CN105646330B

CN105646330B - 芳杂环衍生物及其在药物中的应用

Info

Publication number: CN105646330B
Application number: CN201610068328.6A
Authority: CN
Inventors: 汤磊; 张吉泉; 钟钢; 马晓; 王建塔; 陈瑞
Original assignee: Guizhou Medical University
Current assignee: Guizhou Medical University
Priority date: 2016-02-01
Filing date: 2016-02-01
Publication date: 2020-12-11
Anticipated expiration: 2036-02-01
Also published as: CN105646330A

Abstract

本发明公开了一类芳杂环衍生物，如四氢咔唑‑3‑羧酸衍生物、咔唑‑3‑羧酸衍生物，如式(I)或(Ia)所示，及其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药：

Description

芳杂环衍生物及其在药物中的应用

发明领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及芳杂环衍生物，如四氢咔唑-3-甲酸衍生物、咔唑-3-甲酸衍生物，其立体异构体、几何异构体、消旋体、水合物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，包含所述化合物的药物组合物，及所述化合物或其药物组合物在治疗II型糖尿病或其并发症药物中的应用。

发明背景

糖尿病(Diabetes mellitus,DM)是一种与遗传因素相关联的全身性慢性分泌代谢疾病，是由于体内胰岛素分泌的绝对或相对不足而引起糖、脂肪、蛋白质的代谢紊乱。其主要特点是高血糖和尿糖，临床上常伴有动脉粥样硬化性心脑血管疾病、糖尿病性肾病、神经系统病变及眼部病变如白内障、视网膜病变等多种并发症。2型糖尿病患者约占糖尿病患者总数的95％，是目前糖尿病治疗的主要对象。随着生活水平的提高以及生活习惯的改变，2型糖尿病的发病率在逐年地增加。根据国际糖尿病联盟(International DiabetesFederation，IDF)统计，预计到2030年糖尿病患者将达到5.5亿例。因此，糖尿病的防治是国际糖尿病界研究的重大课题。

目前，2型糖尿病患者可以通过服用降糖药物来控制血糖水平。传统口服降糖药物主要分为胰岛素分泌促进剂、胰岛素增敏剂及α-葡萄糖苷酶抑制剂等。这些传统降糖药物临床上通常会不同程度引起食欲不振、腹泻、低血糖、水肿、体重增加等不良反应。近十年来，抗2型糖尿病药物取得了突破性进展，许多新作用机制的降糖药物不断问世，例如胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1)激动剂、二肽基肽酶-4(DPP-IV)抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂、G蛋白偶联受体119(GPR119)激动剂等。虽然这些新机制的降糖活药物上市使用，为2型糖尿病患者提供了更多选择，但是由其作用机制产生的相关副作用也引起研究人员极大地关注。比如，SGLT-2抑制剂会使尿路及生殖器感染风险增加，癌症风险也值得关注；GPR119活化则可能影响骨骼肌及心肌的代谢健康，诱发炎症。

腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)便是最受关注且最具潜力的靶点之一。AMPK是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是细胞内重要的能量感受器，在各组织中广泛分布，能够调节机体的能量代谢状态，其结构为异源三聚体，由一个催化亚基α以及两个调节亚基β和γ组成。体内不同的AMPK亚型受不同基因编码，因而具有不同生理功能。其中，α亚基的N末端氨基酸残基Thr172的磷酸化，对活化AMPK是必须的。AMPK被激活后，通过磷酸化各种下游底物发挥多种生理作用。在糖代谢方面，AMPK激活可以抑制肝葡萄糖生成过量，降低血药浓度(ExpertOpin.Ther.Pat.2015,25,261-277.)；同时，还可以通过诱导葡萄糖转运蛋白(GLUT)向细胞膜转位以及磷酸化转录因子从而开启GLUT基因的表达来促进周围组织对葡萄糖的摄取。此外，还有研究表明激活的AMPK可以增加葡萄糖的转运，促进细胞内线粒体的生物合成，促进能量代谢，增加相关组织的胰岛素敏感性，从而改善胰岛素抵抗(J.Clin.Invest.2013,123,2764-2772)。在脂代谢方面，活化的AMPK磷酸化羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMGR)，引起胆固醇的合成作用下降；激活AMPK也可以磷酸化乙酰辅酶A羧化酶(ACC)阻碍乙酰辅酶A向丙二酰辅酶A转变，促进了脂肪酸在线粒体内的氧化代谢，抑制脂肪的合成(中国糖尿病杂志，2013,21,474-477)。总之，AMPK与糖及脂肪的代谢密切相关，激活AMPK能够在糖脂代谢中发挥积极作用，对糖尿病的治疗具有重要意义。

在AMPK激动剂研究过程中，有一类是以吲哚环为母核进行结构修饰得到的化合物。例如：专利CN103044310公开的吲哚-3-乙酸类化合物。这一类化合物的降糖作用是通过激活AMPK信号通路，而非不通过激活PPARγ产生作用，在调节机体糖脂代谢、改善胰岛素抵抗的同时不会出现噻唑烷二酮类药物所引起的体重增加等副作用(PharmacologicalResearch,2007,56,335-343,European Journal of Pharmacology,2013,698,480-488)。申请人通过在分析吲哚-3-乙酸类化合物的构效关系的基础上，利用同系物衍生、生物电子等排、构象限制等设计原理，设计并合成了一系列四氢咔唑-3-甲酸衍生物及咔唑-3-甲酸衍生物，期望从中找到AMPK激动活性更好，体内外降糖活性优异的化合物，并对其进行进一步修饰来寻找抗2型糖尿病的候选化合物。结果表明，本发明化合物在生物活性筛选试验中表现出很好AMPK激动活性，其增加葡萄糖消耗的最大作用强于阳性药罗格列酮，或与阳性药罗格列酮相似。体内降糖活性测试表明，部分化合物的降糖作用优于阳性对照吡格列酮，且表现出一定的降血脂作用，是一类非常有前景的化合物。

本发明的详细说明书

定义和一般术语

现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。

应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。

“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。

“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子，而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。

“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。

“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。

本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。

本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。

本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。

本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N⁺(C_1-4烷基)₄的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C_1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。

像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。术语“任选地”，“任选的”或“任选”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，并且该描述包括其中发生该事件或状况的情况，以及其中未发生该事件或状况的情况，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，都表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于D、H、F、Cl、Br、I、N₃、-CN、-OH、-NO₂、-NH₂，烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基-C(＝O)、烷基-S(＝O)₂-、烷基-C(＝O)-NH-、烷氨基、烷硫基、芳基、杂芳基、环烷基等等。

另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。

在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C_1-6烷基”特别指独立公开的甲基，乙基，C₃烷基，C₄烷基，C₅烷基和C₆烷基。

在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。

本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1-20个碳原子的，饱和直链或支链的一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另外一些实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在另外一些实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一些实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。另外一些实施方案中，烷基基团含1-2个碳原子。

烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me，-CH₃)，乙基(Et，-CH₂CH₃)，正丙基(n-Pr，-CH₂CH₂CH₃)，异丙基(i-Pr，i-propyl，-CH(CH₃)₂)，正丁基(n-Bu，n-butyl，-CH₂CH₂CH₂CH₃)，异丁基(i-Bu，i-butyl，-CH₂CH(CH₃)₂)，仲丁基(s-Bu，s-butyl，-CH(CH₃)CH₂CH₃)，叔丁基(t-Bu，t-butyl，-C(CH₃)₃)，正戊基(n-pentyl，-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)，3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)，3-甲基-1-丁基(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)，2-甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)，正己基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-己基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)，3-己基(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))，2-甲基-2-戊基(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)，3-甲基-3-戊基(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH₃)C(CH₃)₃)，正庚基，正辛基，等等。

术语“烷基”和其前缀“烷”，都包含直链和支链的饱和碳链。

术语“亚烷基”表示从直链或支链的烷烃中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-10个碳原子。在一些实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；在又一些实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子；还在一实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-CH₂-)，亚乙基(-CH₂CH₂-)，亚异丙基(-CH(CH₃)CH₂-)等等。

术语“卤代烷基”，“卤代烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基，三氟甲氧基等。

术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-20个碳原子。其中一些实施例是，烷氧基基团含有1-10个碳原子；另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-8个碳原子；另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-6个碳原子；另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-4个碳原子；另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-3个碳原子。

烷氧基基团的实例包含，但并不限于，甲氧基(MeO，-OCH₃)，乙氧基(EtO，-OCH₂CH₃)，1-丙氧基(n-PrO，n-丙氧基，-OCH₂CH₂CH₃)，2-丙氧基(i-PrO，i-丙氧基，-OCH(CH₃)₂)，1-丁氧基(n-BuO，n-丁氧基，-OCH₂CH₂CH₂CH₃)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO，i-丁氧基，-OCH₂CH(CH₃)₂)，2-丁氧基(s-BuO，s-丁氧基，-OCH(CH₃)CH₂CH₃)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO，t-丁氧基，-OC(CH₃)₃)，1-戊氧基(n-戊氧基，-OCH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-戊氧基(-OCH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)，3-戊氧基(-OCH(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH₃)₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH₃)CH(CH₃)₂)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH₂CH₂CH(CH₃)₂)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)，等等。所述烷氧基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“烷氨基”或“烷氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C_1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团；另外一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C_1-3烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。

