CN1066729C - 苯并咪唑衍生物,其制备方法和其医疗用途 - Google Patents

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Abstract

式(Ⅰ)化合物：
[其中：X代表被非强制性取代的苯并咪唑基；Y代表氧或硫原子；Z代表2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基，2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基，2，4-二氧代唑烷-5-基甲基，3，5-二氧代二唑烷-2-基甲基或N-羟基脲基甲基；R代表氢，烷基，烷氧基，卤素，羟基，硝基，氨基或芳烷基；而m代表1至5的整数]；具有用于治疗和/或预防多种疾病的有价值的活性，疾病包括如下的一种或多种；高血脂，高血糖，肥胖，减少葡糖耐量(IGT)，胰岛素抵抗性和糖尿病并发症。

Description

苯并咪唑衍生物，其制备方法和其医疗用途
本发明涉及一系列具有降血糖，抗糖尿病，抗白内障和5-脂氧合酶抑制活性，能够抑制类脂过氧化物的形成和相关活性的如后面详细描述的苯并咪唑化合物，并提供其制备方法和其使用方法和组合物。
胰岛素和磺酰脲化合物，包括1-丁基-3-对甲苯磺酰基脲和吡磺环己脲，已被用于治疗糖尿病和高血糖。最近，已发现象本发明的化合物，含有，特别是噻唑熔二酮，噁唑烷二酮或相关基团，通过亚甲基或甲亚基连接到苯环上的化合物具有这类活性，并已被建议用于治疗非胰岛素依赖糖尿病。
(1)业已报导许多噻唑烷衍生物具有降血糖活性，例如：EP-008203；EP-139421;Y.Kawamatsu et al.Chem.Pharm.Bull.30,3580-3600(1982)；和EP-0441605。
(2)含有杂环基团的化合物，披露于，例如：EP-208420;EP-528734;WO 92/07839A;WO 92/07850A;EP-177353;EP-306228;EP-356214。
(3)具有降血糖活性的噁唑烷-2,4-二酮化合物披露于，例如：WO91/07107A;和WO92/02520A。
(4)另外含有N-羟基脲基或3,5-二氧代噁二唑烷-2-基甲基苯基并具有这类活性的化合物披露于WO 92/03425A中。
然而这些化合物具有许多缺点，例如，其活性不充足或有安全问题。所以，实际上还需要用于这些疾病的更强有力和更安全的预防和/或治疗剂。
噻唑烷衍生物与各种疾病之间的关系描述于下列文献中：
噻唑烷化合物对高血糖的作用已被报道于Diabetes 32(9),804-810(1983);Diabetes 37(11),1549-1558(1988);Prog.Clin.Bio1.Res.265,177-192(1988);Metabolism 37(3),276-280(1988);Arzneimittelforschung 40(1),37-42(1990);Arzneimittelforschung 40(2 Pt 1),156-162(1990);和Arzneimittelforschung 40(3),263-267(1990)。
噻唑烷化合物对高血糖的作用已被报道于Diabetes 40(12),1669-1674(1991);Am.J.Physiol.267(1 Pt 1),E95-E101(1994);Diabetes 43(10),1203-1210(1994)中。
噻唑烷化合物对减少葡糖耐量和胰岛素抵抗性的作用已报道于Arzneimittelforschung 40(2 Pt 1),156-162(1990);Metabolism 40(10),1025-1230(1991);Diabetes 43(2),204-211(1994);和N.Eng1.J.Med.331(18),1226-1227(1994)中。
噻唑烷化合物对高血压的作用报道于Metabolism 42(1),75-80(1993);Am.J.Physio1.265(4 Pt 2),R726-R732(1993);Diabetes 43(2),204-211(1994)。
噻唑烷化合物对恶病质的作用报道于Endocrinology 135(5),2279-2282(1994)；和Endocrinology 136(4),1474-1481(1995)中。
噻唑烷化合物对肾病的作用报道于Journal of JapanDiabetes society 38,Extra number(1995)中。
噻唑烷化合物对冠状动脉疾病的作用报道于Am.J.Physiol.265(4 Pt 2),R726-R732(1993);和Hypertension 24(2),170-175(1994)中。
噻唑烷化合物对动脉硬化的作用报道于Am.J.Physiol.265(4 Pt 2),R726-R732(1993)中。
另外，最近在N.Engl.J.Med.331(18),1226-1227(1994)中报道具有胰岛素抵抗性但不伴随减少葡糖耐量[换句话说，胰岛素抵抗性非-IGT(NGT)]的正常人有很高的糖尿病发病危险。这一事实表明可以改进胰岛素抵抗性的药剂可用于预防在正常人中发生糖尿病。
我们现已发现在这类化合物中包括某些特定的双环含氮环系导致化合物具有大大改进的活性。
因此，本发明的一个目的是提供一系列含有苯并咪唑环的新化合物，它被认为是噻唑烷衍生物和噁唑烷衍生物或其开环衍生物。
本发明的另一个和更具体的目的是提供这类化合物，至少一些可用于治疗和/或预防各种疾病，包括以下一种或多种：高血脂，高血糖，肥胖，减少葡糖耐量(IGT)，胰岛素抵抗性和糖尿病并发症。
本发明的其它目的和优点随着叙述的进行将变得明显。
本发明提供式(Ⅰ)化合物和其盐：
Figure 9611093700071
其中：
X代表未取代或被至少一个选自如下定义的取代基α取代的苯并咪唑基；
Y代表氧原子或硫原子；
Z代表式(ⅰ)，(ⅱ)，(ⅲ)，(ⅳ)，或(ⅴ)的基团：
R代表：
氢原子；
具有1至4个碳原子的烷基；
具有1至4个碳原子的烷氧基；
卤原子；
羟基；
硝基；
式-NRaRb的基团，
其中Ra和Rb相同或不同，各自代表氢原子，具有1至8个碳原子的烷基，其中具有1至5个碳原子的烷基被具有6至10个碳原子的碳环芳基取代的芳烷基；具有6至10个碳原子的碳环芳基；具有1至11个碳原子的脂肪族酰基；其中具有2至6个碳原子的脂族酰基被至少一个具有6至10个碳原子的碳环芳基取代的芳基-脂族酰基；或具有7至11个碳原子的芳族酰基；或
其中具有1至5个碳原子的烷基被具有6至10个碳原子的碳环芳基取代的芳烷基；且m代表1至5的整数；所说的取代基α选自：
具有1至4个碳原子的烷基；
具有1至4个碳原子的烷氧基；
苄氧基；
卤原子；
羟基；
乙酰氧基；
苯硫基
具有1至4个碳原子的烷硫基；
三氟甲基；
硝基；
式-NRaRb的基团，其中Ra和Rb如前定义；
未取代或被至少一个选自如下定义的取代基β取代的具有6至10个碳原子的碳环芳基；或其中具有1至5个碳原子的烷基被具有6至10个碳原子的碳环芳基取代的芳烷基，该碳环芳基未取代或被至少一个选自如下定义的取代基β取代；
所说的取代基β选自具有1至4个碳原子的烷基，具有1至4个碳原子的烷氧基；卤原子，羟基，硝基，苯基，三氟甲基；和式-NRaRb的基团，其中Ra和Rb如前定义。
本发明也提供用于治疗或预防胰岛素抵抗性，糖尿病，高血糖动脉硬化，白内障，高血脂，肥胖，减少葡糖耐量，高血压，多囊卵巢综合症，妊娠糖尿病或胰岛素抵抗性非-IGT，白内障和其并发症的药用组合物，该组合物包含有效量的活性化合物与药用载体或稀释剂混合，其中所说的活性化合物选自如前定义的式(Ⅰ)化合物和其盐。
本发明还提供对哺乳动物，可以是人治疗或预防胰岛素抵抗性，糖尿糖，高血糖，动脉硬化，高血脂，肥胖，减少葡糖耐量，高血压，多囊卵巢综合症，妊娠糖尿病或胰岛素抵抗性非-IGT，白内障和其并发症的方法，该方法包括对所说的哺乳动物施用有效量的活性化合物，其中所说的活性化合物选自如前定义的式(Ⅰ)化合物和其盐。
本发明也提供用于抑制醛糖还原酶，5-脂氧合酶或类脂过氧化物，和其并发症的药物组合物，该组合物包含有效量的活性化合物与药用载体或稀释剂混合，其中所说的活性化合物选自如前定义的式(Ⅰ)化合物和其盐。
本发明还进一步提供对哺乳动物，可以是人，抑制醛糖还原酶，5-脂氧合酶或类脂过氧化物，和其并发症的方法，该方法包括对所说的哺乳动物施用有效量的活性化合物，其中所说的活性化合物选自如前定义的式(Ⅰ)化合物和其盐。
本发明也提供制备本发明化合物的方法，该方法在后面更详细地叙述。
其中X代表未取代的苯并咪唑基，可以是，例如，1-苯并咪唑基，2-苯并咪唑基，4-苯并咪唑基，5-苯并咪唑基，6-苯并咪唑基或7-苯并咪唑基。而且，X可代表取代的苯并咪唑基，在该情况下，取代基是如前定义和后面举例的取代基α的一种或多种。除了可被取代的位置数，即5外，对基团上取代基的数目没有限制。因此，取代基的可能数目是1至5。更优选地，在化合物用于治疗或预防高血糖的情况下，有1至3个这类取代基，一个取代基是最优选的。在化合物用于抑制类脂过氧化合物的情况下，我们最优选具有五个取代基的那些化合物。
当任何R，取代基α和/或取代基β代表烷基时，可以是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。这类烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基，其中我们优选甲基。
当任何R，取代基α和/或取代基β代表烷氧基时，可以是具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基。这类烷氧基的例子包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，其中我们优选甲氧基。
当任何R，取代基α和/取代基β代表卤原子时，可以是，例如，溴，氯或氟原子，其中氟原子是优选的。
当任何R，取代基α，Ra和/或Rb·代表芳烷基时，可以是如前定义的，即被至少一个具有6至10个碳原子的碳环芳基取代的具有1至5个碳原子的烷基。对于R，Ra和Rb，芳基优选地是未取代的。对于取代基α，该基团可以是取代的或未取代的，而优选地是未取代的。尽管在烷基部分可以有1至3个芳基作为取代基，但优选地是只有一个这类芳基。在烷基部分和芳基部分的碳环上碳原子的总数优选地为7至11。芳烷基的烷基部分可以是具有1至5个碳原子的直链或支链烷基。这类未取代的芳烷基的例子包括苄基，2-苯乙基，1-苯乙基，3-苯基丙基，2-苯基丙基，1-苯基丙基，4-苯基丁基，1-苯基丁基，5-苯基戊基，1-萘甲基和2-萘甲基，其中苄基是优选的。
当任何R，取代基α和/或取代基β代表式-NRaRb的基团时，是未取代的或非强制性地被对Ra和Rb定义的不是氢原子的任何基团取代的氨基。这类基团的例子包括：
(1)具有1至8个碳原子的可为直链或支链的烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，1-甲基丁基，1-乙基丙基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1,1-二甲基丙基，1,2-二甲基丙基，2,2-二甲基丙基，己基，1-甲基戊基，1-乙基丁基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1,1-二甲基丁基，1,2-二甲基丁基，1,3-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，2,3-二甲基丁基，3,3-二甲基丁基，1,1,2-三甲基丙基，1,2,2-三甲基丙基，庚基，1-甲基己基，1-乙基戊基，1-丙基丁基，3,3-二甲基戊基，辛基，1-甲基庚基，2-乙基己基和1,1,3,3-四甲基丁基，其中我们优选具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，最优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，特别是甲基和乙基。
(2)优选地在烷基和碳环中总共含有7至11个碳原子的芳烷基，如上面相对于取代基α定义和举例的。
(3)具有6至10个碳原子的芳基并且优选地在碳环中具有6至10个碳原子。这类基团可以是取代的或未取代的，如果被取代，优选地被一个或多个如上定义且如下举例的取代基β取代。然而，优选地未取代。这类基团的例子包括苯基，1-萘基和2-萘基。
(4)具有1至11个碳原子的直链或支链脂族酰基，例如，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，新戊酰基，戊酰基，异戊酰基，己酰基，庚酰基，辛酰基，壬酰基，癸酰基和十一烷酰基，其中我们优选甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，新戊酰基，戊酰基，和己酰基。
(5)其中具有2至6个碳原子的脂族酰基被至少一个具有6至10个碳原子的碳环芳基取代的芳基-脂族酰基。芳基是可如在(3)中定义和举例的。可以有1至3个这类芳基取代基，优选地有一个。这类芳基-脂族酰基的例子包括苯基乙酰基，3-苯基丙酰基，4-苯基丁酰基，5-苯基戊酰基，6-苯基己酰基，α-甲基苯基乙酰基和α，α-二甲基苯基乙酰基，其中苯基乙酰基是优选的。
(6)其中芳香部分是如在(3)中定义和举例的碳环芳基的具有7至11个碳原子的芳族酰基，例如，苯甲酰基，1-萘甲酰基和2-萘甲酰基，其中苯甲酰基是优选的。
基团Ra和Rb相同或不同。如果它们相同并都代表氢原子，则基团是一简单的未取代氨基。也可以是一个为氢原子而另一个是上面定义和举例的其它基团，或一个是上面定义和举例的非氢原子的基团之一而另一个是上面定义和举例的非氢原子的另一个基团，或它们是相同的并都为上面定义和举例的非氢原子的基团之一。一般地，我们优选两者都是氢原子或一个是氢原子而另一个是如上定义和举例的其它基团。
因此，其中R，取代基α和/或取代基β代表氨基，这类氨基优选的例子包括：
(1)具有单个烷基取代基的氨基，即Ra代表氢原子而Rb代表烷基的氨基，例如甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基，丁基氨基，异丁基氨基，仲丁基氨基，叔丁基氨基，戊基氨基，1-甲基丁基氨基，1-乙基丙基氨基，2-甲基丁基氨基，3-甲基丁基氨基，1,1-二甲基丙基氨基，1,2-二甲基丙基氨基，2,2-二甲基丙基氨基，己基氨基，1-甲基戊基氨基，1-乙基丁基氨基，2-甲基戊基氨基，3-甲基戊基氨基，4-甲基戊基氨基，1,1-二甲基丁基氨基，1,2-二甲基丁基氨基，1,3-二甲基丁基氨基，2,2-二甲基丁基氨基，2,3-二甲基丁基氨基，3,3-二甲基丁基氨基，1,1,2-三甲基丙基氨基，1,2,2-三甲基丙基氨基，庚基氨基，1-甲基己基氨基，1-乙基戊基氨基，1-丙基丁基氨基，3,3-二甲基戊基氨基，辛基氨基，1-甲基庚基氨基，2-乙基己基氨基，和1,1,3,3-四甲基丁基氨基；
(2)具有单个芳烷基取代基的氨基，即Ra代表氢原子而Rb代表芳烷基的氨基，例如苄基氨基，2-苯基乙基氨基，1-苯基乙基氨基，3-苯基丙基氨基，2-苯基丙基氨基，1-苯基丙基氨基，4-苯基丁基氨基，1-苯基丁基氨基，5-苯基戊基氨基，1-萘甲基氨基，和2-萘甲基氨基；
(3)具有单个芳基取代基的氨基，即Ra代表氢原子而Rb代表芳基的氨基，例如苯基氨基，1-萘基氨基，和2-萘基氨基；
(4)具有单个脂族酰基取代基，即Ra代表氢原子而Rb代表脂族酰基的氨基，例如，甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基，异丁酰氨基，新戊酰氨基，戊酰氨基，己酰氨基，庚酰氨基，辛酰氨基，壬酰氨基，癸酰氨基和十一烷酰氨基；
(5)具有单个芳基-脂族酰基取代基，即Ra代表氢原子而Rb代表芳基-脂族酰基的氨基，例如，苯基乙酰氨基，3-苯基丙酰氨基，4-苯基丁酰氨基，5-苯基戊酰氨基，6-苯基己酰氨基，α-甲基苯基乙酰氨基和α，α-二甲基苯基乙酰氨基；
(6)具有单个芳族酰基取代基，即Ra代表氢原子而Rb代表芳族酰基的氨基，例如，苯甲酰氨基，1-萘甲酰氨基和2-萘甲酰氨基；
(7)具有两个烷基取代基的氨基，即Ra和Rb都代表可以相同或不同的烷基，例如，二甲基氨基，二乙基氨基，N-甲基-N-乙基氨基和N-甲基-N-戊基氨基；
(8)具有单个烷基取代基和单个芳烷基取代基的氨基，即Ra代表烷基而Rb代表芳烷基，例如N-乙基-N-苄基氨基，N-叔丁基-N-苄基氨基和N-己基-N-苄基氨基；
(9)具有单个烷基取代基和单个芳基取代基的氨基，即Ra代表烷基而Rb代表芳基，例如N-甲基-N-苯基氨基，N-乙基-N-苯基氨基，N-辛基-N-苯基氨基；
(10)具有单个烷基取代基和单个脂族酰基取代基的氨基，即Ra代表烷基而Rb代表脂族酰基，例如N-丙基-N-乙酰氨基，N-戊基-N-丙酰氨基和N-乙基-N-己酰氨基；
