WO2005092382A1 - インスリン抵抗性改善剤を含有する糖尿病治療剤 - Google Patents

インスリン抵抗性改善剤を含有する糖尿病治療剤 Download PDF

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dose
pharmaceutical composition
drug
diabetes
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Shoichi Kanda
Kazushi Araki
Jun Ohsumi
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Sankyo Company, Limited
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    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition and a method for administering the same, which contain an insulin sensitizer capable of reducing the dose and reducing side effects while maintaining high drug efficacy.
  • An insulin sensitizer has an excellent hypoglycemic effect and is therefore used as a therapeutic agent for diabetes.
  • Currently available insulin sensitizers include piodaritazone and rosiglitazone.Pioglitazone is administered once daily and rosiglitazone is administered once or twice daily to diabetic patients. You.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-255854 (International Publication WO 02/051441 pamphlet) Disclosure of the Invention
  • the present inventors have conducted intensive studies with the aim of developing a highly safe treatment method for diseases (particularly diabetes) that exhibit excellent effects and can suppress side effects (eg, edema). As a result, the administration cycle of (1) administering an effective dose of an insulin sensitizer and then (2) significantly reducing the dose to a low dose or withdrawing the drug, while maintaining its efficacy, The present inventors have found that side effects can be significantly suppressed and completed the present invention.
  • a pharmaceutical composition characterized by repeating a cycle of at least once,
  • a pharmaceutical composition comprising an insulin sensitizer as an active ingredient, wherein the dose of the insulin sensitizer is reduced during the administration period and used in a method for treating a disease.
  • a pharmaceutical composition comprising an insulin sensitizer as an active ingredient, wherein the dose of the insulin sensitizer is reduced during the administration period and used in a method for treating a disease.
  • a pharmaceutical composition characterized in that it is used at a reduced weight of 1/100,
  • composition according to (1) to (4), wherein the pharmaceutical composition containing an insulin sensitizer as an active ingredient is a pharmaceutical composition for preventing or treating diabetes.
  • the insulin sensitizer is represented by the following formula: pioglitazone, rosiglitazone, M CC-555, NN—2344 BMS—298585 AZ—242 LY—519818 TAK—559
  • the insulin sensitizer represented by the following formula: pioglitazone, rosiglitazone, M CC-555, ⁇ —2344, BMS—298585, AZ—242, LY—519818, TAK—559, [Formula 3] Pioglitazone Rosiglitazone
  • an insulin sensitizer is represented by the following formula pioglitazone, rosiglitazone, [0013] [Formula 5] Pioglitazone
  • the insulin sensitizer is 5- [4- (6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazole-2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-2,4-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition according to any one of the above (1) to (8),
  • a medicament for the treatment of diabetes which comprises an insulin sensitizer as an active ingredient. And (b) then administering a low dose of an insulin sensitizer to thereby obtain a therapeutic effect on diabetes mellitus while preventing the side effects of the subject to be treated. , Diabetes treatment,
  • the therapeutic agent for diabetes according to the above (15) to (18), wherein the insulin sensitizer is a thiazolidinedione-based insulin sensitizer.
  • the insulin sensitizer is represented by the following formula: pioglitazone, rosiglitazone, MCC-555, ⁇ -2344, BMS-298585, AZ-242, LY-519818, TAK-559, [0015] 6] Pioglitazone
  • the insulin sensitizer is 5- [4- (6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazole-2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-2,4-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the therapeutic agent for diabetes according to any one of the above (15) to (18),
  • the insulin sensitizer is 5- [4- (6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazole-2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-2,4-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a kit comprising a drug, wherein a drug containing an effective dose of an insulin sensitizer is sufficiently ameliorated, and then a drug containing a low dose of an insulin sensitizer is used.
  • a kit comprising (a) a medicament containing an effective dose of an insulin sensitizer and (b) a medicament containing a low dose of an insulin sensitizer,
  • a kit comprising a drug for treating diabetes, which comprises a drug containing an effective dose of an insulin sensitizer, sufficiently lowering the blood glucose level, and then containing a low dose of the insulin sensitizer.
  • a kit for treating diabetes comprising (a) a drug containing an effective dose of an insulin sensitizer and (b) a drug containing a low dose of an insulin sensitizer for using the drug,
  • the insulin sensitizer is 5- [4- (6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazole-2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-2,4-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a kit comprising a drug for treating a disease, comprising an effective dose of insulin resistance After sufficiently improving the symptoms with the medicine containing the ameliorating agent, (a) a medicine containing an effective dose of the insulin sensitizer, and (b) ) Use of an insulin sensitizer for the manufacture of a kit comprising a medicament containing a low dose of an insulin sensitizer,
  • a kit comprising a drug for treating diabetes, comprising a drug containing an effective dose of an insulin sensitizer, sufficiently lowering the blood glucose level, and then containing a low dose of the insulin sensitizer.
  • a kit for treating diabetes mellitus comprising (a) a drug containing an effective dose of an insulin sensitizer and (b) a drug containing a low dose of an insulin sensitizer for using a drug.
  • the insulin sensitizer is 5- [4- (6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazole-2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-2,4-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the insulin sensitizer is 5- [4- (6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-2,4-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the treatment subject is characterized by repeating at least one cycle of (a) administration of an effective dose of insulin sensitizer and then (b) administration or withdrawal of low dose insulin sensitizer.
  • (36) a method for treating a disease, comprising administering an effective dose of an insulin sensitizer to a treatment target, and then administering a low dose of an insulin sensitizer.
  • a method for treating diabetes which comprises administering an effective dose of an insulin sensitizer to a treatment target, and then administering a low dose of an insulin sensitizer.
  • a method for treating diabetes characterized by the fact that:
  • the insulin sensitizer is 5- [4- (6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazole-2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-2,4-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the “effective dose” refers to a dose of a drug which is usually effective for treating a target disease or a higher dose.
  • a drug determined by a physician to be effective for glycemic control after a certain period of administration (preferably 3 months) of a drug for a given individual, and therefore the age, sex, 'Dose may vary with symptoms.
  • the smallest effective dose is the "minimum effective dose" for the individual.
  • low dose refers to a dose lower than the minimum effective dose.
  • the “insulin resistance improving agent” is not particularly limited as long as it is a drug that improves insulin resistance and enhances insulin sensitivity.
  • thiazolidinedione-based insulin sensitizers Preferably, pioglitazone, rosiglitazone 5- [4- (6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazole-2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-2,4-dione and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Pioglitazone is a conjugate described in US Patent No. 4,687,777. Rosiglitazone is a conjugate described in US Pat. No. 5,002,953.
  • MCC-555 is a compound described in US Pat. No. 5,594,016.
  • NN-2344 is international publication number No. 97/41097 pamphlet.
  • BMS-298585 is a compound described in International Publication No. 01/21602 pamphlet.
  • AZ-242 has been
  • LY-519818 is a compound described in WO 02/100813 pamphlet.