术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的，饱和的单环，双环或三环体系，且此环体系有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。在一些实施方案中，环烷基含有3-10个碳原子；在另一些实施方案中，环烷基含有3-6个碳原子；在又一些实施方案中，环烷基含有3-6个碳原子，在又一些实施方案中，环烷基为金刚烷基。环烷基基团的实例进一步包括，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，等等。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“环烷基亚烷基”表示烷基基团可以被一个或多个环烷基基团所取代，其中烷基和环烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，环烷基亚烷基基团是指“较低级的环烷基亚烷基”基团，即环烷基基团连接到C_1-6的烷基基团上。另外一些实施例是，环烷基基团连接到C_1-4的烷基基团上。另外一些实施例是，环烷基基团连接到C_1-3的烷基基团上。另外一些实施例是，环烷基基团连接到C_1-2的烷基基团上。这样的实例包括，但并不限于，环丙基乙基，环戊基甲基，环己基甲基等等。所述环烷基亚烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“杂环”，“杂环基”或“杂环的”在此处可交换使用，都是指单环，双环或三环体系，其中环上一个或多个原子独立任选地被杂原子所取代，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但绝不是芳香族类，有一个或多个连接点连接到其他分子上去。一个或多个环上的氢原子可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，“杂环”，“杂环基”或“杂环的”基团是3-7个原子组成的单环(2-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO₂，PO，PO₂的基团，当所述的环为三个原子组成的环时，其中只有一个杂原子)，另外一些实施例是，3-6个原子组成的单环(2-5个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO₂，PO，PO₂的基团，当所述的环为三个原子组成的环时，其中只有一个杂原子)，或7-10个原子组成的的双环(4-9个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO₂，PO，PO₂的基团)。

杂环基可以是碳基或杂原子基。杂环的实例包括，但并不限于，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基,哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，噻噁烷基，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，高哌啶基，环氧丙基，氮杂环庚基，氧杂环庚基，硫杂环庚基，氧氮杂卓基，二氮杂卓基，硫氮杂卓基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧杂环己基，1,3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氢噻吩基，吡唑烷基咪唑啉基，咪唑烷基，1,2,3,4-四氢异喹啉基。杂环基团的实例还包括，环上两个碳原子被氧(＝O)取代的嘧啶二酮基和1,1-二氧硫代吗啉基。所述杂环基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“杂环基亚烷基”表示烷基基团可以被一个或多个杂环基基团所取代，其中烷基和杂环基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，杂环基亚烷基基团是指“较低级的杂环基亚烷基”基团，即杂环基基团连接到C_1-6的烷基基团上。另外一些实施例是，杂环基基团连接到C_1-4的烷基基团上。这样的实例包括，但并不限于，2-吡咯烷乙基等等。所述杂环基亚烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。

术语“卤素”是指氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)或碘(I)。

术语“H”表示单个氢原子。这样的原子团可以与其他基团连接，譬如与氧原子相连，形成羟基基团。

术语“D”或“²H”表示单个氘原子。一个这样的原子团与一个甲基相连，形成单-氘代甲基(-CDH₂)，两个氘原子与一个甲基相连，形成双-氘代甲基(-CD₂H)，以及三个氘原子与一个甲基相连，形成三-氘代甲基(-CD₃)。

术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“芳基亚烷基”表示烷基基团可以被一个或多个芳基基团所取代，其中烷基和芳基基团具有如本发明所述的含义，其中一些实施例是，芳基亚烷基基团是指“较低级的芳基亚烷基”基团，即芳基基团连接到C_1-6的烷基基团上；另外一些实施例是，芳基亚烷基基团是指含C_1-4的烷基的“苯烷撑”；另外一些实施例是，芳基亚烷基基团是指芳基基团连接到C_1-3的烷基基团上；另外一些实施例是，芳基亚烷基基团是指芳基基团连接到C_1-2的烷基基团上。其中具体实例包括苄基，二苯基甲基，苯乙基等等。所述芳基亚烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“杂芳基”表示含有5-14个环原子，或5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一些实施方案中，5-10个原子组成的杂芳基包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子。在另一些实施方案中，5-6个原子组成的杂芳基包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子。

杂芳基基团的单环实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,2,4-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。

术语“杂芳基亚烷基”表示烷基基团可以被一个或多个杂芳基基团所取代，其中烷基和杂芳基基团具有如本发明所述的含义，其中一些实施例是，杂芳基亚烷基基团是指“较低级的杂芳基亚烷基”基团，即杂芳基基团连接到C_1-6的烷基基团上；另外一些实施例是，杂芳基基团连接到C_1-4的烷基基团上；另外一些实施例是，杂芳基基团连接到C_1-3的烷基基团上；另外一些实施例是，杂芳基基团连接到C_1-2的烷基基团上。其中具体实例包括2-吡啶甲基，3-呋喃乙基等等。所述杂芳基亚烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“杂芳基亚烷氧基”表示杂芳基亚烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中杂芳基亚烷基基团具有如本发明所述的含义。在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。

如本发明所述，术语“药学上可接受的载体”包括任何溶剂，分散介质，包衣衣料，表面活性剂，抗氧化剂，防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)，等渗剂，盐，药物稳定剂，粘合剂，赋形剂，分散剂，润滑剂，甜味剂，调味剂，着色剂，或其组合物，这些载体都是所属技术领域技术人员的已知的(如Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Ed.MackPrinting Company,1990,p1289-1329所述)。除了任意常规载体与活性成分不相容的情况外，涵盖其在治疗或药物组合物中的用途。

本发明的化合物的描述

本发明的目的在于提供一类新的用于提高胰岛素对血糖调节作用敏感性的芳杂环衍生物，如四氢咔唑-3-羧酸衍生物及咔唑-3-羧酸衍生物，其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物或药学上可接受的盐或前药，可有效治疗、预防或减轻II型糖尿病或其并发症。

一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)或(Ia)所示的结构，或如式(I)或(Ia)所示的结构的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药：

其中，各R¹，R²，R⁵，R⁶，n，x和z具有如本发明所述的定义。

在一些实施方案，各R¹和R²分别独立地选自氢原子、OH、C_1-6烷基、芳基亚烷基、杂芳基亚烷基、C_1-6烷氧基、芳基亚烷氧基、或杂芳基亚烷氧基，所述各C_1-6烷基、芳基亚烷基、杂芳基亚烷基、C_1-6烷氧基、芳基亚烷氧基、和杂芳基亚烷氧基任选地被1，2，3或4个独立选自D、H、F、Cl、Br、I、N₃、-CN、-OH、-NO₂、-NH₂、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基-C(＝O)-、烷基-S(＝O)₂-、烷氨基的取代基所取代；或两个R¹和与之相连的碳原子一起形成5-6元碳环或5-6元杂环；

R⁵代表烷基-C(＝O)-、环烷基-C(＝O)-、杂芳基-C(＝O)-、芳基-C(＝O)-、烷基、环烷基亚烷基、杂芳基亚烷基、芳基亚烷基、烷基-S(＝O)_y-、环烷基-S(＝O)_y-、杂芳基-S(＝O)_y-、或芳基-S(＝O)_y-，所述各烷基-C(＝O)-、环烷基-C(＝O)-、杂芳基-C(＝O)-、芳基-C(＝O)-、烷基、环烷基亚烷基、杂芳基亚烷基、芳基亚烷基、烷基-S(＝O)_y-、环烷基-S(＝O)_y-、杂芳基-S(＝O)_y-和芳基-S(＝O)_y-任选地被1，2，3或4个独立选自D、H、F、Cl、Br、I、N₃、-CN、-OH、-NO₂、-NH₂，烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基-C(＝O)-、烷基-S(＝O)₂-、烷基-C(＝O)-NH-、烷氨基、芳基、被R^a取代的芳基、杂芳基、R^a取代的杂芳基的取代基所取代，其中各R^a独立地选自D、H、F、Cl、Br、I、N₃、-CN、-OH、-NO₂、-NH₂，烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基-C(＝O)-、烷基-C(＝O)-O-，烷基-S(＝O)₂-、烷基-C(＝O)-NH-、-COOH或烷氨基；

