(5-Metoxi-3-metilimidazof5.4-blpiridin-2-ilmetoxi)benzil}tiazolidino-2.4-diona (Composto No. 1-1421 e o seu hidrocloreto e fumarato (1) Foi repetido um processo semelhante ao descrito no Exemplo 12, exceptuando o facto de serem usados 680 mg de 5-{4-(5-metoxi-3-metilimi-dazo[5,4-b]piridin-2-Ílmetoxi)benzil}-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona (preparada tal como é descrito na Preparação 70) e 10 ml de uma mistura em volume 3 : 1 de ácido acético e água, para dar origem ao composto do título sob a forma de um produto crú. Este produto crú foi cristalizado por trituração com acetato de etilo, para dar origem a 325 mg do composto do título, com um ponto de fusão a 258 - 260° C. (2) 100 mg de 5-{4-(5-metoxi-3-metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilmetoxi)ben-zil}tiazolidino-2,4-diona [preparada tal como foi descrito no passo (1) acima apresentado] foram adicionados a 6 ml de uma solução 4 N de cloreto de hidrogénio em acetato de etilo, e a mistura foi tratada com ultrasons durante 30 minutos. No final deste período de tempo, os cristais resultantes foram recolhidos por filtração e secos por evaporação sob pressão reduzida, para dar origem a 87 mg do hidrocloreto do composto do título, com um ponto de fusão a 255 - 262° C. (3) 100 mg de 5-{4-(5-metoxi~3-metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilmetoxi)ben-zil}tiazolidino-2,4-diona [preparada tal como foi descrito no passo (1) acima -157-

/* t-i apresentado] foram dissolvidos em 30 ml de metanol, e em seguida 29 mg de ácido fumárico foram adicionados à solução resultante. A mistura resultante foi tratada com ultrasons durante 30 minutos. No final deste período de tempo, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com etanol e os cristais resultantes foram recolhidos por filtração, para dar origem a 85 mg do fumarato de etanol hemi-solvato do composto do título, com um ponto de fusão a 245 - 253° C. EXEMPLO 25 5- í4-(l-Metilimidazor4.5-clpiridin-2-ilmetoxi)benzilHia-zolidino-2.4-diona (Composto No. 1-1561 (1) Foi repetido um processo semelhante ao descrito no Exemplo 12 , exceptuando o facto de serem usados 3,40 mg de 5-{4-(5-metoxi-3-metilimidazo[5)4-b]piridin-2-ilmetoxi)benzil}-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-dio-na (preparada tal como é descrito na Preparação 74) e 24 ml de uma mistura em volume 3 : 1 de ácido acético e água, para dar origem ao composto do título sob a forma de um produto crú. Este produto crú foi cristalizado por trituração com acetato de etilo, para dar origem a 1,01 g do composto do título, com um ponto de fusão a 264 - 265° C. EXEMPLO 26 5-(4-fl-Metil-7-azaindol-2-ilmetoxilbenzilltiazolidino--2.4-diona (Composto No. 1-81)

Foi repetido um processo semelhante ao descrito no Exemplo 12, exceptuando o facto da reacção ser conduzida usando 270 mg de 5-[4-(l-metil-7-azaindol-2-ilmetoxi)benzil]-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona (preparada tal -158- Αλ ✓<Λ C. *~χ como c descrito na Preparação 82) c 3 ml de uma mistura cm volume 2 : 1 : 3 de ácido acético, água e 1,4-dioxano. Depois de ter decorrido o período de tempo permitido para a reacção, a mistura da reacção foi libertada do solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna através gel de sílica, usando uma mistura em volume 1 :1 de hexano e acetato de etilo como o eluente, para dar origem a 157 mg do composto do título, com um ponto de fusão a 183 - 185° C. EXEMPLO 27 5-I4-Í3-F enilimidazo f 5.4-blpiridin-2-ilmetoxi)benzil 1 tia-zolidmo-2,4-diona (Composto No. 1-161)

Foi repetido um processo semelhante ao descrito no Exemplo 18 , exceptuando o facto de serem usados 2,78 g de 3-amino-2-fenil-aminopiridina (preparada tal como é descrito na Preparação 84), 3,98 g de 5-[4-(2-oxoetoxi)benzil)tiazolidino-2,4-diona (preparada tal como é descrito na Preparação 47), 4,9 g de iodo, 6 ml de etanol, 6 ml de ácido acético e 50 ml de 1,2-dimetoxietano. Após manipulação do produto tal como foi descrito no Exemplo 18, o produto crú resultante foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 1 : 2 de hexano e acetato de etilo como o eluente, para dar origem a 400 mg do composto do título, com um ponto de fusão a 88 - 91° C. EXEMPLO 28 5-14-13.5.7-Trimetilimidazof 5.4-blpiridin-2-ilmetoxi)benzil 1 tiazolidino-2.4-diona IComposto No. 1-2181 e o seu trifluoroacetato

Foi repetido um processo semelhante ao descrito no Exemplo 2, exceptuando o facto de serem usados 3,5 g de 5-{4-(3,5,7-trimetilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilmetoxi)benzil} -3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona (preparada tal como é descrito na Preparação 87), 100 ml de cloreto de metileno e 20 ml de ácido trifluoroacético. Depois de ter decorrido o período de tempo permitido para a reacção, a mistura foi libertada do cloreto de metileno e ácido trifluoroacético por destilação sob pressão reduzida. O produto crú assim obtido foi recristalizaso a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano, para dar origem a 2,4 g do trifluoroacetato do composto do título, com um ponto de fusão a 226 - 228°C. O trifluoroacetato (2,3 g) preparado tal como foi acima descrito foi suspenso numa mistura de acetato de etilo (50 ml) e uma solução aquosa de hidrogencarbonato de sódio (50 ml), e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. No final deste período de tempo, os cristais que se precipitaram foram recolhidos por filtração e foram lavados com água, c cm seguida foram secos sob pressão reduzida, para dar origem a 1,47 g do composto do título, com um ponto de fusão a 229 - 230° C. EXEMPLO 29 5- l4-('3-Metil-5-fcniitioimidazo(5.4-blpiridin-2-ilmetoxi)benzill-tiazolidino-2.4-diona ÍComposto No. 1-177)

Foi repetido um processo semelhante ao descrito no Exemplo 12 , exceptuando o facto de 1,58 g de 5-[4-(3-metil-5-feniltioimidazo[5.4-b]piridin-2-ilmetoxi)benzil]-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona (preparada tal como é descrito na Preparação 91 serem tratados com 20 ml de uma mistura em volume 3 : 1 de ácido acético e água. Após manipulação do produto tal como foi descrito no Exemplo 12, o produto crú resultante foi cristalizado por trituração com acetato de etilo, para dar origem a 1,02 g do composto do título, com um ponto de fusão a 166- 168° C. EXEMPLO 30 5- {4-(5-fíen7.iloxi-3-meti1imidazor 5.4-blpiridin-2-ilmetoxi)benzin -tiazolidino-2.4-diona (Composto No. 1-207)

Foi repetido um processo semelhante ao descrito no Exemplo 12 , exceptuando o facto de 1,00 g de 5-{4-(5-benziloxi-3-metilimidazo[5.4-b]piridin-2-ilmetoxi)benzil}-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona (preparada tal como é descrito na Preparação 95) ser tratado com 12 ml de uma mistura em volume 3 : 1 de ácido acético e água. Após manipulação do produto tal como foi descrito no Exemplo 12, o produto crú resultante foi cristalizado por trituração com acetato de etilo, para dar origem a 0,63 g do composto do título, com um ponto de fusão a 210 - 211° C. EXEMPLO 31 5-{4-(5-Hidroxi-3-metilimidazof5.4-b1piridin-2-ilmetoxi)benziH-tiazolidino-2.4-diona (Composto No. 1-153)

Foi repetido um processo semelhante ao descrito no Exemplo 6, exceptuando o facto de serem usados 1,20 g de 5-{4-(5-benziloxi-3-metilimi-dazo[5.4-b]piridin-2-ilmetoxi)benzil}-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona (preparada tal como é descrito na Preparação 95), 1,80 g de paládio sobre carvão p/p a 10% e 50 ml de metanol, sendo o produto purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando um método de eluição em gradiente, com misturas de acetato de etilo e metanol em racios variando entre 1 : 0 e 10 : 1 em volume como o eluente, para dar origem a 0,10 g do composto do título, com um ponto de fusão a 240-242° C. -161- ρ I . EXEMPLO 32 5-14-( 5-Etoxi-3-metilimidazo[ 5.4-blpiridin-2-ilmetoxi)benzill -tiazolidino-2.4-diona (Composto No. 1-1821

Foi repetido um processo semelhante ao descrito no Exemplo 12 , exceptuando o facto de 2,75 g de 5-{4-(5-etoxi-3-metilimidazo[5.4-b]piridin-2-ilmetoxi)benzil}-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona (preparada tal como é descrito na Preparação 99) serem tratados com 24 ml de uma mistura em volume 3 : 1 de ácido acético e água. Após manipulação do produto tal como foi descrito no Exemplo 12, o produto crú resultante foi cristalizado por trituração com acetato de etilo, para dar origem a 1,57 g do composto do título, com um ponto de fusão a 245 - 246° C. EXEMPLO 33 5- Í4~( 5-Isopropoxi-3-metilimidazoí5.4-b1piridin-2-ilmetoxi)benzil| -tiazolidino-2.4-diona (Composto No. 1-183)

Foi repetido um processo semelhante ao descrito no Exemplo 12, exceptuando o facto de 0,78 g de 5-{4-(5-isopropoxi-3-metilimidazo[5.4-b]piridin-2-ilmetoxi)benzil} -3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona (preparada tal como é descrito na Preparação 103) ser tratado com 12 ml de uma mistura em volume 3 : 1 de ácido acético e água. Após manipulação do produto tal como foi descrito no Exemplo 12, o produto crú resultante foi cristalizado por trituração com acetato de etilo, para dar origem a 0,40 g do composto do título, com um ponto de fusão a 210 - 21 Io C. EXEMPLO 34 5- í 4-2-( 3-Metilimidazof 5.4-blpiridin-2-iLetoxi]benzil \ -tiazolidino-2.4-diona (Composto No. 1-190)

Foi repetido um processo semelhante ao descrito no Exemplo 18, exceptuando o facto de serem usados 0,94 g de 3-amino-2-metil-aminopiridina (preparada tal como é descrito na Preparação 105), 2,10 g de 5-[4-(3-oxopropoxi)benzil]tiazolidino-2,4-diona (preparada tal como é descrito na Preparação 107), 6 ml de etanol, 3 ml de ácido acético, 2,32 de iodo e 30 ml de 1,2-dimetoxietano. Após manipulação do produto tal como foi descrito no Exemplo 18, o produto crú resultante foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando acetato de etilo como o eluente, para dar origem a 85 mg do composto do título, com um ponto de fusão a 96 - 100° C. EXEMPLO 35 5-14-(3-Metil-5-fenilimidazor5.4-b1pirídin-2-ilmetoxi)benzill -tiazolidino-2.4-diona (Composto No. 1-179)

Foi repetido um processo semelhante ao descrito no Exemplo 12, exceptuando o facto de 0,9 g de 5-{4-(3-metil-5-fenilimidazo[5.4-b]piridin-2-ilmetoxi)benzil}-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona (preparada tal como é descrito na Preparação 111) ser tratado com 36 ml de uma mistura em volume 3 : 1 de ácido acético e água. Após manipulação do produto tal como foi descrito no Exemplo 12, o produto crú resultante foi cristalizado por trituração com acetato de etilo, para dar origem a 420 mg do composto do título, com um ponto de fusão

-163 - EXEMPLO 36 5- f 4-í3-Metilimidazof 5.4-b1piridin-2-ilmetoxi)benzilideno} -tiazolidino-2.4-diona (Composto No. 2-100)

Uma mistura de 0,35 g de 2-(4-formilfenoximetil)-3-metilimidazo-[5,4-b]piridina (preparada tal como é descrito na Preparação 112), 0,31 g de 2,4-tiazolidinodiona, 0,26 ml de piperidina e 10 ml de etanol foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. No final deste período de tempo, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi cristalizado por trituração com água. Os cristais foram recolhidos por filtração e foram lavados com água e em seguida com acetato de etilo, para dar origem a 0,38 g do composto do título, com um ponto de fusão a 279 - 281° C. PREPARAÇÃO 1 Indolino-2-carboxilato de etilo

Uma mistura de 25,2 g de ácido indolino-2-carboxílico, 50 ml de etanol e 200 ml de uma solução 4 N de cloreto de hidrogénio em dioxano foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. No final deste período de tempo, a mistura da reacção foi vertida para uma solução aquosa de carbonato de potássio, e em seguida foi extraida com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa de cloreto de sódio e foi seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 2 : 1 de hexano e acetato de etilo como o eluente, para dar origem a 28,1 g do composto do título tendo Rf = 0,81 (cromatografia de placa delgada sobre gel de sílica usando uma mistura em volume 2 : 1 de hexano e acetato de etilo como o solvente de desenvolvimento). PREPARAÇÃO 2