  • TAK-559 is a compound described in JP-A-2000-34266. 3- (2,4-Dichlorobenzyl) -2-methyl-N- (pentylsulfol) -3H-benzimidazole-5-carboxamide (FK-614) is described in US Pat. No. 6,166,219. Compound.
  • the “PPAR ⁇ activator” is not particularly limited as long as it is a drug that activates peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) y. It is known to have a therapeutic effect on urinary disease and a therapeutic effect on Z or cancer.
  • PPAR peroxisome proliferator-activated receptor
  • a compound having a thiazolidinedione skeleton, such as the above-mentioned insulin resistance improver is used.
  • the "disease related to insulin resistance” is not particularly limited as long as it is a disease caused by insulin resistance, and examples thereof include diabetes, hyperglycemia, and glucose tolerance. Dysfunction, obesity, hyperlipidemia, diabetic complications, gestational diabetes mellitus, polycystic ovary syndrome, and the like, preferably diabetes, hyperglycemia, and impaired glucose tolerance.
  • the administration route of the insulin sensitizer used in the present invention is generally an oral route.
  • the unit dosage form is not particularly limited as long as it is prepared by a conventional formulation technique, and examples thereof include powders, granules, tablets, and capsules.
  • these various preparations contain known auxiliaries which can be usually used in the field of pharmaceutical preparations, such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, solubilizers, flavors, and coating agents. Can be used to formulate.
  • those conventionally known in the art can be widely used as carriers, for example, lactose, sucrose, sodium salt, glucose, urea, starch, calcium carbonate and the like.
  • Excipients such as shim, kaolin, crystalline cellulose, and caicic acid, water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, cerac, methylcellulose, potassium phosphate, polybutylpyrrolidone, etc.
  • Binder dried starch, sodium alginate, agar powder, laminarane powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, monoglyceride stearate, starch, disintegrators such as lactose, sucrose, stearin , Cocoa butter, disintegration inhibitors such as hydrogenated oils, quaternary ammonium bases, absorption promoters such as sodium lauryl sulfate, humectants such as glycerin and starch, starch, lactose, kaolin, bentonite, colloidal kaic acid, etc.
  • disintegrators such as lactose, sucrose, stearin , Cocoa butter
  • disintegration inhibitors such as hydrogenated oils, quaternary ammonium bases
  • absorption promoters such as sodium lauryl sulfate
  • humectants such as glycerin and starch, star
  • Sorbent, purification Lubricants such as talc, stearate, boric acid powder and polyethylene glycol can be exemplified. Further, tablets can be made into tablets coated with a usual coating, if necessary, such as sugar-coated tablets, gelatin-coated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets or double tablets or multilayer tablets.
  • those conventionally known in the art can be widely used as carriers, for example, excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, and talc; Examples thereof include a gum arabic powder, a tragacanth powder, a binder such as gelatin and ethanol, and a disintegrant such as laminaran copper. Further, if necessary, a coloring agent, a preservative, a flavor, a flavoring agent, a sweetening agent and the like and other pharmaceuticals may be contained.
  • excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, and talc
  • examples thereof include a gum arabic powder, a tragacanth powder, a binder such as gelatin and ethanol, and a disintegrant such as laminaran copper.
  • the amount of the active ingredient compound contained in the above-mentioned pharmaceutical preparation is not particularly limited, and may be selected from a wide range of powers. Is appropriate.
  • the insulin sensitizer is administered by dividing the dose corresponding to the effective dose or low dose of the drug to be used once or several times a day, or The effective dose is administered at intervals of at least one day.
  • an excellent administration cycle is achieved by (1) administering an effective dose of an insulin sensitizer, and then (2) significantly reducing the dose to a low dose or withdrawing the drug. Since side effects (eg, edema, cardiac hypertrophy, fluid retention, pleural effusion, etc.) can be suppressed while maintaining the efficacy (particularly blood glucose lowering action), the insulin sensitizer of the present invention and And its administration are useful in treating diseases associated with insulin resistance, especially diabetes.
  • the control group was administered only a 0.5% carboxymethylcellulose (CMC) solution, and all the remaining groups were orally administered a CMC suspension of Compound A once a day at the dose described below.
  • CMC carboxymethylcellulose
  • the low-dose group (lb) was administered 3 mg / kg for 2 weeks, then reduced to 0.3 mg / kg and administered for another 3 weeks.
  • the continuous administration group received 3 mg / kg for 5 weeks.
  • Blood collection is carried out every 7 days from the start of administration using a capillary tube treated with henone and EDTA.
  • Blood glucose and blood cell parameters are measured by an automatic analyzer (blood glucose: Darco mouth GX).
  • -T blood glucose: Darco mouth GX
  • -T manufactured by ⁇ & ⁇
  • FIG. 1 shows the time course of the blood glucose level of each group.
  • the blood glucose level decreased to the normal value, and the condition was maintained.
  • the low-dose group 0a) and the low-dose group (lb) as well, administration of an effective dose of Compound A rapidly lowered the blood glucose level.
  • the blood glucose level was kept to an average of 300 mg / dL or less even after the reduction of the compound A to the low dose (after 14 days). Was done. In other words, it is clear that even when the compound A is reduced to a dose much lower than the usual dose, the blood sugar level is extremely well controlled.
  • FIG. 2 shows the time course of the number of red blood cells in each group. From FIG. 2, in the continuous administration group, blood dilution (decrease in red blood cell count), which is considered to be due to an increase in plasma volume, was observed. In contrast, the low-dose group (la) and the low-dose group (lb) showed a rapid dose-dependent recovery after the reduction of Compound A, and the low-dose group (la) showed almost complete recovery. You have recovered to the control level. The results show that the reduction in the dose of Compound A significantly improved the dilution of blood.
  • FIG. 3 shows the core weight of each group.
  • the continuous administration group in the continuous administration group, a remarkable increase in heart weight associated with a long-term increase in plasma volume was observed.
  • the heart weight of the low-dose administration group (la) and the low-dose administration group Ob) increased depending on the dose of Compound A, but was clearly lower than that of the continuous administration group. This result indicates that the decrease in the dose of Compound A significantly suppressed the increase in heart weight.
  • the control group was administered only a 0.5% carboxymethylcellulose (CMC) solution, and the intermittent administration group and the continuous administration group were orally administered a CMC suspension of Compound A by the following method.
  • CMC carboxymethylcellulose
  • the intermittent administration group 1 mg / kg was administered once daily for 1 week, then compound A administration was reduced to twice a week, and administration was continued for another 2 weeks (administration day: 0-7 , 10, 14, 17).
  • the CMC solution was administered on the day when Compound A was not administered.
  • the continuous administration group was repeatedly administered 1 mg / kg once a day for 3 weeks.
  • Blood collection was performed using a heparin-treated one-tube capillaries on days 0, 2, 5, 7, 9, 12, 14, 16, 19 and 21 with the start of administration as day 0, and blood glucose was measured.