(11)具有单个烷基取代基和单个芳基-脂族酰基取代基的氨基，即Ra代表烷基而Rb代表芳基-脂族酰基，例如N-乙基-N-苯基乙酰氨基，N-异丙基-N-(2-苯基丙酰基)氨基和N-甲基-N-(6-苯基己酰基)氨基；
(12)具有单个烷基取代基和单个芳族酰基取代基的氨基，即Ra代表烷基而Rb代表芳族酰基，例如N-甲基-N-苯甲酰氨基，N-仲丁基-N-苯甲酰氨基和N-庚基-N-苯甲酰氨基；
(13)具有芳烷基取代基的氨基，即Ra和Rb都代表可以相同或不同的芳烷基，例如二苄基氨基，N-苄基-N-(3-苯基丙基)氨基和N-苄基-N-(2-萘基甲基)氨基；
(14)具有单个芳烷基取代基和单个芳基取代基的氨基，即Ra代表芳烷基而Rb代表芳基，例如N-苄基-N-苯基氨基和N-(3-苯基丙基)-N-苯基氨基；
(15)具有单个芳烷基取代基和单个脂族酰基取代基的氨基，即Ra代表芳烷基而Rb代表脂族酰基，例如N-苄基-N-乙酰氨基，N-苄基-N-丙酰氨基和N-苄基-N-戊酰氨基；
(16)具有单个芳烷基取代基和单个芳基-脂族酰基取代基的氨基，即Ra代表芳烷基而Rb代表芳基-脂族酰基，例如N-苄基-N-苯基乙酰氨基，和N-苄基-N-(4-苯基丁酰基)氨基；
(17)具有单个芳烷基取代基和单个芳族酰基取代基的氨基，即Ra代表芳烷基而Rb代表芳族酰基，例如N-苄基-N-苯甲酰氨基，N-(2-苯基乙基)-N-苯甲酰氨基；
(18)具有两个芳基取代基的氧基，即Ra和Rb都代表可以相同或不同的芳基，例如，二苯基氨基，N-(1-萘基)-N-苯基氨基和N-(2-萘基)-N-苯基氨基；
(19)具有单个芳基取代基和单个脂族酰基取代基的氨基，即Ra代表芳基而Rb代表脂族酰基，例如N-苯基-N-乙酰氨基，N-苯基-N-丙酰氨基，和N-苯基-N-己酰氨基；
(20)具有单个芳基取代基和单个芳基-脂族酰基取代基的氨基，即Ra代表芳基而Rb代表芳基-脂族酰基，例如N-苯基-N-苯乙酰氨基和N-苯基-N-(4-苯基丁酰基)氨基；
(21)具有单个芳基取代基和单个芳族酰基取代基的氨基，即Ra代表芳基而Rb代表芳族酰基，例如N-苯基-N-苯甲酰氨基和N-苯基-N-(2-萘甲酰基)氨基；
(22)具有两个脂族酰基取代基的氨基，即Ra和Rb都代表可以相同或不同的脂族酰基，例如，二乙酰氨基，N-乙酰基-N-丙酰基氨基和N-丁酰基-N-已酰基氨基；
(23)具有单个脂族酰基取代基和单个芳基-脂族酰基取代基的氨基，即Ra代表脂族酰基而Rb代表芳基-脂族酰基，例如N-乙酰基-N-苯基乙酰氨基，N-乙酰基-N-(4-苯基丁酰基)氨基；和N-丁酰基-N-苯基乙酰氨基；
(24)具有单个脂族酰基取代基和单个芳族酰基取代基的氨基，即Ra代表脂族酰基而Rb代表芳族酰基，例如N-乙酰基-N-苯甲酰氨基和N-丁酰基-N-(2-萘甲酰基)氨基；
(25)具有两个芳基-脂族酰基取代基的氨基，即Ra和Rb都代表可以相同或不同的芳基-脂族酰基，例如，N,N-二苯基乙酰氨基，N-苯基乙酰基-N-(2-苯基丙酰基)氨基和N-苯基乙酰基-N-(4-苯基丁酰基)氨基；
(26)具有单个芳基-脂族酰基取代基和单个芳族酰基取代基的氨基，即Ra代表芳基-脂族酰基而Rb代表芳族酰基，例如N-苯基乙酰基-N-苯甲酰氨基和N-苯基乙酰基-N-(2-萘甲酰基)氨基；和
(27)具有两个芳族酰基取代基的氨基，即Ra和Rb都代表可以相同或不同的芳族酰基，例如二苯甲酰氨基和N-苯甲酰基-N-(2-萘甲酰基)氨基；
其中取代基α代表烷硫基，可以是具有1至4个碳原子的直链或支链烷硫基，例如，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，异丁硫基，仲丁硫基，和叔丁硫基。
其中取代基α代表芳基，可以是未取代或被一个或多个取代基β取代的具有6至10个碳原子的碳环芳基。未取代的芳基的例子包括苯基，1-萘基和2-萘基。当芳基被取代时，对于取代基的数目没有限制，只有可被取代的位置和立体位阻的限制；这样的话，苯基上取代基的最大数目是5，而萘基是7。然而，一般1至3个取代基是优选的，一个取代基一般是更优选的。
而且，其中取代基β代表具有1至4个碳原子的烷基，具有1至4个碳原子的烷氧基，卤原子或式-NRaRb，这些可以是如上相对于由取代基α代表的相应基团或原子的定义和举例。而且，取代基β可以是羟基，硝基，苯基或三氟甲基。
可由取代基α代表的取代的芳基的例子包括：
(1)被至少一个具有1至4个碳原子的直链或支链烷基取代的芳基，例如，4-甲基苯基，4-乙基苯基，4-丙基苯基，4-异丙基苯基，4-丁基苯基，4-异丁基苯基，4-仲丁基苯基，4-叔丁基苯基，4-甲基-1-萘基，5-乙基-1-萘基，8-丙基-1-萘基，4-异丙基-1-萘基，5-丁基-1-萘基，4-异丁基-1-萘基，4-仲丁基-1-萘基，4-叔丁基-1-萘基，4-甲基-2-萘基，5-乙基-2-萘基，8-丙基-2-萘基，4-异丙基-2-萘基，5-丁基-2-萘基，8-异丁基-2-萘基，4-仲丁基-2-萘基和5-叔丁基-2-萘基。
(2)被至少一个具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基取代的芳基，例如，4-甲氧基苯基，4-乙氧基苯基，4-丙氧基苯基，4-异丙氧基苯基，4-丁氧基苯基，4-异丁氧基苯基，4-仲丁氧基苯基，4-叔丁氧基苯基，4-甲氧基-1-萘基，5-乙氧基-1-萘基，8-丙氧基-1-萘基，4-异丙氧基-1-萘基，5-丁氧基-1-萘基，4-异丁氧基-1-萘基，4-仲丁氧基-1-萘基，4-叔丁氧基-1-萘基，4-甲氧基-2-萘基，5-乙氧基-2-萘基，8-丙氧基-2-萘基，4-异丙氧基-2-萘基，5-丁氧基-2-萘基，8-异丁氧基-2-萘基，4-仲丁氧基-2-萘基和5-叔丁氧基-2-萘基。
(3)被至少一个卤原子取代的芳基，例如，4-溴苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，4-碘苯基，3-氯苯基，3-氟苯基，3-溴苯基，3-碘苯基，4-溴-1-萘基，4-氯-1-萘基，4-氟-1-萘基，4-碘-1-萘基，5-氯-1-萘基，5-氟-1-萘基，5-溴-1-萘基，8-氯-1-萘基，4-氟-2-萘基，4-溴-2-萘基，4-氯-2-萘基，4-碘-2-萘基，5-溴-2-萘基，5-氯-2-萘基，5-氟-2-萘基，和5-碘-2-萘基。
(4)被至少一个羟基取代的芳基，例如，2-羟基苯基，3-羟基苯基，4-羟基苯基，4-羟基-1-萘基，5-羟基-1-萘基，8-羟基-1-萘基，4-羟基-2-萘基，5-羟基-2-萘基，和8-羟基-2-萘基。
(5)被至少一个硝基取代的芳基，例如，2-硝基苯基，3-硝基苯基，4-硝基苯基，4-硝基-1-萘基，5-硝基-1-萘基，8-硝基-1-萘基，4-硝基-2-萘基，5-硝基-2-萘基，和8-硝基-2-萘基。
(6)被至少一个苯基取代的芳基，例如，3-苯基苯基，4-苯基苯基，4-苯基-1-萘基，5-苯基-1-萘基，8-苯基-1-萘基，4-苯基-2-萘基，5-苯基-2-萘基，和8-苯基-2-萘基。
(7)被至少一个三氟甲基取代的芳基，例如，3-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，4-三氟甲基-1-萘基，5-三氟甲基-1-萘基，8-三氟甲基-1-萘基，4-三氟甲基-2-萘基，5-三氟甲基-2-萘基，和8-三氟甲基-2-萘基。
(8)被至少一个未取代的氨基取代的芳基，例如，2-氨基苯基，3-氨基苯基，4-氨基苯基，4-氨基-1-萘基，和8-氨基-2-萘基。
(9)被至少一个取代的氨基取代的芳基，其例子包括：
(ⅰ)被式-NRaRb的基团取代的芳基，其中Ra代表氢原子而Rb代表烷基，例如，3-甲基氨基苯基，4-乙基氨基苯基，3-丙基氨基苯基，3-异丙基氨基苯基，4-丁基氨基苯基和3-异丁基氨基苯基；
(ⅱ)被式-NRaRb的基团取代的芳基，其中Ra代表氢原子而Rb代表芳烷基，例如，4-苄基氨基苯基，4-(2-苯基乙基氨基)苯基，4-(1-苯基乙基氨基)苯基，4-(4-苯基丁基氨基)苯基和4-(1-萘甲甲基氨基)苯基；
(ⅲ)被式-NRaRb的基团取代的芳基，其中Ra代表氢原子而Rb代表芳基，例如，4-苯基氨基苯基，和4-(1-萘基氨基)苯基；
(ⅳ)被式-NRaRb的基团取代的芳基，其中Ra代表氢原子而Rb代表脂族酰基，例如，4-甲酰基氨基苯基，4-乙酰基氨基苯基，4-丁酰基氨基苯基，4-新戊酰基氨基苯基，4-已酰基氨基苯基，4-辛酰基氨基苯基和4-十一烷酰基氨基苯基；
(ⅴ)被式-NRaRb的基团取代的芳基，其中Ra代表氢原子而Rb代表芳基-脂族酰基，例如，4-苯基乙酰基氨基苯基，4-(4-苯基丁酰基氨基)苯基，4-(6-苯基已酰基氨基)苯基，4-(α-甲基苯基乙酰基氨基)苯基和4-(α,α-二甲基苯基乙酰基氨基)苯基；
(ⅵ)被式-NRaRb的基团取代的芳基，其中Ra代表氢原子而Rb代表芳族酰基，例如，4-苯甲酰基氨基苯基，4-(1-萘甲酰基氨基)苯基，和4-(2-萘甲酰氨基)苯基；
(ⅶ)被式-NRaRb的基团取代的芳基，其中Ra和Rb都代表可以相同或不同的烷基，例如，4-二甲基氨基苯基，4-二乙基氨基苯基和4-(N-甲基-N-乙基氨基)苯基；
(ⅷ)被式-NRaRb的基团取代的芳基，其中Ra代表烷基而Rb代表芳烷基，例如，4-(N-乙基-N-苄基氨基)苯基，4-(N-叔丁基-N-苄基氨基)苯基，和4-(N-已基-N-苄基氨基)苯基；
(ⅸ)被式-NRaRb的基团取代的芳基，其中Ra代表烷基而Rb代表芳基，例如，4-(N-甲基-N-苯基氨基)苯基，和4-(N-辛基-N-苯基氨基)苯基；
(ⅹ)被式-NRaRb的基团取代的芳基，其中Ra代表烷基而Rb代表脂族酰基，例如，4-(N-丙基-N-乙酰基氨基)苯基和4-(N-乙基-N-已酰基氨基)苯基；
(ⅹⅰ)被式-NRaRb的基团取代的芳基，其中Ra代表烷基而Rb代表芳基-脂族酰基，例如4-(N-乙基-N-苯基乙酰基氨基)苯基和4-[N-甲基-N-(6-苯基已酰基)氨基]苯基；
(ⅹⅱ)被式-NRaRb的基团取代的芳基，其中Ra代表烷基而Rb代表芳族酰基，例如4-(N-甲基-N-苯甲酰基氨基)苯基和4-(N-庚基-N-苯甲酰基氨基)苯基；
(ⅹⅲ)被式-NRaRb的基团取代的芳基，其中Ra和Rb都代表可以相同或不同的芳烷基，例如4-二苄基氨基苯基和4-[N-苄基-N-(2-萘甲基)氨基]苯基；
(ⅹⅳ)被式-NRaRb的基团取代的芳基，其中Ra代表芳烷基而Rb代表芳基，例如4-(N-苄基-N-苯基氨基)苯基和4-[N-(3-苯基丙基)-N-苯基氨基]苯基；
(ⅹⅴ)被式-NRaRb的基团取代的芳基，其中Ra代表芳烷基而Rb代表脂族酰基，例如4-(N-苄基-N-乙酰基氨基)苯基和4-(N-苄基-N-戊酰基氨基)苯基；
(ⅹⅵ)被式-NRaRb的基团取代的芳基，其中Ra代表芳烷基而Rb代表芳基-脂族酰基，例如4-(N-苄基-N-苯基乙酰基氨基)苯基和4-[N-苄基-N-(4-苯基丁酰基)氨基]苯基；
(ⅹⅶ)被式-NRaRb的基团取代的芳基，其中Ra代表芳烷基而Rb代表芳族酰基，例如4-(N-苄基-N-苯甲酰基氨基)苯基和4-[N-(2-苯基乙基)-N-苯甲酰基氨基]苯基；
(ⅹⅷ)被式-NRaRb的基团取代的芳基，其中Ra和Rb都代表可以相同或不同的芳基，例如，4-(二苯基氨基)苯基和4-[N-(2-萘基)-N-苯基氨基]苯基；
(ⅹⅸ)被式-NRaRb的基团取代的芳基，其中Ra代表芳基而Rb代表脂族酰基，例如4-(N-苯基-N-乙酰基氨基)苯基和4-(N-苯基-N-已酰基氨基]苯基；
(ⅹⅹ)被式-NRaRb的基团取代的芳基，其中Ra代表芳基而Rb代表芳基-脂族酰基，例如4-(N-苯基-N-苯基乙酰基氨基)苯基和4-[N-苯基-N-(4-苯基丁酰基)氨基]苯基；
(ⅹⅹⅰ)被式-NRaRb的基团取代的芳基，其中Ra代表芳基而Rb代表芳族酰基，例如4-(N-苯基-N-苯甲酰基氨基)苯基；
(ⅹⅹⅱ)被式-NRaRb的基团取代的芳基，其中Ra和Rb都代表可以相同或不同的脂族酰基，例如，4-二乙酰基氨基苯基和4-(N-丁酰基-N-已酰基氨基)苯基；
(ⅹⅹⅲ)被式-NRaRb的基团取代的芳基，其中Ra代表脂族酰基而Rb代表芳基-脂族酰基，例如4-(N-乙酰基-N-苯基乙酰基氨基)苯基和4-[N-丁酰基-N-苯基乙酰基氨基)苯基；
(ⅹⅹⅳ)被式-NRaRb的基团取代的芳基，其中Ra代表脂族酰基而Rb代表芳族酰基，例如4-(N-乙酰基-N-苯甲酰基氨基)苯基和4-[N-丁酰基-N-(2-萘甲酰基)氨基]苯基；
(ⅹⅹⅴ)被式-NRaRb的基团取代的芳基，其中Ra和Rb都代表可以相同或不同的芳基-脂族酰基，例如，4-(N,N-二苯基乙酰氨基)苯基和4-[N-苯基乙酰基-N-(4-苯基丁酰基)氨基]苯基；
(ⅹⅹⅵ)被式-NRaRb的基团取代的芳基，其中Ra代表芳基-脂族酰基而Rb代表芳族酰基，例如4-(N-苯基乙酰基-N-苯甲酰基氨基)苯基和4-[N-苯基乙酰基-N-(2-萘甲酰基)氨基]苯基；
(ⅹⅹⅶ)被式-NRaRb的基团取代的芳基，其中Ra和Rb都代表可以相同或不同的芳族酰基，例如，4-二苯甲酰氨基苯基和4-[N-苯甲酰基-N-(2-萘甲酰基)氨基]苯基。
取代基α代表芳烷基，它是具有1至5个碳原子的烷基被在碳环内有6至10个碳原子的碳环芳基取代的。芳基本身可以是取代的或未取代的，如果是取代的，取代基选自前面定义和举例的取代基β。优选的芳烷基具有总数为7至11个碳原子。芳烷基的烷基部分可以是直链或支链具有1至5个碳原子。未取代的芳烷基的例子包括苄基，2-苯基乙基，1-苯基乙基，3-苯基丙基，2-苯基丙基，1-苯基丙基，4-苯基丁基，1-苯基丁基，5-苯基戊基，1-萘甲基和2-萘甲基。当芳烷基的芳基部分是取代的时，对于取代基的数目没有限制，只是可取代的位置数和立体位阻有限制；因此苯基上的取代基的最大数目是5，而萘基上是7。然而，1至3个取代基是优选的，一个取代基通常更优选。
进一步地，其中取代基β代表具有1至4个碳原子的烷基，具有1至4个碳原子的烷氧基，卤原子或式-NRaRb的基团，这可以是如上相关于由取代基α代表的相应基团或原子的定义和举例。而且，取代基β可以是羟基，硝基，苯基或三氟甲基。
可由取代基α代表的取代的芳烷基的例子包括：
(1)被至少一个具有1至4个碳原子的直链或支链烷基取代的芳烷基，例如，4-甲基苄基，4-乙基苄基，4-丙基苄基，4-异丙基苄基，4-丁基苄基，4-异丁基苄基，4-仲丁基苄基，4-叔丁基苄基，4-甲基-1-萘基甲基，5-乙基-1-萘基甲基，8-丙基-1-萘基甲基，4-异丙基-1-萘基甲基，5-丁基-1-萘基甲基，4-异丁基-1-萘基甲基，4-仲丁基-1-萘基甲基，4-叔丁基-1-萘基甲基，4-甲基-2-萘基甲基，5-乙基-2-萘基甲基，8-丙基-2-萘基甲基，4-异丙基-2-萘基甲基，5-丁基-2-萘基甲基，8-异丁基-2-萘基甲基，4-仲丁基-2-萘基甲基和5-叔丁基-2-萘基甲基。
(2)被至少一个具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基取代的芳烷基，例如，4-甲氧基苄基，4-乙氧基苄基，4-丙氧基苄基，4-异丙氧基苯基，4-丁氧基苄基，4-异丁氧基苄基，4-仲丁氧基苄基，4-叔丁氧基苄基，4-甲氧基-1-萘基甲基，5-乙氧基-1-萘基甲基，8-丙氧基-1-萘基甲基，4-异丙氧基-1-萘基甲基，5-丁氧基-1-萘基甲基，4-异丁氧基-1-萘基甲基，4-仲丁氧基-1-萘基甲基，4-叔丁氧基-1-萘基甲基，4-甲氧基-2-萘基甲基，5-乙氧基-2-萘基甲基，8-丙氧基-2-萘基甲基，4-异丙氧基-2-萘基甲基，5-丁氧基-2-萘基甲基，8-异丁氧基-2-萘基甲基，4-仲丁氧基-2-萘基甲基和5-叔丁氧基-2-萘基甲基。
(3)被至少一个卤原子取代的芳烷基，例如，4-溴苄基，4-氯苄基，4-氟苄基，4-碘苄基，3-氯苄基，3-氟苄基，3-溴苄基，3-碘苄基，4-溴-1-萘基甲基，4-氯-1-萘基甲基，4-氟-1-萘基甲基，4-碘-1-萘基甲基，5-氯-1-萘基甲基，5-氟-1-萘基甲基，5-溴-1-萘基甲基，8-氯-1-萘基甲基，4-氟-2-萘基甲基，4-溴-2-萘基甲基，4-氯-2-萘基甲基，4-碘-2-萘基甲基，5-溴-2-萘基甲基，5-氯-2-萘基甲基，5-氟-2-萘基甲基，和5-碘-2-萘基甲基。
(4)被至少一个羟基取代的芳烷基，例如，2-羟基苄基，3-羟基苄基，4-羟基苄基，4-羟基-1-萘基甲基，5-羟基-1-萘基甲基，8-羟基-1-萘基甲基，4-羟基-2-萘基甲基，5-羟基-2-萘基甲基，和8-羟基-2-萘基甲基。
(5)被至少一个硝基取代的芳烷基，例如，2-硝基苄基，3-硝基苄基，4-硝基苄基，4-硝基-1-萘基甲基，5-硝基-1-萘基甲基，8-硝基-1-萘基甲基，4-硝基-2-萘基甲基，5-硝基-2-萘基甲基，和8-硝基-2-萘基甲基。