R⁶代表H、C_1-4烷基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、或C_1-4卤代烷基；

代表双键或单键；

x为0，1,2,3或4；

y为和0，1或2；

z为0,1,2或3；和

n为0，1，2，3，4或5。

在另一些实施方案，R⁶代表H、甲基、乙基、-CF³或苄基。

在另一些实施方案，各R¹和R²分别独立地选自氢原子、OH、C_1-6烷基、C_6-10芳基C_1-4亚烷基、C_1-9杂芳基C_1-4亚烷基、C_1-6烷氧基、C_6-10芳基C_1-4亚烷氧基、或C_1-9杂芳基C_1-4亚烷氧基，所述各C_1-6烷基、C_6-10芳基C_1-4亚烷基、C_1-9杂芳基C_1-4亚烷基、C_1-6烷氧基、C_6-10芳基C_1-4亚烷氧基、和C_1-9杂芳基C_1-4亚烷氧基任选地被1，2，3或4个独立选自D、H、F、Cl、Br、I、N₃、-CN、-OH、-NO₂、-NH₂、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基-C(＝O)、C_1-4烷基-S(＝O)₂-、C_1-4烷氨基的取代基所取代；或两个R¹和与之相连的碳原子一起形成二氧戊环。

在另一些实施方案，各R¹和R²分别独立地选自H或OH，或各R¹和R²分别独立地选自以下子结构式：

其中，各R³和R⁴独立地为H、D、-OH、-NH₂、-NO₂、-CN、F、Cl、Br、I、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基-C(＝O)-、或烷基-S(＝O)₂-；

t为1、2或3；

各p和m独立地为1、2、3或4。

在另一些实施方案，其中，R³为H、-OH、-NH₂、-CN、F、Cl、Br、I、-CF₃、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基-C(＝O)、氨基、硝基、氰基、或C_1-4烷基-S(＝O)₂-；R⁴为甲基。

在另一些实施方案，R⁵代表C_1-4烷基-C(＝O)-、C_3-10环烷基-C(＝O)-、C_1-9杂芳基-C(＝O)-、C_6-10芳基-C(＝O)-、C_1-4烷基、C_3-10环烷基C_1-4亚烷基、C_1-9杂芳基C_1-4亚烷基、C_6-10芳基C_1-4亚烷基、C_1-4烷基-S(＝O)_y-、C_3-10环烷基-S(＝O)_y-、C_1-9杂芳基-S(＝O)_y-、或C_6-10芳基-S(＝O)_y-，所述各C_1-4烷基-C(＝O)-、C_3-10环烷基-C(＝O)-、C_1-9杂芳基-C(＝O)-、C_6-10芳基-C(＝O)-、C_1-4烷基、C_3-10环烷基C_1-4亚烷基、C_1-9杂芳基C_1-4亚烷基、C_6-10芳基C_1-4亚烷基、C_1-4烷基-S(＝O)_y-、C_3-10环烷基-S(＝O)_y-、C_1-9杂芳基-S(＝O)_y-和C_6-10芳基-S(＝O)_y-任选地被1，2，3或4个独立选自D、H、F、Cl、Br、I、N₃、-CN、-OH、-NO₂、-NH₂，C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基-C(＝O)-、C_1-4烷基-S(＝O)₂-、C_1-4烷基-C(＝O)-NH-、C_1-4烷氨基、C_6-10芳基、被R^a取代的C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、R^a取代的C_1-9杂芳基的取代基所取代，其中各R^a独立地选自D、H、F、Cl、Br、I、N₃、-CN、-OH、-NO₂、-NH₂，C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基-C(＝O)-、C_1-4烷基-C(＝O)-O-，C_1-4烷基-S(＝O)₂-、C_1-4烷基-C(＝O)-NH-、-COOH或C_1-4烷氨基。

在另一些实施方案，R⁵代表C_1-9杂芳基-C(＝O)-、C_1-9杂芳基C_1-4亚烷基、C_1-9杂芳基-S(＝O)_y-、苯基C_1-4烷基、苯基-S(＝O)_y-或苯基-C(＝O)-，所述各C_1-9杂芳基-C(＝O)-、C_1-9杂芳基C_1-4亚烷基、C_1-9杂芳基-S(＝O)_y-、苯基C_1-4烷基、苯基-S(＝O)_y-或苯基-C(＝O)-任选地被1，2，3或4个独立选自D、H、F、Cl、Br、I、N₃、-CN、-OH、-NO₂、-NH₂，甲基、乙基、异丙基、CF₃、-CH₂CF₃、甲氧基、乙氧基、甲基-C(＝O)-、甲基-S(＝O)₂-、甲基-C(＝O)-NH-、C_1-4烷氨基、羧基取代苯基、CH₃COO-取代苯基的取代基所取代。

在另一些实施方案，R⁵代表以下子结构式：

在另一些实施方案，本发明包含以下其中之一的结构：

(1)9-(4-氯苯甲酰基)-6-羟基-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸；

(2)9-(4-氯苯甲酰基)-6-(吡啶-2-甲氧基)-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸；

(3)9-(4-氯苯甲酰基)-6-(1-乙氧苯基)-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸；

(4)9-(4-氯苯甲酰基)-6-(4-氰基苄氧基)-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸；

(5)9-(4-氯苯甲酰基)-6-((3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸；

(6)6-苄氧基-9-(4-氯苯基磺酰基)-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸；

(7)6-苄氧基-9-(4-甲氧苯基磺酰基)-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸；

(8)5-(4-氯苯甲酰基)-6,7,8,9-四氢-[1,3]二氧[4,5-b]咔唑-8-甲酸；

(9)5-(4-氯苯基磺酰基)-6,7,8,9-四氢-[1,3]二氧[4,5-b]咔唑-8-甲酸；

(10)5-(4-甲氧苯基磺酰基)-6,7,8,9-四氢-[1,3]二氧[4,5-b]咔唑-8-甲酸；

(11)9-苄基-6-苄氧基-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸；

(12)6-苄氧基-9-(4-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸；

(13)6-苄氧基-9-(4-氯苄基)-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸；

(14)6-苄氧基-9-(4-氟苄基)-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸；

(15)6-苄氧基-9-((2'-甲氧羰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸；

(16)6-苄氧基-9-((2'-羧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸；

(17)6-苄氧基-9-(4-氯苯甲酰基)-咔唑-3-甲酸

(18)6-苄氧基-9-(4-氟苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸；

(19)6-苄氧基-9-(4-氯苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸；

(20)(R)-6-苄氧基-9-(4-氯苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸；

(21)(S)-6-苄氧基-9-(4-氯苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸；

或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物或药学上可接受的盐或前药。

另一方面，本发明涉及一种药物组合物，包含本发明所述的化合物，以及药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。

在一些实施方案，本发明所述的药物组合物，其更进一步地包含附加治疗剂，其中所述的附加治疗剂选自DPP-IV抑制剂的抗糖尿病药物、非DPP-IV抑制剂的抗糖尿病药物、抗高血糖药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物、消炎药物或其组合。

在另一些实施方案，本发明所述的药物组合物，其中所述的非DPP-IV抑制剂的抗糖尿病药物和抗高血糖药物选自双胍类药物、磺酰脲类药物、葡糖苷酶抑制剂、PPAR激动剂、αP2抑制剂、PPARα/γ双激活剂、SGLT-2抑制剂、AMPK激动剂、脂联素受体激动剂、格列奈类药物、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)抑制剂、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡糖-6-磷酸酶抑制剂或其组合。

在另一些实施方案，本发明所述的药物组合物，其中所述的降脂药物选自MTP抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、ACAT抑制剂、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠钠离子/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性的向上调节物、烟酸或其衍生物、胆汁酸螯合物或其组合。

在另一些实施方案，本发明所述的药物组合物，其中所述的降脂药物选自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀、罗素他汀或其组合。

另一方面，本发明涉及一种使用本发明所述化合物或本发明所述的药物组合物来制备用于预防或治疗下列疾病，减轻下列疾病症状或者延缓下列疾病的发展或发作或用于增加高密度脂蛋白的水平的药品的用途，其中所述的疾病是II型糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压、急性贫血或中性粒细胞减少。

除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。

而且，本发明化合物、包括其盐也可以以其水合物形式获得，或者包括其他用于其结晶的溶剂。本发明化合物可以固有地或通过设计形成具有可药用溶剂(包括水)的溶剂化物；因此，本发明意在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。

另一方面，本发明提供了式(I)或(Ia)所示化合物的制备，分离和纯化的方法。本发明化合物可能会有几个不对称的中心或通常所描述的外消旋体混合物的形式。本发明进一步包含外消旋混合物，部分外消旋的混合物以及分离得到的对映体和非对映体。

本发明的化合物的组合物制剂

本发明的药物组合物包括式(I)或(Ia)所示结构化合物或式1～21所示结构的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例1～21的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、外消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药，以及药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。

本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或他的残留物。

像本发明所描述的，本发明药学上可接受的药物组合物进一步包含药学上可接受的载体、稀释剂、辅剂、或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散剂或悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂或润滑剂等，适合于特定的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science andPractice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的药物组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的药物组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。

可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。

本发明的化合物可以以仅有的药学试剂或结合一个或多个其他附加治疗(药学的)剂来给药，其中联合用药引起可接受的不良反应，这对于糖尿病、糖尿病并发症以及其它相关疾病的治疗具有特殊的意义，所述的这些疾病包括，但并不限于，I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压等。