  • An automatic analyzer blood glucose level: DarcoLoader GX-T, manufactured by A & T, blood cell parameter: KX-21N, manufactured by Sysmex Corporation was used for the measurement of the blood cell value and blood cell
  • FIG. 4 shows the time-dependent changes in the blood glucose level of each group.
  • the blood glucose level decreased to the normal range and continued in the continuous administration group.
  • the intermittent administration group the blood glucose level was rapidly decreased by repeated administration of Compound A for one week. Even if the dose of Compound A was reduced to twice a week, the blood glucose level remained almost the same as in the continuous administration group. In other words, it can be seen that the blood sugar level was well controlled even after the withdrawal / administration of Compound A was repeated.
  • FIG. 5 shows the change over time in the number of red blood cells in each group. From FIG. 5, in the continuous administration group, blood dilution (decrease in red blood cell count), which is considered to be due to an increase in plasma volume, was observed. In contrast, in the intermittent group, an increase in red blood cell count was observed when the administration of Compound A was reduced to twice a week. The results show that repeated withdrawal / administration of Compound A improved blood dilution.
  • FIG. 6 shows the core weight of each group. According to FIG. 6, in the continuous administration group, a remarkable increase in heart weight associated with a long-term increase in plasma volume was observed. On the other hand, the heart weight in the intermittent administration group was lower than that in the continuous administration group. From these results, it is understood that the increase in cardiac weight was suppressed by repeating the withdrawal / administration of Compound A.
  • FIG. 1 is a graph showing changes over time in blood glucose levels in a combination administration of an effective dose and a low dose of Compound A, which is an insulin sensitizer. (Example 1)
  • FIG. 2 is a graph showing the time course of the number of red blood cells when a combination of an effective dose and a low dose of Compound A, which is an insulin sensitizer, is administered. (Example 1)
  • FIG. 3 is a graph showing a comparison of the heart weight of each group in the combination administration of an effective dose and a low dose of Compound A which is an insulin sensitizer. (Example 1)
  • FIG. 4 is a graph showing time-dependent changes in blood glucose levels during intermittent administration of Compound A, which is an insulin sensitizer. (Example 2)
  • FIG. 5 is a graph showing the time-dependent change in the number of red blood cells during intermittent administration of Compound A, which is an insulin sensitizer. (Example 2)
  • FIG. 6 is a graph showing a comparison of the heart weight of each group in intermittent administration of Compound A, which is an insulin sensitizer. (Example 2)

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Abstract

　優れた薬効を維持し、かつ副作用（例えば、浮腫等）が抑制された安全性の高い疾病の治療方法を提供すること。 　インスリン抵抗性改善剤を有効成分として含有する医薬組成物であって、そのインスリン抵抗性改善剤の用量を投与期間中に減量又は休薬して使用するサイクルを1回以上繰り返すことを特徴とする、医薬組成物の提供。

Description

明 細 書
インスリン抵抗性改善剤を含有する糖尿病治療剤
技術分野
[0001] 本発明は、高い薬効を保持しつつ投与量の減量及び副作用の軽減が可能なイン スリン抵抗性改善剤を含有する、医薬組成物及びその投与方法に関する。
背景技術
[0002] インスリン抵抗性改善剤は、優れた血糖降下作用を有するため、糖尿病治療薬とし て使われている。現在市販されているインスリン抵抗性改善剤としては、ピオダリタゾ ン、ロジグリタゾンが挙げられ、ピオグリタゾンは 1日 1回、ロジグリタゾンは 1日 1回ない しは 2回糖尿病の患者に対し投与されて 、る。
[0003] しかし、インスリン抵抗性改善剤は、臨床で用いられた際に、心不全、浮腫、胸水貯 留等の有害事象を発現する場合があることが知られており、使用する際には十分な 注意が必要とされて 、る。このような有害事象を抑制又は治療する方法として現在知 られているものの一つとして、他の薬剤との併用などが挙げられる（例えば、特許文 献 1参照)。
[0004] 特に糖尿病は慢性代謝疾患である性質上、治療する薬剤の投与期間は長期にわ たる。そこで現在、高い安全性を有し、かつ患者への負担 (例えば、経済的負担、服 用回数の負担等)の少な 、薬剤が求められて 、る。
特許文献 1：特開 2002-255854号公報（国際公開第 WO 02/051441号パンフレット） 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明者らは、優れた効果を発揮し、かつ副作用（例えば、浮腫等)の抑制が可能 な安全性の高 ヽ疾病 (特に、糖尿病)の治療方法の開発を目的として鋭意研究を行 つた結果、（1)インスリン抵抗性改善剤の有効用量を投与した後に、（2)用量を低用量 にまで著しく減量又は休薬する、という投与サイクルの実施により、その薬効を維持し つつ副作用が顕著に抑制できることを見出し、本発明を完成した。
課題を解決するための手段 本発明は、
(1)インスリン抵抗性改善剤を有効成分として含有する医薬組成物であって、疾病の 治療法にぉ 、て、そのインスリン抵抗性改善剤の用量を投与期間中に減量又は休 薬して使用するサイクルを 1回以上繰り返すことを特徴とする、医薬組成物、
(2)インスリン抵抗性改善剤を有効成分として含有する医薬組成物であって、疾病の 治療法において、そのインスリン抵抗性改善剤の用量を投与期間中に減量して使用 することを特徴とする、医薬組成物、
(3)インスリン抵抗性改善剤を有効成分として含有する医薬組成物であって、疾病の 治療法にぉ ヽて、そのインスリン抵抗性改善剤の用量を投与期間中に当初の用量の 1/10一 1/100に減量して使用することを特徴とする、医薬組成物、
(4)インスリン抵抗性改善剤を有効成分として含有する医薬組成物であって、疾病の 治療法において、そのインスリン抵抗性改善剤の投与を、連日投与力も週に 1乃至 3 日投与に変更して使用することを特徴とする、医薬組成物、
(5)インスリン抵抗性改善剤を有効成分として含有する医薬組成物が、糖尿病の予 防又は治療用の医薬組成物である、上記（1)乃至 (4)に記載の医薬組成物、
(6)インスリン抵抗性改善剤を有効成分として含有する医薬組成物が、耐糖能不全 症 (IGT)の予防又は治療用の医薬組成物である、上記（1)乃至 (4)に記載の医薬 組成物、
(7)有効用量のインスリン抵抗性改善剤を有効成分として含有する医薬組成物が、ィ ンスリン抵抗性に関連する疾患の予防又は治療用の医薬組成物である、上記（1)乃 至 (4)に記載の医薬組成物、
(8)インスリン抵抗性改善剤を有効成分として含有する医薬の服用により血糖コント口 ールが達成された治療対象に投与するための、低用量以下のインスリン抵抗性改善 剤を有効成分として含有する医薬組成物、
(9)インスリン抵抗性改善剤が PPAR yァゴニストである、上記（1)乃至（8)に記載の 医薬組成物、
(10)インスリン抵抗性改善剤がチアゾリジンジオン系インスリン抵抗性改善剤である 、上記（1)乃至（8)に記載の医薬組成物。 (11)インスリン抵抗性改善剤が下記式で表されるピオグリタゾン、ロジグリタゾン、 M CC-555, NN— 2344 BMS— 298585 AZ— 242 LY— 519818 TAK— 559 [化 1] ピオグリタゾン
Figure imgf000004_0001
=o
M \ ロジグリタゾン [化 2]
Figure imgf000004_0002
.〇■
Ο
-人 BMS-298585
Ν L.