(6)被至少一个苯基取代的芳烷基，例如，3-苯基苄基，4-苯基苄基，4-苯基-1-萘基甲基，5-苯基-1-萘基甲基，8-苯基-1-萘基甲基，4-苯基-2-萘基甲基，5-苯基-2-萘基甲基，和8-苯基-2-萘基甲基。
(7)被至少一个三氟甲基取代的芳烷基，例如，3-三氟甲基苄基，4-三氟甲基苄基，4-三氟甲基-1-萘基甲基，5-三氟甲基-1-萘基甲基，8-三氟甲基-1-萘基甲基，4-三氟甲基-2-萘基甲基，5-三氟甲基-2-萘基甲基，和8-三氟甲基-2-萘基甲基。
(8)被至少一个未取代的氨基取代的芳烷基，例如，2-氨基苄基，-3-氨基苄基，4-氨基苄基，4-氨基-1-萘基甲基，和8-氨基-2-萘基甲基。
(9)被至少一个取代的氨基取代的芳烷基，其例子包括：
(ⅰ)被式-NRaRb的基团取代的芳烷基，其中Ra代表氢原子而Rb代表烷基，例如，3-甲基氨基苄基，4-乙基氨基苄基，3-丙基氨基苄基，3-异丙基氨基苄基，4-丁基氨基苄基和3-异丁基氨基苄基；
(ⅱ)被式-NRaRb的基团取代的烷芳基，其中Ra代表氢原子而Rb代表芳烷基，例如，4-苄基氨基苄基，4-(2-苯基乙基氨基)苄基，4-(1-苯基乙基氨基)苄基，4-(4-苯基丁基氨基)苄基和4-(1-萘基甲基氨基)苄基；
(ⅲ)被式-NRaRb的基团取代的芳烷基，其中Ra代表氢原子而Rb代表芳基，例如4-苯基氨基苄基和4-(1-萘基氨基)苄基；
(ⅳ)被式-NRaRb的基团取代的芳烷基，其中Ra代表氢原子而Rb代表脂族酰基，例如，4-甲酰基氨基苄基，4-乙酰基氨基苄基，4-丁酰基氨基苄基，4-新戊酰基氨基苄基，4-已酰基氨基苄基，4-辛酰基氨基苄基和4-十一烷酰基氨基苄基；
(ⅴ)被式-NRaRb的基团取代的芳烷基，其中Ra代表氢原子而Rb代表芳基-脂族酰基，例如，4-苯基乙酰基氨基苄基，4-(4-苯基丁酰基氨基)苄基，4-(6-苯基已酰基氨基)苄基，4-(α-甲基苯基乙酰基氨基)苄基和4-(α,α-二甲基苯基乙酰基氧基)苄基；
(ⅵ)被式-NRaRb的基团取代的芳烷基，其中Ra代表氢原子而Rb代表芳族酰基，例如，4-苯甲酰基氨基苄基，4-(1-萘甲酰基氨基)苄基，和4-(2-萘甲酰氨基)苄基；
(ⅶ)被式-NRaRb的基团取代的芳烷基，其中Ra和Rb都代表可以相同或不同的烷基，例如，4-二甲基氨基苄基，4-二乙基氨基苄基和4-(N-甲基-N-乙基氨基)苄基；
(ⅷ)被式-NRaRb的基团取代的芳烷基，其中Ra代表烷基而Rb代表芳烷基，例如，4-(N-乙基-N-苄基氨基)苄基，4-(N-叔丁基-N-苄基氨基)苄基，和4-(N-已基-N-苄基氨基)苄基；
(ⅸ)被式-NRaRb的基团取代的芳烷基，其中Ra代表烷基而Rb代表芳基，例如，4-(N-甲基-N-苯基氨基)苄基，和4-(N-辛基-N-苯基氨基)苄基；
(ⅹ)被式-NRaRb的基团取代的芳烷基，其中Ra代表烷基而Rb代表脂族酰基，例如，4-(N-丙基-N-乙酰基氨基)苄基和4-(N-乙基-N-已酰基氨基)苄基；
(ⅹⅰ)被式-NRaRb的基团取代的芳烷基，其中Ra代表烷基而Rb代表芳基-脂族酰基，例如4-(N-乙基-N-苯基乙酰基氨基)苯基和4-(N-甲基-N-(6-苯基已酰基)氨基]苄基；
(ⅹⅱ)被式-NRaRb的基团取代的芳烷基，其中Ra代表烷基而Rb代表芳族酰基，例如4-(N-甲基-N-苯甲酰基氨基)苄基和4-(N-庚基-N-苯甲酰基氨基)苄基；
(ⅹⅲ)被式-NRaRb的基团取代的芳烷基，其中Ra和Rb都代表可以相同或不同的芳烷基，例如4-二苄基氧基苄基和4-[N-苄基-N-(2-萘基甲基)氨基]苄基；
(ⅹⅳ)被式-NRaRb的基团取代的芳烷基，其中Ra代表芳烷基而Rb代表芳基，例如4-(N-苄基-N-苯基氨基)苄基和4-[N-(3-苯基丙基)-N-苯基氨基]苄基；
(ⅹⅴ)被式-NRaRb的基团取代的芳烷基，其中Ra代表芳烷基而Rb代表脂族酰基，例如4-(N-苄基-N-乙酰基氨基)苄基和4-(N-苄基-N-戊酰基氨基)苄基；
(ⅹⅵ)被式-NRaRb的基团取代的芳烷基，其中Ra代表芳烷基而Rb代表芳基-脂族酰基，例如4-(N-苄基-N-苯基乙酰基氨基)苄基和4-[N-苄基-N-(4-苯基丁酰基)氨基]苄基；
(ⅹⅶ)被式-NRaRb的基团取代的芳烷基，其中Ra代表芳烷基而Rb代表芳族酰基，例如4-(N-苄基-N-苯甲酰基氨基)苄基和4-[N-(2-苯基乙基)-N-苯甲酰基氨基]苄基；
(ⅹⅷ)被式-NRaRb的基团取代的芳烷基，其中Ra和Rb都代表可以相同或不同的芳基，例如4-二苯基氨基苄基和4-[N-(2-萘基)-N-苯基氨基]苄基；
(ⅹⅸ)被式-NRaRb的基团取代的芳烷基，其中Ra代表芳基而Rb代表脂族酰基，例如4-(N-苯基-N-乙酰基氨基)苄基和4-(N-苯基-N-已酰基氨基]苄基；
(ⅹⅹ)被式-NRaRb的基团取代的芳烷基，其中Ra代表芳基而Rb代表芳基-脂族酰基，例如4-(N-苯基-N-苯基乙酰基氨基)苯基和4-[N-苯基-N-(4-苯基丁酰基)氨基]苄基；
(ⅹⅹⅰ)被式-NRaRb的基团取代的芳烷基，其中Ra代表芳基而Rb代表芳族酰基，例如4-(N-苯基-N-苯甲酰基氨基)苄基；
(ⅹⅹⅱ)被式-NRaRb的基团取代的芳烷基，其中Ra和Rb都代表可以相同或不同的脂族酰基，例如，4-二乙酰基氨基苄基和4-(N-丁酰基-N-已酰基氨基)苄基；
(ⅹⅹⅲ)被式-NRaRb的基团取代的芳烷基，其中Ra代表脂族酰基而Rb代表芳基-脂族酰基，例如4-(N-乙酰基-N-苯基乙酰基氨基)苄基和4-[N-丁酰基-N-苯基乙酰基氨基)苄基；
(ⅹⅹⅳ)被式-NRaRb的基团取代的芳烷基，其中Ra代表脂族酰基而Rb代表芳族酰基，例如4-(N-乙酰基-N-苯甲酰基氨基)苄基和4-[N-丁酰基-N-(2-萘甲酰基)氨基]苄基；
(ⅹⅹⅴ)被式-NRaRb的基团取代的芳烷基，其中Ra和Rb都代表可以相同或不同的芳基-脂族酰基，例如，4-(N，N-二苯基乙酰氨基)苄基和4-[N-苯基乙酰基-N-(4-苯基丁酰基)氨基]苄基；
(ⅹⅹⅵ)被式-NRaRb的基团取代的芳烷基，其中Ra代表芳基-脂族酰基而Rb代表芳族酰基，例如4-(N-苯基乙酰基-N-苯甲酰基氨基)苄基和4-[N-苯基乙酰基-N-(2-萘甲酰基)氨基]苄基；
(ⅹⅹⅶ)被式-NRaRb的基团取代的芳烷基，其中Ra和Rb都代表可以相同或不同的芳族酰基，例如，4-二苯甲酰氨基苄基和4-[N-苯甲酰基-N-(2-萘甲酰基)氨基]苄基。
其中由X代表的苯并咪唑基在1-和/或2-位具有取代基α，取代基α优选地为：
具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，
具有6至10个碳原子并非强制性地被一个或多个取代基β取代的芳基，或
非强制性地被一个或多个取代基β取代的，具有7至11个碳原子的直链或支链芳烷基。
具有1至5个取代基α的苯并咪唑基的例子包括，例如，1-甲基苯并咪唑-2-基，1-乙基苯并咪唑-2-基，1-丙基苯并咪唑-2-基，1-异丙基苯并咪唑-2-基，1-丁基苯并咪唑-2-基，6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基，5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基，6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基，5-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基，1-乙基-6-甲氧基苯并咪唑-2-基，1-乙基-5-甲氧基苯并咪唑-2-基，6-甲氧基-1-丙基苯并咪唑-2-基，5-甲氧基-1-丙基苯并咪唑-2-基，1-异丙基-6-甲氧基苯并咪唑-2-基，1-异丙基-5-甲氧基苯并咪唑-2-基，1-异丁基-6-甲氧基苯并咪唑-2-基，1-异丁基-5-甲氧基苯并咪唑-2-基，6-乙氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基，5-乙氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基，1-甲基-6-丙氧基苯并咪唑-2-基，1-甲基-5-丙氧基苯并味唑-2-基，6-异丙氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基，5-异丙氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基，6-丁氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基，5-丁氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基，6-异丁氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基，5-异丁氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基，6-仲丁氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基，5-仲丁氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基，6-叔丁氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基，5-叔丁氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基，6-丁氧基-1-丙基苯并咪咪2-基，5-丁氧基-1-丙基苯并咪唑-2-基，6-苄氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基，5-苄氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基，5-甲氧基-1，6-二甲基苯并咪唑-2-基，6-甲氧基-1,5-二甲基苯并咪唑-2-基，6-溴-5-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基，5-溴-6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基，5-乙氧基-6-氟-1-甲基苯并咪唑-2-基，6-乙氧基-5-氟-1-甲基苯并咪唑-2-基，5,7-二氟-1-甲基苯并咪唑-2-基，4,6-二氟-1-甲基苯并咪唑-2-基，6-氟-1-甲基苯并咪唑-2-基，5-氟-1-甲基苯并咪唑-2-基，5-氯-1,6-二甲基苯并咪唑-2-基，6-氯-1,5-二甲基苯并咪唑-2-基，5-氯-1,6-二乙基苯并咪唑-2-基，6-氯-1,5-二乙基苯并咪唑-2-基，5-乙基-1-甲基苯并咪唑-2-基，6-乙基-1-甲基苯并咪唑-2-基，5-溴-1-甲基苯并咪唑-2-基，6-溴-1-甲基苯并咪唑-2-基，7-溴-1-甲基-5-三氟甲基苯并咪唑-2-基，4-溴-1-甲基-6-三氟甲基苯并咪唑-2-基，7-氯-1-甲基-5-三氟甲基苯并咪唑-2-基，4-氯-1-甲基-6-三氟甲基苯并咪唑-2-基，1-甲基-7-三氟甲基苯并咪唑-2-基，1-甲基-4-三氟甲基苯并咪唑-2-基，1-甲基-5-三氟甲基苯并咪唑-2-基，1-甲基-6-三氟甲基苯并咪唑-2-基，5-溴-1,6,7-三甲基苯并咪唑-2-基，6-溴-1,4,5-三甲基苯并咪唑-2-基，5-氟-6-氯-1-甲基苯并咪唑-2-基，6-氟-5-氯-1-甲基苯并咪唑-2-基，5-溴-1,7-二甲基苯并咪唑-2-基，6-溴-1,4-二甲基苯并咪唑-2-基，6-叔丁基-1-甲基苯并咪唑-2-基，5-叔丁基-1-甲基苯并咪唑-2-基，6-羟基-1-甲基苯并咪唑-2-基，5-羟基-1-甲基苯并咪唑-2-基，1,7-二甲基苯并咪唑-2-基，1,4-二甲基苯并咪唑-2-基，6,7-二氯-1-甲基苯并咪唑-2-基，4,5-二氯-1-甲基苯并咪唑-2-基，5,6,7-三氟-1-甲基苯并咪唑-2-基，4,5,6-三氟-1-甲基苯并咪唑-2-基，5-溴-6-苄氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基，6-溴-5-苄氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基，7-氯-1-甲基苯并咪唑-2-基，4-氯-1-甲基苯并咪唑-2-基，6-羟基-1,5,7-三甲基苯并咪唑-2-基，5-羟基-1,4,6-三甲基苯并咪唑-2-基，1-甲基苯并咪唑-6-基，1-乙基苯并咪唑-6-基，1-丙基苯并咪唑-6-基，1-异丙基苯并咪唑-6-基，1-丁基苯并咪唑-6-基，1-苄基苯并咪唑-6-基，1-甲基苯并咪唑-7-基，1-乙基苯并咪唑-7-基，1-苄基苯并咪唑-7-基，1-甲基苯并咪唑-4-基，1-甲基苯并咪唑-5-基，1,2-二甲基苯并咪唑-6-基，5-羟基-1,4,6,7-四甲基苯并咪唑-2-基，1-乙基-5-羟基-4,6,7-三甲基苯并咪唑-2-基，1-苄基苯并咪唑-5-基，和5-乙酰氧基-1,4,6,7-四甲基苯并咪唑-2-基。
Z代表式(ⅰ)，(ⅱ)，(ⅲ)，(ⅳ)或(ⅴ)的基团：
Figure 9611093700321
这些式(ⅰ)，(ⅱ)，(ⅲ)，(ⅳ)和(V)以后分别称作2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基，2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基，2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基，3,5-二氧代噁二唑烷-2-基甲基，和N-羟基脲基甲基。
对于本发明的化合物，我们优选这样的式(Ⅰ)化合物和其盐，其中：
(A1)X代表苯并咪唑基，它是未取代的或被1至5个如下定义的取代基α＇取代；
取代基α＇代表具有1至4个碳原子的烷基，具有1至4个碳原子的烷氧基，苄氧基，卤原子，羟基，乙酰氧基，苯硫基，具有1至4个碳原子的烷硫基，三氟甲基，硝基，式-NRaRb的氨基，
其中Ra和Rb相同或不同，各自代表氢原子，具有1至8个碳原子的烷基，具有7至11个碳原子的芳烷基，具有6至10个碳原子的芳基，具有1至11个碳原子的脂族酰基，具有8至12个碳原子的芳基-脂族酰基或具有7至11个碳原子的芳族酰基，
未取代或被至少一个选自取代基β的基团取代的具有6至10个碳原子芳基，
所说的取代基β代表具有1至4个碳原子的烷基，具有1至4个碳原子的烷氧基，卤原子，羟基，硝基，苯基三氟甲基，或式-NRaRb的氨基，其中Ra和Rb如前定义；
未取代或被至少一个选自取代基β的基团取代的具有7至11个碳原子的芳烷基，
和/或(A2)R代表氢原子，具有1至4个碳原子的烷基，具有1至4个碳原子的烷氧基或卤原子；
和尤其X如(A1)中定义和R如(A2)中定义的化合物。
更优选的本发明化合物是这样的式(Ⅰ)化合物和其盐，其中：(B1)X代表苯并咪唑基，它是未取代的或被1至5个如下定义的取代基α＇取代；
取代基α＇代表具有1至4个碳原子的烷基，具有1至4个碳原子的烷氧基，苄氧基，卤原子，羟基，乙酰氧基，苯硫基，具有1至4个碳原子的烷硫基，三氟甲基，硝基，式-NRaRb的氨基，
其中Ra和Rb相同或不同，各自代表氢原子，具有1至8个碳原子的烷基，具有7至11个碳原子的芳烷基，具有6至10个碳原子的芳基，具有1至11个碳原子的脂族酰基，具有8至12个碳原子的芳基-脂族酰基或具有7至11个碳原子的芳族酰基，
未取代或被至少一个选自取代基β的基团取代的具有6至10个碳原子的芳基，
取代基β代表具有1至4个碳原子的烷基，具有1至4个碳原子的烷氧基，卤原子，羟基，硝基，苯基，三氟甲基，或式-NRaRb的氨基，其中Ra和Rb如前定义；
或未取代或被至少一个选自取代基β的基团取代的具有7至11个碳原子的芳烷基；
                 和/或(B2)Y代表氧原子；
                 和/或(B3)Z代表2,4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基，2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基，或2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基；
                  和/或(B4)R代表氢原子，具有1至4个碳原子的烷基，具有1至4个碳原子的烷氧基或卤原子；特别是其中X如(B1)定义，Y如(B2)定义，Z如(B3)定义，而R如(B4)定义的化合物。
还更优选的本发明化合物是这样的式(Ⅰ)化合物和其盐，其中：(C1)X代表苯并咪唑基，它是未取代的或被1至5个如下定义的取代基α＇取代；
取代基α＇代表具有1至4个碳原子的烷基，具有1至4个碳原子的烷氧基，苄氧基，卤原子，羟基，乙酰氧基，苯硫基，具有1至4个碳原子的烷硫基，三氟甲基，硝基，式-NRaRb的氨基，