本发明化合物和药物组合物的用途

本发明的化合物将应用于，但绝不限于，使用本发明的化合物或药物组合物的有效量对患者给药来预防或治疗患者糖尿病和相关疾病，或者减轻糖尿病和相关疾病症状，或者延缓糖尿病和相关疾病的发展或发作或用于增加高密度脂蛋白的水平。这样的疾病包括，但并不限于糖尿病，尤其是II型糖尿病，以及糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压。

此外，本发明化合物或药物组合物还适于预防和治疗糖尿病性后期损伤，例如肾病、视网膜病、神经病、以及心肌梗塞、外周动脉闭合疾病、血栓形成、动脉硬化、炎症、免疫疾病、自身免疫性疾病如AIDS、哮喘、骨质疏松症、癌症、牛皮癣、阿尔茨海默氏症、精神分裂症和感染性疾病。

本发明的化合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物，包括哺乳动物，啮齿类动物等等。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。

一般合成过程

为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。

一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)或(Ia)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。

所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。

下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。

无水四氢呋喃是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。

以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。

色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振氢谱的测试条件是：室温条件下，布鲁克(Bruker)400MHz，以CDC1₃、DMSO-d₆或CD₃OD为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doublet of doublets，双二重峰)、dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。

低分辨率质谱(MS)数据的测试条件是：Agilent 6120Quadrupole HPLC-MS(柱子型号：Zorbax SB-C18,2.1x 30mm,3.5μm,6min,流速为0.6mL/min，流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH₃CN)在(含0.1％甲酸的H₂O)中的比例)，在210nm/254nm用UV检测，用电喷雾电离模式(ESI)。

化合物纯度的表征方式为：Agilent 1260制备型高效液相色谱(Pre-HPLC)或Calesep Pump 250制备型高效液相色谱(Pre-HPLC)(柱子型号：NOVASEP,50/80mm,DAC)，在210nm/254nm用UV检测。

下面简写词的使用贯穿本发明：

合成方案一至七列出了制备本发明化合物的实验步骤。其中，各R⁵具有如本发明所述的定义，R^1a为。H、OH、C_1-6烷基、芳基亚烷基、或杂芳基亚烷基；或R^1a为H、OH、C_1-6烷基、C_6-10芳基C_1-4亚烷基、或C_1-9杂芳基C_1-4亚烷基。

①合成方案一(目标化合物1～5合成路线)：

该方案以4-苯甲氧基苯肼盐酸盐及4-氧代环己甲酸乙酯为原料，经Fischer吲哚环合得到重要中间体1-1，随后经水解得到中间体1-2，中间体1-2与相应取代的酰氯(R⁵Cl)在碱性条件下缩合反应，再经Pa/C加氢脱苄基，最后与R¹Br在NaH条件下缩合得到目标化合物2～5。

②合成方案二(目标化合物6～7合成路线)：

该方案以中间体1-1为原料，与相应取代的磺酰氯(R⁵Cl)在碱性条件下缩合反应，随后水解得到目标化合物6～7。

③合成方案三(目标化合物8合成路线)：

该方案以胡椒胺为原料，先经重氮化后还原得重要中间体8-1，中间体8-1经Fischer吲哚环合得到重要中间体8-2，随后经水解得到中间体8-3，中间体8-3与相应取代的酰氯(R⁵Cl)在碱性条件下缩合反应得到目标化合物8。

④合成方案四(目标化合物9～10合成路线)：

该方案以中间体8-2为原料，与相应取代的磺酰氯(R⁵Cl)在碱性条件下缩合反应，随后水解得到目标化合物9～10。

⑤合成方案五(目标化合物11～16合成路线)：

该方案以中间体1-2为原料，与相应取代的溴化苄(R⁵Br)在碱性条件下缩合反应得到目标化合物11～16。

⑥合成方案六(目标化合物17合成路线)：

该方案以6-苯甲氧基-9H-咔唑-3-甲酸乙酯为原料，经水解，随后与相应取代的酰氯(R⁵Cl)在碱性条件下缩合反应，得到目标化合物17。

⑦合成方案七(目标化合物18～21合成路线)：

以中间体1-2为原料，与相应取代的酰氯(R⁵Cl)在碱性条件下缩合反应得到目标化合物18～21。

异构体拆分试验

高效液相分析条件：色谱柱：手性IA柱；流动相：正己烷：异丙醇＝75:25；检测波长：单波长，254nm；流速：1mL·min^-1；柱温：30℃；出峰时间：12.441min(化合物20)，17.579min(化合物21)。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1：9-(4-氯苯甲酰基)-6-羟基-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸(化合物1)

(1)：6-苯甲氧基-9H-1,2,3,4-四氢咔唑-3-甲酸乙酯(1-1)

250mL反应瓶中加入4-苯甲氧基苯肼盐酸盐(6.00g，0.02mol)，无水乙醇(150mL)，搅拌下加入4-氧代环己甲酸乙酯(4.20mL，0.03mol)，磷酸(3.00mL，0.05mol)，回流反应6h。TLC监测，反应完全后，停止反应。冷却至室温，用旋转蒸发仪减压蒸去溶剂，残余物中加乙酸乙酯(200mL)，水(150mL)，以2N NaOH调pH 8～9，有机层依次用水(150mL×1)、饱和NaCl(150mL×1)洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，残余物以无水乙醇重结晶，得淡黄色固体5.97g，收率71.4％。IR(KBr,cm^-1)ν:3355(-NH-),2963,2842,1712(-CO₂Et),1627,1590(苯环的-C＝C-),1492(苯环的-C＝C-),1456(苯环的-C＝C-),1327,1215,1135,1027,849。

(2)：6-苯甲氧基-9H-1,2,3,4-四氢咔唑-3-甲酸(1-2)

100mL反应瓶中加入化合物(1-1)(2.00g，0.06mol)，THF/H₂O(v:v＝1:1)(40mL)，搅拌下加入NaOH固体(4.50g，0.11mol)，回流下反应18h，停止反应。用旋转蒸发仪减压蒸去溶剂，加入水(20mL)稀释后，1N HCl调pH至4～5，析出淡黄色固体，抽滤，干燥后加入乙酸乙酯(100mL)溶解，有机层依次用水(100mL×1)、饱和NaCl(100mL×1)各洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，残余物以无水乙醇重结晶，得白色固体1.74g，收率94.5％。ESI-MS:m/z344.1[M+Na]⁺。

(4)：9-(4-氯苯甲酰基)-6-苄氧基-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸(1-3)

150mL反应瓶中加入上述化合物(1-2)(1.74g，5.42mmol)，无水DMF(分子筛干燥)60mL，冰盐浴降至-10℃，加入60％NaH(0.54g，13.55mmol)，加毕，升至室温搅拌30min，然后加入对氯苯甲酰氯(2.50mL，20.00mmol)，室温下反应5h(N₂保护)。停止反应，加入乙酸乙酯(80mL)，水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(60mL×2)，有机层依次用饱和碳酸氢钠(50mL×2)、水(50mL×1)、饱和NaCl(50mL×1)各洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，残留物经硅胶柱层析(V_石油醚:V_乙酸乙酯＝4:1)分离得淡黄色油状物即化合物(1-3)0.64g，收率25.7％。ESI-MS:m/z482.2[M+Na]⁺。

(5)：9-(4-氯苯甲酰基)-6-羟基-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸(化合物1)

10mL反应瓶中加入化合物(1-3)(0.50g，1.09mmol)，乙酸乙酯(5mL)，搅拌下加入10％的Pd/C(0.10g，0.94mmol)，室温反应，TLC监测反应，4h反应完全，停止反应。抽滤去除Pd/C，旋转蒸发仪蒸干溶剂，得到淡黄色糖浆状物质，加入少量乙酸乙酯溶解，再加入二氯甲烷析出白色固体0.28g，收率69.7％。mp:213-215℃。ESI-MS:m/z 392.0[M+Na]⁺；IR(KBr,cm^-1)ν:3237,1712,1672,1611,1591,1467,1436,1372,1311,1269,1240,1198,1159,1130,1085,1060,1041,964,901,855,813,780,763,749,739,689,652；¹H NMR(400MHz,CDCl₃,ppm)δ:7.41-7.32(m,5H),6.76(d,J＝2.4Hz,1H),6.61-6.59(m,1H),2.90-2.76(m,3H),2.58(s,1H),2.15-2.11(m,2H).