COOH
Figure imgf000004_0003
Ζ ΧΟΟΗ
Υ- 51 981 8
J ο
Figure imgf000004_0004
3-(2, 4-ジクロロベンジル) -2-メチル -Ν- (ペンチルスルホ -ル) -3Η-ベンズイミダゾ、 ル- 5-カルボキサミド（FK— 614) 5-[4-(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンゾイミダゾ ル -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオン及びその薬理上許容される塩 である、上記（1)乃至（8)に記載の医薬組成物、
(12)インスリン抵抗性改善剤が下記式で表されるピオグリタゾン、ロジグリタゾン、 M CC-555,丽— 2344、 BMS— 298585、 AZ— 242、 LY— 519818、 TAK— 559、 [化 3] ピオグリタゾン ロジグリタゾン
Figure imgf000005_0001
[化 4]
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
5-[4-(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリ ジン- 2,4-ジオン及びその薬理上許容される塩である、上記（1)乃至 (8)に記載の医 薬組成物、
(13)インスリン抵抗性改善剤が下記式で表されるピオグリタゾン、ロジグリタゾン、 [0013] [化 5] ピオグリタゾン
ロジグリタゾン
Figure imgf000007_0001
[0014] 5-[4-(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリ ジン- 2,4-ジオン及びその薬理上許容される塩である、上記（1)乃至（8)に記載の医 薬組成物、
(14)インスリン抵抗性改善剤が 5- [4- (6-メトキシ- 1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩で ある、上記（1)乃至（8)に記載の医薬組成物、
(15)インスリン抵抗性改善剤を有効成分として含有する糖尿病治療用の医薬であつ て、糖尿病の治療法において、そのインスリン抵抗性改善剤の用量を投与期間中に 減量して使用することを特徴とする、糖尿病治療剤、
(16)インスリン抵抗性改善剤を有効成分として含有する糖尿病治療用の医薬であつ て、糖尿病の治療法において、当該治療方法が治療対象に対して (a)インスリン抵抗 性改善剤を該治療対象の有効用量で投与し、（b)次にインスリン抵抗性改善剤を低 用量で投与する過程を有し、それにより前記治療対象の副作用を防止しながら、糖 尿病治療効果を得る方法である、糖尿病治療剤、
(17)副作用が、インスリン抵抗性改善剤に起因する作用である、上記（16)に記載の 糖尿病治療剤、
(18)副作用が、インスリン抵抗性改善剤に起因する血液希釈である、上記（16)に 記載の糖尿病治療剤、
(19)インスリン抵抗性改善剤が PPAR yァゴニストである、上記（15)乃至（18)に記 載の糖尿病治療剤、
(20)インスリン抵抗性改善剤がチアゾリジンジオン系インスリン抵抗性改善剤である 、上記（15)乃至（18)に記載の糖尿病治療剤、 (21)インスリン抵抗性改善剤が下記式で表されるピオグリタゾン、ロジグリタゾン、 M CC一 555、丽— 2344、 BMS— 298585、 AZ—242、 LY— 519818、 TAK— 559、 [0015] [化 6] ピオグリタゾン
Figure imgf000008_0001
' Nvへ CT ロジグリタゾン
[0016] [化 7]
Figure imgf000008_0002
O 、
BMS-298585
Lく0 Υ, L
COOH
Figure imgf000008_0003
Figure imgf000008_0004
[0017] 3-(2，4-ジクロロベンジル) -2-メチル - N- (ペンチルスルホ -ル) -3H-ベンズイミダゾー ル- 5-カルボキサミド（FK— 614)、 5-[4- (6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンゾイミダゾー ル -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオン及びその薬理上許容される塩 である、上記（15)乃至（18)に記載の糖尿病治療剤、
(22)インスリン抵抗性改善剤が 5- [4- (6-メトキシ- 1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩で ある、上記（15)乃至（18)に記載の糖尿病治療剤、
(23)糖尿病の治療において、有効成分であるインスリン抵抗性改善剤が投与期間 中に用量を減量して投与されることを特徴とする医薬の製造のための、インスリン抵 抗性改善剤の使用、
(24)インスリン抵抗性改善剤を有効成分として含有する医薬の服用により血糖コント ロールが達成された治療対象に投与するための、低用量以下のインスリン抵抗性改 善剤を有効成分として含有する医薬の製造のための、インスリン抵抗性改善剤の使 用、
(25)インスリン抵抗性改善剤が 5- [4- (6-メトキシ- 1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩で ある、上記（23)又は（24)に記載の使用、
(26)薬剤を含んでなるキットであって、有効用量のインスリン抵抗性改善剤を含有す る医薬により症状を十分に改善した後、低用量のインスリン抵抗性改善剤を含有する 医薬を使用するための（a)有効用量のインスリン抵抗性改善剤を含有する医薬及び (b)低用量のインスリン抵抗性改善剤を含有する医薬を含む、キット、
(27)糖尿病を治療する薬剤を含んでなるキットであって、有効用量のインスリン抵抗 性改善剤を含有する医薬により血糖値を十分に下げた後、低用量のインスリン抵抗 性改善剤を含有する医薬を使用するための（a)有効用量のインスリン抵抗性改善剤 を含有する医薬及び (b)低用量のインスリン抵抗性改善剤を含有する医薬を含む、糖 尿病治療用キット、
(28)インスリン抵抗性改善剤が 5- [4- (6-メトキシ- 1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩で ある、上記（26)又は（27)に記載の糖尿病治療用キット、
(29)疾病を治療する薬剤を含んでなるキットであって、有効用量のインスリン抵抗性 改善剤を含有する医薬により症状を十分に改善した後、低用量のインスリン抵抗性 改善剤を含有する医薬を使用するための（a)有効用量のインスリン抵抗性改善剤を 含有する医薬及び (b)低用量のインスリン抵抗性改善剤を含有する医薬を含むキット の製造のためのインスリン抵抗性改善剤の使用、
(30)糖尿病を治療する薬剤を含んでなるキットであって、有効用量のインスリン抵抗 性改善剤を含有する医薬により血糖値を十分に下げた後、低用量のインスリン抵抗 性改善剤を含有する医薬を使用するための（a)有効用量のインスリン抵抗性改善剤 を含有する医薬及び (b)低用量のインスリン抵抗性改善剤を含有する医薬を含む、糖 尿病治療用キットの製造のためのインスリン抵抗性改善剤の使用、
(31)インスリン抵抗性改善剤が 5- [4- (6-メトキシ- 1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩で ある、上記（29)又は（30)に記載の使用、
(32)疾病を治療する薬剤を調整するための、有効用量のインスリン抵抗性改善剤を 含有する医薬と、低用量のインスリン抵抗性改善剤を含有する医薬を使用することを 特徴とする薬剤の調整方法、
(33)糖尿病を治療する薬剤を調整するための、有効用量のインスリン抵抗性改善剤 を含有する医薬と、低用量のインスリン抵抗性改善剤を含有する医薬を使用すること を特徴とする薬剤の調整方法、