Indolin-2-ilmetanol

Uma solução de 5,12 g de indolino-2-carboxilato de etilo (preparado tal como foi descrito na Preparação 1) em 20 ml de tetrahidrofurano anidro foi adicionada gota a gota, entretanto com arrefecimento com gelo, a uma mistura de 1,20 g de hidrteo de alumínio e lítio e 80 ml de tetrahidrofurano anidro, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida, um excesso de sulfato decahidrato de sódio foi adicionado à mistura, a qual foi então agitada durante 20 minutos. No final deste período de tempo, materiais insolúveis foram separados por filtração e o produto filtrado foi concentrado por evaporação sob pressão reduzida. O produto concentrado foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 3 : 1 de hexano e acetato de etilo como o eluente, para dar origem a 3,81 g do composto do título tendo Rf = 0,16 (cromatografia de placa delgada sobre gel de sílica usando uma mistura em volume 2 : 1 de hexano e acetato de etilo como o solvente de desenvolvimento). PREPARAÇÃO 3 l-t-Butoxicarbonil-2-hidroximetilindolina 6,2 ml de dicarbonato de di-t-butilo foram adicionados gota a gota a uma solução de 4,0 g de indolin-2-ilmetanol (preparado tal como foi descrito na Preparação 2) e 3,8 ml de trietilamina em 40 ml de tetrahidrofurano anidro, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 horas. No final deste período de tempo, a mistura da reacção foi vertida para água, e em seguida foi extraida com acetato de etilo. O extracto foi lavado com unia solução aquosa de cloreto de sódio e foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi então removido por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 5 : 1 de hexano e acetato de etilo como o eluente, para dar origem a 5,57 g do composto do título tendo Rf = 0,46 (cromatografia de placa delgada sobre gel de sílica usando uma mistura em volume 2 : 1 de hexano e acetato de etilo como o solvente de desenvolvimento). PREPARAÇÃO 4 5-Γ4-( 1 -t-Butoxicarbonilindolin-2-ilmetoxí)benzill-3--trifenilmetiltiazolidino-2.4-diona

Uma solução de 6,6 g de l,r-(azodicarbonil)dipiperidina em 10 ml de tetrahidrofurano anidro e de 20 ml de dimetilformamida anidra foi adicionada gota a gota a uma mistura de 6,5 g de l-t-butoxicarbonil-2-hidroximetilindolina (preparada tal como foi descrito na Preparação 3), 6,5 ml de tributilfosfma, 12,2 g de 5-(4-hidroxibenzil)-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona [preparada tal como é descrito na Publicação da Patente Europeia No. 549 365A1] e 100 ml de tetrahidrofurano anidro, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de 20 horas. No final deste período de tempo, materiais insolúveis foram separados por filtração e o produto filtrado foi concentrado por evaporação sob pressão reduzida. O concentrado assim obtido foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume de hexano c acetato dc etilo como o eluente, para dar origem a 3,70 g do composto do título, com um ponto de fusão a 85,4 - 87,2° C. PREPARAÇÃO 5 l-Metilindolino-2-carboxilato de metilo 11,7 ml de iodeto de metilo foram adicionados gota a gota a uma mistura de 10,3 g de ácido (±)-indolmo-2-carboxílico, 200 ml de dimetilforma-mida e 25,4 g de carbonato de potássio anidro, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. No final deste período de temmpo, a mistura da reacção foi vertida para água, e em seguida foi extarida com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa de cloreto de sódio e foi seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi então removido por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 7 : 1 de hexano e acetato de etilo como o eluente, para dar origem a 9,12 g do composto do título tendo Rf = 0,77 (cromatografia de placa delgada sobre gel de sílica usando uma mistura em volume 2 : 1 de hexano e acetato de etilo como o solvente de desenvolvimento). PREPARACAQ 6 1 -Metilindolin-2-ilmetanol

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 2, exceptuando o facto de serem usados 8,0 g de l-metil-indolino-2-carboxilato de metilo (preparado tal como foi descrito na Preparação 5), 1,91 g de hidreto de alumínio e lítio e 250 ml de tetrahidrofurano, para dar origem a 6,85 g do composto do título tendo Rf = 0,35 (cromatografia de placa delgada sobre gel de sílica usando uma mistura cm volume 2 : 1 de hexano e acetato de etilo como o solvente de desenvolvimento). PREPARAÇÃO 7 5-r4-('l“Metilindolin-2-ilmetoxi)benzill-3-trifemÍmetiltiazolidino-2.4-diona

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 4, exceptuando o facto de serem usados 2,0 g de l-metilindolin-2-ilmetanol (preparado tal como foi descrito na Preparação 6), 4,73 g de 5-(4-hidroxibenzil)-3-trifenilmetiI-tiazolidino-2,4-diona, 2,53 ml de tributilfosfina, 2,57 g de Ι,Γ-(azodicarbonil)piperidina e 55 ml de benzeno, para dar origem a 4,39 g do composto do título, com um ponto de fusão a 62,5 - 65,5° C. PREPARAÇÃO 8 Indolin-l-ilacetato de metilo 0,40 ml de bromoacetato de metilo foi adicionado gota a gota a uma mistura de 0,25 g de indolina, 2 ml de dimetilformamida e 0,87 g de carbonato de potássio anidro, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. No final deste período de tempo, a mistura da reacção foi vertida para água, e em seguida a mistura foi extraida com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa de cloreto de sódio e foi seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 5 : 1 de hexano e acetato de etilo como o clucntc, para dar origem a 0,30 g do composto do título tendo Rf = 0,63 (cromatografia de placa delgada sobre gel de sílica usando uma mistura em volume 2 : 1 de hexano e acetato de etilo como o solvente de desenvolvimento). PREPARAÇÃO 9 2-( indolin-1 -iDetanol

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 2, exceptuando o facto de serem usados 780 mg de indolin-1-ilacctato de metilo (preparado tal como foi descrito na Preparação 8), 200 mg de hidreto de alumínio e lítio e 12 ml de tetrahidrofurano anidro, para dar origem a 580 mg do composto do título tendo Rf = 0,31 (cromatografia de placa delgada sobre gel de sílica usando uma mistura em volume 2 : 1 de hexano e acetato de etilo como o solvente de desenvolvimento). PREPARAÇÃO 10 5- (4-Γ2-(Έκ1ο1ίη- l-il)etoxi]benzil}-3-trifenilmetiltiazolidino-2.4-diona

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 4, exceptuando o facto de serem usados 240 mg de 2-(indolin-l-il)etanol (preparado tal como foi descrito na Preparação 9), 690 mg de 5-(4-hidroxibenziI)-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona, 0,37 ml de tributilfosfma, 370 mg de 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina e 5 ml de tetrahidrofurano anidro, para dar origem a 530 mg do composto do título tendo Rf = 0,88 (cromatografia de placa delgada sobre gel de sílica usando uma mistura em volume 2 : 1 de hexano e acetato de etilo como o solvente de desenvolvimento). PREPARAÇÃO 11 5- (4- f 2-ÍIndol-3 -illetoxilbenzil} -3-tri fenilmetiltiazolidino-2,4-diona

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 4, exceptuando o facto de serem usados 5,0 g de 2-(indol-3-il)etanol, 14,4 g de 5-(4-hidroxibenzil)-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona, 7,73 ml de tributilfosfina, 7,83 g de l,r-(azodicarbonil)dipepiridina e 150 ml de benzeno anidro, para dar origem a 3,03 g do composto do título, ponto de fusão a 81,0 - 82,5° C. PREPARAÇÃO 12 Indol-l-ilacetato de metilo

Uma solução de 5,0 g de indole em 20 ml de dimetilformamida foi adicionada gota a gota, entretanto com arrefecimento com gelo, a uma mistura de 2,0 g de hidreto de sódio (como uma dispersão em peso a 55% em óleo mineral, e que tinha sido previamente lavada com hexano) e 80 ml de dimetilformamida, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. No final deste período de tempo, 4,5 ml de bromoacetato de metilo foram adicionados gota a gota, arrefecendo-se entretanto com gelo, à mistura, a qual foi então agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois de ter sido agitada durante esse período de tempo, a mistura da reacção foi vertida para água gelada, e em seguida foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa de cloreto de sódio e foi seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi então removido por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, «4, -170 - Ά vi*· 1 ,Ο usando uma mistura em volume 10 : 1 de hexano e acetato de ctilo como o eluente, para dar origem a 6,52 g do composto do título tendo Rf = 0,66 (cromatografia de placa delgada sobre gel de sílica usando uma mistura em volume 2 : 1 de hexano e acetato de etilo como o solvente de desenvolvimento), PREPARAÇÃO 13 2-(Indol-1 -illetanol

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 2, exceptuando o facto de serem usados 6,20 g de indol-l-il-acetato de metilo (preparado tal como foi descrito na Preparação 12), 1,50 g de hidreto de alumínio e lítio e 220 ml de tetrahidrofurano anidro, para dar origem a 5,25 g do composto do título tendo Rf = 0,33 (cromatografia de placa delgada sobre gel de sílica usando uma mistura em volume 2 : 1 de hexano e acetato de etilo como o solvente de desenvolvimento). PREPARAÇÃO 14 5- (4-f2-(Indol-1 -illetoxilbenzill -3-trifenilmetiltiazolidino-2.4-diona

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 4, exceptuando o facto de serem usados 2,0 g de 2-(indol-i-il)etanol (preparado tal como foi descrito na Preparação 13), 4,81 g de 5-(4-hidroxibenzil)-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona, 3,1 ml de tributilfosfina, 3,20 g de Ι,Γ-(azodicarbonil)dipiperidina e 60 ml de benzeno anidro, para dar origem a 5,69 g do composto do título, com um ponto de fusão a 63,5 - 65,9° C. PREPARAÇÃO 15 3-Metilimidazor S .4-blDÍridin-2-i1metano1 3,35 g de imidazo[5,4-b]piridin-2-ilmetanol foram adicionados a uma mistura de 0,98 g de hidreto de sódio (sob a forma de uma dispersão em peso a 55% em óleo mineral, e que tinha sido previamente lavada com hexano) e 100 ml de dimetilformamida, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas, e em seguida 3,51 g de iodeto de metilo foram adicionados à mistura, entretanto arrefecendo-se com gelo. A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. No final deste período de tempo, a mistura da reacção foi libertada a partir de dimetilformamida por destilação sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando um método de eluição em gradiente, com misturas de acetato de etilo e etanol em racios variando entre 1 : 0 e 10 : 1 em volume como o eluente, para dar origem a 1,7 g do composto do título, com um ponto de fusão a 229 - 23 Io C. PREPARAÇÃO 16 5- |4-( 3-Metilimida7.or 5.4-b~|piridin-2-i1metoxiV benzil} -3-trifenilmeviltiazolidino-2.4-diona

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 4, exceptuando o facto de serem usados 0,5 g de 3-metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilmetanol (preparado tal como foi descriro na Preparação 15), 1,43 g de 5-(4-hidroxibenzil)-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona, 0,83 ml de tributilfosfina, 0,773 g de 1,1 '-(azodicarbonil)dipiperidina e 80 ml de benzeno, para dar origem a 0,3 g do composto do título, com um ponto de fusão a 97 - 102° C. - 172 - M- , I «Ά PREPARAÇÃO 17 7-Azaindol-l-acetato de metilo

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 12, exceptuando o facto de serem usados 1,90 g de hidrteo de sódio (sob a forma de uma dispersão em peso de 55% em óleo mineral), 4,95 g de 7-azaindol, 100 ml de dimetil formamida e 4,2 ml de bromoacetato de metilo, para dar origem a 7,70 g do composto do título tendo Rf = 0,33 (cromatografia de placa delgada sobre gel de sílica usando uma mistura em volume 2 : 1 de hexano e acetato de etilo como o solvente de desenvolvimento). PREPARAÇÃO 18 2-(7-Azaindol-1 -iDetanol

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 2, exceptuando o facto de serem usados 7,50 g de 7-azaindol-1-acetato de metilo (preparado tal como foi descrito na Preparação 17) 1,80 g de hidreto de alumínio e lítio e 260 ml de tetrahidrofurano anidro, para dar origem a 5,57 g do composto do título, com um ponto de fusão a 52,7 - 53,3° C. PREPARAÇÃO 19 5-í4-f2-(7-Azaindol-l-iDetoxilbenzill-3-trifenilmetiltiazolidino-2.4-diona

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 4, exceptuando o facto de serem usados 1,77 g de 2-(7-azaindol-l-il)etanol (preparado tal como foi descrito na Preparação 18) 4,40 g de 5-(4-hidroxibenzil)-3-

/° I - 173 - /1# /<.\ν

trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona, 2,35 ml dc tributilfosfina, 2,39 g dc 1,1'-(azodicarbonil)dipepiridina e 45 ml de benzeno anidro, para dar origem a 4,58 g do composto do título, com um ponto de fusão a 167,5 - 168,9° C PREPARAÇÃO 20 ImidazoF 1.2-a]piridin-2-ilmetanol 3,68 g de borohidreto de lítio foram adicionados à temperatura ambiente a uma solução de 9,17 g de imidazo[l,2-a]piridino-2-carboxilato de etilo (descrito em J. Org. Chem., 30, 2403 - 2407 (1965)] em 200 ml de tetrahidrofurano, e em seguida 20 ml de metanol foram adicionados gota a gota à mistura, a qual foi então deixada repousar durante a noite à temperatura ambiente. No final desse período de tempo, a mistura da reacção foi diluída com 10 ml de água sendo então concentrada por evaporação sob pressão reduzida. O concentrado foi misturado com uma solução aquosa de cloreto de sódio, e em seguida foi extraído com acetato de etilo. O extracto foi seco sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 5 :1 de acetato de etilo e etanol como o eluente. O produto foi então recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano, para dar origem a 0,56 g do composto do título, com um ponto de fusão a 126 - 128° C. PREPARAÇÃO 21 5- f 4-fImidazor 1.2-a]piridin-2-ilmetoxi)benzill -3--tri fenilmetiltiazolidino-2.4-diona

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 4, - 174-

cxccptuando o facto dc serem usados 920 mg de imidazo[l,2-a]piridin-2-ilmetanol (preparado tal como foi descrito na Preparação 20), 2,9 g de 5-(4-hidroxibenzil)-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona, 1,4 g de tributilfosfina, 1,65 g de l,r-(azodicarboml)dipiperidina e 60 ml de benzeno, para dar origem a 3,1 g do composto do título tendo Rf = 0,71 (cromatografía de placa delgada sobre gel de sílica usando uma mistura em volume 10 : 1 de acetato de etilo e etanol como o solvente de desenvolvimento).