实施例2：9-(4-氯苯甲酰基)-6-(吡啶-2-甲氧基)-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸(化合物2)

10mL反应瓶中加入化合物1(0.37g，1.00mmol)，无水DMF(分子筛干燥)(6mL)，冰盐浴冷却至-10℃，加入60％NaH(0.12g，3.00mmol)，搅拌2min，滴加2-溴甲基吡啶(1.12mL，1.00mmol)，加完后冰浴反应1h，自然升至室温继续搅拌反应(N₂保护)，TLC监测反应进程，反应2h反应完全，停止反应。将反应液倾入装有乙酸乙酯(20mL)的分液漏斗，加1N HCl调PH至4～5，乙酸乙酯萃取，分出有机层，水洗(20mL×1)，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋转蒸发仪旋干溶剂，得黄棕色油状物，放置冰箱析出白色固体，乙酸乙酯重结晶得白色固体，收率66.9％。m.p.200-203℃。ESI-MS:m/z 461.1[M+H]⁺；IR(KBr,cm^-1)ν:2889,2716,2480,1942,1676,1618,1605,1466,1449,1435,1372,1342,1294,1220,1198,1163,1088,1055,1037,1013,962,918,903,853,790,760,638；¹H NMR(400MHz,CDCl₃,ppm)δ:8.63(d,J＝4.8Hz,1H),7.78(t,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.48-7.38(m,5H),7.29(t,J＝6.0Hz,1H),7.03(d,J＝1.6Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),5.32(s,2H),3.04(dd,J＝4.4,15.6Hz,1H),2.92-2.77(m,2H),2.62-2.49(m,2H),2.23(d,J＝10.4Hz,1H),1.85(s,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,ppm)δ:178.1,165.9,157.1,155.2,148.1,137.8,136.5,131.7,131.4,131.1,131.0,128.9,127.3,123.0,121.7,118.0,113.5,101.7,69.8,38.9,26.2,23.7,14.2.

实施例3：9-(4-氯苯甲酰基)-6-(1-乙氧苯基)-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸(化合物3)

以1-苯基乙氧基溴化苄代替溴化苄，按照实施例2的方法制备得标题化合物，收率56.5％。m.p.192-195℃；ESI-MS:m/z 496.0[M+Na]⁺；IR(KBr,cm^-1)ν:3566,3030,2982,2930,1700,1673,1612,1464,1373,1322,1280,1228,1161,1089,1037,1012,762,701；¹HNMR(400MHz,CD₃OD,ppm)δ:7.61-7.52(m,4H),7.39(d,J＝6.0Hz,2H),7.31(t,J＝6.0Hz,2H),7.22(d,J＝6.0Hz,1H),7.02-6.99(m,1H),6.86-6.85(m,1H),6.69(d,J＝7.2Hz,1H),5.42-5.39(m,1H),2.77-2.65(m,5H),2.17-2.11(m,1H),1.84-1.78(m,1H),1.59(d,J＝5.2Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CD₃OD+DMSO-d₆,ppm)δ:168.6,155.1,144.5,138.6,135.5,131.8,130.0,129.9,129.5,129.5,128.4,126.9,117.3,100.0,89.6,76.5,26.8,25.5,24.9,24.7.

实施例4：9-(4-氯苯甲酰基)-6-(4-氰基苄氧基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-3-甲酸(化合物4)

以4-氰基溴化苄代替溴化苄，按照实施例2的方法制备得标题化合物，收率14.0％。m.p.199-203℃。ESI-MS:m/z 507.0[M+Na]⁺；IR(KBr,cm^-1)ν:3566,2923,2887,2849,2227,1696,1680,1609,1507,1470,1455,1371,1323,1299,1273,1201,1159,1127,1085,1048,1018,963,920,815,747；¹H NMR(400MHz,CD₃OD,ppm)δ:7.69-7.64(m,2H),7.56(t,J＝8.0Hz,2H),7.49-7.29(m,5H),6.95-6.88(m,1H),6.80(d,J＝9.2Hz,1H),5.15(s,2H),2.97-2.79(m,3H),2.64-2.51(m,2H),2.19(d,J＝13.2Hz,1H),1.87(s,1H)；¹³C NMR(100MHz,CD₃OD,ppm)δ:155.6,152.2,144.3,143.5,136.5,134.4,132.1,132.0,131.9,130.8,129.9,128.9,127.8,127.7,127.7,127.6,127.5,118.3,112.4,111.1,110.8,106.9,102.3,101.9,101.2,100.0,68.9,40.3,25.9,23.3,21.9,13.1.

实施例5：9-(4-氯苯甲酰基)-6-((3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸(化合物5)

以(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基溴化苄代替溴化苄，按照实施例2的方法制备得标题化合物，收率43.4％。m.p.93-95℃。ESI-MS:m/z 504.1[M+H]⁺；IR(KBr,cm^-1)ν:3497,3160,1709,1652,1613,1462,1390,1315,1287,1194,,1085,1030,921,872,816,748,689；¹H NMR(400MHz,CDCl₃,ppm)δ:7.48-7.46(m,3H),6.82(d,J＝2.8Hz,2H),6.65(dd,J＝2.4,8.8Hz,2H),5.04(s,2H),2.91-2.87(m,2H),2.82(d,J＝10.0Hz,1H),2.77-2.72(m,2H),2.45(s,2H),2.14(d,J＝10.0Hz,2H),1.82(s,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,5H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,ppm)δ:175.1,165.9,152.5,136.4,135.1,131.7,131.4,131.3,130.8,130.2,128.9,127.3,117.6,116.2,112.5,103.5,60.8,39.0,31.9,29.7,29.4,26.2,23.7,14.2.

实施例6：6-苄氧基-9-(4-氯苯基磺酰基)-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸(化合物6)

25mL反应瓶中加入化合物(1-1)(0.50g，1.43mmol)，无水DMF(12mL)，冰盐浴降至-10℃以下，分3次(每次间隔5min)加入60％NaH(0.14g，3.50mmol，加毕，升至室温搅拌30min，然后加入4-氯苯磺酰氯(0.75g，3.60mmol)，室温下反应24h(N₂保护)，停止反应。加入乙酸乙酯(80mL)，水(30mL)，分出有机层，依次用饱和碳酸氢钠(30mL×1)、水(30mL×1)、饱和NaCl(30mL×1)洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，残留物经硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝5:1)分离得黄色油状物0.25g。

50mL反应瓶中加入上述黄色油状物(0.16g，0.30mmol)，THF/CH₃OH(v:v＝3:1)(6mL)，1N LiOH(0.46mL，0.46mmol)，室温搅拌24h，停止反应。加入1N HCl(0.58mL，0.58mmol)，搅拌下加入适量水至有大量黄色固体析出，抽滤，干燥，固体经硅胶柱层析(V_石油醚:V_乙酸乙酯V_甲醇＝10:8:1)分离得白色固体0.11g，收率74.0％。mp:215-218℃。IR(KBr,cm^-1)v:3090,3032,2977,2871,1703,1614,1579,1476,1456,1372；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆,ppm)δ:7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.47-7.33(m,5H),7.12(d,J＝2.4Hz,1H),6.99-6.96(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),5.11(s,2H),3.09(m,1H),2.99(m,1H),2.84-2.64(m,3H),2.22-2.19(m,1H),1.87-1.85(m,1H)。

实施例7：6-苄氧基-9-(4-甲氧苯基磺酰基)-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸(化合物7)

以4-甲氧基苯磺酰氯代替4-氯苯磺酰氯，按照实施例6的方法制备得标题化合物，收率67.3％。m.p.203-206℃。ESI-MS:m/z 514.2[M+Na]⁺；IR(KBr,cm^-1)ν:2942,1695,1596,1497,1458,1391,1366,1264,1226,1178,1159,1089,1023,980,941,828,739,697,675；¹HNMR(400MHz,CDCl₃,ppm)δ:8.04(d,J＝9.2Hz,1H),7.67(dd,J＝2.0,6.8Hz,2H),7.46-7.43(m,2H),7.41-7.37(m,2H),7.34-7.32(m,1H),6.96(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),6.89(d,J＝2.8Hz,1H),6.86-6.83(m,2H),5.30(s,2H),3.78(s,3H),3.30-3.24(m,1H),2.99-2.78(m,4H),2.35-2.31(m,1H),2.05-1.95(m,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,ppm)δ:179.9,163.5,155.7,140.0,135.1,131.1,130.7,130.4,128.6,128.5,128.0,127.5,116.8,115.4,114.3,113.3,102.2,70.5,55.6,38.7,25.6,23.8,23.5。

实施例8：5-(4-氯苯甲酰基)-6,7,8,9-四氢-[1,3]二氧[4,5-b]咔唑-8-甲酸(化合物8)

(1):苯并[d][1,3]二氧-5-基肼盐酸盐(8-1)

于500mL三颈瓶中加入水(30mL)，浓盐酸(8.90mL，0.29mmol)，搅拌下加入胡椒胺(2.74g，0.02mmol)，同温下搅拌1h，使其充分混悬，然后降温至5℃以下，滴加30％NaNO₂溶液(NaNO₂1.66g+H₂O 5.50mL)，滴加时控制温度在5℃以下，加毕，保持在10℃以下反应4h，TLC监测反应完全后，抽滤，滤液呈紫黑色并放在冰浴中，备用。

另取1000mL反应瓶，加入SnCl₂·2H₂O(13.54g，0.06mol)，浓盐酸(13mL，0.43mmol)，搅拌溶解后，于冰浴中冷却至0℃，滴加上述已制备好的重氮液，加毕，冰浴中反应2h，然后室温搅拌24h，抽滤出固体，滤饼分别用少量冷水、冷乙醇、冷乙醚洗，干燥后得黄色固体即化合物(8-1)2.64g，收率70.0％，ESI-MS:m/z 153.0[M+H]⁺。

(2):6,7,8,9-四氢-[1,3]二氧[4,5-b]咔唑-8-甲酸乙酯(8-2)

250mL反应瓶中加入化合物(8-1)(1.52g，0.01mol)，无水乙醇(60mL)，搅拌下加入4-氧代环己甲酸乙酯(2.00mL，0.03mol,)，磷酸(1.60mL，0.03mol)，回流反应6h。TLC监测，反应完全后，停止反应。冷却至室温，用旋转蒸发仪减压蒸去溶剂，残余物中加乙酸乙酯(40mL)，水(30mL)，以2N NaOH调pH 8～9，有机层依次用水(30mL×1)、饱和NaCl(30mL×1)洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，残余物以无水乙醇重结晶，得淡黄色固体2.590g，即化合物(8-2)，收率90.4％。ESI-MS:m/z 310.1[M+Na]⁺.