(34)インスリン抵抗性改善剤が 5- [4- (6-メトキシ- 1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩で ある上記（32)又は（33)に記載の薬剤の調整方法、
(35)治療対象に、（a)有効用量のインスリン抵抗性改善剤の投与の後、（b)低用量の インスリン抵抗性改善剤の投与又は休薬、というサイクルを 1回以上繰り返すことを特 徴とする、疾病の治療方法、
(36)治療対象に、有効用量のインスリン抵抗性改善剤を投与した後、低用量のイン スリン抵抗性改善剤を投与することを特徴とする、疾病の治療方法、
(37)治療対象に、有効用量のインスリン抵抗性改善剤を投与した後、低用量のイン スリン抵抗性改善剤を投与することを特徴とする糖尿病の治療方法、 (38)治療対象に、有効用量のインスリン抵抗性改善剤を投与した後、低用量のイン スリン抵抗性改善剤を投与することにより、インスリン抵抗性改善剤に起因する副作 用が軽減されることを特徴とする糖尿病の治療方法、
(39)インスリン抵抗性改善剤が 5- [4- (6-メトキシ- 1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩で ある上記（35)乃至（38)に記載の治療方法である。
[0018]
本発明において、「有効用量」とは、通常その対象とする疾患の治療に有効とされ る薬剤の用量又はそれよりも高い用量をいう。例えば、糖尿病においては、ある個人 に対し、薬剤投与の一定期間（好適には、 3ヶ月）の後に、血糖コントロールにおいて 医師が有効と判断した薬剤の用量であり、そのため、その個人の年齢 '性別'症状に より用量が異なることもある。また、有効用量のうち、最小の用量 (それより低い用量で は有効でな 、とされる用量）がその個人の「最小有効用量」である。
[0019] 本発明において、「低用量」とは、最小有効量よりも低い用量のことをいう。
[0020]
本発明において、「インスリン抵抗性改善剤」とは、インスリン抵抗性を改善し、イン スリン感受性を増強する薬物であれば特に限定はないが、例えば下記構造式で表わ されるピオグリタゾン、ロジグリタゾン、 MCC-555, NN-2344, BMS-298585, AZ-242、 LY— 519818、 TAK— 559、
[0021] [化 8] ピオグリタゾン
ロジグリタゾン
Figure imgf000011_0001
[0022] [化 9]
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
[0023] 3-(2, 4-ジクロロベンジル) -2-メチル -N- (ペンチルスルホ -ル) -3H-ベンズイミダゾー ル- 5-カルボキサミド（FK— 614)、 5-[4- (6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンゾイミダゾー ル -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオン及びその薬理上許容される塩 を挙げることができる。好適には、ピオグリタゾン、ロジグリタゾン 5-[4-(6-メトキシ -1-メ チル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオン及び その薬理上許容される塩のようなチアゾリジンジオン系インスリン抵抗性改善剤であ る。
[0024] ピオグリタゾンは、米国特許第 4,687,777号公報に記載されたィ匕合物である。ロジグ リタゾンは、米国特許第 5,002,953号公報に記載されたィ匕合物である。 MCC-555は、 米国特許第 5,594,016号公報に記載された化合物である。 NN-2344は、国際公開第 97/41097号パンフレットに記載されたィ匕合物である。 BMS-298585は、国際公開第 01/21602号パンフレットに記載されたィ匕合物である。 AZ-242は、国際公開第
99/62872号パンフレットに記載されたィ匕合物である。 LY-519818は、国際公開第 02/100813号パンフレットに記載された化合物である。 TAK-559は、特開 2000-34266 号公報に記載されたィ匕合物である。 3-(2,4-ジクロロベンジル) -2-メチル -N- (ペンチ ルスルホ -ル) -3H-ベンズイミダゾール- 5-カルボキサミド（FK— 614)は、米国特許 第 6, 166,219号公報に記載された化合物である。 5-[4-(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベン ゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオン及びその塩は、特 開平 9-295970号、 EP第 0745600号、米国特許第 5,886,014号及び国際公開第 00/71540号パンフレットに記載の方法にしたがって、製造することができる。
[0025] 本発明にお 、て「PPAR γ活性化剤」とは、ペルォキシソーム増殖因子活性ィ匕受容 体 (PPAR) yを活性ィ匕する薬剤であれば特に限定はなぐその作用効果として、糖 尿病治療効果及び Z又は癌治療効果があることが知られている。好適には、上記ィ ンスリン抵抗性改善剤のようなチアゾリジンジオン骨格を有する化合物が挙げられる
[0026] 本発明にお 、て「インスリン抵抗性に関連する疾患」とは、インスリン抵抗性の悪ィ匕 により引き起こされる疾患であれば特に限定は無いが、例えば、糖尿病、高血糖症、 耐糖能不全、肥満症、高脂血症、糖尿病合併症、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群 などが挙げられ、好適には、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全である。
[0027]
本発明において使用されるインスリン抵抗性改善剤の投与ルートは、一般的に、経 口ルートである。単位投与形態は、通常の製剤技術により調製されるものであれば特 に限定はないが、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤をあげることができる。
[0028] これらの各種製剤は、常法に従って、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、溶解剤、 矯味矯臭、コーティング剤等の、医薬製剤分野において通常使用しうる既知の補助 剤を用いて製剤化することができる。
[0029] 例えば、錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のもの を広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩ィ匕ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、炭酸カル シゥム、カオリン、結晶セルロース、ケィ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール 、単シロップ、ぶどう糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラ ック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビュルピロリドン等の結合剤、乾燥澱粉、 アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム 、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン 酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加 油等の崩壊抑制剤、第 4級アンモニゥム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進 剤、グリセリン、澱粉等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケィ 酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の滑 沢剤等が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣 錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とす ることがでさる。