其中Ra和Rb相同或不同，各自代表氢原子，具有1至8个碳原子的烷基，具有7至11个碳原子的芳烷基，具有6至10个碳原子的芳基，具有1至11个碳原子的脂族酰基，具有8至12个碳原子的芳基-脂族酰基或具有7至11个碳原子的芳族酰基，
未取代或被1至3个选自取代基β的基团取代的具有6至10个碳原子的芳基，
取代基β代表具有1至4个碳原子的烷基，具有1至4个碳原子的烷氧基，卤原子，羟基，硝基，苯基，三氟甲基，或式-NRaRb的氨基，其中Ra和Rb如前定义；
或未取代或被1至3个选自取代基β的基团取代的具有7至11个碳原子的芳烷基；
                   和/或(C2)Y代表氧原子；
                   和/或(C3)Z代表2,4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基，或2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基；
                   和/或(C4)R代表氢原子，甲基，甲氧基，乙氧基，氟原子或氯原子；
                   和/或(C5)m代表1至3的整数；特别是其中X如(C1)定义，Y如(C2)定义，Z如(C3)定义，而R如(C4)定义和m如(C5)定义的化合物。
还更优选的本发明化合物是这样的式(Ⅰ)化合物和其盐，其中：(D1)X代表苯并咪唑基，它是未取代的或被1至5个如下定义的取代基α＂取代；
取代基α＂代表具有1至4个碳原子的烷基，具有1至4个碳原子的烷氧基，苄氧基，卤原子，苯硫基，具有1至4个碳原子的烷硫基，三氟甲基，羟基，乙酰氧基，苄基或苯基；
                  和/或(D2)Y代表氧原子；
                  和/或(D3)Z代表2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基；
                  和/或(D4)R代表氢原子，甲基，或甲氧基；
                  和/或(D5)m代表1至3的整数；特别是其中X如(D1)定义，Y如(D2)定义，Z如(D3)定义，R如(D4)定义而m如(D5)定义的化合物。
还更优选的本发明化合物是这样的式(Ⅰ)化合物和其盐，其中：(E1)X代表苯并咪唑基，它是未取代的或被1至5个如下定义的取代基α_取代；
取代基α_代表甲基，乙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，苄氧基，氟原子，氯原子，苯硫基，甲硫基，乙硫基，羟基，乙酰氧基，苄基或苯基；
               和/或(E2)Y代表氧原子；
               和/或(E3)Z代表2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基；
               和/或(E4)R代表氢原子；
               和/或(E5)m代表1或2；特别是其中X如(E1)定义，Y如(E2)定义，Z如(E3)定义，R如(E4)定义而m如(E5)定义的化合物。
最优选的本发明化合物是这样的式(Ⅰ)化合物和其盐，其中：(F1)X代表苯并咪唑基，它是未取代的或被1至5个如下定义的取代基α＂＂取代；
取代基α＂＂代表甲基，甲氧基，羟基，苄基或乙酰氧基；
                和/或(F2)Y代表氧原子；
                和/或(F3)Z代表2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基；
                和/或(F4)R代表氢原子；
                和/或(F5)m代表整数1；特别是其中X如(F1)定义，Y如(F2)定义，Z如(F3)定义，R如(F4)定义而m如(F5)定义的化合物。
本发明的化合物各自在其分子内含有一个碱性基，因而可用常规方法用酸转化为盐。对这类盐的性质没有特殊限制，条件是，当化合物被医用时，化合物是药理上可接受的，即与母体化合物相比没有更低活性，或不可接受的更低活性，或毒性更大，或不可接受地毒性更大。然而，当化合物被用于非医用时，例如作为制备其它化合物的中间体时，即使这种限制也没有，然后对形成的盐的性质没有限制。这类盐的例子包括：与无机酸，尤其是氢卤酸(如氢氟酸，氢溴酸，氢碘酸或盐酸)，硝酸，高氯酸，碳酸，硫酸或磷酸的盐；与低级烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸或乙磺酸的盐；与芳基磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸的盐；与有机羧酸，如乙酸，富马酸，酒石酸，草酸，马来酸，苹果酸，琥珀酸，苯甲酸，扁桃酸，抗坏血酸，乳酸，葡糖酸或柠檬酸的盐；和与氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸的盐。我们优选药物上可接受的盐。
而且，本发明的化合物也可用常规方法与碱转化为盐。这类盐的例子包括：与碱金属，如钠，钾或锂的盐；与碱土金属，如钡或钙的盐；和与其它金属，如镁或铝的盐。我们优选药理上可接受的盐。
本发明的式(Ⅰ)化合物由于不对称碳原子的存在而可以各种异构体形式存在。这样，当Z代表2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基或2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基时，在5-位的碳原子是不对称的。尽管这些异构体在本文都由一个分子式(Ⅰ)表示，但本发明同时包括单个的分离的异构体和包括其外消旋体的混合物，异构体可以任何比例的这类混合物存在。当用立体专一性合成技术或用光学活性化合物作原料时，单个异构体可被直接制备；另一方面，如果制备异构体的混合物，单个异构体可通过常规拆分技术得到。
其中Z代表2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基，2,4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基，2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基或3,5-二氧代噁二唑烷-2-基甲基的式(Ⅰ)化合物可以分别由下面图解α,β,γ和δ所示的各种互变异构体形式存在：图解α 图解β 图解γ 图解δ
在前面式(Ⅰ)中，所有基本的互变异构体和这些互变异构体当量或非当量的混合物由一个式子表示。因此，所有这些异构体和这些异构体的混合物都包括在本发明中。
而且，当相关化合物能形成溶剂化物时，本发明也包括式(Ⅰ)化合物和其盐的所有溶化物，例如水合物。
本发明也包括在活的哺乳动物，例如人，体内通过代谢作用可转化为式(Ⅰ)化合物或其盐的所有化合物，即式(Ⅰ)化合物和其盐的所谓＂前药＂。
本发明某些化合物的例子在下式(Ⅰ-1)至(Ⅰ-5)中给出：
在上式中，取代基分别如下面的表1至5中定义。即表1相对于式(Ⅰ-1)，表2相对于式(Ⅰ-2)，依此类推表5相对于式(Ⅰ-5)。在这些，使用下述缩写：
Bu     丁基
iBu    异丁基
sBu    仲丁基
tBu    叔丁基
Bz     苄基
Et     乙基
Me     甲基
Pr     丙基
iPr    异丙基
表1
表1续
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在上面列出的化合物中，我们特别优选下面的，也就是说化合物No.1-11,1-16,1-18,1-22,1-27,1-49,1-50,1-54,1-56,1-98,1-100,1-109,1-129,1-146,1-155,1-156,1-229,1-237,1-238,1-247,1-250,2-11,2-49,2-146,2-229,2-2372-250,3-11,3-49,3-146,3-229,3-237,3-250,4-11,4-49,4-146,4-229,4-237,4-250,5-11,5-49,5-146,5-229,5-237和5-250，其中化合物No.1-11,1-16,1-18,1-22,1-27,1-49,1-50,1-54,1-56,1-981-100,1-109,1-129,1-146,1-229,1-237,1-238,1-247,1-250,2-11,2-49,2-146,2-229,2-237,2-250,3-11,3-49,3-146,3-229,3-237和3-250更优选。进一步更优选的化合物是化合物No.1-11,1-16,1-27,1-49,1-50,1-54,1-98,1-100,1-109,1-129,1-146,1-229,1-237,1-238和1-250。
最优选的化合物是化合物NO：1-11. 5-[4-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮；1-49. 5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮；1-146. 5-[4-(5-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮；1-229. 5-[4-(1-苄基苯并咪唑-5-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮；1-237. 5-[4-(5-羟基-1,4,6,7-四甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮；和1-250. 5-[4-(5-乙酰氧基-1,4,6,7-四甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮；和其药用盐。
本发明化合物可通过本领域已知用于制备这一般类型的化合物的各种方法制备。例如它们可通过下面的反应途径A,B,C,D和E制备：
                   反应途径A
此反应途径提供其中Z代表式(ⅰ)，(ⅱ)，(ⅲ)和(ⅳ)基团的任意一个的式(Ⅰ)化合物，也就是说化合物(Ⅰa)的制备。反应途径A
Figure 9611093702131
Figure 9611093702141
在上式中：X、Y、R和m如前定义；R′代表具有1至5个碳原子的可为直链或支链的烷基，例如任何具有1至5个碳原子并包括在可由前面的Ra和Rb代表的基团的例子中的烷基，尤其是甲基，乙基或丁基；
Z′代表式(ⅰ′)，(ⅱ′)，(ⅲ′)或(ⅳ′)的基团：
Figure 9611093702151
(其中Ph代表苯基)；和Z″表示如上定义的式(ⅰ)，(ⅱ)，(ⅲ)或(ⅳ)式基团。步骤A1
在此反应途径的步聚A1中，用还原式(Ⅱ)化合物的方法制备式(Ⅲ)化合物。
用还原剂还原能方便地进行此反应。
对用于本反应中的还原剂的性质没有特别的限制，通常用于此类反应中的任何还原剂都能同样地用于此。适合的还原剂的例子包括金属氢化物，如硼氢化锂，硼氢化钠，氰基硼氢钠，氢化锂铝和氢化二异丙基铝。
反应通常优选在溶剂存在下完成。对所使用的溶剂的性质没有特别的限制，但需对反应或所用试剂无不利影响，且此溶剂能溶解这些试剂，至少在某种程度上能够溶解。适合的溶剂的例子包括：烃如苯，甲苯，二甲苯，己烷或庚烷；醚如乙醚，四氢呋喃或二噁烷；酰胺如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺；醇如甲醇，乙醇或异丙醇；和任何两种或多种这种溶剂的混合物。
反应可在宽温度范围进行，精确的反应温度对本发明不是关键。我们发现通常在冰冷却至加热温度下反应都能方便地进行，例如，在反应介质回流温度下，优选冰冷却下或于约室温。反应所需时间也非常宽，取决于许多因素，特别是反应温度，试剂的性质，特别是所使用的还原剂和溶剂的性质。然而，倘若是在上面所列出的优选条件下进行反应，则从0.5小时至几天时间范围通常就足够了。
反应优选在醇或醇和其它有机溶剂混合物中，于硼氢化锂存在下，于室温至反应混合物回流温度下，于1小时至1天期间进行；或者在烃或醚中，在氢化锂铝或氢化二异丁基铝存在下，冷却或加热1至10小时进行。步骤A2
用Mitsunobu反应[O.Mitsunobu：Synthesis,1(1981)]，将式Ⅲ化合物(如步骤A1中所述制得)和式(Ⅳ)化合物一起反应制得式(Ⅴ)化合物。
反应通常在溶剂中，在至少一种偶氮化合物和至少一种膦存在下进行。
对所使用的偶氮化合物的性质没有特别的限制，在此类型反应中通常使用的任何偶氮化合物均可同样地使用。这种偶氮化合物的例子包括偶氮二羧酸二乙酯和1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶。对所使用的膦的性质也没有特别的限制，实例包括三苯基膦和三丁基膦。
反应一般优选在溶剂存在下进行。对所使用的溶剂的性质没有特别的限制，但需对反应或反应所用试剂无不利影响向并且能够溶解这些试剂，至少在某种程度上能溶解。适合的溶剂的实例包括：烃，如苯，甲苯，二甲苯，己烷或庚烷；卤代烃，如氯仿，二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；醚，如乙醚，四氢呋喃或二噁烷；酰胺，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺；和任何两种或多种这些溶剂的混合物。
反应能在宽温度范围进行，精确的反应温度对本发明不是关键。我们发孔，通常在室温至加热下，例如反应混合物回流温度下，反应能方便地进行，于室温至60℃下更优选。反应所需时间范围也非常宽，取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，倘若是在上面所列出的优选条件下进行反应，则从几小时至几天，更优选从5小时至3天通常就足够了。
步骤A3
在步骤A3中，式(Ⅰa)化合物是通过式(Ⅴ)化合物氮原子脱保护来制备。用合适的反应就能达到此目的，例如用酸处理或催化氢化。
当用酸进行反应时对所用酸的性质没有特别的限制，通常用于此类型反应的任何酸均可同样使用。适合的酸的例子包括三氟乙酸，三氟甲磺酸，乙酸，盐酸和硫酸，在有溶剂或无溶剂存在下。
当使用溶剂时，对所用溶剂性质没有特别的限制，但需对反应或所用试剂无不利影响，并且能溶解这些试剂，至少在某种程度上能溶解。适合的溶剂的例子包括：烃，如苯，甲苯，二甲苯，己烷或庚烷；卤代烃，如氯仿，二氯甲烷或四氯化碳；醚，如乙醚，四氢呋喃或二噁烷；酰胺，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺；酯，如乙酸乙酯或乙酸甲酯；水；或任何两种或多种这些溶剂的混合物。
反应能在宽温度范围进行，精确的反应温度对本发明不是关键。我们发现，通常在冰冷却至反应混合物回流温度下能方便地进行反应。反应所需时间也可以非常宽，取决于许多因素，特别是反应温度及所用试剂和溶剂的性质。然而，倘若在上面所列出的优选条件下进行反应，则从几十分钟至几十小时，优选0.5至10小时范围通常就足够了。
本步骤也可通过催化氢化式(Ⅴ)化合物来完成。对所用催化剂的性质没有特别的限制，通常用于此类反应的氢化催化剂均可在此同样使用。这样的氢化催化剂的例子包括钯/炭，钯黑，氧化铂和铂黑，其中优选钯/炭。
反应通常优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，但需对反应或所用试剂无不利影响并且能溶解这些试剂，至少在某种程度上能够溶解。适合的溶剂的例子包括：烃，如苯，甲苯，二甲苯，己烷或庚烷；卤代烃，如氯仿，二氯甲烷或四氯化碳；醚，如乙醚，四氢呋喃或二噁烷；醇，如甲醇，乙醇或异丙醇；酰胺，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺；和任何两种或多种这些溶剂的混合物。
反应能在宽温度范围内进行，精确的反应温度对本发明不是关键。我们发现，通常从室温至加热，例如于反应混合物回流温度下，优选于室温或加热下，反应能方便地进行。反应所需时间也可以很宽，取决于许多因素，特别是反应温度和所用的试剂和溶剂的性质。然而，倘若在上面所列出的优选条件下进行反应，从几小时至几天范围，更优选1小时至1天，通常就足够了。
                    反应途径B
本方法可用于制备Y表示氧原子和Z表示式(ⅰ)或式(ⅱ)基团即，2,4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基或2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基基团的式(Ⅰ)化合物，即分别是式(Ⅶ)和式(Ⅷ)化合物。