PREPARAÇÃO 22 l-Metilindole-2-carboxilato de metilo 6,0 ml de iodeto de metilo foram adicionados gota a gota a uma mistura de 5,00 g de ácido indole-2-carboxílico, 100 ml de dimetilformamida e 13,0 g de carbonato de potássio anidro, e a mistura resultante foi agitada a 100° C durante 6 horas. No final desse período de tempo, a mistura da reacção foi manipulada seguindo o processo descrito na Preparação 5, para dar origem a 5,12 g do composto do título, com um ponto de fusão a 91,3 - 92,8° C. PREPARAÇÃO 23 1 -Metilindol-2-ilmetanol

Una solução de 5,05 g de l-metilindole-2-carboxilato (preparado tal como foi descrito na Preparação 22) em 20 ml de tetrahidrofurano anidro foi adicionada gota a gota a uma mistura de 1,85 g de borohidreto de lítio e 80 ml de tetrahidrofurano anidro, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. No final desse período de tempo, a mistura da reacção foi vertida para água, e em seguida foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com - 175 -

uma solução aquosa de cloreto de sódio e foi seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi então removido por destilação sob pressão reduzida, para dar origem a 4,30 g do composto do título, com um ponto de fusão a 92,8 - 95,2° C PREPARAÇÃO 24 5-(4-(1-Metilmdol-2-ilmetoxf>benzin-3-trifenilmetiltiazolidino-2.4-diona

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 4, exceptuando o facto de serem usados 4,30 g de l-metilindol-2-ilmetanol (preparado tal como foi descrito na Preparação 23), 10,3 g de 5-(4-hidroxibenzil)-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona, 6,65 ml de tributilfosfina, 6,73 g de 1,1-(azodicarbonil)dipiperidina e 120 ml de de benzeno, para dar origem a 6,28 g do composto do título, com um ponto de fusão a 134,3 - 136,0° C. PREPARAÇÃO 25

Imidazori,2-a1piridin-2-ilacetato de etilo

Uma solução de 14,6 g de 2-aminopiridina e 25,5 g de 4-cloroacetoacetato de etilo em 200 ml de acetonitrilo foi aquecida sob refluxo durante 14,5 horas. No final desse período de tempo, a mistura da reacção foi libertada do solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi misturado com uma solução aquosa de carbonato de potássio, e em seguida foi extraído com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa de cloreto de sódio e foi seco sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando acetato de etilo como o eluente, para dar origem a 2,65 g do composto do título tendo Rf = - 176-

£ , AM 1/ i c * r

0,33 (cromatografía de placa delgada sobre gel de sílica usando acetato de etilo como o solvente de desenvolvimento). PREPARAÇÃO 26 2-(2-Hidroxieti0imidazor 1.2-alpiridina

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 2, exceptuando o facto de serem usados 2,65 g de imidazo[l,2-a]piridin-2-ilacetato de etilo (preparado tal como foi descrito na Preparação 25), 0,5 g de hidreto de alumínio e lítio e 100 ml de tetrahidrofurano, para dar origem ao composto do título sob a forma de um produto crú. Este produto crú foi purificado por cromatografía de coluna através de gel de sílica, usando um método de eluição em gradiente, com misturas de acetato de etilo e etanol em racios variando entre 20 : 1 e 4 : 1 em volume como o eluente, para dar origem a 1,32 g do composto do título, com um ponto de fusão a 120,3 - 126,9° C. PREPARAÇÃO 27 5- Γ4- (2-(Imidazof 1.2-alpiridin-2-il)etoxij benzil~l-3--trifenilmetiltiazolidino-2.4-diona

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 4, exceptuando o facto de serem usados 0,80 g de 2-(2-hidroxietil)imidazo[l,2-a]piridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 26), 2,79 g de 5-(4-hidroxibenzil)-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona, 1,7 ml de tributilfosfina, 1,51 g de l,r-(azodicarbonil)dipiperidina e 30 ml de benzeno, para dar origem ao composto do título sob a forma de um produto crú. Este produto crú foi purificado por cromatografía de coluna através de gel de sílica, usando um método de eluição em gradiente, com misturas de hexano e acetato de etilo em - 177- /φ.

racios variando entre 1 : 4 e 0 : 1 em volume como o eluente, para dar origem a 0,97 g do composto do título, com um ponto de fusão a 135,5 - 142,4° C (com decomposição). PREPARAÇÃO 28 3-Etil-2-hidroximetilimidazor 5.4-blpiridina 3 g de 2-hidroximetil-3H-imidazo[5,4-b]piridina foram adicionados a uma suspensão de 0,87 g de hidreto de sódio (sob a forma de uma dispersão em peso a 55% em óleo mineral, e que tinha sido previamente lavada com hexano) em 80 ml de dimetilformamida, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida, 1,78 ml de iodeto de metilo foram adicionados gota a gota à mistura arrefecendo-se entretanto com gelo, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida foi deixada repousar durante a noite. No final desse período de tempo, a mistura da reacção foi libertada da dimetilformamida por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando um método de eluição em gradiente, com misturas de acetato de etilo e etanol em racios variando entre 1 : 0 e 5 : 1 em volume como o eluente, para dar origem a 570 mg do composto do título, com um ponto de fusão a 117 - 121° C. PREPARAÇÃO 29 5- f 4-(3-Etilimidazof 5.4-blpiridin-2-ilmetoxilbenzill--3-trifenilmetiltiazolidino-2.4-diona

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 4, exceptuando o facto de serem usados 0,5 g de 3-etil-2-hidroximetilimidazo[5,4-b]piridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 28), 1,313 g de 5-(4- -178-

hidroxibenzil)-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona, 0,77 ml de tributilfosfino, 0,712 g de l,l'-(azodicarbonil)dipiperidina e 80 ml de benzeno, para dar origem ao composto do título sob a forma de um produto crú. Este produto crú foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura cm volume 1 : 3 de hexano e acetato de etilo como o eluente, para dar origem a 300 mg do composto do título tendo Rf = 0,55 (cromatografia de placa delgada sobre gel de sílica usando uma mistura em volume 1 : 3 de hexano e acetato de etilo como o solvente de desenvolvimento). PREPARAÇÃO 30 2-Hidroximetil-1 -metilimidazor4.5-blpiridina

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 15, exceptuando o facto de serem usados 45 g de 2-hidroximetil-3H-imidazo[5,4-b]piridina, 13,17 g de hidreto de sódio (sob a forma de uma dispersão em peso a 55% em óleo mineral), 20,7 ml de iodeto de metilo e 1,43 litros de dimetilformamida, para dar origem ao composto do título sob a forma de um produto crú. Este produto crú foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando um método de eluição em gradiente, com misturas de acetato de etilo e metanol em racios variando entre 1 : 0 e 1 : 1 em volume como o eluente, para dar origem a 3,24 g do composto do título, com um ponto de fusão a 130- 132° C. PREPARACAQ31 5- (4-f l-Metilimidazor4.5-b1piridin-2-ilmetoxf)benzill--3-trifcnilmctiltiazolidino-2.4-diona

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 4, - 179 -

jD

**A exceptuando o facto de serem usados 2,5 g de 2-hidruxiinetil-l-nieti1irnidazo[4,5-bjpiridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 30), 6,5 g de 5-(4-hidroxibenzil)-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona, 3,47 ml de tributilfosfina, 3,52 g de l,l'-(azodicarbonil)dipiperidina e 250 ml de 1,4-dioxano, para dar origem ao composto do título sob a forma de um produto crú. Este produto crú foi purificado por cromatografía de coluna através de gel de sílica, usando um método de eluição em gradiente, com misturas de hexano e acetato de etilo em racios variando entre 1 : 1 e 0 : 1 em volume e subsequentemente misturas de acetato de etilo e metanol em racios variando entre 20 : 1 e 10 : 1 em volume como o eluente, para dar origem a 4,1 g do composto do título. PREPARAÇÃO 32 Ácido 4-hidroxibutírico

Uma solução aquosa 2 N de hidróxido de sódio foi adicionada a uma solução de 10,0 g de γ-butirolactona em 100 ml de metanol, e a mistura resultante foi deixada repousar durante a noite. No final deste período de tempo, a mistura da reacção foi neutralizada adicionando ácido clorídrico aquoso 2 N, e em seguida foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa de cloreto de sódio e foi seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi então removido por destilação sob pressão reduzida, para dar origem a 3,70 g do composto do título sob a forma de um óleo. PREPARAÇÃO 33 2-(3-HidroxipropilV3H-imidazor5.4-blpiridina 0,83 g de ácido 4-hidroxibutírico (preparado tal como foi descrito na Preparação 32) foi adicionado a 0,77 g de 2,3-diaminopiridina, e a mistura - 180 - , /”> ί J\J;' . / ' 1 /«4v r#^*í % - resultante foi agitada a 150° C durante 4 horas. No final desse período de tempo, a mistura da reacção foi tratada com ácido clorídrico aquoso 3 N e foi subsequantemente tomada alcalina pela adição de amónia aquosa. A mistura aquosa foi evaporada pela adição de amónia aquosa. A mistura aquosa foi evaporada até à secura sob pressão reduzida, e em seguida u resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 5 : 1 de acetato de etilo e metanol como o eluente. O produto foi cristalizado por trituração com acetato de etilo, para dar origem a 0,83 g do composto do título, com um ponto de fusão a 151 -153° C. PREPARAÇÃO 34 2-(3-HidroxipropiD-3-metilimidazor5.4-blpiridina

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 15, exceptuando o facto de serem usados 3,40 g de 2-(3-hidroxipropil)-3H-imidazo[5,4-b]piridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 33), 0,81 g de hidreto de sódio (como uma dispersão e 55% em peso em óleo mineral), 1,2 ml de iodeto de metilo e 100 ml de dimetilformamida, para dar origem ao composto do título sob a forma de um produto crú. Este produto crú foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 10 : 1 de acetato de etilo e metanol como o eluente. O produto foi cristalizado por trituração com acetato de etilo, para dar origem a 3,10 g do composto do título, com um ponto de fusão a > 300° C. PREPARAÇÃO 35 5-Γ4-(3-(3 -Metilimidazor 5,4-blpiridin-2-il)-propoxi I benzill -3 -trifenilmetiltiazolidino-2.4-diona

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 4, -181 -

exccptuando o facto dc serem usados 750 mg de 2-(3-hidroxipropil)-3-metilimidazo[5,4-b]piridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 34), 1,83 g de 5-(4-hidroxibenzil)-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona, 0,98 ml de tributilfosfina, 990 mg de l,r-(azodicarbonil)dipiperidina e 20 ml de tolueno, para dar origem ao composto do título sob a forma de um produto crú. Este produto foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando um método de eluição em gradiente, com misturas de hexano e acetato de etilo em racios variando entre 1 : 1 e 0 : 1 em volume como o eluente, para dar origem a 550 mg do composto do título, com um ponto de fusão a 76 - 81° C. PREPARAÇÃO 36 4-Nitrofenoxiacetato de metilo

Uma solução de 56 g de 4-nitrofenol, 90 g de bromoacetato de metilo e 100 g de carbonato de potássio em 500 ml de dimetilformamida foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. No final desse período de tempo, a mistura da reacção foi libertada da dimetilformamida por destilação sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi diluido com água, e em seguida foi extraído com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e foi seco sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi cristalizado por trituração com hexano, para dar origem a 63,3 g do composto do título, com um ponto de fusão a 98 - 99ft C. PREPARAÇÃO 37 4-Aminofenoxiacetato de metilo

Foi repetido um processo semelhante ao descrito no Exemplo 6, -182- L · Ç* ^ 1 \^^*&******»Í:?· 'i, exceptuando o facto de serem usados 30,8 g de 4-nitrofenoxiacetato de metilo (preparado tal como foi descrito na Preparação 36), 5,0 g de paládio sobre carvão p/p a 10% e 500 ml de metanol, para dar origem a 25,8 g do composto do título tendo Rf = 0,79 (cromatografia de placa delgada sobre gel de sílica usando acetato de etilo como o solvente de desenvolvimento). PREPARAÇÃO 38 4-í2-Bromo-2-butoxicarboniletiPfenoxiacetato de metilo 98 g de ácido bromídrico aquoso p/v a 47% e subsequentemente 33 ml de uma solução aquosa contendo 12,8 g de nitrito de sódio foram adicionados gota a gota a uma solução de 25,8 g de 4-aminofenoxiacetato de metilo (preparado tal como foi descrito na Preparação 37) em 263 ml de uma mistura em volume 2 : 5 de metanol e acetona, arrefecendo-se entretanto com gelo, e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos arrefecendo-se entretanto com gelo. 18,2 g de acrilato de butilo foram então adicionados. A mistura foi então agitada durante 30 minutos arrefecendo-se entretanto com gelo durante 30 minutos, e em seguida 3,2 g de brometo de cobre (I) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. No final desse período de tempo, a mistura da reacção foi libertada do solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi diluido com uma solução aquosa de cloreto de sódio e foi extraído com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa de cloreto de sódio e foi seco sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, para dar origem a 51,7 g de um produto crú contendo o composto do título e tendo Rf = 0,46 (cromatografia de placa delgada sobre gel de sílica usando uma mistura em volume 5 : 1 de hexano e acetato de etilo como o solvente de desenvolvimento). PREPARAÇÃO 39 5-r4-f£toxicarbonilmetoxi)benzill-tiazolidino-2,4-diona