[0030] 丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使 用でき、例えばぶどう糖、乳糖、澱粉、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の 賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン力 ンテン等の崩壊剤等が例示できる。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味 剤、甘味剤等や他の医薬品を含有せしめてもよい。
[0031] 上記医薬製剤中に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適 宜選択される力 通常全組成物中 1—70重量％、好ましくは 1—30重量％含まれる量 とするのが適当である。
[0032] 本発明において、インスリン抵抗性改善剤は、使用する薬剤の有効用量又は低用 量に相当するそれぞれの投与量を 1日 1回または数回に分割して投与されるか又は 、 1日以上の間隔をおいて有効用量を投与される。
発明の効果
[0033] 本発明によれば、（1)インスリン抵抗性改善剤の有効用量を投与した後に、（2)用量 を低用量にまで著しく減量又は休薬する、という投与サイクルの実施により、優れた 薬効 (特に、血糖低下作用）を保持しつつ、副作用（例えば、浮腫、心肥大、体液貯 留、胸水貯留等)を抑制することができるため、本発明のインスリン抵抗性改善剤及 びその投与法は、インスリン抵抗性に関連する疾患 (特に、糖尿病）の治療に有用で ある。
発明を実施するための最良の形態
[0034] 次に実施例をあげて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定され るものではない。
実施例
[0035] 実施例中で用いた化合物 Aは、特開平 9-295970号、 EP第 0745600号、米国特許第
5,886,014号及び国際公開第 00/71540号パンフレットに記載の方法に記載された化 合物であり、該公報の方法に従って製造することができる。
(実施例 1)
5-[4- (6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾ リジン- 2,4-ジオンの塩酸塩 (ィ匕合物 A)の有効用量及び低用量の組み合わせ投与に よる副作用軽減効果。
[0036] 実験には、 Zucker diabetic fattyラット (9週齢、日本チャールズ 'リバ一)を用いた。ラ ットは各群で、体重、血糖値、赤血球数が均等になるように 5匹ずつ 4群に群分けし、 それぞれ、低用量投与群 (Ia)、低用量投与群 (Ib)、連投群及びコントロール群とした。 試験期間中、餌 (FR2、船橋農場)及び水は自由摂取とした。
[0037] コントロール群には 0.5%カルボキシメチルセルロース (CMC)溶液のみを投与し、残り の群全てには化合物 Aの CMC懸濁液を以下に述べる用量で 1日 1回経口投与した。 低用量投与群 (la)には、 3mg/kgを 2週間投与したのち、 0.03mg/kgに減量してさらに 3 週間投与した。低用量投与群 (lb)には 3mg/kgを 2週間投与したのち、 0.3mg/kgに減 量してさらに 3週間投与した。連投群には 3mg/kgを 5週間投与した。
[0038] 採血は、投与開始から 7日ごとにへノ^ン及び EDTAで処理したキヤビラリ一管を用 いて行い、血糖値及び血球パラメータの測定には自動分析装置（血糖値:ダルコ口 ーダー GX- T、 Α&Τ社製、血球パラメータ： ΚΧ- 21Ν、シスメッタス社製)を用いた。
[0039] 図 1に、各群の血糖値の経時変化を示した。図 1より、連投群においては、血糖値 は正常値まで低下しその状態が持続した。低用量投与群 0a)及び低用量投与群 (lb) においても、有効用量の化合物 Aの投与により血糖値は速やかに低下した。さらに、 低用量投与群 (la)及び低用量投与群 (lb)にお 、ては、化合物 Aの低用量への減量後 (14日以降）においても、血糖値が平均値で 300mg/dL以下に抑えられた。つまり、化 合物 Aを通常の投与量よりもはるかに低い用量に減量した場合も、血糖値が極めて 良好にコントロールされて 、ることがわ力る。
[0040] 図 2に、各群の赤血球数の経時変化を示した。図 2より、連投群においては、血漿 量の増加によると考えられる血液の希釈 (赤血球数の低下)が観察された。それに対 し、低用量投与群 (la)及び低用量投与群 (lb)においては、化合物 Aの減量後、速や かに用量依存的な回復を示し、低用量投与群 (la)では、ほぼコントロールレベルまで 回復した。この結果から、化合物 Aの投与量を減らしたことにより、血液の希釈が顕著 に改善されたことがわかる。
[0041] 図 3に、各群の心重量を示した。図 3より、連投群においては、長期的な血漿量の 増加に関連した著しい心臓重量の増加が観察された。一方、低用量投与群 (la)及び 低用量投与群 Ob)の心臓重量は化合物 Aの用量に依存して増加しているが、連投群 と比べると明らかな低値となった。この結果から、化合物 Aの投与量を減らしたことに より、心重量の増加が顕著に抑制されたことがわかる。
(実施例 2)
5-[4- (6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾ リジン- 2,4-ジオンの塩酸塩 (化合物 A)の間歇投与による副作用軽減効果。
[0042] 実験には、 Zucker diabetic fattyラット (9週齢、日本チャールズ 'リバ一)を用いた。ラ ットは各群で、体重、血糖値、赤血球数が均等になるように 3群に群分けし、それぞれ 、コントロール群、間歇投与群、連投群とした (n = 4-5)。試験期間中、餌 (FR2、船橋 農場)及び水は自由摂取とした。
[0043] コントロール群には 0.5%カルボキシメチルセルロース (CMC)溶液のみを投与し、間 歇投与群、連投群には化合物 Aの CMC懸濁液を以下に述べる用法で強制経口投与 した。間歇投与群には、 1 mg/kgを 1日 1回 1週間反復投与したのち、化合物 Aの投与 を 1週間に 2回に減少させ、さらに 2週間投与を行った (投与日： 0 - 7, 10, 14, 17日）。 なお、化合物 Aを投与しない日には CMC溶液を投与した。連投群には 1 mg/kgを 1日 1回 3週間反復投与した。 [0044] 採血は、投与開始日を 0日として、 0, 2, 5, 7, 9, 12, 14, 16, 19, 21日にへパリン処 理したキヤビラリ一管を用いて行 、、血糖値及び血球パラメータの測定には自動分 析装置（血糖値：ダルコローダー GX-T、 A&T社製、血球パラメータ： KX- 21N、シスメ ックス社製)を用いた。
[0045] 図 4に、各群の血糖値の経時変化を示した。図 4より、連投群において血糖値は正 常域まで低下し、その状態が持続した。間歇投与群においても、化合物 Aの 1週間反 復投与により血糖値は速やかに低下した。その後化合物 Aの投与を 1週間に 2回に減 らしても、血糖値は連投群とほぼ同じ状態に保たれた。つまり、化合物 Aの休薬/投与 を繰り返しても、血糖値が良好にコントロールされていることがわかる。