反应途径B步骤B1
在步骤B1中，式(Ⅵ)化合物按下述制备：用碱处理式(Ⅲ)化合物(第一步)，然后用式(Ⅵa)的对氟苯甲醛衍生物，如2-甲氧基-4-氟苯甲醛或3-甲基-4-氟苯甲醛，与所得产物反应(第二步)。
对第一步所用碱的性质没有特别的限制，在本类型反应中通常所用的任何碱均可同样使用于此。这种碱的例子是氢化钠。
第一步反应通常优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，但需对反应或所用试剂无不利影响并能溶解这些试剂，至少在某种程度上能溶解。适合的溶剂的例子包括：烃，如苯，甲苯，二甲苯，己烷或庚烷；醚，如乙醚，四氢呋喃或二噁烷；酰胺，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺；和两种或多种这些溶剂的混合物。
反应能在宽温度范围进行，精确的反应温度不是本发明的关键。我们发现，通常于冰冷却至加热，例如反应混合物回流温度下能方便地进行反应。反应所需时间也可以很宽，取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，倘若在上面所列优选条件下进行反应，从几十分钟至1天，更优选1至10小时，通常就足够了。
第一步反应完成后，将式(Ⅵa)对氟苯甲醛衍生物加入反应混合物中，然后让此混合物反应来完成第二步。在进行第二步反应前不需分离第一步反应产物。
第二步反应能在宽温度范围进行，精确的反应温度不是本发明的关键。我们发现，通常从室温至加热，例如反应混合物回流温度下能方便地进行反应。反应所需时间也可以很宽，取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂性质。然而，倘若于上面所列优选条件下进行反应，几十分钟至几天时间范围通常就足够了。步骤B2
在步骤B2，用式(Ⅵ)化合物与式(Ⅶa)噻唑烷-2,4-二酮反应制备式(Ⅶ)化合物。
反应可在有催化剂或无催化剂存在下进行。在有催化剂存在下进行反应时，对所用催化剂的性质没有特别的限制，通常用于此类反应的任何催化剂均可同样在此使用。这种催化剂的例子包括乙酸钠，乙酸哌啶和苯甲酸哌啶。
反应通常优选在溶剂存在下进行。对所使用的溶剂性质没有特别的限制，但需对反应和所用试剂无不利影响并能溶解这些试剂，至少在某种程度上能溶解。适合的溶剂的例子包括：烃，如苯，甲苯，二甲苯，己烷或庚烷；醚，如乙醚，四氢呋喃或二噁烷；醇，如甲醇，乙醇或异丙醇；酰胺，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺；卤代烃，如二氯甲烷，氯仿或1,2-二氯乙烷；腈，如乙腈或丙腈；酯，如甲酸乙酯或乙酸乙酯；和两个或多个这些溶剂的混合物。
反应能在宽温度范围进行，精确的反应温度不是本发明的关键。我们发现，通常于加热下，例如反应混合物回流温度下，能方便地进行反应。反应所需时间也很宽，取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，倘若反应是在上面所列优选条件下进行则1至50小时范围通常就足够了。
所得式(Ⅶ)化合物是本发明化合物并可以是所期望的产物；另一方面，可将其进行任选的步骤B3。步骤B3
在步骤B3，用催化氢化的方法还原式(Ⅶ)化合物以制备式(Ⅷ)化合物。对所用催化剂的性质没有特别的限制，在此类反应中通常使用的任何氢化催化剂均可同样用于此。这种氢化催化剂的例子包括钯/炭和钯黑，优选钯/炭。
反应通常优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，但需对反应或所用试剂无不利影响并能溶解这些试剂，至少在某种程度上能溶解。适合的溶剂的例子包括：烃，如苯，甲苯，二甲笨，己烷或庚烷；醚，如乙醚，二噁烷或四氢呋喃；醇，如甲醇，乙醇或异丙醇；有机酸，如甲酸，乙酸或丙酸；酰胺如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺；和任何两种或多种这些溶剂的混合物。
反应通常在大气压或超大气压下进行；优选于超大气压下。
反应能在宽温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。我们发现，通常于室温至加热，例如反应混合物回流温度下能方便地进行反应。反应所需时间范围也很宽，取决于多种因素，特别是反应压力和温度以及所用试剂和溶剂的性质。然而，倘若在上面所列出的优选条件下进行反应，几小时至几天，更优选1小时至1天，通常就足够了。
按照WO93/1309A中所述方法用金属氢化物处理式(Ⅶ)化合物也能进行本步骤。
                反应途径C
本途径制备Z在对位并是式(Ⅴ)的式(Ⅰ)化合物，即式(Ⅹ)化合物，或Z在对位并是式(ⅳ)的式(Ⅰ)化合物，即式(Ⅺ)化合物。
反应途径C
在上式中，R,X和m定义如上。步骤C1
在步骤C1中，第一步用羟基胺(优选以盐酸盐)与式(Ⅵ)化合物(按反应途径B的步骤B1中所述制得)反应，第二步还原该产物。
式(Ⅵ)化合物与羟胺(盐酸盐)的反应通常优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂性质没有特别的限制，但需对反应或所用试剂无不利影响并能溶解这些试剂，至少在某种程度上能溶解。适合的溶剂的例子包括：烃，它可是脂族烃或芳烃，如苯，甲苯，二甲苯，己烷或庚烷；醚，如乙醚，二噁烷或四氢呋喃；醇，如甲醇，乙醇或异丙醇；酰胺，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺；卤代烃，如二氯甲烷，氯仿或1,2-二氯乙烷；腈，如乙腈或丙腈；酯，如甲酸乙酯或乙酸乙酯；胺，如吡啶，三乙胺或N,N-二异丙基-N-乙胺；和任何两种或多种这些溶剂的混合物。
反应能在宽温度范围进行，精确的反应温度不是本发明的关键。我们发现，通常于室温至加热，例如反应混合物回流温度下能方便地进行反应。反应所需时间范围也非常宽，取决于许多因素，特别是反应温度和所需试剂和溶剂的性质。然而，倘若在上面所列出的优选条件下进行反应，几小时至几十小时通常就足够了。
在本步骤第二步中接着的还原反应可在还原剂存在下进行。对所用还原剂的性质没有特别的限制，在此类反应中通常使用的任何还原剂可同样在此使用。这种还原剂的例子包括金属氢化物，如氢化锂铝，氢化二异丁基铝，硼氢化锂，硼氢化钠或氰基硼氢化钠。
第二步反应通常优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂性质没有特别的限制，但需对反应或所用试剂无不利影响并能溶解这些试剂，至少在某种程度上溶解。适合的溶剂的例子包括烃，如苯，甲苯，二甲苯，己烷或庚烷；醚，如乙醚，二噁烷或四氢呋喃；酰胺，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺；醇，如甲醇，乙醇或异丙醇；和任何两种或多种这些溶剂的混合物。
反应能在宽温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。我们发现，通常于冰冷却至加热，例如反应混合物回流温度下能方便地进行反应。反应所需时间也可非常宽，取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，倘若在上面所列出的优选条件下进行反应，则几十分钟至1天，优选1至10小时，通常就足够。步骤C2
在步骤C2，通过式(Ⅸ)化合物与异氰酸三甲基甲硅烷基酯，Me3SiNCO(Me表示甲基)，反应制备式(Ⅹ)化合物。
反应通常优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，但需对反应或所用试剂无不利影响并能溶解这些试剂，至少在一定程度上溶解。适合的溶剂的例子包括：烃，如苯，甲苯，二甲苯，己烷或庚烷；醚，如乙醚，二噁烷或四氢呋喃，酰胺，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺；卤代烃，如二氯甲烷，氯仿或1,2-二氯乙烷；和任意两种或多种这些溶剂的混合物。
反应能在宽温度范围进行，精确的反应温度不是本发明的关键。我们发现，通常在冰冷却至加热，例如反应混合物回流温度下能方便地进行反应。反应所需时间范围可以很宽，取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，倘若在上面所列出的优选条件下进行反应，则几十分钟至几天通常就足够了。
所得式(Ⅹ)化合物是本发明化合物。然而，如果需要式(Ⅸ)化合物可进行任选的步骤C3。步骤C3
在步骤C3，用N-(氯羰基)异氰酸酯，Cl.CO.NCO，与式(Ⅸ)化合物反应制备式(Ⅺ)化合物。
通常优选反应在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别限制，但需对反应或所用试剂无不利影响并能溶解这些试剂，至少在某种程度上溶解。适合的溶剂的例子包括：烃，它可以是脂族烃或芳烃，如苯，甲苯，二甲苯，己烷或庚烷；醚，如乙醚，四氢呋喃或二噁烷，酰胺，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺；卤代烃，如二氯甲烷，氯仿或1,2-二氯乙烷；腈，如乙腈或丙腈；酯，如甲酸乙酯或乙酸乙酯；和任何两种或多种这种溶剂的混合物。
反应能在宽温度范围内进行，精确的反应温度对本发明不是关键。我们发现，通常在冰冷却至加热，例如反应混合物回流温度下反应能方便地进行。反应所需时间也可很宽，取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，倘若在上面所列出的优选条件下进行反应，则几十分钟至几十小时通常就足够了。
                    反应途径D
这是用于制备Z表示式(ⅱ)或(ⅲ)基团，即2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基或2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基的式(Ⅰ)化合物即式(ⅩⅤ)化合物的方法。
反应途径D
在上式中：X,Y,R和m定义如上。Y′表示氧或硫原子；Q表示低级烷氧羰基，甲酰基，保护了的甲酰基，羧基或羟基；和Ha1o表示卤原子。步骤D1
在步骤D1，在碱存在下用式(ⅪⅡ)化合物与式(Ⅻ)化合物反应制备式(ⅩⅣ)化合物。
对所用碱的性质没有特别的限制，任何通常用于此类反应的碱均可同样用于此。这种碱的例子包括：无机碱，如氢化物(例如氢化钠或氢化钾)和碳酸盐(例如碳酸钾或碳酸铯)；和有机碱，如三乙胺。
反应通常优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，但需对反应或所用试剂无不利影响并能溶解这些试剂，至少在某种程度溶解。适合的溶剂的例子包括：烃，它可以是脂族烃或芳族烃，如苯，甲苯，二甲苯，己烷或庚烷；醚，如乙醚，四氢呋喃或二噁烷；酰胺，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基醚酰三胺，和任何两种或多种这些溶剂的混合物。
反应能在宽温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明关键。我们发现，通常在冰冷却至加热，例如反应混合物回流温度下反应能方便地进行。反应所需时间范围也可很宽，取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，倘若在上面所列出的优选条件下进行反应，0.5小时至几天通常是足够的。
最优选反应在冷却或加热或室温下，在酰胺或至少一种酰胺与至少一种其它有机溶剂的混合物中，在氢化钠存在下，在1至10小时期间进行。
用本方法制得的式(ⅩⅣ)化合物，是制备本发明式(Ⅰ)化合物以及其它有价值的化合物的中间体，这样，这些式(ⅩⅣ)化合物也构成本发明的一部分。步骤D2
在步骤D2，由下述两种方法(a)和(b)的一种制备式(ⅩⅤ)化合物。步骤D2(a)
式(ⅩⅤ)化合物能通过用1,2-二氨基苯的衍生物与Q表示低级烷氧羰基的式(ⅩⅣ)化合物反应来制备。
当Q表示低级烷氧羰基时优选具有2至7个碳原子(即烷氧基部分有1至6个碳原子)并可以是直链或支链基团。这种基团的例子包括甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，异丁氧羰基，仲丁氧羰基，叔丁氧羰基，戊氧羰基，异戊氧羰基，新戊氧羰基，2-甲基丁氧羰基，1-乙基丙氧羰基，4-甲基戊氧羰基，3-甲基戊氧羰基，2-甲基戊氧羰基，1-甲基戊氧羰基，3,3-二甲基丁氧羰基，2,2-二甲基丁氧羰基，1,1-二甲基丁氧羰基，1,2-二甲基丁氧羰基，1,3-二甲基丁氧羰基，2,3-二甲基丁氧羰基，2-乙基丁氧羰基，己氧羰基和异己氧羰基。其中，优选2至5个碳原子的那些烷氧羰基，优选甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基和异丁氧羰基，更优选甲氧羰基和乙氧羰基，最优选乙氧羰基。
反应通常优选在溶剂存在或无溶剂下进行。对所使用的溶剂没有特别的限制，但需对反应或所用试剂无不利影响并能溶解这些试剂，至少在某种程度上溶解。适合的溶剂的例子包括：烃，优选芳烃，如苯，甲苯或二甲苯；醚，如乙醚，四氢呋喃或二噁烷；酰胺，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺；醇，如甲醇，乙醇或丁醇；酸，如乙酸或丙酸；和任何两种或多种这些溶剂的混合物。
反应能在宽温度范围进行，精确的反应温度不是本发明的关键。我们发现，通常在加热例如反应混合物回流温度不反应能方便地进行。反应所需时间范围也可很宽，取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，倘若反应在上面所列出的优选条件下进行，3小时至几天通常就足够了。
反应最优选在无溶剂存在下，加热至50℃至150℃,5小时至2天进行。步骤D2(b)
作为另一方法，第一步由Q表示甲酰基的式(ⅩⅣ)化合物与1,2-二氨基苯衍生物反应，然后在第二步用氧化剂处理该产物来制备式(ⅩⅤ)化合物。
第一步反应通常优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，但需对反应或所用试剂无不利影响并能溶解这些试剂，至少在某种程度上能溶解。适合的溶剂的例子包括：烃，它可以是脂族烃或芳烃，如苯，甲苯，二甲苯，己烷或庚烷；醚，如乙醚，四氢呋喃，二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷；酰胺，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺；醇，如甲醇，乙醇或异丙醇；酸，如乙酸或丙酸；亚砜，如二甲基亚砜；和任何两种或多种这些溶剂的混合物。
反应能在宽温度范围进行，精确的反应温度对本发明不是关键。我们发现，通常于约室温或加热，例如反应混合物回流温度下能方便地进行反应。反应所需时间范围也很宽，取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，倘若反应在上面所列出的优选条件下进行，1小时至几天通常就足够了。
在第二步用氧化剂再处理产物。对所用氧化剂的性质没有特别的限制，通常用于此类反应的氧化剂均可同样用于此。这种氧化剂的例子包括碘，氧化银和乙酸高铅，其中优选碘。
在第二步用氧化剂处理，通常优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，但需对反应或所用试剂无不利影响并能溶解这些试剂，至少在某种程度上能溶解。适合的溶剂的例子包括上面提到的在第一步中所用的溶剂，优选醚。
反应能在宽温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。我们发现，通常于加热下反应能方便地进行。反应所需时间范围也很宽，取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，倘若反应于上面所列出的优选条件下进行，则1小时至几天通常就足够了。
在式(ⅩⅣ)化合物中，当Q表示被保护的甲酰基时，此甲酰基保护基于此化合物进行步骤D2前可除去。这种被保护了的甲酰基的例子包括：例如，二甲氧基甲基，二乙氧基甲基，1,3-二噁烷-2-基，1,3-二氧戊环-2-基，1,3-二噻烷-2-基和1,3-二硫戊环-2-基。甲酰基保护基用本技术领域已知的一般方法能够除去，例如用一般的脱保护剂，在一般用于脱保护的条件下与式(ⅩⅣ)化合物接触。这些脱保护条件公开于T.W.Green:Proteetive Group inorganic Synthesis(John Wiley＆Sons Ed.)or J.F.W.Mcomie:Protective Groups in Organic Chemistry(PlenumPress Ed.)。