Uma solução de 100 g de 4-(2-bromo-2-butoxicarboniletil)feno-xiacetato de metilo (preparado tal como foi descrito na Preparação 38) e 22 g de tioureia em 200 ml de etanol foi aquecida sob refluxo durante 2,5 horas. Em seguida, ácido clorídrico aquoso 2 N foi adicionado à mistura, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 5 horas. No final deste período de tempo, a mistura da reacção foi libertada do solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com água, e em seguida foi extraído com acetato de etilo. O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 2 : 5 de acetato de etilo e hexano como o eluente, para dar origem a 19,4 g do composto do título, com um ponto de fusão a 105 - 106° C. PREPARAÇÃO 40 3.7-Dimetil-2-hidroximetilimidazor4,5-b1piridina

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 15, cxccptuando o facto de serem usados 5,00 g de 2-hidroximetil-7-metil-3H-imidazo[5,4-b]piridina, 1,34 g de hidreto de sódio (como uma dispersão em peso de 55% em óleo mineral), 2,0 ml de iodeto de metilo e 120 ml de dimetilformamida, para dar origem ao composto do título sob a forma de um produto crú. Este produto crú foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando um método de eluição em gradiente, com misturas de acetato de etilo e metanol em racios variando entre 1 : 0 e 10 : 1 em volume como -184-

o eluente, para dar origem a 4,4 g do composto do título, com um ponto de fusão a > 300° C. PREPARAÇÃO 41 5-{4-(3J-Dimetilimidazoí5.4-b1piridin-2-ilmetoxí)benzill-3- trifenilmetiltiazolidino-2.4-diona

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 4, exceptuando o facto de serem usados 1,50 g de 3,7-dimetil-2-hidroximetilimi-dazo[5,4-b]piridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 40), 3,94 g de 5-(4-hidroxibenzil)-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona, 2,11 ml de tributilfosfína, 2,14 g de l,r-(azodicarbonil)dipiperidina e 30 ml de tolueno, para dar origem ao composto do título sob a forma de um produto crú. Este produto crú foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando um método de eluição em gradiente, com misturas de hexano e acetato de etilo em racios variando entre 1 : 1 e 1 : 2 em volume como o eluente, para dar origem a 1,11 g do composto do título, com um ponto de fusão a 92 - 105° C (amolecimento). PREPARAÇÃO 42 6-Cloro-2,3-diaminopiridina

Uma mistura de 12,0 g de 2-amino-6-cloro-3-nitropiridina, 78,0 g de cloreto dihidrato de estanho (II) e 360 ml de uma mistura em volume 9 : 1 de acetato de etilo e 2-metil-2-propanol foi agitada a 60° C durante 1 hora, e em seguida foram adicionados 1,32 g de borohidreto de sódio a 60° C, e a mistura foi agitada durante 3 horas à mesma temperatura. No final deste período de tempo, a mistura da reacção foi libertada do solvente por destilação sob pressão reduzida. -185 - Ο resíduo resultante foi diluido com água e neutralizado adicionando uma solução aquosa de carbonato de potássio, e em seguida foi extraído com acetato de etilo.O extracto foi lavado com uma solução aquosa de cloreto de sódio e foi seco sobre sulfato de sódio aquoso, e em seguida o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi cristalizado por trituração com uma mistura de acetato de etilo e hexano, para dar origem a 6,50 g do composto do título, com um ponto de fusão a 120 - 122° C. PREPARAÇÃO 43 5-Cloro-2-hidroximetil-3H-imidazor5.4-blpiridina 6,60 g de ácido glicólico foram adicionados a 5,00 g de 6-cloro-2,3-diaminopiridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 42), e a mistura resultante foi agitada a 150° C durante 4 horas. No final desse período de tempo, a mistura da reacção foi tratada com ácido clorídrico aquoso 3 N e foi subsequentemente tomada alcalina pela adição de amónia aquosa. A mistura aquosa foi evaporada até à secura, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando um método de eluição em gradiente, com misturas de acetato de etilo e metanol em racios variando entre 1 : 0 e 10 : 1 em volume como o eluente. O produto foi então cristalizado por trituração com acetato de etilo, para dar origem a 5,33 g do composto do título, com um ponto de fusão a 224 - 226° C. PREPARAÇÃO 44 5-Cloro-2-hidroximetil-3 metili m ίάαζοΓ5.4-blpiridina

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 15, /Ο -186-

exceptuando ο facto de serem usados 3,00 g de 5-cloio-2-hidioximetil-3H-imidazo[5,4-b]piridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 43), 0,71 g de hidreto de sódio (sob a forma de uma dispersão em peso a 55% em óleo mineral), 1,1 ml de iodeto de metilo e 70 ml de dimetilformamida, para dar origem ao composto do título sob a forma de um produto crú. Este produto cru foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando um método de eluição em gradiente, com misturas de acetato de etilo e metanol em racios variando entre 1 : 0 e 10 : 1 em volume como o eluente, para dar origem a 1,60 g do composto do título, com um ponto de fusão a 204 - 210° C. PREPARAÇÃO 45 5- Í4-C 5-Cloro-3-metilimidazor 5.4-blpiridin-2-ilmetoxribenzil 1-3-trifenilmetiltiazolidino-2„4-diona

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 4, exceptuando o facto de serem usados 1,20 g de 5-cloro-2-hidroximetil-3-metilimidazo[5,4-b]piridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 44), 2,83 g de 5-(4-hidroxibenzil)-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona, 1,51 ml de tributilfosfina, 1,53 g de l,l'-(azodicarbonil)dipiperidina e 25 ml de tolueno, para dar origem ao composto do título sob a forma de um produto crú. Este produto crú foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando um método de eluição em gradiente, com misturas de hexano e acetato de etilo em racios variando entre 2 : 1 e 1 : 1 em volume como eluente, para dar origem a 1,29 g do composto do título, com um ponto de fusão a 97 - 99° C (amolecimento). - 187-

PREPARAÇÃO 46 5-r4-(2.2-Dietoxietoxi)benzilltiazolidino-2.4-diona 530 mg de 5-(4-hidroxibenzil)tiazolidino-2,4-diona foram adicionados a uma suspensão de 260 mg de hidreto de sódio (sob a forma de uma dispersão em peso a 55% em óleo mineral, e que tinha sido previamente lavada com tolueno) em 5 ml de dimetilformamida, arrefecendo-se entretanto com gelo, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. No final desse período de tempo, 0,73 ml de bromoacetaldeído dietil acetal foi adicionado à mistura, arrefecendo-se entretanto com gelo, e a mistura resultante foi agitada a 50° C durante 3 horas. A mistura da reacção foi libertada da dimetilformamida por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluido com água e a mistura aquosa foi ajustada para um pH variando entre 2 e 3 pela adição de ácido clorídrico aquoso 1 N, e em seguida foi extraído com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e foi seco sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 2 : 1 de hexano e acetato de etilo como o eluente, para dar origem a 600 mg do composto do composto do título tendo Rf = 0,46 (cromatografia de placa delgada sobre gel de sílica usando uma mistura em volume 2 : 1 de hexano e acetato de etilo como o solvente de desenvolvimento). PREPARAÇÃO 47 5-r4-(2-Oxoetoxí)benzilltiazolidino-2,4-diona 20 ml de ácido clorídrico aquoso 6 N foram adicionados a uma solução de 10,07 g de 5-[4-(2,2-dietoxietoxi)benzil]tiazolidino-2,4-diona (prepa-

í£M- í ^ - 188- rada tal como foi descrito na Preparação 46) cm 80 ml de tetrahidrofurano, e α mistura resultante foi deixada repousar durante a noite à temperatura ambiente. No final deste período de tempo, a mistura da reacção foi libertada do solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi diluido com água, e em seguida foi extraído com acetato de etilo. O extracto foi seco sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografía de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 2 : 3 de hexano e acetato de etilo como o eluente, para dar origem a 5,92 g do composto do título tendo Rf = 0,37 (cromatografía de placa delgada sobre gel de sílica usando uma mistura em volume 1 : 2 de hexano e acetato de etilo como o solvente de desenvolvimento). PREPARAÇÃO 48 2-Hidroximetil-3H-imidazor5.4-dlpirimidina 8,58 g de glicolato de etilo foram adicionados a 2,27 g de 4,5-diaminopirimidina, e a mistura resultante foi agitada a 140° C durante 2 horas. No final deste período de tempo, a mistura da reacção foi libertada do glicolato de etilo por destilação sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi descolorado por carvão activado e foi cristalizado por trituração com etanol, para dar origem a 1,81 g do composto do título tendo Rf = 0,27 (cromatografía de placa delgada sobre gel de sílica usando uma mistura em volume 10 : 1 de acetato de etilo e metanol como o solvente de desenvolvimento). PREPARAÇÃO 49 2-t-Butildimetilsililoximetil-3H-imidazor5.4-dlpirimidina

Uma mistura de 1,81 g de 2-hidroximetil-3H-imidazo[5,4-d]pirimi-

I - 189- dina (preparada tal como foi descrito na Preparação 48), 2,71 g de cloreto de t-butildimetilsililo, 2,45 g de imidazole e 100 ml de dimetilformamida foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. No final desse período de tempo, a mistura da reacção foi libertada de dimetilformamida por destilação sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi diluido com água, e em seguida foi extraido com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa de cloreto de sódio e foi seco sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando acetato de etilo como o eluente, para dar origem a 1,89 g do composto do título, com um ponto de fusão a 104- 107° C. PREPARACAO 50 2-Hidroximevtil-3-metilimidazor5.4-dlnirimidina

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 15, exceptuando o facto de serem usados 1,89 g de 2-t-butildimetilsililoximetil-3H-imidazo[5,4-d]pirimidina (preparada tal como foi descrito na Preparação 49), 0,37 g de hidreto de sódio (sob a forma de uma dispersão em peso a 55% em óleo mineral), 490 μΐ de iodeto de metilo e 30 ml de dimetilformamida. No final deste período de tempo, a mistura da reacção foi libertada de dimetilformamida por destilação sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi tratado com ácido clorídrico aquoso 3 N e foi subsequentemente tomado alcalino pela adição de amónia aquosa. A mistura aquosa foi evaporada até à secura, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 6 : 1 de acetato de etilo e etanol como o eluente, para dar origem a 0,37 g do composto do título, com um ponto de fusão a 122 -125° C. -190-

i

PREPARAÇÃO 51 5- í4-('3-Metilimidazof 5.4-d]pirimidin-2-ilmetoxilbenzill -3-trifenilmetiltiazolidino-2.4-diona

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 4, exceptuando o facto de serem usados 0,37 g de 2-hidroximetil-3-metilimidazo-[5,4-d]pirimidina (preparada tal como foi descrito na Preparação 50), 2,51 g de 5-(4-hidroxibenzil)-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona, 1,34 ml de tributilfosfina, 1,36 g de l,l'-(azodicarbonil)dipiperidina e 50 ml de benzeno, para dar origem ao composto do título sob a forma de um produto crú. Este produto crú foi purificado por cromatografía de coluna através de gel de sílica, usando um método de eluição em gradiente, com misturas de hexano e acetato de etilo num racio de 2 : 1 em volume, e em seguida em racios variando entre 1 : 1 e 1 : 2 em volume, e subsequentemente uma mistura em volume 6 : 1 de acetato de etilo e etanol como o eluente. As fracções desejadas foram recolhidas e concentradas por evaporação sob pressão reduzida. O concentrado foi ainda purificado por cromatografía líquida de alta velocidade de fase reversa preparativa através de YMC-Pack ODS-A (um produto de YMC Inc.) usando uma mistura em volume 100 : 100 : 1 : 1 de acetonitrilo, água, ácido acético e trietilamina como o eluente, para dar origem a 0,24 g do composto do título, com um ponto de fusão a 55 - 65° C (amolecimento). PREPARAÇÃO 52 2-(4-ClorobenziDamino-3-nitropiridina

Uma mistura de 10,3 g de 2-hidroxi-3-nilropiridina e 25,5 ml de cloreto de tionilo foi aquecida sob refluxo durante 2,5 horas , e em seguida 1,1 ml de dimetilformamida foram rapidamente adicionados à mistura, a qual foi então aquecida sob refluxo durante 2,5 horas. No final deste período de tempo, a mistura da reacção foi libertada do solvente por evaporação sob pressão reduzida, 80 ml de tolueno e 19,1 g de carbonato de sódio foram adicionados ao resíduo assim obtido, e em seguida uma solução de 12,3 ml de 4-clorobenzilamina em 20 ml de toleuno foi adicionada gota a gota à mistura resultante, a qual foi então agitada a 85° C durante 4 horas. No final deste período de tempo, o material insolúvel na mistura da reacção foi removido por filtração. O produto filtrado foi lavado com água e foi seco sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi cristalizado por trituração com 2-propanol, para dar origem a 12,0 g do composto do título, com um ponto de fusão a 95 - 96° C. PREPARAÇÃO 53 3-Amino-2-(4-clorobenziliaminopiridina

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 4, exceptuando o facto de serem usados 5,00 g de 2-(4-cIorobenziI)amino-3-nitropiridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 52), 21,4 g de cloreto dihidrato de estanho (II), 0,36 g de borohidreto de sódio e 150 ml de uma mistura em volume 9 : 1 de acetato de etilo e 2-metil-2-propanol, para dar origem ao composto do título sob a forma de um produto cni. Este produto cní foi cristalizado por trituração com uma mistura de acetato de etilo e hexano, para dar origem ao composto do título, com um ponto de fusão a 123 - 125° C. PREPARAÇÃO 54 2-Hidroximetil-3 -Γ 4-fenilbenzil')imidazor 5.4-blpiridina 3,74 g de 2-hidroximetil-3H-imidazo[5,4-b]piridina foram adicio- - 192-