[0046] 図 5に、各群の赤血球数の経時変化を示した。図 5より、連投群においては、血漿 量の増加によると考えられる血液の希釈 (赤血球数の低下)が観察された。それに対 し、間歇投与群においては、化合物 Aの投与を 1週間に 2回に減らすと、赤血球数の 増加が観察された。この結果から、化合物 Aの休薬/投与を繰り返したことにより、血 液の希釈が改善されたことがわかる。
[0047] 図 6に、各群の心重量を示した。図 6より、連投群においては、長期的な血漿量の 増加に関連した著しい心臓重量の増加が観察された。一方、間歇投与群の心臓重 量は、連投群と比べると低い値を示した。この結果から、化合物 Aの休薬/投与を繰り 返したことにより、心重量の増加が抑制されたことがわかる。
以上の結果をまとめると、有効用量のインスリン抵抗性改善剤の投与によりインスリ ン抵抗性を改善させた後、その投与量を減らすことにより、血糖値のコントロールを良 好に保ったまま、副作用（赤血球の低下、心臓重量の増加等)を特異的に軽減できる ことが明らかとなった。また、有効用量のインスリン抵抗性改善剤投与の後、休薬と投 薬を繰り返すことによつても同様の作用を生じ得る。
[0048] このような副作用のみを抑制するという効果が現れた原因としては、まず有効用量 のインスリン抵抗性改善剤の投与により、いったんインスリン抵抗性が大幅に改善さ れるとその改善された状態が持続し、それに伴って薬剤の減量もしくは休薬後も良好 な血糖コントロールが持続することが考えられる。一方、血漿量の増加等の副作用は インスリン抵抗性改善剤自体の投与量に比例して引き起こされるため、投与量を減 量もしくは投与を休止することにより、赤血球数の速やかな用量依存的回復及び心 臓重量の増加の軽減が生じたと推測される。
[0049] 以上より、（1)インスリン抵抗性改善剤の有効用量を投与した後に、（2)用量を低用量 にまで著しく減量又は休薬する (休薬する場合、好適には週 1乃至 3日投与、更に好 適には週 2日投与である）、という投与サイクルの実施により、血糖値を良好にコント口 ールしつつ副作用を軽減することができるため、糖尿病の患者に対するインスリン抵 抗性改善剤の極めて優れた投与法になり得ると考えられる。さらに、インスリン抵抗性 改善剤を長期間安全に使用できるのであれば、有害事象を予防又は治療するため に他剤を余分に服用する必要もなくなり、かつ用量が減る分も含めれば、患者への 負担が大幅に軽減される効果も大き ヽと考えられる。
図面の簡単な説明
[0050] [図 1]インスリン抵抗性改善剤である化合 Aの有効用量及び低用量の組み合わせ投 与における、血糖値の経時変化を示した図である。（実施例 1)
[図 2]インスリン抵抗性改善剤である化合 Aの有効用量及び低用量の組み合わせ投 与における、赤血球数の経時変化を示した図である。（実施例 1)
[図 3]インスリン抵抗性改善剤である化合 Aの有効用量及び低用量の組み合わせ投 与における、各群の心重量の比較を示した図である。（実施例 1)
[図 4]インスリン抵抗性改善剤である化合 Aの間歇投与ににおける、血糖値の経時変 化を示した図である。（実施例 2)
[図 5]インスリン抵抗性改善剤である化合 Aの間歇投与ににおける、赤血球数の経時 変化を示した図である。（実施例 2)
[図 6]インスリン抵抗性改善剤である化合 Aの間歇投与ににおける、各群の心重量の 比較を示した図である。（実施例 2)

Claims

請求の範囲
[1] インスリン抵抗性改善剤を有効成分として含有する医薬組成物であって、疾病の治 療法にお!ヽて、そのインスリン抵抗性改善剤の用量を投与期間中に減量又は休薬し て使用するサイクルを 1回以上繰り返すことを特徴とする、医薬組成物。
[2] インスリン抵抗性改善剤を有効成分として含有する医薬組成物であって、疾病の治 療法にお!ヽて、そのインスリン抵抗性改善剤の用量を投与期間中に減量して使用す ることを特徴とする、医薬組成物。
[3] インスリン抵抗性改善剤を有効成分として含有する医薬組成物であって、疾病の治 療法にお!ヽて、そのインスリン抵抗性改善剤の用量を投与期間中に当初の用量の
1/10一 1/100に減量して使用することを特徴とする、医薬組成物。
[4] インスリン抵抗性改善剤を有効成分として含有する医薬組成物であって、疾病の治 療法において、そのインスリン抵抗性改善剤の投与を、連日投与力も週に 1乃至 3日 投与に変更して使用することを特徴とする、医薬組成物。
[5] インスリン抵抗性改善剤を有効成分として含有する医薬組成物が、糖尿病の予防 又は治療用の医薬組成物である、請求項 1乃至 4に記載の医薬組成物。
[6] インスリン抵抗性改善剤を有効成分として含有する医薬組成物が、耐糖能不全症 (
IGT)の予防又は治療用の医薬組成物である、請求項 1乃至 4に記載の医薬組成物
[7] 有効用量のインスリン抵抗性改善剤を有効成分として含有する医薬組成物が、イン スリン抵抗性に関連する疾患の予防又は治療用の医薬組成物である、請求項 1乃至
4に記載の医薬組成物。
[8] インスリン抵抗性改善剤を有効成分として含有する医薬の服用により血糖コント口 ールが達成された治療対象に投与するための、低用量以下のインスリン抵抗性改善 剤を有効成分として含有する医薬組成物。
[9] インスリン抵抗性改善剤が PPAR γァゴニストである、請求項 1乃至 8に記載の医薬組 成物。
[10] インスリン抵抗性改善剤がチアゾリジンジオン系インスリン抵抗性改善剤である、請求 項 1乃至 8に記載の医薬組成物。 [11] インスリン抵抗性改善剤が下記式で表されるピオグリタゾン、ロジグリタゾン、 MCC —555、麵— 2344、 BMS— 298585、 AZ— 242、 LY— 519818、 TAK— 559、 [化 1]
Figure imgf000020_0001
..COOH
Y - 5 1 9 8 1 8
> 0、
、、ノ、o-
Figure imgf000020_0002
3-(2, 4-ジクロロベンジル) -2-メチル -N- (ペンチルスルホ -ル) -3H-ベンズイミダゾ、 ル- 5-カルボキサミド（FK— 614)、 5-[4- (6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンゾイミダゾ ル -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオン及びその薬理上許容される塩 である、請求項 1乃至 8に記載の医薬組成物。 インスリン抵抗性改善剤が下記式で表されるピオグリタゾン、ロジグリタゾン、 MCC —555、丽— 2344、 BMS— 298585、 AZ— 242、 LY— 519818、 TAK— 559、 [化 3] ピオグリタゾン ロジグリタゾン
Figure imgf000021_0001
[化 4]
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
5-[4-(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリ ジン- 2,4-ジオン及びその薬理上許容される塩である、請求項 1乃至 8に記載の医薬 組成物。
[13] インスリン抵抗性改善剤が下記式で表されるピオグリタゾン、ロジグリタゾン、
[化 5] ピオグリタゾン ロジグリタゾン
Figure imgf000022_0003
5-[4-(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリ ジン- 2,4-ジオン及びその薬理上許容される塩である、請求項 1乃至 8に記載の医薬 組成物。
[14] インスリン抵抗性改善剤が 5- [4- (6-メトキシ- 1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール- 2-ィ ルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩である、 請求項 1乃至 8に記載の医薬組成物。