                    反应途径E
本方法用于制备Z表示式(ⅱ)或(ⅲ)基，即2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基或2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基的式(Ⅰ)化合物，即式(ⅩⅤ)化合物。
反应途径E
上式中，Q,X,Y,Y′,R,R′,Halo和m空义如上。步骤E1
在步骤El，在碱存在下，将式(ⅩⅥ)化合物与式(Ⅻ)化合物反应制备式(ⅩⅦ)化合物。本反应原则上与反应途径D的步骤D1中所述相同，并可使用相同的试剂和反应条件进行。步骤E2
在步骤E2，式(ⅩⅧ)化合物通过还原式(ⅩⅦ)化合物制备。
用一般的催化氢化或用任何能将硝基还原成氨基的催化剂，如锌-乙酸或锡-盐酸，可进行此反应。这是一般类型反应，可使用的反应条件，溶剂等是本技术领域已知的。步骤E3
在步骤E3，将式(ⅩⅧ)化合物进行Meerweir芳基化反应以制备式(ⅩⅨ)化合物。
所用反应条件是已知的且大概与下列文献中所述相似：日本公开特许No.昭55-22657或由S.Oae等所发表的：Bull.Chem.Soc.Japan,53,1065(1980)。步骤E4
在步骤E4，将式(ⅩⅨ)化合物与脲或硫脲反应，然后将此产物进行水解来制备式(ⅩⅣ)化合物。
本反应所用条件是已知的，与日本公开特许No.昭55-22657中所述大概相似。步骤E5
在步骤E5，用步骤D(a)或者D(6)，从式(ⅩⅣ)化合物制备式(ⅩⅤ)化合物。反应与上述步骤中所述完全相同，并可用相同的试剂和反应条件进行。
在上述步骤中，将各步骤的所期望的产物用通常的方法在各反应终结时从反应混合物中分离，并且，如果需要，用一般方法将所得化合物进一步纯化，例如柱色谱法，重结晶，再沉淀或者类似的已知方法。一种这样的技术的例子包括：将溶剂加入反应混合物中；萃取所期望的化合物；最后从萃取液中蒸馏出溶剂。用柱色谱法通过硅胶或类似的吸附剂纯化所得残留物以提供所期望的样品纯化合物。
               原料的制备
               反应途径F
这是用于制备式中X表示1-苯并咪唑基的式(Ⅱ)化合物即式(Ⅱa)化合物的方法。
反应途径F
上式中，R′,m和Halo定义如上；R″表示氢原子或具有1至6个碳原子的烷基。在式(ⅩⅫ)和式(Ⅱa)化合物中的苯并咪唑环可以是未取代的或者在2-,4-,5-,6-和7-位的任何一个或多个位置上被选自取代基α(在上面定义和例举)的取代基取代。类似地，式(ⅩⅩ)化合物的苯环可以是未取代的或者可以具有1至4个选自取代基α(在上面定义和例举)的取代基。在式(ⅩⅪ)化合物中具有的氢原子也可被一个取代基α取代。在式(ⅩⅩ),(ⅩⅪ),(ⅩⅫ)和(Ⅱa)的任一化合物中存在一个或多个取代基α时，它优选是具有1至4个碳原子的烷基，在碳环中具有6至10个碳原子的芳基或者在芳基和烷基部分总共具有7至11个碳原子的芳烷基；芳基和芳烷基可以是未取代的或者可以是被取代了的，优选具有1至3个选自取代基β(在上面定义和例举)的取代基。
当R″表示低级烷基时，它可以是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。这种基团的例子包括：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，2-甲基丁基，1-乙基丙基，4-甲基戊基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，1-甲基戊基，3,3-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，1,1-二甲基丁基，1,2-二甲基丁基，1,3-二甲基丁基，2,3-二甲基丁基，2-乙基丁基，己基和异己基。其中，我们优选具有1至4个碳原子的烷基；最优选甲基或乙基。步骤F1
在步骤F1，将式(ⅩⅩ)化合物与式(ⅩⅪ)化合物反应制备式(ⅩⅫ)化合物。此反应基本上与反应途径D的步骤D2所述相同，并可以用相同的试剂和反应条件进行。步骤F2
在步骤F2中，使式(ⅩⅫ)化合物与式(ⅩⅩⅢ)化合物缩合制备式(Ⅱa)化合物。这是已知类型的反应并可用已知方法方法例如Liebigs Ann.Chem.,1078(1983)中所述方法。
               反应途径G
本方法是可用于制备式中X表示苯并咪唑基，它在4-,5-,6-，或7-位被式-(CH2)m-1-COOR′基取代，的式(Ⅱ)化合物即式(Ⅱb)化合物的方法。
反应途径G
Figure 9611093702421
上式中，R′和m定义如上。
式(Ⅱb)化合物中的苯并咪唑环可以是未取代的或者它可在1-,2-,4-, 5-,6-和7-位被1至5个选自取代基α(在上面定义并例举)的取代基所取代。类似地，式(ⅩⅩⅣ),(ⅩⅩⅤ)和(ⅩⅩⅥ)化合物的苯环可以是未取代的，或者它可具有1至3个选自取代基α(在上面定义并例举)的取代基[条件是式(ⅩⅩⅣ)化合物氨基的邻位不多于一个位置被这样取代]。在式(ⅩⅪ)化合物中的氢原子可被一个取代基α取代。此外，所述氨基或式(ⅩⅩⅣ),(ⅩⅩⅤ)和(ⅩⅩⅥ)中的氨基中的一个可具有选自取代基α(在上面定义并例举)的一个取代基。当一个或多个取代基α存在于式(ⅩⅪ),(ⅩⅩⅣ),(ⅩⅩⅤ),(ⅩⅩⅥ)和(Ⅱb)中的任一化合物时，优选具有1至4个碳原子的烷基，在碳环中具有6至10个碳原子的芳基或者在芳基和烷基部分具有总共7至11个碳原子的芳烷基；芳基和芳烷基可以是未取代的或可被取代，优选具有1至3个选自取代基β的取代基(在上面定义和例举)。步骤G1
在步骤G1，通过硝化式(ⅩⅩⅣ)化合物制备式(ⅩⅩⅤ)化合物。此类型硝化反应是已知的并可按下述文献中所述已知方法进行，例如：J.G.Hoggett,R.B.Moodie,J.R.Peton,K.Schofied,Nitration and Aromatic Reactivity,Cambridge UniversityPress,Cambridge,1971；K.Schofield,Aromatic Nitration,Cambridge University Press,Cambridge,1980;P.B.D.de la Mare and J.H.Ridd,Aromatic Substitution,Nitration and Halogenation,Academic Press,New York,1959；A.V.Topchiev,Nitration of Hydrocarbons andOther Organic Compounds,Pergamon Press,New York,1959；L.F.Albright.in Kirk-Othmer,Encyopedia of ChemicalTechnology,and ed.Vol.13；The Inter-Science Encyclopedia,Inc.,New York,PP.784,1967;H.A.Lubs,Chemistry ofSynthetic Dyen and Pigments,Reinhold Publishing Corp.,New York,1955,PP.12,71,350等。步骤G2
在步骤G2，还原式(ⅩⅩⅤ)化合物制备式(ⅩⅩⅥ)化合物。
在此反应中对所用还原剂的性质没有特别的限制且通常用于此类反应的任何还原剂均可同样用于此。适合的还原剂的例子包括：锡和盐酸的结合；锌和碱醇液(alcoholic alkali)；锌和乙酸；钠汞齐和水；硼氢化钠和锡；及类似结合。
反应可在有溶剂或无溶剂存在下进行。当使用溶剂时对其性质没有特别的限制，但需，对反应或所用试剂无不利影响并能溶解这些试剂，至少在某种程度能溶解。适合的溶剂的例子包括：烃如苯，甲苯，二甲苯，己烷或庚烷；醚如乙醚，四氢呋喃或二噁烷；酰胺如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺；醇如甲醇，乙醇，丙醇或叔丁醇；酯如乙酸乙酯；水；和任何两种或多种这些溶剂的混合物。
反应能在宽温度范围进行，精确的反应温度不是本发明的关键。我们发现，通常在冰冷却到加热，例如反应混合物回流温度下能方便地进行反应。反应所需时间范围也可以很宽，取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶液的性质。然而，倘若反应在上面所列优选条件下进行，则0.5小时至几天通常就足够了。
本步骤也可用催化氢化进行。
对用于本反应的催化剂的性质没有特别的限制且任何通常用于此类反应的催化剂均可同样地用于此。适合的催化剂的例子包括：阮内镍，钯/炭，钯黑，钌和氧化铂。
通常优选在溶剂存在下进行反应。对所用溶剂的性质没有特别的限制，但需对反应及所用试剂无不利影响且能溶解这些试剂，至少能在某种程度上溶解。适合的溶剂的例子包括：烃如苯，甲苯，二甲苯，己烷或庚烷；醚如乙醚，四氢呋喃或二噁烷；酰胺如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺；醇如甲醇，乙醇，丙醇或乙二醇；卤代烃如氯仿或二氯甲烷；水；和任何两种或多种这些溶剂的混合物。
反应能在宽温度范围进行，精确的反应温度不是本发明的关键。我们发现，通常于约室温或加热，例如反应混合物回流温度下能方便地进行反应。反应所需时间范围也很宽，取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，倘若在上面列出的优选条件下进行反应，则0.5小时至几天通常就足够了。步骤G3
在步骤G3，用式(ⅩⅩⅥ)化合物与式(ⅩⅪ)化合物反应制备式(Ⅱb)化合物。此反应基本与反应途径D的步骤D2中所述相同，且可用相同的试剂和反应条件进行。
               反应途径H
在反应途径D的步骤D2中和反应途径F步骤F1中所用的1,2-二氨基苯衍生物能通过下述反应途径H中所述方法制备。
反应途径H
Figure 9611093702471
步骤H1
在步骤H1，通过硝化式(ⅩⅩⅦ)化合物制备式(ⅩⅩⅧ)化合物。本反应基本上与反应途径G的步骤G1中所述相同，并可用相同试剂和反应条件进行。步骤H2
在步骤H2，还原式(ⅩⅩⅧ)化合物制备式(ⅩⅩ)化合物。本反应基本上与反应途径G的步骤G2中所述相同，并可用相同试剂和反应条件进行。
                 生物活性
式(Ⅰ)化合物和其盐具有降低胰岛素阻抗，高血脂，高血糖，妊娠糖尿病，肥胖，减少葡萄糖耐量，糖尿病并发症，动脉硬化，白内障和多囊卵巢综合症的能力，此外还具有醛糖还原酶抑制活性，5-脂氧合酶抑制活性和具有抑制过氧脂质形成的能力。因而它们用于预防和/或治疗高血脂，高血糖，肥胖，减少葡萄糖耐量，高血压，骨质疏松，恶病质，脂肪肝，糖尿病综合症，动脉硬化和白内障；还用于预防和/或治疗胰岛素阻抗引起的其它疾病，包括妊娠糖尿病，和多囊卵巢综合症；还用于预防和/或治疗炎症，痤疮，晒斑，牛皮癣，湿疹，过敏性疾病，哮喘，GI溃疡，心血管疾病，动脉粥样硬化，和局部缺血疾病引起的细胞损害。
本发明化合物能用各种方式施用，取决于被治疗的疾病，病人的年龄，症状和体重，这是本技术领域已知的。例如，当口服施用化合物时，它们可制成片，胶囊，颗粒，粉末或喷雾剂，肠胃外施用时，可将它们制成针剂(静脉内，肌内或皮下)，滴注剂或栓剂。通过眼粘膜途径施用时，可将它们制成眼滴剂或眼膏。可用常规方法制备这些制剂，且如果希望，活性成分可与任何一般添加剂混合，如赋形剂，粘结剂，崩解剂，润滑剂，矫正剂，增溶剂，悬浮剂，乳化剂或包衣剂等。
所使用的赋形剂的例子包括：有机赋形剂，蔗糖衍生物，如乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和山梨醇；淀粉衍生物，如玉米淀粉，土豆淀粉，α-淀粉，糊精和羧甲基淀粉；纤维素衍生物如结晶纤维素，低取代的羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钙和内桥连羧甲基纤维素钠；阿拉伯胶；葡聚糖；支链淀粉；和无机赋形剂，包括硅酸盐衍生物，如轻硅酸酐，合成硅酸铝和硅酸镁铝；磷酸盐，如磷酸钙；碳酸盐，如碳酸钙；和硫酸盐，如硫酸钙。
可用润滑剂的例子包括：硬脂酸，硬脂酸金属盐，如硬脂酸钙和硬脂酸镁；滑石；胶态二氧化硅；石蜡，如蜂胶和鲸蜡；硼酸；己二酸；硫酸盐，如硫酸钠；乙二醇；富马酸；苯甲酸钠；DL-亮氨酸；脂肪酸钠盐；十二烷基硫酸盐，如十二烷基硫酸钠，十二烷基硫酸镁；硅酸盐，如硅酸酐和硅酸水合物；和前述淀粉衍生物。
可用的粘合剂的例子包括：聚乙烯基吡咯烷酮；大粒凝胶和与上述赋形剂相同的化合物。
可用崩解剂的例子包括：与上述赋形剂相同的化合物；及化学改性的淀粉和纤维素，如交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠和桥连聚乙烯吡咯烷酮。
可用稳定剂的例子包括：对氧苯甲酸盐，如羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯；醇，如氯丁醇，苄醇和苯乙醇；杀藻铵；酚如苯酚和甲苯酚；乙基汞硫代水杨酸钠；脱氢乙酸；和山梨酸。
可用的矫正剂的例子包括：甜味剂，酸化剂和香料。
虽然剂量很大程度上取决于病人的症状，年龄和体重，应治疗或预防的疾病的性质和严重性，药物的施药途径和剂形，通常当口服施药时，对成年病人建议日剂量最低0.1mg(优选1mg)至最高2000mg(优选500mg，更优选100mg)化合物，并且可以以一剂或分若干剂施用。当静脉内施药时，建议对成年病人日剂量最低0.01mg(优选0.1mg)至最高500mg(优选50mg)化合物，并且可以以一剂或分若干剂施用。
本发明化合物活性可用下述试验说明。
                         试验1降血糖活性
所用参试动物是KK种高血糖雄性鼠，每只体重至少40g。参试化合物与体积比1∶1的聚乙二醇400和水的混合物进行混合。每只动物口服列于下列表6中的参试化合物量，然后让它自由进食18小时。18小时终了时，无需麻醉从尾静脉采集血液。用葡萄糖分析仪测定血葡萄糖水平(BGL)，分析仪器为Mitsubishi Kasei Co.制造的GL-101，或Shino Test Co.制造的Glu-Coroder-F)。降血脂的效果由下述等式计算：
降血脂效果(％)=[(BGLs-BGLt)/BGLs×100其中：
BGLs是仅施用了溶剂未施用活性化合物的组的血葡萄糖水平；而
BGLt是施用了参试化合物组的血葡萄糖水平。
结果列于下表6中，表中本发明的每个化合物由它的下述制备实施例号来表示。表6化合物的实施例号    剂量(mg/kg)    降血脂效果
                                  (％)1                       1             36.22                       1             27.23                       1             11.24                       1             19.3由表6可见，本发明化合物表现出优秀的活性
试验2抑制醛糖还原酶
分离牛晶状体还原酶并由S.Hyman和J.H.Kinoshita[J.Biol Chem.,240,877(1965)]和K.Inagaki,I.Miwa和J.Okuda[Arch.Biochem.Biophys.,216,337(1982)]的方法部分纯化，并用光度法测定了它的活性，使用的是Varma等[Biochem.,Pharmac,25,2505(1976)]的方法。于浓度为5μg/ml时测定了本发明化合物的抑制酶的活性，该测定值用来计算IC50值。其结果列于下表7中。表7化合物的实施例号    抑制率(％)    IC50
                            (μg/ml)1                     80.3        0.773                     79.6        1.40试验3毒性
本发明化合物毒性在雄性F344鼠身上试验，将鼠分5组。将参试化合物对每只参试动物口服施用，剂量为每日50mg/kg体重，施药2周。所用参试化合物为实施例1和2的化合物。对动物连续观查2周，在此期间，动物未表现出参试化合物引起的不正常。鉴于对每只动物所施用的实际剂量，鼠的零死亡率说明本发明化合物的毒性很低。
这样，本发明化合物具有优良的活性，同时毒性很低，这些性质使它们理想地宜于治疗用。
                   实施例1
5-[4-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]-
    噻唑烷-2,4-二酮(化合物No.1-11)