/ nados a uma suspensão de 1,1 g de hidreto de sódio (sob a forma de uma dispersão em peso de 55% em óleo mineral, que tinha sido previamente lavada com hexano) em 100 ml de dimetilformamída, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida, uma solução de 5,07 g de 4-(clorometil)bifenilo em 20 ml de dimetilformamida foi adicionada gota a gota à mistura, arrefecendo-se entretanto com gelo, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura resultante foi então deixada repousar durante a noite. No final desse período de tempo, a mistura da reacção foi libertada da dimetilformamida por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 1 : 3 de hexano e acetato de etilo como o eluente, para dar origem a 0,8 g do composto do título, com um ponto de fusão a 163 -165° C. PREPARAÇÃO 55 5-Γ4- (3-f4-Fenilbenzil)imidazor 5,4-blpiridin-2-ilmetoxi) benzill-3-trifenilmetiltiazolidino-2.4-diona

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 4, exceptuando o facto de serem usados 0,5 g de 2-hidroximetil-3-(4-fenilben-zil)imidazo[5,4-b]piridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 54), 0,738 g dc 5-(4-hidroxibenzil)-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona, 0,43 ml de tributilfosfina, 0,4 g de l,r-(azodicarbonil)dipiperidina e 20 ml de benzeno, para dar origem ao composto do título sob a forma de um produto crú. Este produto crú foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando um método de eluição em gradiente, com misturas de hexano e acetato de etilo em racios variando entre 1 : 2 e 1 : 3 em volume como o eluente, para dar origem a 0,95 g do composto do título tendo Rf = 0,44 (cromatografia de placa delgada sobre gel de sílica usando uma mistura em volume 1 : 3 de hexano c acetato de etilo como o solvente de desenvolvimento). PREPARAÇÃO 56 2-Amino-5-bromo-3-nitropiridina 100 ml de ácido sulfurico concentrado foram adicionados a 25,0 g de 2-amino-5-bromopiridina, e 8,9 ml de ácido azótico concentrado foram então adicionados gota a gota à mistura a uma temperatura de 50 a 60° C durante um período de 1 hora. A mistura foi então agitada a 60° C durante 30 minutos. No final desse período de tempo, a mistura da reacção foi vertida para água gelada e foi neutralizada pela adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio. Os cristais que precipitaram foram recolhidos por filtração e foram lavados com etanol, para dar origem a 19,1 g do composto do título, com um ponto de fusão a 180- 182° C. PREPARACAO 57 5-Bromo-2.3-dlamlnopiridina

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 42, excepluando o facto de serem usados 12,0 g de 2-aiiiino-5-bromo-3-nitropiridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 56), 62,1 g de cloreto dihidrato de estanho (II), 1,04 g de borohidreto de sódio e 300 ml de uma mistura em volume 9 : 1 de acetato de etilo e 2-metil-2-propanol, para dar origem ao composto do título sob a forma de um produto crú. Este produto crú foi cristalizado por trituração com uma mistura de acetato de etilo e hexano, para dar origem a 7,46 g do composto do título, com um ponto de fusão a 135 - 137° C. PREPARAÇÃO 58 6-Bromo-2-Mdroximetil-3H-imidazor5.4-b~)piridina

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 43, exceptuando o facto de serem usados 7,00 g de 5-bromo-2,3-diaminopiridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 57) e 8,50 g de ácido glicólico, para dar origem ao composto do título sob a forma de um produto crú. Este produto crú foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 10 : 1 de acetato de etilo e metanol como o eluente, para dar origem a 7,05 g do composto do título, com um ponto de fusão a 230 - 233° C. PREPARAÇÃO 59 6-Bromo-2-hidroximetil-3-metilimidazor 5.4-blpiridina

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 15, exceptuando o facto da reacção ser conduzida usando 3,00 g de 6-bromo-2-hidroximetil-3H-imidazo[5,4-b]piridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 58), 0,58 g de hidreto de sódio (sob a forma de uma dispersão em peso a 55% em óleo mineral), 0,92 ml de iodeto de metilo e 60 ml de dimetilformamida. Depois da reacção com iodeto de metilo ficar completa, á mistura da reacção foi libertada da dimetilformamida por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi diluido com água, e em seguida foi extraído com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa de cloreto de sódio e foi seco sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por -195 - .S j , cromatografia dc coluna atravcs dc gel dc sílica, usando uma mistura cm volume 50 : 1 de acetato de etilo e metanol como o eluente, para dar origem a 1,40 g do composto do título, com um ponto de fusão a 142 - 144° C. PREPARAÇÃO 60 5-(4-(6-Bromo-3-metilimidazor5.4-b1piridin-2-ilmetoxi')benzill-3-trifenilmetiltiazolidino-2 .,4-diona

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 4, exceptuando o facto de serem usados 1,35 g de 6-bromo-2-hidroximetil-3-metilimidazo[5,4-b]piridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 59), 2,60 g de 5-(4-hidroxibenzil)-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona, 1,39 ml de tributiifosfma, 1,41 g de l,l'-(azodicarbonil)dipiperidína e 35 ml de tolueno, para dar origem ao composto do título sob a forma de um produto crú. Este produto crú foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 1 : 1 de hexano e acetato de etilo como o eluente, para dar origem a 3,43 g do composto do título, com um ponto de fusão a 97 - 100° C (amolecimento). PREPARACAO 61 2-Amino-5-cloro-3-nitroniridina

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 56, exceptuando o facto de serem usados 25,0 g de 2-amino-5-cloropiridina, 100 ml de ácido sulftírico concentrado e 12,5 ml de ácido azótico concentrado, para dar origem a 18,5 g do composto do título, com um ponto de fusão a 138 - 139° C. PREPARAÇÃO 62 5-Cloro-2.3-diaminopiridina

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 42, exceptuando o facto de serem usados 12,5 g de 2-amino-5-cloro-3-nitropiridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 61), 82,0 g de cloreto dihidrato de estanho (II), 1,35 g de borohidreto de sódio e 300 ml de uma mistura em volume 9 : 1 de acetato de etilo e 2-metil-2-propanol, para dar origem ao composto do título sob a forma de um produto crú. Este prodito crú foi cristalizado por trituração com uma mistura dc acetato dc etilo c hexano, para dar origem a 8,14 g do composto do título, com um ponto de fusão a 164 - 165° C. PREPARAÇÃO 63 6-Cloro-2-hidroximetil-3H-imidazor5,4-blpiridina

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 43, exceptuando o facto de serem usados 7,67 g de S-cloro-2,3-diaminopiridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 62) e 18,6 g de ácido glicólico, para dar origem ao composto do título sob a forma de um produto crú. Este produto crú foi purufícado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 10 : 1 de acetato de etilo e metanol como o eluente, para dar origem a 8,83 g do composto do título, com um ponto de fusão a 209-21 Io C. PREPARAÇÃO 64 6-Cloro-2-hidroximetil-3-metilimidazor5.4-blpiri.dina

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 59, - 197 J*4' 1 ,__WiwaM»w4· \ cxoeptuando o facto de serem usados 3,00 g de 6-cloro-2-hidroximetil-3H-imidazo[5,4-b]piridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 63), 0,71 g de hidreto de sódio (sob a forma de uma dispersão em peso a 55% em óleo mineral), 1,03 ml de iodeto de metilo e 50 ml de dimetilformamida, para dar origem ao composto do título sob a forma de um produto crú. Este produto crú foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando um método de eluição em gradiente, com misturas de acetato de etilo e metanol em racios variando entre 1 : 0 e 50 : 1 em volume como o eluente, para dar origem a 0,87 g do composto do título, com um ponto de fusão a 141 -142° C. PREPARAÇÃO 65 5-f4-f6-cloro-3-metilimidazor5.4-blpiridin-2-ilmetoxribenziU-3- trifenilmetiltiazolidino-2.4-diona

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 4, exceptuando o facto de serem usados 0,52 g de 6-cloro-2-hidroximetil-3-metilimidazo[5,4-b]piridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 64), 1,23 g de 5-(4-hídroxibenzil)-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona, 0,66 ml de tributilfosfina, 0,67 g de l,l'-(azodicarbonil)dipiperidina e 20 ml de tolueno, para dar origem ao composto do título sob a forma de um produto crú. Este produto crú foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 1 : 1 de hexano e acetato de etilo como o eluente, para dar origem a 1,51 g do composto do título, com um ponto de fusão a 82 - 84° C (amolecimento). PREPARAÇÃO 66 6-Cloro-2-metilamino-3 -nitropíridina 20,0 ml de uma solução etanólica a 30% de metilamina foram adicionados gota a gota a uma mistura dc 29,0 g dc 2,6-dicloro-3-nitropiridina, 300 ml de etanol e 36,6 g de carbonato de sódio, arrefecendo-se entretanto com gelo, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 8 horas. No final desse período de tempo, a mistura da reacção foi libertada de etanol por destilação. O resíduo foi diluido com água, e em seguida foi extraído com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa de cloreto de sódio e foi seco sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado por trituração com etanol, para dar origem a 22,3 g do composto do título, com um ponto de fusão a 114° C. PREPARAÇÃO 67 6-Metoxi-2-metilamino-3-nitropiridina 19 ml de uma solução metanólica a 28% de metóxido de sódio foram adicionados gota a gota a uma solução de 6,00 g de 6-cloro-2-metilamino-3-nitropiridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 66) em 120 ml de metanol à temperatura ambiente, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. No final desse período de tempo , a mistura da reacção foi vertida para água, e em seguida foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa de cloreto de sódio e foi seco sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado por trituração com etanol, para dar origem a 5,34 g do composto do título, com um ponto de fusão a 152 - 153° C. PREPARAÇÃO 68 3-Amino-6-metoxi-2-metilaminooiridina

Foi repetido um processo semelhante ao descrito no Exemplo 6, exceptuando o facto de serem usados 3,45 g de 6-metoxi-2-mctilamino-3-nitropiridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 67), 0,70 g de paládio sobre carvão p/p a 10% e 50 ml de dioxano, para dar origem a 2,66 g do composto do título tendo Rf = 0,12 (cromatografia de placa delgada sobre gel de sílica usando uma mistura em volume 1 : 1 de hexano e acetato de etilo como o solvente de desenvolvimento). PREPARACAO 69 2-Hidroximetil-5-metoxi-3-metilimidazor S .4-blpiridina

Uma solução de 2,20 g de 3-ammo-6-metoxi-2-metil-aminopiridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 68) e 3,30 g de ácido glicólico em 40 ml de tolueno foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. No final desse período de tempo, a mistura da reacção foi vertida para água, e em seguida foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa de cloreto de sódio e foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 30 : 1 de acetato de etilo e metanol como o eluente, para dar origem a 620 mg do composto do título, com um ponto de fusão a 138 - 140° C. PREPARAÇÃO 70 5-l4-f5-Metoxi-3-metilimidazor4.5-blpiridin-2-ilmetoxi)benziH-3- trifenilmetiltiazolidino-2.4-diona

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 4, exceptuando o facto de serem usados 0,25 g de 2-hidroximetil-5-metoxi-3- -200-

/<$S

mctilimidazo[5,4-b]piridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 69), 0,66 g de 5-(4-hidroxibenzil)-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona, 0,35 ml de tributilfosfina, 0,36 g de 1,l'-(azodicarbonil)dipiperidina e 15 ml de tolueno, para dar origem ao composto do título sob a forma de um produto crú. Este produto crú foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 1 : 1 de hexano e acetato de etilo como o eluente, para dar origem a 0,70 g do composto do título, com um ponto de fusão a 80 - 85° C (amolecimento). PREPARAÇÃO 71 2-t-Butildimetilsililoximetil-lH-imidazoF4.5-c1piridina

Eoi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 49, exceptuando o facto de serem usados 5,00 g de 2-hidroximetil-lH-imidazo[4,5-c]piridina, 6,85 g de imidazole, 7,58 g de cloreto de t-butildimetilsililo e 100 ml de dimetilformamida, para dar origem, ao composto do título sob a forma de um produto crú. Este produto crú foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 10 : 1 de acetato de etilo e metanol como o eluente, para dar origem a 7,40 g do composto do título, com um ponto de fusão a 53 - 55° C. PREPARAÇÃO 72 2-t-Butildimetilsililoximetil-1 -metilimidazo[4.5-c1piridina

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 59, exceptuando o facto de serem usados 7,4 g de 2-t-butildimetilsililoximetil-lH-imidazo[4,5-c]piridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 71), 1,23 g de hidreto de sódio (sob a forma de uma dispersão em peso a 55% em óleo mineral), 2,0 ml de íodeto de metilo e 200 ml de dimetilformamida, para dar origem ao composto do título sob a forma de um produto crú. Este produto crú foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 10 : 1 de acetato de etilo e metanol como o eluente, para dar origem a 3,30 g do composto do título, com um ponto de fusão a 93 - 95° C. PREPARAÇÃO 73 2-Hidroximetil-1 -metilimidazor 4.5-c]piridina

Uma solução de 3,00 g de 2-t-butildimetilsililoximetil-l-metilimi-dazo[4,5-c]piridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 72) em 60 ml de uma mistura em volume 1:1: de tetrahidrofurano, ácido acético e água foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida a 60° C durante 5 horas. No final desse período de tempo, a mistura da reacção foi libertada do solvente por destilação. O resíduo resultante foi misturado com uma solução aquosa de hidrogencarbonato de sódio sendo em seguida concentrado por evaporação sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 10 : 1 de acetato de etilo e metanol como o eluente, para dar origem a 1,97 g do composto do título, com um ponto de fusão a 285 - 290° C. PREPARAÇÃO 74 5- (4-f 1 -Metilimidazoí4.5-c1piridin-2-ilmetoxi)benzil I -3--trifenilmetiltiazolidino-2.4-diona