(3):6,7,8,9-四氢-[1,3]二氧[4,5-b]咔唑-8-甲酸(8-3)

50mL反应瓶中加入化合物(8-2)(0.86g，3.00mmol)，THF/H₂O溶液(v:v＝1:1)(20mL)，搅拌下加入NaOH固体(0.24g，6.00mmol)，回流下反应7h，停止反应。用旋转蒸发仪减压蒸去THF，加入水(15mL)稀释后，1N HCl调pH至4～5，析出棕色固体，抽滤，干燥后加入乙酸乙酯(30mL)溶解，有机层依次用水(15mL×1)、饱和NaCl(15mL×1)各洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，残余物以无水乙醇重结晶，得白色固体0.56g，即化合物(8-3)，收率71.1％。ESI-MS:m/z 260.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃,ppm)δ:7.11-7.09(m,1H),6.85(d,J＝2.4Hz,1H),6.67(dd,J＝2.4Hz,8.8Hz,1H),4.21-4.10(m,2H),2.99-2.95(m,1H),2.86-2.83(m,1H),2.30-2.26(m,1H),2.02-1.96(m,1H),1.30-1.26(m,3H).

(4):5-(4-氯苯甲酰基)-6,7,8,9-四氢-[1,3]二氧[4,5-b]咔唑-8-甲酸(化合物8)

25ml反应瓶中加入上述化合物(8-3)(0.56g，2.16mmol)，无水DMF(分子筛干燥)(10mL)，冰盐浴降至-10℃，加入60％NaH(0.22g，5.40mmol)，加毕，升至室温搅拌30min，然后加入对氯苯甲酰氯(1.60mL，4.70mmol)，室温下反应5h(N₂保护)。停止反应，加入乙酸乙酯20mL，水10mL，以乙酸乙酯萃取(20mL×2)，有机层依次用饱和碳酸氢钠(10mL×2)、水(10mL×1)、饱和NaCl(10mL×1)各洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，残留物经硅胶柱层析(V_石油醚:V_乙酸乙酯＝4:1)分离得类白色固体，无水乙醇重结晶得白色固体0.69g，收率80.6％。m.p.269-271℃。ESI-MS:m/z 420.0[M+Na]⁺；IR(KBr,cm^-1)ν:2891,1701,1666,1593,1487,1459,1410,1373,1330,1273,1240,1204,1183,1138,1118,1088,1038,938,850,749；¹HNMR(400MHz,CDCl₃,ppm)δ:7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),6.83(d,J＝3.6Hz,2H),5.95(d,J＝1.6Hz,2H),2.98-2.83(m,3H),2.62(d,J＝5.6Hz,2H),2.25-2.21(m,1H),1.94-1.84(m,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃+CD₃OD,ppm)δ:178.0,168.8,145.9,145.0,139.3,134.3,129.5,124.3,117.5,101.5,97.6,97.3,39.4,26.5,25.3,24.1,20.2.

实施例9：5-(4-氯苯基磺酰基)-6,7,8,9-四氢-[1,3]二氧[4,5-b]咔唑-8-甲酸(化合物9)

25mL反应瓶中加入化合物(8-2)(0.57g，2.00mmol)，无水DMF(8mL)，冰盐浴降至-10℃以下，分3次(每次间隔5min)加入60％NaH(2.00g，5.00mmol)，加毕，升至室温搅拌30min，然后加入4-氯苯磺酰氯(0.53g，2.50mmol)，室温下反应24h(N₂保护)，停止反应。加入乙酸乙酯(20mL)，水(10mL)，分出有机层，依次用饱和碳酸氢钠(10mL×1)、水(10mL×1)、饱和NaCl(10mL×1)洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，残留物经硅胶柱层析(V_石油醚:V_乙酸乙酯＝5:1)分离得黄色油状物0.29g。

50mL反应瓶中加入上述黄色油状物(0.29g，0.63mmol)，THF/CH₃OH(v:v＝3:1)(6mL)，1N LiOH(0.76mL，0.76mmol)，室温搅拌24h，停止反应。加入1N HCl调PH至4～5，用旋转蒸发仪旋干溶剂，加入乙酸乙酯(20mL)、水(10mL)萃取，分出有机层，水洗(10mL×1)，无水硫酸钠干燥，抽滤，用旋转蒸发仪旋干溶剂，得黄棕色油状物，残留物经硅胶柱层析(V_石油醚:V_乙酸乙酯＝3:1)，分离得白色固体0.14g，收率36.5％。m.p.219-220℃。ESI-MS:m/z456.0[M+Na]⁺；IR(KBr,cm^-1)ν:3673,2903,1700,1690,1579,1460,1395,1355,1313,1249,1176,1132,1085,1040,1011,948,913,874,852,829,756；¹H NMR(400MHz,CD₃OD,ppm)δ:7.71-7.69(m,2H),7.56(s,1H),7.50-7.48(m,2H),6.79(s,1H),5.95(s,2H),3.17-3.14(m,1H),2.97-2.91(m,1H),2.81-2.66(m,3H),2.26-2.23(m,1H),1.99-1.92(m,1H)；¹³C NMR(100MHz,CD₃OD,ppm)δ:178.6,147.6,146.9,141.3,138.2,134.6,132.2,130.7,129.1,120.0,102.7,98.5,97.5,40.4,40.0,27.0,25.0,24.7.

实施例10：5-(4-甲氧基苯磺酰基)-6,7,8,9-四氢-[1,3]二氧[4,5-b]咔唑-8-甲酸(化合物10)

以4-甲氧基苯磺酰氯代替4-氯苯磺酰氯，按照实施例9的方法制备得标题化合物，收率31.2％。m.p.255-257℃。ESI-MS:m/z 520.0[M+Na]⁺；IR(KBr,cm^-1)ν:2952,1694,1593,1500,1458,1370,1354,1310,1266,1246,1170,1134,1089,1034,1014,942,913,873,839,802,687,666；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆,ppm)δ:12.39(s,1H),7.65(dd,J＝2.0,7.2Hz,2H),7.52(s,1H),7.31(dd,J＝2.0,7.2Hz,2H),6.97(s,1H),6.03(d,J＝3.2Hz,2H),3.79(s,3H),3.12-3.07(m,1H),2.94-2.90(m,1H),2.79-2.74(m,1H),2.70-2.57(m,2H),2.19-2.16(m,1H),1.85-1.79(m,1H)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆,ppm)δ:175.9,163.5,145.5,144.6,133.0,129.8,129.0,128.6,123.9,117.4,115.0,101.2,97.9,95.7,55.8,38.8,38.1,25.5,23.5,23.3.

实施例11：9-苄基-6-苄氧基-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸(化合物11)

10mL反应瓶中加入化合物(1-2)(0.32g，1.00mmol)，无水DMF(分子筛干燥)5mL，冰盐浴冷却，加60％NaH(0.12g，3.00mmol)，加完后自然升至室温搅拌30min，滴加溴化苄(0.15mL，1.00mmol)，搅拌反应，TLC监测反应进程，反应4h，反应完全，停止反应。将反应液倾入装有乙酸乙酯(20mL)的分液漏斗中，加1N HCl调PH至4～5，加入乙酸乙酯(20mL)、水(10mL)萃取，分出有机层，水洗有机相(10mL×1)，无水硫酸钠干燥。抽滤，用旋转蒸发仪旋干溶剂，得黄棕色油状物，残留物经硅胶柱层析(V_石油醚:V_乙酸乙酯＝1:1)，得淡黄色固体，乙酸乙酯重结晶得白色固体0.19g，收率45.5％。m.p.189-190℃。ESI-MS:m/z 434.1[M+Na]⁺；IR(KBr,cm^-1)ν:3442,3025,2883,1693,1484,1461,1427,1305,1224,1203,1146,1045,732；¹HNMR(400MHz,CDCl₃,ppm)δ:7.47(d,J＝7.4Hz,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,2H),7.32-7.19(m,4H),7.10-7.07(m,2H),6.96(d,J＝7.1Hz,2H),6.85(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),5.25-5.14(m,2H),5.10(s,2H),3.11(dd,J＝15.2,5.0Hz,1H),3.01-2.92(m,1H),2.90-2.74(m,2H),2.67(d,J＝8.3Hz,1H),2.33(d,J＝13.2Hz,1H),2.09-1.99(m,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,ppm)δ:181.6,153.1,138.0,137.7,135.2,132.2,128.7,128.5,127.7,127.5,127.2,127.2,126.0,111.5,109.8,107.6,101.7,70.9,46.4,39.9,25.4,23.9,21.3.

实施例12：9-(4-甲基苄基)-6-苄氧基-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸(化合物12)

以4-甲基溴化苄代替溴化苄，按照实施例11的方法制备得标题化合物，收率45.5％。m.p.171-172℃。ESI-MS:m/z 448.0[M+Na]⁺；IR(KBr,cm^-1)ν:3423,3027,2925,1691,1619,1482,1454,1430,1305,1274,1222,1193,1164,1041,788,736,700；¹H NMR(400MHz,CDCl₃,ppm)δ:7.47(d,J＝7.2Hz,2H),7.38(dd,J＝12.8,7.6Hz,2H),7.34-7.28(m,1H),7.13-7.04(m,4H),6.89-6.83(m,3H),5.18(d,J＝6.4Hz,2H),5.10(s,2H),3.11(dd,J＝15.2,4.8Hz,1H),3.00-2.91(m,1H),2.89-2.76(m,2H),2.72-2.61(m,1H),2.37-2.28(m,4H),2.09-1.97(m,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,ppm)δ:181.4,153.1,137.7,136.9,135.2,134.9,132.2,129.4,128.5,127.7,127.5,127.2,126.0,111.5,109.8,107.4,101.6,70.9,46.2,39.9,25.4,23.9,21.3,21.0.

实施例13：9-(4-氯苄基)-6-苄氧基-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸(化合物13)

以4-氯溴化苄代替溴化苄，按照实施例11的方法制备得标题化合物，收率45.5％。m.p.178-180℃。ESI-MS:m/z 468.0[M+Na]⁺；IR(KBr,cm^-1)ν:2935,1689,1621,1482,1436,1307,1222,1195,1164,1041,831,786,734；¹H NMR(400MHz,CDCl₃,ppm)δ:7.47(d,J＝7.2Hz,2H),7.38(dd,J＝12.8,3.6Hz,2H),7.35-7.28(m,1H),7.25-7.19(m,2H),7.06(t,J＝5.6Hz,2H),6.91-6.83(m,3H),5.17(d,J＝3.6Hz,2H),5.10(s,2H),3.10(dd,J＝12.0,5.6Hz,1H),2.96(dd,J＝15.2,9.6Hz,1H),2.90-2.82(m,1H),2.76(dd,J＝12.0,4.4Hz,1H),2.70-2.59(m,1H),2.37-2.29(m,1H),2.10-1.99(m,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,ppm)δ:181.4,153.2,137.6,136.4,135.0,133.0,132.0,128.9,128.5,127.7,127.5,127.4,127.3,111.7,109.7,107.9,101.8,70.8,45.8,39.8,25.3,23.8,21.2.

实施例14：9-(4-氟苄基)-6-苄氧基-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸(化合物14)

以4-氟溴化苄代替溴化苄，按照实施例11的方法制备得标题化合物，收率45.5％。m.p.189-190℃。ESI-MS:m/z 452.1[M+Na]⁺；IR(KBr,cm^-1)ν:3419,2917,1695,1617,1508,1481,1463,1417,1307,1274,1220,1195,1160,1041,819,740；¹H NMR(400MHz,CDCl₃,ppm)δ:7.47(d,J＝7.2Hz,2H),7.38(t,J＝6.0Hz,2H),7.31(t,J＝5.6Hz,1H),7.08-7.07(m,2H),6.96-6.91(m,4H),6.86(dd,J＝7.2Hz,1.6Hz,1H),5.20-5.16(m,2H),5.11(s,2H),3.10(dd,J＝8.0Hz,4.0Hz,1H),2.99-2.94(m,1H),2.88-2.86(m,1H),2.80-2.76(m,1H),2.69-2.63(m,1H),2.35-2.32(m,1H),2.08-2.01(m,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,ppm)δ:181.4,163.0,161.0,153.2,137.7,135.0,133.7,132.1,128.5,127.7,127.7,127.6,127.6,127.3,115.7,115.5,111.7,109.7,107.8,101.8,70.9,45.8,39.8,25.4,23.8,21.2.

实施例15：6-苄氧基-9-((2'-甲氧羰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸(化合物15)

以4'-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯代替溴化苄，按照实施例11的方法制备得化合物。收率：34.9％。ESI-MS:m/z 568.2[M+Na]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃,ppm)δ:7.95(d,J＝5.6Hz,1H),7.56-7.53(m,1H),7.48(d,J＝6.0Hz,2H),7.43-7.24(m,6H),7.20(d,J＝6.4Hz,2H),7.07(d,J＝2.0Hz,1H),6.98(d,J＝6.4Hz,2H),6.93(dd,J＝2.0Hz,7.2Hz,1H),5.31(d,J＝13.2Hz,1H),5.18(d,J＝13.2Hz,1H),5.11(s,2H),3.58(s,3H),3.06(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),2.93-2.89(m,1H),2.80-2.78(m,1H),2.65(d,J＝8.4Hz,1H),2.48-2.42(m,1H),2.28-2.25(m,1H),1.97-1.88(m,1H).

实施例16：6-苄氧基-9-((2'-羧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸(化合物16)

10mL反应瓶中加入化合物15(0.38g，0.70mmol)，THF/H₂O(v:v＝1:1)(6mL)，NaOH固体(0.06g，1.40mmol)，室温搅拌24h，停止反应。加入1N HCl调PH至4～5，用旋转蒸发仪旋干溶剂，加入乙酸乙酯(20mL)、水(10mL)萃取，分出有机层，水洗有机相(10mL×1)，无水硫酸钠干燥，抽滤，用旋转蒸发仪旋干溶剂，得黄棕色油状物，残留物经硅胶柱层析(V_石油醚:V_乙酸乙酯＝3:1)，得淡黄色油状物0.11g，收率29.6％。ESI-MS:m/z 554.2[M+Na]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃,ppm)δ:7.95(d,J＝5.6Hz,1H),7.56-7.53(m,1H),7.48(d,J＝6.0Hz,2H),7.43-7.24(m,6H),7.20(d,J＝6.4Hz,2H),7.07(d,J＝2.0Hz,1H),6.98(d,J＝6.4Hz,2H),6.93(dd,J＝2.0Hz,7.2Hz,1H),5.31(d,J＝13.2Hz,1H),5.18(d,J＝13.2Hz,1H),5.11(s,2H),3.06(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),2.93-2.89(m,1H),2.80-2.78(m,1H),2.65(d,J＝8.4Hz,1H),2.48-2.42(m,1H),2.28-2.25(m,1H),1.97-1.88(m,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,ppm)δ:182.4,173.5,153.1,143.3,140.3,137.7,137.1,135.5,132.6,132.2,130.7,130.7,129.3,128.8,128.5,127.7,127.6,127.3,127.0,126.1,111.6,109.4,107.9,101.7,70.9,46.4,39.9,29.7,25.4,23.9,21.6.

实施例17：6-苄氧基-9-(4-氯苯甲酰基)-咔唑-3-甲酸(化合物17)

(1)：6-苯甲氧基-9H-咔唑-3-甲酸(17-1)

用6-苯甲氧基-9H-咔唑-3-甲酸乙酯替代化合物(8-2)按照实施例8中化合物(8-3)的制备方法，即得化合物(17-1)，收率34.6％。

(2)：6-苄氧基-9-(4-氯苯甲酰基)-咔唑-3-甲酸(化合物17)

用化合物(17-1)替代化合物(8-3)按照实施例8中化合物8的制备方法，即得化合物17，收率63.2％。ESI-MS:m/z 478.1[M+Na]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆,ppm)δ:11.0(s,1H),9.17(s,1H),8.41(t,J＝6.0Hz,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.84-7.83(m,4H),7.68-7.65(m,2H),7.47-7.38(m,5H),6.64-6.62(m,1H).

实施例18：6-苄氧基-9-(4-氟苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸(化合物18)

10mL反应瓶中加入化合物(1-2)(0.32g，1.00mmol)，无水DMF(分子筛干燥)(6mL)，冰盐浴降至-10℃，加入60％NaH(0.12g，3.00mmol)，加毕，升至室温搅拌30min，然后加入对氟苯甲酰氯(0.24mL，2.00mmol)，室温下反应5h(N₂保护)。停止反应，加入乙酸乙酯(20mL)，水(10mL)，以乙酸乙酯萃取(20mL×2)，有机层依次用饱和碳酸氢钠(10mL×2)、水(10mL×1)、饱和NaCl(10mL×1)各洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，残留物经硅胶柱层析(V_石油醚:V_乙酸乙酯＝4:1)分离得淡黄色油状物，收率29.4％。m.p.199-201℃。ESI-MS:m/z 444.0[M+H]⁺；IR(KBr,cm^-1)ν:2921,1685,1602,1508,1454,1367,1311,1238,1191,,1157,1047,933,856,802,728；¹H NMR(400MHz,CDCl₃,ppm)δ:7.82-7.65(m,2H),7.50-7.28(m,5H),7.21-7.12(m,2H),7.04-6.90(m,2H),6.84-6.72(m,1H),5.11(s,2H),3.00(t,J＝8.8Hz,1H),2.93-2.81(m,4H),2.36-2.22(m,1H),2.05-1.95(m,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,ppm)δ:180.7,167.8,164.2,155.2,137.0,135.9,132.0,131.9,131.7,131.3,130.4,128.6,127.9,127.5,116.0,115.9,115.4,112.42,102.3,70.5,38.9,29.7,24.5,23.5.

实施例19：6-苄氧基-9-(4-氯苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸(化合物19)

以4-氯苯甲酰氯代替4-氟苯甲酰氯，按照实施例18的方法进行制备得标题化合物，收率43.4％，mp:180-182℃。ESI-MS:m/z 482.2[M+Na]⁺；IR(KBr,cm^-1):3032,2911,1698,1676,1609,1590,1462,1371,1156；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆,ppm)δ:7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.48-7.34(m,5H),7.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),5.14(s,2H),2.91-2.87(m,1H),2.76-2.71(m,2H),2.53-2.49(m,2H),2.09-2.05(m,1H),1.75-1.72(m,1H)。

实施例20：(R)-6-苄氧基-9-(4-氯苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸(化合物20)

化合物19经手性拆分制得标题化合物。ESI-MS:m/z 482.2[M+Na]⁺。

实施例21：(S)-6-苄氧基-9-(4-氯苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸(化合物21)

化合物19经手性拆分制得标题化合物。ESI-MS:m/z 482.2[M+Na]⁺。

通过以下实验来说明本发明通式(I)代表的化合物在制备治疗2型糖尿病药物中的应用。

1、体外活性测试

1.1促葡萄糖消耗活性

HepG2细胞是一种与人肝细胞表型极为相似的肝胚胎瘤细胞株，它基本保留了正常肝细胞的胰岛素受体和胰岛素样生长因子的代谢反应，能全面模拟肝细胞对周围环境中葡萄糖的摄入和消耗。胰岛素增敏剂可增加HepG2细胞的葡萄糖消耗量。因此，可利用受试药物影响HepG2细胞葡萄糖消耗能力评价其降糖活性。

罗格列酮用DMSO配制成0.2mol/L的贮备液，受试化合物用DMSO配制成100mmol/L或10mmol/L，临用前用DMSO等比稀释成100μmol/L、10μmol/L、1μmol/L筛选受试化合物。

人肝癌HepG2细胞用含10％胎牛血清的高糖型DMEM培养基于37℃、5％CO₂细胞培养箱中孵育，隔天更换新鲜培养液，2～3天传代1次。实验时，HepG2细胞接种于96孔板，并设无细胞空白对照组。待细胞生长至70～80％融合，弃去原培养基，用PBS缓冲液洗2遍，换上含0.2％BSA、1nM胰岛素的无血清1640培养液，并进行分组加药。设无细胞空白对照组、无受试药物正常对照组、罗格列酮阳性对照组(终浓度为10μmol/L)和不同受试化合物对照组。作用24h后，通过葡萄糖氧化酶-过氧化物酶比色法(GOD-POD法)测定的HepG2细胞葡萄糖消耗量。每组设3个以上复孔。

葡萄糖含量测定后，细胞用10％三氯醋酸固定1小时，用双蒸水洗涤并干燥后，每孔加入100μL SRB溶液(4mg/ml)，室温染色20分钟，1％醋酸洗涤，干燥。每孔加入100μL10mmol/L Tris溶液使SRB溶解。酶标仪检测各孔OD值(检测波长：515nm)，用于反映细胞增殖状况，以矫正细胞接种数目及受试药物毒性等综合因素造成的实验误差。最后计算各组葡萄糖消耗量与空白对照组比较的增加百分率，再计算样品促进葡萄糖的消耗量即可评价受试化合物的降糖活性。

受试化合物对人肝HepG2细胞24h葡萄糖消耗情况见表1。

由表1可知，罗格列酮和受试化合物作用于人肝HepG2细胞24h后，与溶剂对照组比较，罗格列酮组的葡萄糖消耗增加了17.87％；受试化合物5、6及19的促葡萄糖消耗的最大作用强于阳性药罗格列酮；受试化合物2、3、4、7、8、9及10均有一定程度的促葡萄糖消耗作用。

表1.受试化合物对人肝HepG2细胞24h葡萄糖消耗的影响

作用浓度10^-5M

1.2AMPK信号通路激动活性

将HepG2细胞移入6孔板中培养，在HepG2细胞中加入不同浓度的受试化合物共同孵育24h，迅速将培养板置于冰上，用预冷的PBS快速洗2次，加入1×RIPA裂解液裂解细胞，60μl/孔，用刮板将细胞刮下，装入预冷的EP管中。涡旋震荡、超声波破碎后12000rpm冷冻离心10min，吸取上清液以BCA蛋白检测试剂盒测定其蛋白浓度。裂解后的蛋白样品加入5×SDS上样缓冲液，95℃水浴5min使蛋白变性，经SDS-PAGE电泳、转PVDF膜后用封闭液室温封闭1h，加入一抗(1％BSA稀释)，4℃过夜，TBST洗膜4次；偶联HRP的二抗(1％BSA稀释)室温孵育2h，再次TBST洗膜4次，化学发光法(ECL)显影，暗室曝光。BIO-RAD凝胶成像系统ImageLab软件进行化学发光影像采集，Image J软件分析并计算结果。

通过以上方法测定pAMPK(Thr172)及pACC(Ser79)的表达水平，评价受测化合物的AMPK激动活性。

本发明化合物在生物活性筛选试验中表现出很好的AMPK激动及体外促葡萄糖消耗活性，因此可用于制备抗糖尿病药物，降低糖尿病病人的血糖浓度及抑制糖尿病患者并发症的产生，也为开发安全性较高的抗2型糖尿病药物奠定了一定的基础。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims

1.一种化合物，其为如式(I)所示的结构，或如式(I)所示结构的立体异构体，消旋体、或药学上可接受的盐：

所述式(I)所示的结构是以下其中之一的结构：

(1)9-(4-氯苯甲酰基)-6-羟基-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸；

(3)9-(4-氯苯甲酰基)-6-(1-乙氧苯基)-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸；

(6)6-苄氧基-9-(4-氯苯基磺酰基)-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸；

(7)6-苄氧基-9-(4-甲氧苯基磺酰基)-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸；

(8)9-苄基-6-苄氧基-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸；

(9)6-苄氧基-9-(4-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸；

(10)6-苄氧基-9-(4-氯苄基)-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸；

(11)6-苄氧基-9-(4-氟苄基)-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸；

(12)6-苄氧基-9-((2'-甲氧羰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸；

(13)6-苄氧基-9-((2'-羧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸；

(14)6-苄氧基-9-(4-氯苯甲酰基)-咔唑-3-甲酸

(15)6-苄氧基-9-(4-氟苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸；

(16)6-苄氧基-9-(4-氯苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸；

(17)(R)-6-苄氧基-9-(4-氯苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸；

(18)(S)-6-苄氧基-9-(4-氯苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢-咔唑-3-甲酸。

2.一种药物组合物，包含如权利要求1所述的化合物，以及药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合；或所述的药物组合物，包含附加治疗剂，其中所述的附加治疗剂选自DPP-IV抑制剂的抗糖尿病药物、双胍类药物、磺酰脲类药物、葡糖苷酶抑制剂、PPAR激动剂、αP2抑制剂、PPARα/γ双激活剂、SGLT-2抑制剂、格列奈类药物、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)抑制剂、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡糖-6-磷酸酶抑制剂、AMPK激动剂、脂联素受体激动剂、抗高血糖药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物、消炎药物或其组合；其中所述的降脂药物选自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀或其组合。

3.一种使用权利要求1所述化合物或权利要求2所述的药物组合物来制备用于预防或治疗下列疾病，减轻下列疾病症状或者延缓下列疾病的发展或发作或用于增加高密度脂蛋白的水平的药品的用途，其中所述的疾病是II型糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、动脉粥样硬化、高血压、急性贫血或中性粒细胞减少。