将1.0g N-甲基-1,2-亚苯基二胺，3.8g 5-[4-(乙氧羰基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮(如制备例4中所述制得)，20ml浓盐酸水液，10ml 1,4-二噁烷和10ml水的混合物回流加流5小时。加热结束时，过滤收集从反应混合物中沉淀出的未溶解物质并将这样得到的沉淀溶于四氢呋喃。然后将水加入所得溶液。加入碳酸氢钠中和所得水混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用氯化钠水液洗涤萃取液并用无水硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂，用柱色谱法通过硅胶纯化所得残留物，用乙酸乙酯然后用乙醇作洗脱剂，然后将产物从四氢呋喃和乙酸乙酯的混合物中两次重结晶，得到1.3g标题化合物，于230-231℃熔化。
                    实施例2
5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮(化合物No.1-49)
将21.8g 5-甲氧基-N-甲基-1,2-亚苯基二胺(如制备例9中所述制得)，63.4g 5-(4-甲氧羰基甲氧苄基)噻唑烷-2,4-二酮(如制备21中所述制得)，250ml 1,4-二噁烷和750ml浓盐酸水液的混合物回流加热60小时。加热结束时，用冰冷却反应混合物，然后过滤收集固体物。将800ml 5％W/V碳酸氢钠水溶液加入此固体物中，于室温将所得混合物搅拌2小时。然后过滤收集不溶物并将它溶于1000ml二甲基甲酰胺和200ml甲醇的混合物中。用活性炭处理将所得溶液脱色，然后过滤除去活性炭。然后减压蒸发浓缩该滤液至体积约50ml。将所得浓缩物加入750ml乙醚中并将这样得到的溶液放置2天。放置结束时，过滤收集所得沉淀，得到20.1g标题化合物，于267-271℃熔化，Rf值=0.68(在硅胶薄层色谱上；使用含5％V/V乙醇的二氯甲烷展开溶剂)。
                    实施例3
5-[4-(5-羟基-1,4,6,7-四甲基苯并咪唑
-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮
(化合物NO.1-237)
将1.0g 4-乙酰氧基-N-甲基-3,5,6-三甲基-1,2-亚苯基二胺(如制备19中所述制得)，2.7g 5-(4-甲氧羰基甲氧苄基)噻唑烷-2,4-二酮(如制备例21中所述制得)，5ml 1,4-二噁烷和25ml浓盐酸水液回流加热2天。加热结束时，将反应混合物加入冰水中并将所得混合物用碳酸氢钠中和，然后用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤萃取液并在无水硫酸镁上干燥。然后减压蒸馏除去溶剂，用柱色谱法通过硅胶纯化残留物，使用乙酸乙酯作洗脱剂。收集合有标题化合物的部分并减压蒸发除去溶剂，得到红色残留油状物。将150ml乙醚加入该油中，将该混合物超声搅拌5分钟。过滤收集分离出的沉淀，将其溶于300ml四氢呋喃。将所得溶液减压蒸发浓缩至体积的约10ml和20ml之间。将200ml乙酸乙酯加入上述浓缩物中并超声搅拌此混合物20分钟。将分离出的沉淀过滤收集，得到0.52g标题化合物，于240-244℃熔化，Rf值=0.44(于硅胶薄层色谱上；展开溶剂：乙酸乙酯)。
                    实施例4
5-[4-(5-羟基-1,4,6,7-四甲基苯并咪唑-
2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮盐
酸盐(化合物No.1-237的盐酸盐)
将0.12g 5-[4-(5-羟基-1,4,6,7-四甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮(如实施例3中所述制得)悬浮于3ml在乙酸乙酯中的4N氯化氢溶液中并于室温搅拌3小时，然后将它放置过夜。过滤收集不溶物并用四氢呋喃，乙酸乙酯和乙醚按顺序洗涤，得到0.11g标题化合物，于228-231℃熔化。
                   实施例5
5-[4-(5-乙酰氧基-1,4,6,7-四甲基苯并
咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮
(化合物NO.1-250)
于室温将0.032ml乙酐加入0.12g 5-[4-(5-羟基-1,4,6,7-四甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]-噻唑烷-2,4-二酮(如实施例3中所述制得)在2ml吡啶的溶液中，并将所得混合物搅拌3小时，此后将它放置过夜。放置结束时，减压蒸发从反应混合物中除去溶剂，将所得残留物与水混合。然后用乙酸乙酯萃取水混合物。用水，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤萃取液并在无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏除去溶剂，然后用乙醚研制该固体残留物并过滤收集，用乙醚洗涤后得到0.12g标题化合物，于250-253℃熔化。
                     实施例6
5-[4-(5-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧
基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮(化合物NO.1-146)将1.17g 4-甲氧基-N-甲基-1,2-亚苯基二胺(如制备例25中所述制得)，3.0g 5-(4-甲氧羰基甲氧苄基)噻唑烷-2,4-二酮(如制备21中所述制得)，20ml 1,4-二噁烷和60ml浓盐酸的混合物回流加热2天。加热结束时，将反应混合物倾入冰-水中，用碳酸氢钠中和所得混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤萃取液并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂，然后用柱色谱法通过硅胶纯化残留物，用含3％体积乙醇的二氯甲烷溶液作洗脱剂，得到0.3g标题化合物，于209-210℃熔化，Rf值=0.56(在硅胶薄层色谱上；展开溶剂：含5％体积乙醇的二氯甲烷)。
                      实施例7
5-[4-(1-苄基苯并咪唑-5-基甲氧基)苄基]噻
唑烷-2,4-二酮半水合物(化合物NO.1-299
的半水合物)
将0.26g 5-[4-(1-苄基笨并咪唑-5-基甲氧基)苄基)-3-三苯基甲基噻唑烷-2,4-二酮(如制备29中所述制得)，3ml乙酸和1ml水的混合物于50℃在油浴中搅拌3小时。终结时，用碳酸氢钠中和反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用氯化钠饱和水溶液洗涤萃取液并在无水硫酸钠上干燥。然后减压蒸发除去溶剂，从乙醇和甲醇混合物中重结晶所得残留物，得到116mg标题化合物，于185-187℃烷化。
                       制备1
4-硝基苯氧基乙酸甲酯
将56g 4-硝基苯酚，90g溴代乙酸甲酯，100g碳酸钾和500ml二甲基甲酰胺的混合物于室温搅拌2天。结束时，减压蒸馏除去溶剂。将所得残留物与水混合，用乙酸乙酯萃取水液混合物。用水洗涤萃取液并在无水硫酸钠上干燥，此后减压蒸馏除去溶剂。用己烷研制所得残留物，得到63.3g标题化合物，于98-99℃熔化。
                       制备2
4-氨基苯氧基乙酸甲酯
将30.8g 4-硝基苯氧基乙酸甲酯(如制备1中所述制得)在500ml甲醇中的溶液于氢气氛中，并于5.0g 10％W/W钯/炭存在下振动6小时。结束时，滤出反应混合物并减压蒸发浓缩滤液，得到25.8g标题化合物，Rf值=0.79(在硅胶薄层色谱上；展开溶剂：乙酸乙酯)。
                         制备3
4-(2-溴-2-丁氧羰基乙基-1-基)苯氧基
乙酸甲酯
冰冷却下将98g 47％W/W氢溴酸水溶液，接着33ml含12.8g硝酸钠的水溶液加入25.8g 4-氨基苯氧基乙酸甲酯(如制备2所述制得)在263ml体积比为2∶5的甲醇和丙酮的混合物中的溶液，同时用冰冷却并搅拌所得混合物30分钟。然后将18.2g丙烯酸丁酯加入，将反应混合物搅拌30分钟，同时用冰冷却。然后将3.2g溴化铜(Ⅰ)加入该混合物中，并于室温将混合物搅拌过夜。结束时，减压蒸馏从反应混合物中除去溶剂，将残留物与氯化钠水液混合。然后用乙酸乙酯萃取。用氯化钠水溶液洗涤萃取液并在无水硫酸钠上干燥。蒸馏除去溶剂，得到51.7g标题化合物，Rf值=0.46(在硅胶薄层色谱上；展开溶剂：体积比为5∶1的己烷和乙酸乙酯的混合物)，为粗产物。
                        制备4
5-[4-(乙氧羰基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮
将100g 4-(2-溴-2-丁氧羰基乙基-1-基)苯氧基乙酸甲酯(如制备3中所述制得)，22g硫脲和200ml乙醇的混合物回流加热2.5小时，然后将2N盐酸水溶液加入反应混合物中。将混合物回流加热5小时。加热结束时减压蒸馏除去反应混合物的溶剂。用水稀释所得残留物，然后用乙酸乙酯萃取该水混合物。将萃取液在无水硫酸镁上干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。用柱色谱法通过硅胶纯化所得残留物，使用体积比为2∶5的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱液，得到19.4g标题化合物，于105-106℃熔化。
                      制备5
5-甲氧基-2-硝基苯胺
将70ml 28％W/V的甲醇钠的甲醇溶液于室温加入25g 5-氯-2-硝基苯胺的500ml 1,4-二噁烷溶液中，将所得混合物回流加热4小时，然减压蒸馏除去溶剂。用水稀释所得残留物，用乙酸乙酯萃取所得该水混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤萃取液并在无水硫酸钠上干燥，之后减压蒸馏除去溶剂。用柱色谱法通过硅胶纯化所得残留物，使用梯度洗脱法，用体积比范围为1∶4至1∶2的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂，得到16.3g标题化合物，124-128℃熔化。
                         制备6
N-叔丁氧羰基-5-甲氧基-2-硝基苯胺
将25g重碳酸二叔丁酯，15ml吡啶和0.6g 4-二甲基氨基吡啶于室温加入16g 5-甲氧基-2-硝基苯胺(如制备5所述制得)的500ml脱水四氢呋喃溶液中，将所得混合物搅拌2小时。搅拌结束时，减压蒸馏除去反应混合物中的溶剂，用水稀释所得残留物。用乙酸乙酯萃取所得水混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤萃取液并在无水硫酸钠上干燥，此后减压蒸馏除去溶剂。用柱色谱法通过硅胶纯化所得残留物，使用体积比为1∶10的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱液，得到12.5g标题化合物，于112-114℃熔化。
                     制备7
N-叔丁氧羰基-N-甲基-5-甲氧基-2-硝基苯胺
冰冷却下，将49.6g N-叔丁氧羰基-5-甲氧基-2-硝基苯胺(如制备6中所述制得)的300ml脱水二甲基甲酰胺溶液加入12.0g氢化钠(为55％W/W在矿物油中的分散体)在300ml脱水二甲基甲酰胺中的悬浮液中，于室温将所得混合物搅拌30分钟，然后于室温将17.2ml甲基碘加入。将反应混合物搅拌1小时，然后于室温将其放置过夜，然后减压蒸发浓缩至原体积的约五分之一。将浓缩物与冰-水混合并用乙酸乙酯萃取所得水混合物。用水，饱和氯化钠水溶液顺序洗涤萃取液，然后在无水硫酸钠上干燥。蒸馏出溶剂，得到52.1g标题化合物，于122-124℃熔化。
                        制备8
N-甲基-5-甲氧基-2-硝基苯胺
于室温，将750ml 4N氯化氢的1,4-二噁烷溶液加入52g N-叔丁氧羰基-N-甲基-5-甲氧基-2-硝基苯胺(如制备7中所述制得)，并将所得混合物搅拌2小时。结束时，减压蒸馏除去反应混合物的溶剂，将所得残留物与水和乙酸乙酯混合。加入碳酸氢钠中和该混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤萃取液并在无水硫酸钠上干燥。蒸馏出溶剂，得35.3g标题化合物，于107-110℃熔化。
                      制备9
5-甲氧基-N-甲基-1,2-亚苯基二胺
于室温将346g氯化亚锡加入35g N-甲基-5-甲氧基-2-硝基苯胺(如制备8中所述制得)，900ml叔丁醇和100ml乙酸乙酯的混合物中，并将所得混合物于60℃搅拌2小时，然后于60℃约1小时期间将11g硼氢化钠分若干份加入。然后将反应混合物于60℃搅拌3小时，再于室温放置2天。然后将其倾入冰-水中并加入碳酸氢钠中和该水混合物。用乙酸乙酯萃取该混合物，并用饱和氯化钠水溶液洗涤萃取液，在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去混合物中的溶剂，用柱色谱法通过硅胶纯化所得残留物，使用体积比为3∶2的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱液，得到21.9g标题化合物，Rf值=0.18(在硅胶薄层色谱上；展开溶剂：体积比1∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物)。
                         制备10
                         三甲基苯醌
将25.6g氯化铁在50ml水中的悬浮液于室温加入20g三甲基苯醌的150ml丙酮溶液中，将所得混合物搅拌1小时，然后将其放置2天。放置结束时，将其浓缩至原体积的约一半，将浓缩液与水混合。用乙酸乙酯萃取所得水混合物，用水和用饱和氯化钠水溶液依次洗涤萃取液，然后在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂，用柱色谱法通过硅胶纯化所得残留物，使用体积比为1∶6的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱液，得到16.9g标题化合物，Rf值=0.48(在硅胶薄层色谱上；展开溶剂；体积比为1∶6的乙酸乙酯和己烷的混合物)。
                         制备11
                    2,3,6-三甲基苯醌-4-肟
半7.04g盐酸羟胺的30ml水溶液于室温加入16.9g三甲基苯醌(如制备10中所述制得)的150ml甲醇溶液中，将所得混合物搅拌2小时，然后将其放置2天。放置结束时，用1000ml水稀释反应混合物。过滤收集分离出的沉淀并从乙酸乙酯和己烷的混合物中重结晶，得到11.2g标题化合物，于188-190℃熔化。
                  制备12
           4-羟基-2,3,5-三甲基苯胺
将152g亚硫酸氢钠在冰冷却下加入36.15g 2,3,6-三甲基苯醌-4-肟(如制备11中所述制得)和880ml/N氢氧化钠水溶液的混合物中，将所得混合物于室温搅拌1小时，然后将其放置过夜。将反应混合物倾入冰-水中，用5N盐酸水液将上述水混合物的pH值调至4到5，然后用碳酸氢钠中和。用乙酸乙酯萃取这样得到的混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤萃取液并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂，然后用异丙醚研制晶状残留物并过滤收集。用异丙醚洗涤，得到30.1g标题化合物，于131-134℃熔化。
                      制备13
         N-叔丁氧羰基-4-羟基-2,3,5-三甲基苯胺
将22.0ml三乙胺于室温加入20g 4-羟基-2,3,5-三甲基苯胺(如制备12中所述制得)的500ml四氢呋喃的溶液中，接着再加入34.6g重碳酸二丁酯，将所得混合物搅拌6小时，然后将其放置过夜。放置终结时减压蒸馏除去反应混合物中的溶剂并将所得残留物与水混合。用乙酸乙酯萃取所得水混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤萃取液并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂，然后用己烷研制晶状残留物，得到31.9g标题化合物，于158-161℃熔化。