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 4, exceptuando o facto dc serem usados 1,94 g de 2-hidroximetil-l-tnctilimidazo-[4,5c]piridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 73), 5,71 g de 5-(4-hidroxibenzil)-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona, 3,1 ml de tributilfosfina, 3,09 g de l,l'-(azodicarbonil)dipiperidina e 50 ml de tolueno, para dar origem ao composto do título sob a forma de um produto crú. Este produto crú foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando um método de eluição em gradiente, com misturas de acetato de etilo e metanol em racios variando entre 1 : 0 e 10 : 1 em volume como o eluente, para dar origem a 3,55 g do composto do título tendo Tf = 0,08 (cromatografia de placa delgada sobre gel de sílica usando acetato de etilo como o solvente de desenvolvimento). PREPARAÇÃO 75 2-Cloro-3-formilPÍridina 200 ml de uma solução em hexano 1,02 M de hidreto de diisobutilalumínio foram adicionados a uma solução de 16,7 g de 2-cloro-3-cianopiridina em 200 ml de tetrahidrofurano a uma temperatura de -30° a 20° C durante um período de tempo de 30 minutos, e em seguida a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. No final desse período de tempo, foi adicionado ácido clorídrico à mistura da reacção a 0o C, e em seguida a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, sendo em seguida seco sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando um método de eluição em gradiente, com misturas de hexano e acetato de etilo em racios variando entre 6 : 1 e 5 : 1 em volume como o eluente, para dar origem a 7,0 g do composto do título tendo Rf = 0,50 (cromatografia de -203-

placa delgada sobre gel de sílica usando uma mistura em volume 2 : 1 de hcxano e acetato de etilo como o solvente de desenvolvimento). PREPARAÇÃO 76 2-Azido-3-(2-cloropiridin-3-il)-3-hidroxipropionato de etilo

Uma mistura de 2,0 g de 2-cloro-3-formilpiridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 75), 7,5 g de azidoacetato de etilo e 87 ml de uma solução etanólica 65 mM de etóxido de sódio foi agitada a 0o C durante 2 horas. No final deste período de tempo, a mistura da reacção foi vertida para água, e em seguida foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, e foi seco sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 3 : 1 de hexano e acetato de etilo como o eluente, para dar origem a 2,83 g do composto do título tendo Rf = 0,61 (cromatografia de placa delgada sobre gel de sílica usando uma mistura em volume 2 : 1 de hexano e acetato de etilo como o solvente de desenvolvimento). PREPARAÇÃO 77 2-Azido-3-t-butildimetilsililoxi-3-f2-cloropiridin-3-il)propionato de etilo

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 49, exceptuando o facto de serem usados 3,90 g de 2-azido-3-(2-cloropiridin-3-il)-3-hidroxipropionato de etilo (preparado tal como foi descrito na Preparação 76), 8,6 g de cloreto de t-butildimetilsililo, 10 g de imidazole e 80 ml de

-204- dimctilformamida, para dar origem ao composto do título sob a forma de um produto crú. Este produto crú foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 8 : 1 de hexano e acetato de etilo como o eluente, para dar origem a 5,6 g do composto do título tendo Rf = 0,31 (cromatografia de placa delgada sobre gel de sílica usando uma mistura em volume 3 : 1 de hexano e acetato de etilo como o solvente de desenvolvimento). PREPARAÇÃO 78 2-Amino-3-t-hutildimeti1si1i1oxi-3-(2-cÍoroniridin-3-ir)r>ropíonato de etilo

Uma mistura de 5,6 g de 2-azido-3-t-butildimetilsililoxi-3-(2-cloropiridin-3-il)propionato de etilo (preparado tal como foi descrito na Preparação 77), 7,5 g de trifenilfosfma e 18 ml de uma mistura em volume 8 : 1 de tetrahidrofurano e água foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. No final desse período de tempo, a mistura da reacção foi libertada do solvente por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 5 : 1 de hexano e acetato de etilo e subsequentemente uma mistura em volume 50 : 1 de cloreto de metileno e metanol como o eluente, para dar origem a 5,9 g do composto do título tendo Rf = 0,59 (cromatografia de placa delgada sobre gel de sílica usando uma mistura em volume 15 : 1 de cloreto de metileno e metanol como o solvente de desenvolvimento). PREPARAÇÃO 79 3-t-Butildimetilsililoxi-3-í2-cloropiridin-3-ir)-2-etilaminopropionato de etilo 182 mg de formalina a 35%, 0,1 ml de ácido acético e 121 mg de -205-

cianoborohidreto dc sódio foram adicionados a uma solução dc 0,7 g de 2-amino-3-t-butildimetilsililoxi-3-(2-cloropiridin-3-il)propionato de etilo (preparado tal como foi descrito na Preparação 78) em 4 ml de uma mistura em volume 3 : 2 de cloreto de metileno e água a 0o C, e a mistura resultante foi agitada a 0o C durante 15 minutos. No final desse período de tempo, uma solução aquosa saturada de hidrogencarbonato de sódio foi adicionada à mistura da reacção, e em seguida foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa de cloreto de sódio e foi seco sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografía de coluna através de gel de sílica, usando um método de eluição em gradiente, com misturas de hexano e acetato de etilo em racios variando entre 8 : 1 e 1 : 1 em volume como o eluente, para dar origem a 200 mg do composto do título tendo Rf = 0,38 (cromatografía de placa delgada sobre gel de sílica usando uma mistura em volume 3 : 1 de hexano e acetato de etilo como o solvente de desenvolvimento). PREPARACAO 80 l-Metil-7-azaindole-2-carboxilato de etilo

Uma solução de 994 mg de 3-t-butildimetilsililoxi-3-(2-cloropiri-din-3-il)-2-metilaminopropionato de etilo (preparado tal como foi descrito na Preparação 79) e 393 mg de l,5-diazabieiclo[4.3.0]non-5-eno em 5 ml de dimetilformamida foi agitada a 150° C durante 5 horas. No final desse período de tempo, a mistura da reacção foi vertida para uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, e em seguida foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa de cloreto de sódio e foi seco sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografía de coluna através de gel de sílica, usando um método dc eluição em gradiente, com misturas de hexano e acetato de etilo em racios variando entre 9 :1 e 5 : 1 em volume como o eluente, para dar origem a 150 mg do composto do título tendo Rf = 0,40 (cromatografia de placa delgada sobre gel de sílica usando uma mistura em volume 3 : 1 de hexano e acetato de etilo como o solvente de desenvolvimento). PREPARAÇÃO 81 2-Hidroximetil-1 -metil-7-azaindole

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 2, exceptuando o facto de serem usados 130 mg de l-metil-7-azaindole-2-carboxilato de etilo (preparado tal como foi descrito na Preparação 80), 23 mg de hidreto de alumínio e lítio e 2 ml de tetrahidrofurano, para dar origem a 110 mg do composto do título tendo Rf = 0,47 (cromatografia de placa delgada sobre gel de sílica usando uma mistura em volume 3 : 1 de hexano e acetato de etilo como o solvente de desenvolvimento). PREPARAÇÃO 82 5-f4-n-Metil-7-azaindol-2-ilmetoxiíbenzill-3-trifenilmetiltiazolidino-2.4-diona

Uma solução de 103 mg de 2-hidiOXÍmetil-l-metil-7-azaindolc (preparado tal como foi descrito na Preparação 81), 346 mg de 5-(4-hidroxibenzil)-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona, 166 mg de azodicarboxilato de dietilo e 250 mg de trifenilfosfma em 3 ml de tetrahidrofurano foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. No final desse período de tempo, a mistura da reacção foi libertada do solvente por destilação. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando um -207-

método dc eluição cm gradiente, com misturas de hexano e acetato dc ctilo cm racios variando entre 5 : 1 e 4 : 1 em volume como o eluente, para dar origem a 277 mg do composto do título tendo Rf = 0,41 (cromatografia de placa delgada sobre gel de sílica usando uma mistura em volume 1 : 1 de hexano e acetato de etilo como o solvente de desenvolvimento). PREPARAÇÃO 83 3-Nitro-2-fenilaminopiridina

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 66, exceptuando o facto de 15 g de 2-cloro-3-nitropiridina, 13,22 g de anilina e 25,07 g de carbonato de sódio serem feitos reagir em 180 ml de tolueno. Após manipulação do produto tal como foi descrito na Preparação 66, o produto crú resultante foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 1 : 5 de acetato de etilo e hexano, para dar origem a 6,9 g do composto do título, com um ponto de fusão a 66 - 68° C. PREPARAÇÃO 84 3-Amino-2-fenilaminopiridina

Foi repetido uni processo semelhante ao descrito no Exemplo 6, exceptuando o facto de 6,9 g de 3-nitro-2-fenilaminopiridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 83) serem hidrogenados numa mistura de 150 ml de etanol e 50 ml de dioaxano na presença de 1,38 g de paládio sobre carvão p/p a 10%. Após manipulação do produto tal como foi descrito no Exemplo 6, foram obtidos 4,2 g do composto do título, com um ponto de fusão a 137 - 140° C. /4 β f! ξ -208 - ^ 1 PREPARAÇÃO 85 2-Hidroximetil-5.7-dimetil-3H-imidazor5.4-blpiridina

Uma mistura de 13,72 g de 2,3-diamino-4,6-dimetilpiridina e 25 mg de ácido glicólico em 200 ml de tolueno foi aquecida sob refluxo durante 3,5 horas, separando-se entretanto azeotropicamente a água formada no decurso da reacção. No final desse período de tempo, a mistura da reacção foi libertada do tolueno por decantação e o resíduo oleoso foi purificado por cromatografía de coluna através de gel de sílica, usando um método de eluição em gradiente, com misturas de etanol e acetato de etilo em racios variando entre 2 : 3 e 1 : 1 como o eluente, para dar origem a 2,7 g do composto do título, com um ponto de fusão a 244 - 246° C. PREPARACAO 86 2-Hidroximetil-3.5.7-trimetilimidazor5.4-b1piridina

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 15, exceptuando o facto de serem usados 2,6 g de 2-hidroximetil-5,7-dimetil-3H-imidazo[5,4-b]piridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 85), 0,64 g de hidreto de sódio (como uma dispersão em peso a 55% em óleo mineral), 2,2 g de iodometano e 80 ml de dimctilfomiamida. Após manipulação do produto tal como foi descrito na Preparação 15, o produto crú resultante foi purificado por cromatografía de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 1 : 6 de etanol e acetato de etilo como o eluente, seguindo-se recristalização a partir de acetato de etilo, para dar origem a 1,5 g do composto do título, com um ponto de fusão a 178 - 179° C. PREPARAÇÃO 87 5-14-(3,5J-Trimetilimidazor5.4-b1piridin-2-il-metoxi)benzill -3-trifenilmetiltiazolidino-2.4-diona

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 4, exceptuando o facto de serem usados 1,47 g de 2-hidroximetil-3,5,7-trimetil-imidazo[5,4-b]piridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 86), 3,58 g de 5-(4-hidroxibenzil)-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona, 1,87 g de tributilfos-fina, 2,33 g de l,l'-(azodicarboml)dipiperidina e 50 ml de tolueno. Após manipulação do produto tal como foi descrito na Preparação 4, o produto crú resultante foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume de hexano e acetato de etilo como o eluente, para dar origem a 3,5 g do composto do título, com um ponto de fusão a 96 - 99° C (amolecimento). PREPARAÇÃO 88 2-Metilamino-3-nitro-6-feniltiopiridina 3,6 ml de tiofenol foram adicionados gota a gota a uma suspensão de 1,54 g de hidreto de sódio (sob a forma de uma dispersão em peso a 55% em óleo mineral, e que linlia sido previaxnenle lavada com hexano) em 30 ml de dimetilformamida, e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura foi então adicionada gota a gota a uma solução de 6,00 g de 6-cloro-2-metilamino-3-nitropiridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 66) em dimetilformamida, arrefecendo-se entretanto com gelo, e em seguida a mistura foi agitada a 5o C durante 2 horas. No final desse período de tempo, a mistura da reacção foi libertada da diimetilformamida por destilação sob -210- pressão reduzida. O resíduo foi misturado com água c a mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa de cloreto de sódio e foi seco sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 3 : 1 de hexano e acetato de etilo como o eluente, para dar origem a 8,40 g do composto do título tendo Rfi = 0,67 (cromatografia de placa delgada sobre gel de sílica usando uma mistura em volume 3 : 1 de hexano e acetato de etilo como o solvente de desenvolvimento). PREPARAÇÃO 89 3-Amino-2-metilamino-6-feniltiopiridina

Foi repetido um processo semelhante ao descrito no Exemplo 6, exceptuando o facto de 5,40 g de 2-metilamino-3-nitro-6-feniltiopiridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 88) serem hidrogenados em 80 ml de metanol na presença de 1,10 g de paládio sobre carvão p/p a 10%. Após manipulação do produto tal como foi descrito no Exemplo 6, foram obtidos 4,00 g do composto do título tendo Rf = 0,69 (cromatografia de placa delgada sobre gel de sílica usando acetato de etilo como o solvente de desenvolvimento). PREPARAÇÃO 90 2-Hidroximetil-3-metil-5-feniltioimidazoí 5.4-blpiridina

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 43, exceptuando o facto de serem usados 2,62 g de 3-amino-2-metilamino-6-feniltiopiridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 89) e 2,58 g de -211 -