[15] インスリン抵抗性改善剤を有効成分として含有する糖尿病治療用の医薬であって、 糖尿病の治療法にぉ 、て、そのインスリン抵抗性改善剤の用量を投与期間中に減 量して使用することを特徴とする、糖尿病治療剤。
[16] インスリン抵抗性改善剤を有効成分として含有する糖尿病治療用の医薬であって、 糖尿病の治療法にお!ヽて、当該治療方法が治療対象に対して (a)インスリン抵抗性 改善剤を該治療対象の有効用量で投与し、（b)次にインスリン抵抗性改善剤を低用 量で投与する過程を有し、それにより前記治療対象の副作用を防止しながら、糖尿 病治療効果を得る方法である、糖尿病治療剤。
[17] 副作用が、インスリン抵抗性改善剤に起因する作用である、請求項 16に記載の糖 尿病治療剤。
[18] 副作用が、インスリン抵抗性改善剤に起因する血液希釈である、請求項 16に記載 の糖尿病治療剤。
[19] インスリン抵抗性改善剤が PPAR yァゴニストである、請求項 15乃至 18に記載の糖 尿病治療剤。
[20] インスリン抵抗性改善剤がチアゾリジンジオン系インスリン抵抗性改善剤である、請求 項 15乃至 18に記載の糖尿病治療剤。
[21] インスリン抵抗性改善剤が下記式で表されるピオグリタゾン、ロジグリタゾン、 MCC
—555、丽— 2344、 BMS— 298585、 AZ— 242、 LY— 519818、 TAK— 559、
[化 6]
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000024_0003
Figure imgf000024_0004
3-(2, 4-ジクロロベンジル) -2-メチル -N- (ペンチルスルホ -ル) -3H-ベンズイミダゾー ル- 5-カルボキサミド（FK— 614)、 5-[4- (6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンゾイミダゾー ル -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオン及びその薬理上許容される塩 である、請求項 15乃至 18に記載の糖尿病治療剤。
[22] インスリン抵抗性改善剤が 5- [4- (6-メトキシ- 1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール- 2-ィ ルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩である、 請求項 15乃至 18に記載の糖尿病治療剤。
[23] 糖尿病の治療にぉ 、て、有効成分であるインスリン抵抗性改善剤が投与期間中に 用量を減量して投与されることを特徴とする医薬の製造のための、インスリン抵抗性 改善剤の使用。
[24] インスリン抵抗性改善剤を有効成分として含有する医薬の服用により血糖コント口 ールが達成された治療対象に投与するための、低用量以下のインスリン抵抗性改善 剤を有効成分として含有する医薬の製造のための、インスリン抵抗性改善剤の使用。
[25] インスリン抵抗性改善剤が 5- [4- (6-メトキシ- 1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール- 2-ィ ルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩である、 請求項 23又は 24に記載の使用。
[26] 薬剤を含んでなるキットであって、有効用量のインスリン抵抗性改善剤を含有する 医薬により症状を十分に改善した後、低用量のインスリン抵抗性改善剤を含有する 医薬を使用するための（a)有効用量のインスリン抵抗性改善剤を含有する医薬及び (b)低用量のインスリン抵抗性改善剤を含有する医薬を含む、キット。
[27] 糖尿病を治療する薬剤を含んでなるキットであって、有効用量のインスリン抵抗性 改善剤を含有する医薬により血糖値を十分に下げた後、低用量のインスリン抵抗性 改善剤を含有する医薬を使用するための（a)有効用量のインスリン抵抗性改善剤を 含有する医薬及び (b)低用量のインスリン抵抗性改善剤を含有する医薬を含む、糖尿 病治療用キット。
[28] インスリン抵抗性改善剤が 5- [4- (6-メトキシ- 1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール- 2-ィ ルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩である、 請求項 26又は 27に記載の糖尿病治療用キット。
[29] 疾病を治療する薬剤を含んでなるキットであって、有効用量のインスリン抵抗性改 善剤を含有する医薬により症状を十分に改善した後、低用量のインスリン抵抗性改 善剤を含有する医薬を使用するための（a)有効用量のインスリン抵抗性改善剤を含 有する医薬及び (b)低用量のインスリン抵抗性改善剤を含有する医薬を含むキットの 製造のためのインスリン抵抗性改善剤の使用。
[30] 糖尿病を治療する薬剤を含んでなるキットであって、有効用量のインスリン抵抗性 改善剤を含有する医薬により血糖値を十分に下げた後、低用量のインスリン抵抗性 改善剤を含有する医薬を使用するための（a)有効用量のインスリン抵抗性改善剤を 含有する医薬及び (b)低用量のインスリン抵抗性改善剤を含有する医薬を含む、糖尿 病治療用キットの製造のためのインスリン抵抗性改善剤の使用。
[31] インスリン抵抗性改善剤が 5- [4- (6-メトキシ- 1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール- 2-ィ ルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩である、 請求項 29又は 30に記載の使用。
[32] 疾病を治療する薬剤を調整するための、有効用量のインスリン抵抗性改善剤を含 有する医薬と、低用量のインスリン抵抗性改善剤を含有する医薬を使用することを特 徴とする薬剤の調整方法。
[33] 糖尿病を治療する薬剤を調整するための、有効用量のインスリン抵抗性改善剤を 含有する医薬と、低用量のインスリン抵抗性改善剤を含有する医薬を使用することを 特徴とする薬剤の調整方法。
[34] インスリン抵抗性改善剤が 5- [4- (6-メトキシ- 1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール- 2-ィ ルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩である請 求項 32又は 33に記載の薬剤の調整方法。
[35] 治療対象に、（a)有効用量のインスリン抵抗性改善剤の投与の後、（b)低用量のイン スリン抵抗性改善剤の投与又は休薬、というサイクルを 1回以上繰り返すことを特徴と する、疾病の治療方法。
[36] 治療対象に、有効用量のインスリン抵抗性改善剤を投与した後、低用量のインスリ ン抵抗性改善剤を投与することを特徴とする、疾病の治療方法。
[37] 治療対象に、有効用量のインスリン抵抗性改善剤を投与した後、低用量のインスリ ン抵抗性改善剤を投与することを特徴とする糖尿病の治療方法。
[38] 治療対象に、有効用量のインスリン抵抗性改善剤を投与した後、低用量のインスリ ン抵抗性改善剤を投与することにより、インスリン抵抗性改善剤に起因する副作用が 軽減されることを特徴とする糖尿病の治療方法。
インスリン抵抗性改善剤が 5- [4- (6-メトキシ- 1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール- 2 ルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩である 求項 35乃至 38に記載の治療方法。
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