                      制备14
N-甲基-4-羟基-2,3,5-三甲基苯胺
冰冷却下，将15g N-叔丁氧羰基-4-羟基-2,3,5-三甲基苯胺(如制备13中所述制得)的200ml无水四氢呋喃溶液加入6.8g氢化锂铝在300ml无水四氢呋喃中的悬浮液中，将所得混合物于室温搅拌3小时，然后将其加热回流2小时。回流结束时，将10ml水和30ml四氢呋喃的混合物加入反应混合物中以完全破坏余下的氢化锂铝。然后于室混将反应混合物搅拌1.5小时，接着借助于Cellte(商标)助滤剂滤出不溶物。用乙酸乙酯洗涤上述不溶物，合并乙酸乙酯洗液并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂，用柱色谱法通过硅胶纯化所得残留物，用体积比为1∶3的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱液，得到5.1g标题化合物，于120-122℃熔化。
                      制备15
N-叔丁氧羰基-N-甲基-4-羟基-2,3,5-三甲
基苯胺
将5.0ml三乙胺和7.92g重碳酸二丁酯的30ml四氢呋喃溶液于室温加入5.0g N-甲基-4-羟基-2,3,5-三甲基苯胺(如制备14中所述制得)的70ml四氢呋喃溶液中，将所得混合物搅拌1小时，然后将其放置过夜。放置结束时，减压蒸馏除去反应混合物的溶剂，将所得残留物与水混合。用乙酸乙酯萃取上述水混合物。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤萃取液，然后在无水硫酸镁上干燥。蒸馏出溶剂后，用己烷研制残留的晶体并过滤收集。得到7.35g标题化合物，于163-166℃熔化。
                          制备16
N-叔丁氧羰基-N-甲基-4-乙酰氧基-2,
3,5-三甲基苯胺
将5.64ml无水三乙胺和2.9ml乙酰氯于室温加入7.2g N-叔丁氧羰基-N-甲基-4-羟基-2,3,5-三甲基苯胺(如制备15中所述制得)的100ml无水四氢呋喃溶液中，将所得混合物搅拌1小时，然后将其放置过夜。然后用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取该水混合物。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤萃取液，然后在无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏除去溶剂，接着用冰冷却的己烷研制该残留物以引起结晶。过滤收集晶体并用冰冷却的己烷洗涤，得到6.25g标题化合物，于103-104℃熔化。
                     制备17
N-甲基-4-乙酰氧基-2,3,5-三甲基苯胺盐酸盐
将用加入100ml 4N氯化氢的1,4-二噁烷溶液到5.45g N-叔丁氧羰基-N-甲基-4-乙酰氧基-2,3,5-三甲基苯胺(如制备16所述制得)中制得的混合物于室温搅拌3小时。搅拌结束时，减压蒸馏除去反应混合物中的溶剂并用异丙醚研制所得残留物。过滤收集这样得到的结晶，然后用异丙醚洗涤，得到4.36g标题化合物，于172-176℃熔化。
                      制备18
N-甲基-4-乙酰氧基-2,3,5-三甲基-6-硝基苯胺
将4.3g N-甲基-4-乙酰氧基-2,3,5-三甲基苯胺盐酸盐(如制备17中所述制得)加入冰冷却了的浓硝酸水溶液中，将所得混合物于冰冷却下搅拌10分钟，然后于室温下搅拌10分钟。搅拌结束时，将反应混合物倾入冰-水，加入碳酸氢钠中和该水混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤萃取液并于无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂，然后向残留物中加入50ml异丙醚和50ml己烷。然后将混合物超声振动5分钟。用体积比为1∶1的异丙醚和己烷的混合物研制不溶沉淀。过滤收集所得晶体，然后用体积比为1∶1的异丙醚和己烷的混合物洗涤，得到2.76g标题化合物，于143-146℃熔化。
                    制备19
4-乙酰氧基-N-甲基-3,5,6-三甲基-1,2-亚苯基二胺
将2.65g N-甲基-4-乙酰氧基-2,3,5-三甲基-6-硝基苯胺(如制备18中所述制得)在20ml乙醇和20ml乙酸乙酯的混合物中的溶液在氢气氛中于0.2g氧化铂存在下，于室温振动3.5小时，然后于40℃振动3小时。振动结束时，过滤反应混合物以除去氧化铂并减压蒸馏除去滤液中的溶剂。将所得残留物用柱色谱色通过硅胶纯化，用体积比为1∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱液，得到1.3g标题化合物，于113-116℃熔化。
                    制备20
5-(4-甲氧羰基甲氧苄基)-3-三苯基甲基噻唑
烷-2,4-二酮
于室温将126g碳酸铯加入120g 5-(4-羟基苄基)-3-三苯基甲基噻唑烷-2,4-二酮的2.5升丙酮溶液中，接着加入36ml溴代乙酸甲酯，将所得混合物搅拌1小时。结束时，减压蒸馏除去反应混合物中的溶剂，将所得残留物与水混合。然后用乙酸乙酯萃取水混合物。用水，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤萃取液，然后在无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏除去溶剂，然后将1升乙醚加入油状残留物中。然后将该混合物超声搅拌10分钟。过滤收集沉淀出的固体物质，得到126.3g标题化合物，于158-162℃熔化。
                        制备21
5-(4-甲氧羧基甲氧苄基)噻唑烷-2,4-二酮
将1700ml乙酸，然后400ml水于室温加入344g 5-(4-甲氧羰基甲氧苄基)-3-三苯基甲基噻唑烷-2,4-二酮(如制备20中所述制得)在400ml-1,4-二噁烷的悬浮液中并将所得混合物于80℃搅拌5小时。搅拌结束时，减压蒸发除去反应混合物中的溶剂，用柱色谱法通过硅胶纯化所得残留物，用体积比为1∶2的乙酸乙酯和己烷的混合物，体积比2∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物，然后乙酸乙酯作洗脱液，得到161.7g标题化合物，于100-106℃熔化。
                      制备22
N-叔丁氧羰基-4-甲氧基-2-硝基苯胺
将2.5g 4-甲氧基-2-硝基苯胺的30ml无水二甲基甲酰胺的溶液于室温加入0.72g氢化钠(为55％W/W在矿物油中的分散体)在30ml无水二甲基甲酰胺中的悬浮液中，将所得混合物于室温搅拌10分钟，然后于室温将3.57g重碳酸二丁酯的20ml无水二甲基甲酰胺的溶液加入其中，接着将该混合物搅拌1小时。搅拌结束时，将反应混合物倾入冰-水中并将所得混合物用乙酸乙酯萃取。用水，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤萃取液，随后在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去萃取液的溶剂，然后将所得残留物用柱色谱法通过硅胶纯化，使用体积比为1∶20的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱液，得到1.94g标题化合物，Rf值=0.39(在硅胶薄层色谱上；展开溶剂：体积比为1∶20的乙酸乙酯和己烷的混合物)。
                        制备23
N-叔丁氧羰基-N-甲基-4-甲氧基-2-硝基苯胺
重复类似于制备7中所述的步骤，只是使用0.46g氢化钠(为55％W/W在矿物油中的分散体)，15ml无水二甲基甲酰胺，0.66ml甲基碘，1.9g N-叔丁氧羰基-4-甲氧基-2-硝基苯胺(如制备22中所述制得)的15ml无水二甲基甲酰胺溶液，得到2.0g标题化合物，Rf值=0.34(在硅胶薄层色谱上；展开溶剂：体积比为1∶5的乙酸乙酯和己烷的混合物)。
                         制备24
N-甲基-4-甲氧基-2-硝基苯胺
重复类似于制备8中所述的步骤，只是使用2.0g N-叔丁氧羰基-N-甲基-4-甲氧基-2-硝基苯胺(如制备23中所述制得)和30m14N氯化氢的1,4-二噁烷溶液，得到1.17g标题化合物，Rf值=0.62(在硅胶薄层色谱上；展开溶剂：体积比为1∶5的乙酸乙酯和己烷的混合物)。
                         制备25
4-甲氢基-N-甲基-1,2-亚苯基二胺
将1.16g N-甲基-4-甲氧基-2-硝基苯胺(如制备24中所述制得)的50ml乙醇溶液于氢气氛中，在0.3g 10％W/W钯/炭存在下振动3小时。振动结束时，滤去钯/炭，减压蒸发除去滤液中的溶剂。得到1.17g标题化合物，Rf值=0.50(在硅胶薄层色谱上；展开溶剂：体积比为1∶3的乙酸乙酯和己烷的混合物)。
                              制备26
                        5-苯并咪唑羧酸甲酯
将10g 5-苯并咪唑羧酸，150ml甲醇和100ml 4N氯化氢的1,4-二噁烷溶液超声搅拌4小时。搅拌结束时，减压蒸馏除去溶剂，然后将300ml甲醇和3.5g硼氢化锂加入残留物中并将混合物搅拌1小时。然后减压蒸发除去溶剂并将残留物与氯化钠水溶液混合，接着用乙酸乙酯进行萃取。减压蒸馏除去溶剂，得到5.44g标题化合物，于136-138℃熔化。
                              制备27
                  1-苄基-5-苯并咪唑羧酸甲酯
将2.8g 5-苯并咪唑羧酸甲酯(如制备26中所述制得)，3.52g苄基溴，3g碳酸钾和50ml丙酮的混合物于室温搅拌3天。搅拌结束时，减压蒸发除去溶剂并将残留物与氯化钠水溶液混合，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液在无水硫酸钠上干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。然后将残留物从乙酸乙酯和己烷的混合物中重结晶，得到0.94g标题化合物，于156-162℃熔化。
                    制备28
            1-苄基-5-苯并咪唑甲醇
将在18ml无水四氢呋喃中的0.87g1-苄基-5-苯并咪唑羧酸甲酯(如制备27中所述制得)加入0.23g氢化锂铝在10ml无水四氢呋喃中的悬浮液中，同时用冰冷却，将所得混合物于室温搅拌2小时。然后向反应混合物中再加入0.11g氢化锂铝和10ml无水四氢呋喃并将该混合物于室温搅拌1小时，接着在油浴中于50℃再搅拌4.5小时，之后回流加热2小时。放置所述反应混合物使其冷至室温，然后将过量+水硫酸钠加入其中并将混合物于室温搅拌2小时。搅拌结束时，用Celite(商标)助滤剂过滤反应混合物并减压蒸馏除去滤液中的溶剂。然后将残留物从乙醇和异丙醚的混合物中重结晶，得到383mg标题化合物，于148-150℃熔化。
                      制备29
5-[4-(1-苄基苯并咪唑-5-基甲氧基)苄基]-3
-三苯基甲基噻唑烷-2,4-二酮
将822mg 5-(4-羟基苄基)-3-三苯基甲基噻唑烷-2,4-二酮，454mg氮杂二羧基二哌啶，6ml无水甲苯和0.44ml三丁基膦的混合物于室温搅拌30分钟。搅拌结束时，将349mg 1-苄基-5-苯并咪唑甲醇加入反应混合物中，然后将混合物搅拌3小时，接着将其于室温放置10天。减压蒸馏除去溶剂并将所得残留物用柱色谱法通过硅胶纯化，使用的是梯度洗脱方法，用体积比范围为3∶1至1∶0的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱液，得到0.32g标题化合物，90-91℃软化。
                         制剂1粉剂
将4g 5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮(化合物NO.1-49)，10g聚乙烯吡咯烷酮和0.5g羟丙基甲基纤维素(商品名：TC-5E；Shin-Etsu Chemical IndustryCo.,Ltd的产品)进行混合并用振动磨研磨30分钟得到所期望的粉剂。
                          制剂2胶囊剂
将20g 5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮(化合物NO.1-49)和20g聚乙烯基吡咯烷酮溶于100g丙酮和100g乙醇的混合物中，然后用流化床制粒机将所得溶液喷在200g交联羧甲基纤维素钠上以得到颗粒。将0.1g羟丙基甲基纤维素(商品名：TC-5E；Shin-Etsu Chemical Industry Co.,Ltd.的产品)和1.9g乳糖然后加入10g这种颗粒并混合。用0.24g这种混合物填充一个明胶囊，得到胶囊剂，每个胶囊含0.1g活性化合物。
                          制剂3片剂
将1g 5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮(化合物NO.1-49)和1g聚乙烯基吡咯烷酮溶于5g丙酮和5g乙醇的混合物中，然后使用旋转蒸发器减压蒸发除去溶剂。研磨所得固体物质，得到细粒。将0.25g晶状纤维，0.25g低取代羟丙基纤维，0.05g羟丙基甲基纤维(商品名：TC-5E；Shin-EtsuChemical Industry Co.,Ltd的产品)，0.18g乳糖和0.2g硬脂酸镁加入1g这种细颗粒中然后混合。然后用制片机制片。

Claims (11)

1．式(Ⅰ)化合物或其药用盐：其中：
X代表苯并咪唑基，它是未取代的或被1至5个如下定义的取代基α取代：
取代基α代表甲基、甲氧基、羟基、苄基或乙酰氧基；
Y代表氧原子；
Z代表2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基；
R代表氢原子；和
m代表整数1。
2．权利要求1的化合物，它是5-[4-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮或其药用盐。
3．权利要求1的化合物，它是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮或其药用盐。
4．权利要求1的化合物，它是5-[4-(5-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮或其药用盐。
5．权利要求1的化合物，它是5-[4-(1-苄基苯并咪唑-5-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮或其药用盐。
6．权利要求1的化合物，它是5-[4-(5-羟基-1,4,6,7-四甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮或其药用盐。
7．权利要求1的化合物，它是5-[4-(5-乙酰氧基-1,4,6,7-四甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮或其药用盐。
8．一种用于治疗或预防胰岛素抵抗性、糖尿病、高血糖、动脉硬化、高血脂、肥胖、减少葡糖耐量、高血压、多囊卵巢综合症、妊娠糖尿病或胰岛素抵抗性非-IGT、白内障和其并发症的药物组合物，该组合物包含有效量的活性化合物和药用载体或稀释剂，其中所说的活性化合物是至少一种权利要求1至7中任一权利要求的化合物。
9．权利要求1至7中任一权利要求的化合物在生产用于治疗或预防胰岛素抵抗性、糖尿病、高血糖、动脉硬化、高血脂、肥胖、减少葡糖耐量、高血压、多囊卵巢综合症、妊娠糖尿病或胰岛素抵抗性非-IGT、白内障和其并发症的药物中的用途。
10．一种用于抑制醛糖还原酶、5-脂氧合酶或类脂过氧化物、及其并发症的药物组合物，该组合物包含有效量的活性化合物和药用载体或稀释剂，其中所说的活性化合物是至少一种权利要求1至7中任一权利要求的化合物。
11．权利要求1至7中任一权利要求的化合物在生产用于抑制醛糖还原酶、5-脂氧合酶或类脂过氧化物，及其并发症的药物中的用途。
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