ácido glicólico, e do produto ser purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando um método de eluição em gradiente, com misturas de acetato de etilo e metanol em racios variando entre 50 : 1 e 10 : 1 em volume como o eluente, para dar origem a 1,80 g do composto do título, com um ponto de fusão a 119 -120° C. PREPARAÇÃO 91 5- {4-f3-Metil-5-feniltioimidazor 5.4-b1piridin-2-ilmetoxi')benzill-3-trifenilmetiltiazolidino-2.4-diona

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 4, exceptuando o facto de serem usados 0,70 g de 2-hidroximetil-3-metil-5-feniltioimidazo[5,4-b]piridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 90), 1,20 g de 5-(4-hidroxibenzil)-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona, 0,64 ml de tributilfosfína, 0,65 g de l,l'-(azodicarbonil)dipiperidina e 25 ml de tolueno, e do produto ser purificado por cromatografía de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 1 : 1 de hexano e acetato de etilo como o eluente, para dar origem a 1,61 g do composto do título, com um ponto de fusão a 90 - 95° C (amolecimento). PREPARAÇÃO 92 6-Benziloxi-2-metilamino-3-nitropiridina

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 88, exceptuando o facto de serem usados 7,00 g de 6-cloro-2-metilamino-3-nitropiridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 66), 1,79 g de hidreto de sódio (sob a forma de uma dispersão em peso a 55% em óleo mineral), 4,3 ml -212-

dc álcool benzilico e 150 ml dc dimctilformamida. Após manipulação do produto tal como foi descrito na Preparação 88, o produto crú resultante foi cristalizado por trituração com isopropanol, para dar origem a 9,02 g do composto do título, com um ponto de fusão a 149° C. PREPARAÇÃO 93 3-Amino-6-benziloxi-2-metilaminopiridina 21,4 g de zinco foram adicionados a uma solução de 8,50 de 6-benziloxi-2-metilamino-3-nitropiridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 92) em 360 ml de metanol, e em seguida 8,5 ml de ácido acético foram adicionados gota a gota. A mistura resultante foi então agitada à temperatura ambiente durante uma horas. No final desse período de tempo, a mistura da reacção foi filtrada a fim de remover material insolúvel. O produto filtrado foi libertado do solvente por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo. A solução foi lavada com uma solução aquosa de hidrogencarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem.. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, para dar origem a 7,50 g do composto do título tendo Rf = 0,63 (cromatografia de placa delgada sobre gel de sílica usando acetato de etilo como o solvente de desenvolvimento). PREPARAÇÃO 94 5-Benziloxi-2-hidroximetil-3-metilimidazor5.4-b1piridina

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 43, -213-cxceptuando o facto de serem feitos reagir 7,50 g de 3-ammo-6-benziloxi-2-metilaminopiridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 93) e 7,46 g de ácido glicólico. Após manipulação do produto tal como foi descrito na Preparação 43, o produto crú resultante foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura 10 : 1 em volume de acetato de etilo e metanol como o eluente, e foi em seguida cristalizado por trituração com acetato de etilo, para dar origem a 4,10 g do composto do título, com um ponto de fusão a 133 - 135° C. PREPARAÇÃO 95 5-{4-(5-Benziloxi-3-metilimidazor5.4-blpiridin-2-ilmetoxilbenzill-3- trifenilmetiltiazolidina-2.4-diona

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 4, exceptuando o facto de serem usados 3,15 g de 5-benziloxi-2-hidroximetil-3-metilimidazo[5,4-b]piridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 94), 5,50 g de 5-(4-hidroxibenzil)-3-trifenilmetiltiozolidino-2,4-diona, 2,91 ml de tributilfosfina, 2,95 g de l,r-(azodicarbonil)dipiperidina e 100 ml de tolueno, e do produto ser purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando um método de eluição em gradiente, com misturas de hexano e acetato de etilo em racios variando entre 1 : 1 e 1 : 2 em volume como o eluente, para dar origem a 7,10 g do composto do título, com um ponto de fusão a 88 - 92° C (amolecimento). PREPARACAO 96 6-Etoxi-2-metilamino-3-pitropiridina

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 88, -214- exceptuando ο facto de serem usados 6,00 g de 6-cloro-2-metilamino-3-nitropiridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 66), 1,54 g de hidreto de sódio (sob a forma de uma dispersão em peso a 55% em óleo mineral), 2,1 ml de etanol e 150 ml de dimetilformamida. Após manipulação do produto tal como foi descrito na Preparação 88, o produto crú resultante foi cristalizado por trituração com etanol, para dar origem a 5,10 g do composto do título, com um ponto de fusão a 101° C. PREPARAÇÃO 97 3-Amino-6-etoxi-2-metilaminopiridina

Foi repetido um processo semelhante ao descrito no Exemplo 6, exceptuando o facto de 4,95 g de 6-etoxi-2-metilammo-3-nitropiridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 96) serem hidrogenados em 100 ml de 1,4-dioxano na presença de 1,00 g de paládio sobre carbono p/p a 10%. Após manipulação do produto tal como foi descrito no Exemplo 6, foram obtidos 4,20 g do composto do título tendo Rf = 0,57 (cromatografía de placa delgada sobre gel de sílica usando acetato de etilo como o solvente de desenvolvimento). PREPARAÇÃO 98 5-Etoxi-2-hidroximetil-3-metiliniidazol5.4-b1piriJma

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 43, exceptuando o facto de serem usados 4,15 g de 3-amino-6-etoxi-2-metilamino-piridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 97), e 5,66 g de ácido glicólico, e do produto ser purificado por cromatografía de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 10 : 1 de acetato de etilo e metanol como o eluente, para dar origem a 3,20 g do composto do título, com um ponto de fusão a 161° C. PREPARAÇÃO 99 5- í4-( 5-Etoxi-3-metilimidazo[' 5.4-b]piridin-2-ilmetoxif benzil 1-3-trifenilmetiltiazolidino-2.4-diona

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 4, exceptuando o facto de serem usados 1,00 g de 5-etoxi-2-hidroximetil-3-metilimidazo[5,4-b]piridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 98), 2,25 g de 5-(4-hidroxibenzil)-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona, 1,2 ml de tributilfosfina, 1,22 g de l,l'-(azodicarbonil)dipiperidina e 60 ml de tolueno, e do produto ser purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 1 : 1 de hexano e acetato de etilo como o eluente, para dar origem a 2,81 g do composto do título, com um ponto de fusão a 88 -100° C (amolecimento). PREPARAÇÃO 100 6-Isopropoxi-2-metilamino-3-nitropiridina

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 88, exceptuando o facto de serem usados 6,00 g de 6-cloro-2-metilamino-3-nitropiridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 66), 1,54 g de hidreto de sódio (sob a forma de uma dispersão em peso a 55% em óleo mineral), 2,7 ml de isopropanol e 150 ml de dimetilformamida. Após manipulação do produto tal como foi descrito na Preparação 88, o produto crú resultante foi cristalizado por trituração com isopropanol, para dar origem a 6,10 g do composto do título, com um ponto de fusão a 75 - 76° C. PREPARAÇÃO 101 3-Amino-6-isopropoxi-2-metilaminopiridina

Foi repetido um processo semelhante ao descrito no Exemplo 6, CAueptuandu o facto de 2,38 g de 6-isopiOpoxi-2-metilamino-3-uiUopiridiiia (preparada tal como foi descrito na Preparação 100) serem hidrogenados em 50 ml de metanol na presença de 0,50 g de paládio sobre carvão p/p a 10%. Após manipulação do produto tal como foi descrito no Exemplo 6, foram obtidos 2,00 g do composto do título tendo Rf = 0,62 (cromatogratia de placa delgada sobre gel de sílica usando acetato de etilo como o solvente de desenvolvimento). PREPARAÇÃO 102 5-Isopropoxi-2-hidroximetil-3-metilimidazof5.4-bTpiridina

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 43, exceptuando o facto de serem usados 1,90 g de 3-amino-6-isopropoxi-2-metilaminopiridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 101), e 2,39 g de ácido glicólico, e do produto ser purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 10 : 1 de acetato de etilo e metanol, para dar origem a 0,58 g do composto do título, com um ponto de fusão a 125- 127° C. PREPARAÇÃO 103 5-14-( 5-Isopropoxi-3-metilimidazor 5.4-blpiridin-2-ilmetoxilbenzill -3-trifenilmetiltiazolidino-2.4-diona

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 4, -217- -217-

Λ &

ãM cxceptuando o facto dc serem usados 0,33 g dc 5-isopropoxi-2-hidroximetil-3-metilimidazo[5,4-b]piridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 102), 0,69 g de 5-(4-hidroxibenzil)-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona, 0,37 ml de tributilfosfina, 0,38 g de l,r-(azodicarbonil)dipiperidina e 20 ml de tolueno, e do produto ser purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 1 :1 de hexano e acetato de etilo como o eluente, para dar origem a 0,85 g do composto do título, com um ponto de fusão a 90 -100° C (amolecimento). PREPARAÇÃO 104 2-Metilamino-3-nitropiridina

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 66, exceptuando o facto de 24,9 g de 2-cloro-3-nitropiridina, 41,7 g de carbonato de sódio, 22,7 ml de uma solução etanólica a 30% de metilamina serem feitos reagir em 250 ml de tolueno. Após manipulação do produto tal como foi descrito na Preparação 66, o produto crú resultante foi cristalizado por trituração com isopropanol, para dar origem ao composto do título, com um ponto de fusão a 52 - 53° C. PREPARAÇÃO 105 3-Amino-2-metilaminopiridina

Foi repetido um processo semelhante ao descrito no Exemplo 6, exceptuando o facto de 5,00 g de 2-metilamino-3-nitropiridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 104) serem hidrogenados em 80 ml de 1,4-dioxano na presença de 1,00 g de paládio sobre carvão p/p a 10%. Após -218- vr Ή p manipulação do produto tal como foi descrito no Exemplo 6, foram obtidos 3,87 g do composto do título, com um ponto de fusão a 90 - 92° C. PREPARAÇÃO 106 5-74-f 2-( 1.3-Dioxolan-2-il)etoxilbenzil)tiazolidino-2,4-diona

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 46, exceptuando o facto de serem usados 15,0 g de 5-(4-hidroxibenzil)tiazolidino-2,4-diona, 8,80 g de hidreto de sódio (sob a forma de uma dispersão em peso a 55% em óleo mineral), 17 ml de 2-(2-bromoetil)-l,3-dioxolano e 80 ml de dimetilformamida, e do produto ser purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 1 : 1 de hexano e acetato de etilo como o eluente, para dar origem a 6,67 g do composto do título, com um ponto de fusão a 102 - 104° C. PREPARACAO 107 5-r4-(3-Oxopropoxi)benzilltiazolidino-2.4-diona

Uma solução de 6,30 g de 5-{4-[2-(l,3-dioxolan-2-il)etoxi]ben-zil}tiazolidino-2,4-diona (preparada tal como foi descrito na Preparação 106) em 50 ml dc uma mistura 4 : 1 dc ácido acético e água foi agitada a 60° C durante 6 horas. No final desse período de tempo, a mistura da reacção foi libertada do solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 1 : 1 de hexano e acetato de etilo como o eluente, para dar origem a 2,20 g do composto do título, com um ponto de fusão a 48 - 51° C. -219-

í %

PREPARAÇÃO 108 2-Metilamino-3-nitro-6-fenilpiridina 50 ml de solução aquosa 2 N de carbonato de sódio e 0,34 g de hidróxido de paládio sobre carvão p/p a 20% foram adicionados a uma solução de 5,0 g de 6-cloro-2-metilamino-3-nitropiridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 66) e 3,9 g de borato de fenilo em 80 ml de uma mistura em volme 1 : 1 de etanol e tolueno, e a mistura resultante foi agitada a 105° C durante 4,5 horas. No final desse período de tempo, a mistura da reacção foi filtrada a fim de remover o hidróxido de paládio sobre carvão. O produto filtrado foi concentrado por evaporação sob pressão reduzida, e o concentrado foi diluido com água, e em seguida foi extraído com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e foi seco sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado por trituração com etanol, para dar origem a 4,75 g do composto do título, com um ponto de fusão a 98 - 99° C. PREPARAÇÃO 109 3-Amino-2-metilamino-6-fenilpiridina

Foi repetido um processo semelhante ao descrito no Exemplo 6, exceptuando o facto de 5,7 g de 2-metilamino-3-nitro-6-fenilpiridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 108) serem hidrogenados em 200 ml de uma mistura em volume 1 :1 de etanol e 1,4-dioxano na presença de 1,14 g de paládio sobre carvão p/p a 10%. Após manipulação do produto tal como foi descrito no Exemplo 6, foram obtidos 4,9 g do composto do título tendo Rf = 0,08 (cromatografia de placa delgada sobre gel de sílica usando uma mistura em volume 1 : 5 de acetato de etilo e hexano como o solvente de desenvolvimento). PREPARAÇÃO 110 2-Hidroximetil-3-metil-5-fenilimidazor5.4-blpiridina

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 43, exceptuando o facto de serem usados 4,9 g de 3-amino-2-metilamino-6-fenilpiridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 109) e 5,6 g de ácido glicólico, e o produto foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando um método de eluição em gradiente, com misturas de acetato de etilo e etanol em racios variando entre 1 : 0 e 10 : 1 em volume como o eluente, para dar origem a 0,9 g do composto do título, com um ponto de fusão a 174 -177° C. PREPARAÇÃO 111 5- f 4-f3-Metil-5-fenilimidazor5.4-blpiridin-2-ilmetoxilbenziH -3-trífenilmetiltiazolidino-2.4-diona

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 4, exceptuando o facto de serem usados 0,5 g de 2-hidroximetil-3-metil-5-fenilimidazo[5,4-b]piridina (preparada tal como foi descrito na Preparação 110), 0,97 g de 5-(4-hidroxibenzil)-3-trifenilmetiltiazolidino-2,4-diona, 0,57 ml de tributilfosfma, 0,53 g de 1,1 '-(azodicarbomi)dipipendina e 50 ml de benzeno. Após manipulação do produto tal como foi descrito na Preparação 4, o produto crú resultante foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando uma mistura em volume 1 : 1 de hexano e acetato de etilo como o eluente, para dar origem a 0,9 g do composto do título tendo Rf = 0,26 (cromatografia de placa delgada sobre gel de sílica usando uma mistura em volume 1 : 1 de acetato de etilo e hexano como o solvente de desenvolvimento). -221 - PREPARAÇÃO 112 2-(4-FormilfenoximetilV3-metilimidazor5,4-blpiridina

Foi repetido um processo semelhante ao descrito na Preparação 4, exceptuando o facto de serem usados 500 mg de 3-metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilmetanol (preparado tal como foi descrito na Preparação 15), 374 mg de 4-hidroxibenzaldeído, 0,76 ml de tributilfosfina, 773 mg de l,l'-(azodicarbo- nil)dipepiridina e 12 ml de tnlueno, e do produto ser purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica, usando um método de eluição em gradiente, com misturas de acetato de etilo e metanol em racios variando entre 1 : 0 e 50 : 1 em volume como o eluente, para dar origem a 0,37 g do composto do título, com um ponto de fusão a 124 - 125“ C.

Lisboa, 7 de Dezembro de 2001

ALBERTO CANELAS

Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (21)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula (I):

   em que: X representa um grupo indolilo, indolinilo, azaindolilo, azaindolinilo, imidazopiridilo ou imidazopirimidinilo o qual é não substituído ou é substituído por pelo menos um substituinte seleccionado de entre substituintes a, definidos mais abaixo; Y representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; Z representa um grupo da fórmula (i), (ii) ou (iii): -CH O —ch2 o —ch2 p

   R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um átomo de halogénio, um grupo hidroxi, um grupo nitro, um grupo aralquilo em que um grupo alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono é substituído por um grupo arilo tendo de 6 a 10 átomos de carbono no anel, ou um grupo da fórmula -NRaR^, cm que Ra c R^5 são iguais ou diferentes c cada um deles representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo de 1 a 8 átomos de carbono, um grupo aralquilo em que um grupo alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono é substituído por um grupo arilo tendo de 6 a 10 átomos de carbono no anel, um grupo arilo tendo de 6 a 10 átomos de carbono no anel, um grupo acilo carboxílico alifático tendo de 1 a 11 átomos de carbono, um grupo acilo carboxílico alifático que tem de 2 a 6 átomos de carbono e que é substituído por um grupo arilo tendo de 6 a 10 átomos de carbono no anel, ou um grupo acilo carboxílico aromático em que a parte arilo tem de 6 a 10 átomos de carbono no anel, m é um número inteiro de 1 a 5; cada um dos referidos substituintes α representa um grupo alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo arilo tendo de 6 a 10 átomos de carbono, um grupo trifluorometilo, um grupo alquiltio tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo benziloxi, um átomo de halogénio, um grupo hidroxi, um grupo acetoxi, um grupo feniltio, um grupo nitro, um grupo aralquilo, ou um grupo da fórmula -NRaR^, em que Ra e R^ são tal como foram acima definidos ou, em que Y representa um átomo de oxigénio, R representa um átomo de hidrogénio, m representa 1, Z representa um grupo da fórmula (ii) o qual se apresenta na posição para no anel fenilo em relação à porção Y, e X representa um grupo 3-metil-3H-iiindazo-[4,5-b]piridin-2-ilo, α pode representar um grupo 3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio o qual se situa na posição 5 do referido grupo imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo; os referidos grupos arilo e as partes arilo dos referidos grupos aralquilo incluídos nos substituintes α são grupos aromáticos carbocíclicos tendo de 6 a 10 átomos de carbono no anel e são não substituídos ou são substituídos sendo pelo menos um substituinte seleceionado de entre substituintes β, definidos mais abaixo: cada um dos referidos substituintes β representa um grupo alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um átomo de halogénio, um grupo hidroxi, um grupo nitro, um grupo fenilo, um grupo trifluorometilo, ou um grupo da fórmula -NRaR^, em que Ra e R^ são tal como foram acima definidos; e seus sais.
2. 2. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, em que X representa um grupo indolilo, indolinilo, azaindolilo, imidazopiridilo ou imidazopirimidinilo, o qual é não substituído ou é substituído por de 1 a 3 dos substituintes a, em que os substituintes a podem ser iguais ou diferentes e cada um deles representa: um grupo alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo benziloxi, um átomo de halogénio, um grupo hidroxi, um grupo acetoxi, um grupo feniltio, um grupo alquiltio tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo trifluorometilo, um grupo nitro, um grupo amino da fórmula -NRaRb; em que Ra e R^ são iguais ou diferentes e cada um deles representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo de 1 a 8 átomos de carbono, um grupo aralquilo tendo de 7 a 11 átomos de carbono, um grupo arilo tendo de 6 a 10 átomos de carbono, um grupo acilo alifático tendo de 1 a 11 átomos de carbono, um grupo acilo alifático substituído com arilo tendo de 8 a 12 átomos de carbono ou um grupo acilo aromático tendo de 7 a 11 átomos de carbono, -4- β\ . fjr- *'<L

   um grupo arilo tendo de 6 a 10 átomos de carbono o qual é não substituído ou c substituído por pelo menos um substituinte seleccionado de entre substituintes β, representando o referido substituinte β um grupo alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um átomo de halogénio, um grupo hidroxi, um grupo nitro, um grupo fenilo, um grupo trifluorometilo ou um grupo

   amino da fórmula -NRaRb, em que Ra e Rb são tal como foi acima definido, contanto que, se Ra ou Rb representarem um grupo arilo, esse grupo arilo não é ele mesmo substituído posteriormente por um grupo da fórmula -NRaRb; ou um grupo aralquilo tendo de 7 a 11 átomos de carbono o qual é não substituído ou é substituído por pelo menos um substituinte seleccionado de entre substituintes β.
3. 3. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, em que X representa um grupo indolilo, indolinilo, imidazopiridilo ou imidazopirimidinilo, o qual é não substituído ou é substituído por de 1 a 3 dos substituintes a, em que os substituintes α podem ser iguais ou diferentes e cada um deles representa: um grupo alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo benziloxi, um átomo de halogénio, um grupo hidroxi, um grupo acetoxi, um grupo feniltio, um grupo alquiltio tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo trifluorometilo, um grupo nitro, um grupo amino da fórmula -NRaRb, em que Ra e Rb são iguais ou diferentes e cada um deles representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo de 1 a 8 -5- /“s i / 'A'" átomos dc carbono, um grupo aralquilo tendo de 7 a 11 átomos de carbono, um grupo arilo tendo de 6 a 10 átomos de carbono, um grupo acilo alifático tendo de 1 a 11 átomos de carbono, um grupo acilo alifático substituído com um produto aromático tendo de 8 a 12 átomos de carbono ou um grupo acilo aromático tendo de 7 a 11 átomos de carbono, um grupo arilo tendo de 6 a 10 átomos de carbono o qual é não substituído ou é substituído por pelo menos um substituinte seleccionado de entre substituintes β, o substituinte β representa um grupo alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um átomo de halogénio, um grupo hidroxi, um grupo nitro, um grupo fenilo, um grupo trifluorometilo ou um grupo amino da fórmula -NRaR^, em que Ra e R*3 são tal como foram acima defindios, ou um grupo aralquilo tendo de 7 a 11 átomos de carbono o qual é não substituído ou é substituído por pelo menos um substituinte seleccionado de entre substituintes β.
4. 4. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, em que X representa um grupo indolilo, indolinilo, imidazopiridilo, o qual é não substituído ou é substituído por de 1 a 3 dos substituintes a, em que os substituintes a podem ser iguais ou diferentes e cada um deles representa: um grupo alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo benziloxi, um átomo de halogénio, um grupo hidroxi, um grupo acetoxi, um grupo feniltio, um -6- gmpo alquiltio tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo trifluorometilo, um grupo nitro, um grupo amino da fórmula -NRaRb,

   em que Ra e Rb são iguais ou diferentes e cada um deles representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo de 1 a 8 átomos de carbono, um grupo aralquilo tendo de 7 a 11 átomos de carbono, um grupo arilo tendo de 6 a 10 átomos de carbono, um grupo acilo alifático tendo de 1 a 11 átomos de carbono, um grupo acilo alifático substituído com um produto aromático tendo de 8 a 12 átomos de carbono ou um grupo acilo aromático tendo de 7 a 11 átomos de carbono, um grupo arilo tendo de 6 a 10 átomos de carbono o qual é não substituído ou é substituído por de 1 a 3 substituintes seleccionados de entre substituintes β, o substituinte β representa um grupo alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um átomo de halogénio, um grupo hidroxi, um gmpo nitro, um grupo fenilo, um grupo trifluorometilo ou um gmpo amino da fórmula -NRaRb, em que Ra e Rb são tal como foram acima defmdios, ou um gmpo aralquilo tendo de 7 a 11 átomos de carbono o qual é não substituído ou é substituído por de 1 a 3 substituintes seleccionados de entre substituintes β.
5. 5. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, em que X representa um grupo indolinilo ou imidazopiridilo, o qual é não substituído ou é substituído por de 1 a 3 dos substituintes a, em que os substituintes a podem ser iguais ou diferentes e cada um deles representa: -7-

   Γ um grupo alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo benziloxi, um átomo de halogénio, um grupo feniltio, um grupo alquiltio tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo trifluorometilo ou um grupo fenilo.
6. 6. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, em que X representa um grupo imidazopiridilo, o qual é não substituído ou é substituído por de 1 a 3 dos substituintes a, em que os substituintes a podem ser iguais ou diferentes e cada um deles representa: um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo isopropilo, um grupo metoxi, um grupo etoxi, um grupo propoxi, um grupo isopropoxi, um grupo benziloxi, um átomo de fluor, um grupo feniltio, um grupo metiltio, um grupo etiltio ou um grupo fenilo.
7. 7. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono ou um átomo de halogénio.
8. 8. Um composto de acordo com a Reivindicação 7, em que R representa um átomo de hidrogénio, um grupo metoxi, um grupo etoxi, um átomo de fluor ou um átomo de cloro.
9. 9. Um composto de acordo com a Reivindicação 7, em que R representa um grupo metoxi. -8- /u f\ | i* ^«aww**wAiii 1
10. 10. Um composto de acordo com a Reivindicação 7, em que R representa um átomo de hidrogénio.
11. 11. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que Y representa um átomo de oxigénio.
12. 12. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que Z representa um grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenilmetilo.
13. 13. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 11, em que Z representa um grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo.
14. 14. Um composto de acordo com a Reivindicação 2, em que: Z representa um grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenilmetilo, 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo, 2,4-dioxooxazolidin-5-ilmetilo; e R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono ou um átomo de halogénio.
15. 15. Um composto de acordo com a Reivindicação 3, em que: Y representa um átomo de oxigénio; Z representa um grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenilmetilo, 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo ou 2,4-dioxooxazolidin-5-ilmetilo; e -9- Μfj, >π «-Ά R representa um átomo dc hidrogénio, um grupo alquilo tendo dc 1 a 4 átomos dc carbono, um grupo alcoxi tendo 1 a 4 átomos de carbono ou um átomo de halogénio.
16. 16. Um composto de acordo com a Reivindicação 4, em que: Y representa um átomo de oxigénio; Z representa um grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-iIidenilmetilo ou 2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetilo; e R representa um átomo de hidrogénio, um grupo metoxi, um grupo etoxi, um átomo de flúor ou um átomo de cloro.
17. 17. Um composto de acordo com a Reivindicação 5, em que: Y representa um átomo de oxigénio; Z representa um grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo; e R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metoxi.
18. 18. Um composto de acordo com a reivindicação 6, em que: Y representa um átomo de oxigénio; Z representa um grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo; e R representa um átomo de hidrogénio. - 10- n

    1 19. 5- {4-(3-metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilmetoxi)benzil)tia-zolidino-2,4-diona. 20. 5- {4-(5-cloro-3-metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilmetoxi)ben-zil} tíazolidino-2,4-diona. 21. 5- {4-(5-metoxi-3-metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilmetoxi)-benzil} tiazolidino-2,4-diona. 22. 5- {4-(5-hidroxi-3-metilimidazo[5,4-b]piridm-2-ilmetoxi)-benzil} ti azolidino-2,4-diona. 23. 5- {4-(5-etoxi-3-metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilmetoxi)ben-zil} tiazolidino-2,4-diona. 24. 5- {4-(5-isopropoxi-3-metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilmeto-xi)benzil} tiazolidino-2,4-diona. 25. 5- {4-[5-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-3-metil-3H-imida-zo[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidino-2,4-diona.
19. 26. Uma composição fannacêutica para o tratamento ou profilaxia da diabetes ou hiperlipemia e suas complicações, composição essa que compreende uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 25, numa mistura com um veículo farmaceuticamente aceitável ou um diluente para esse fim. -11 -
20. 27. Utilização dc um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 25 no fabrico de um medicamento para o tratamento ou profilaxia da diabetes ou hiperlipémia ou suas complicações num mamífero, especialmente num ser humano.
21. 28. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 26 para utilização em terapêutica. Lisboa, 7 de Dezembro de 2001

    c

    ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industriai RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA