JPWO2007037296A1 - インスリン抵抗性改善剤を含有する薬剤 - Google Patents
インスリン抵抗性改善剤を含有する薬剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2007037296A1 JPWO2007037296A1 JP2007537655A JP2007537655A JPWO2007037296A1 JP WO2007037296 A1 JPWO2007037296 A1 JP WO2007037296A1 JP 2007537655 A JP2007537655 A JP 2007537655A JP 2007537655 A JP2007537655 A JP 2007537655A JP WO2007037296 A1 JPWO2007037296 A1 JP WO2007037296A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- dpp
- inhibitor
- composition according
- insulin resistance
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
優れた血糖低下作用を発揮し、かつ副作用が少ない糖尿病の治療方法を提供すること。DPP-IV阻害剤とインスリン抵抗性改善剤とを組み合わせてなる医薬。
Description
本発明は、ジペプチジルペプチターゼ IV阻害剤（DPP-IV阻害剤）とインスリン抵抗性改善剤とを組み合わせてなる医薬（好適には糖尿病の治療薬及び/又は予防薬である）に関する。
更に、本発明は上記医薬を製造するための上記化合物の使用、又は上記医薬を温血動物（好適には人間である）に投与する上記疾病の予防もしくは治療方法に関する。
インスリン抵抗性改善剤は、インスリンの作用不全を改善することにより血糖値を低下させるため、糖尿病治療薬として患者に投与されている。さらに、糖尿病ばかりでなく高血糖症、耐糖能不全、高血圧症、高脂血症、糖尿病合併症、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群などのインスリン抵抗性に起因する疾病やアテローム性動脈硬化症などの心血管系疾患の予防および治療作用を有するということも報告されている。現在市販されているインスリン抵抗性改善剤としては、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンなどが挙げられる。これら薬剤によるインスリンの作用不全の改善作用は、PPAR（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）γを活性化することによるものであるとされ、5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩もPPARγ活性化作用を有するインスリン抵抗性改善剤であることが知られている（特許文献１及び特許文献２参照）。
一方、DPP-IV阻害剤は、血糖値を低下させる作用を有することから、将来の糖尿病治療剤として期待されている薬剤であり、例えば特許文献３〜６に開示されている。
インスリン抵抗性改善剤とDPP-IV阻害剤の組合せについて、例えば特許文献７に記載がある。しかしながら、本発明の具体的な薬剤の組合せによる効果については、全く知られていない。
国際公開第00/71540号パンフレット
特願2005-14930号
国際公開第2005/3135号パンフレット
国際公開第2003/4498号パンフレット
国際公開第2000/34241号パンフレット
国際公開第2001/68603号パンフレット
国際公開第01/97808号パンフレット
本発明者らは、上記した状況にかんがみ、薬物の長期投与においても副作用が少なく、かつ多くの糖尿病患者に効果的な糖尿病予防及び／又は治療薬について鋭意研究を重ねた結果、DPP-IV阻害剤と、インスリン抵抗性改善剤とを組み合わせることでその目的が達成されることを見出し、本発明を完成した。
本発明は、
（１）インスリン抵抗性改善剤とDPP-IV阻害剤とを組み合わせてなる医薬組成物、
（２）インスリン抵抗性改善剤を投与後にDPP-IV阻害剤を投与することを特徴とする医薬組成物、
（３）インスリン抵抗性改善剤とDPP-IV阻害剤とを組み合わせることにより、DPP-IV阻害剤の副作用が軽減されることを特徴とする医薬組成物、
（４）単独投与に比べて血糖低下作用の増強された糖尿病の予防及び治療用である、上記（１）乃至（３）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（５）DPP-IV阻害剤がピラジン系又はアダマンチル系DPP-IV阻害剤である上記（１）乃至（４）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（６）DPP-IV阻害剤がピラジン系DPP-IV阻害剤である上記（１）乃至（４）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（７）DPP-IV阻害剤がMK-0431である上記（１）乃至（４）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（８）インスリン抵抗性改善剤が、チアゾリジンジオン系インスリン抵抗性改善剤である、上記（１）乃至（７）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（９）インスリン抵抗性改善剤が、PPARγ活性化剤である、上記（１）乃至（７）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（１０）インスリン抵抗性改善剤が、5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩である、上記（１）乃至（７）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（１１）DPP-IV阻害剤がMK-0431であり、インスリン抵抗性改善剤が5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩である、上記（１）乃至（４）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（１２）インスリン抵抗性に起因する疾病の予防又は治療のための、上記（１）乃至（１１）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（１３）糖尿病の予防又は治療のための、上記（１）乃至（１１）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（１４）耐糖能の改善のための、上記（１）乃至（１１）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（１５）血糖を低下させるための、上記（１）乃至（１４）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（１６）心血管系疾患の予防又は治療のための、上記（１）乃至（１１）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（１７）心血管系疾患疾患が、アテローム性動脈硬化症である、上記（１）乃至（１１）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（１８）それぞれの薬剤を時間を置いて投与するための製剤である、上記（１）乃至（１７）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（１９）それぞれの薬剤を同時に投与するための製剤である、上記（１）乃至（１７）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（２０）配合剤用の製剤である、上記（１）乃至（１７）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（２１）経口投与用の製剤である、上記（１）乃至（２０）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（２２）インスリン抵抗性改善剤とDPP-IV阻害剤とを有効成分として含有する医薬を製造するための、インスリン抵抗性改善剤及びDPP-IV阻害剤の使用、
（２３）DPP-IV阻害剤がMK-0431である上記（２２）に記載の使用、
（２４）インスリン抵抗性改善剤が、チアゾリジンジオン系インスリン抵抗性改善剤である、上記（２２）又は（２３）に記載の使用、
（２５）インスリン抵抗性改善剤が、5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩である、上記（２２）又は（２３）に記載の使用、
（２６）DPP-IV阻害剤がMK-0431であり、インスリン抵抗性改善剤が5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩である、上記（２２）に記載の使用、
（２７）インスリン抵抗性改善剤とDPP IV阻害剤とを組み合わせて投与することを特徴とする、糖尿病の治療方法である。
（１）インスリン抵抗性改善剤とDPP-IV阻害剤とを組み合わせてなる医薬組成物、
（２）インスリン抵抗性改善剤を投与後にDPP-IV阻害剤を投与することを特徴とする医薬組成物、
（３）インスリン抵抗性改善剤とDPP-IV阻害剤とを組み合わせることにより、DPP-IV阻害剤の副作用が軽減されることを特徴とする医薬組成物、
（４）単独投与に比べて血糖低下作用の増強された糖尿病の予防及び治療用である、上記（１）乃至（３）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（５）DPP-IV阻害剤がピラジン系又はアダマンチル系DPP-IV阻害剤である上記（１）乃至（４）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（６）DPP-IV阻害剤がピラジン系DPP-IV阻害剤である上記（１）乃至（４）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（７）DPP-IV阻害剤がMK-0431である上記（１）乃至（４）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（８）インスリン抵抗性改善剤が、チアゾリジンジオン系インスリン抵抗性改善剤である、上記（１）乃至（７）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（９）インスリン抵抗性改善剤が、PPARγ活性化剤である、上記（１）乃至（７）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（１０）インスリン抵抗性改善剤が、5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩である、上記（１）乃至（７）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（１１）DPP-IV阻害剤がMK-0431であり、インスリン抵抗性改善剤が5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩である、上記（１）乃至（４）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（１２）インスリン抵抗性に起因する疾病の予防又は治療のための、上記（１）乃至（１１）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（１３）糖尿病の予防又は治療のための、上記（１）乃至（１１）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（１４）耐糖能の改善のための、上記（１）乃至（１１）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（１５）血糖を低下させるための、上記（１）乃至（１４）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（１６）心血管系疾患の予防又は治療のための、上記（１）乃至（１１）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（１７）心血管系疾患疾患が、アテローム性動脈硬化症である、上記（１）乃至（１１）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（１８）それぞれの薬剤を時間を置いて投与するための製剤である、上記（１）乃至（１７）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（１９）それぞれの薬剤を同時に投与するための製剤である、上記（１）乃至（１７）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（２０）配合剤用の製剤である、上記（１）乃至（１７）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（２１）経口投与用の製剤である、上記（１）乃至（２０）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（２２）インスリン抵抗性改善剤とDPP-IV阻害剤とを有効成分として含有する医薬を製造するための、インスリン抵抗性改善剤及びDPP-IV阻害剤の使用、
（２３）DPP-IV阻害剤がMK-0431である上記（２２）に記載の使用、
（２４）インスリン抵抗性改善剤が、チアゾリジンジオン系インスリン抵抗性改善剤である、上記（２２）又は（２３）に記載の使用、
（２５）インスリン抵抗性改善剤が、5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩である、上記（２２）又は（２３）に記載の使用、
（２６）DPP-IV阻害剤がMK-0431であり、インスリン抵抗性改善剤が5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩である、上記（２２）に記載の使用、
（２７）インスリン抵抗性改善剤とDPP IV阻害剤とを組み合わせて投与することを特徴とする、糖尿病の治療方法である。
本発明において、「インスリン抵抗性改善剤」とは、インスリン抵抗性を改善し、インスリン感受性を増強する薬剤の総称であり、例えばピオグリタゾン（好適には、塩酸ピオグリタゾン）、ロシグリタゾン（好適には、マレイン酸ロシグリタゾン）、MCC-555、BMS-298585、AZ-242、LY-519818、R-483、MBX-102、AMG-131（好適には、パラトルエンスルホン酸塩）、
3-(2,4-ジクロロベンジル)-2-メチル-N-(ペンチルスルホニル)-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミド（ＦＫ−６１４）、5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン（好適には、5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン 塩酸塩）及びその薬理上許容される塩を挙げることができる。好適には、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン及びその薬理上許容される塩のようなチアゾリジンジオン系インスリン抵抗性改善剤である。チアゾリジンジオン系インスリン抵抗性改善剤は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）γを活性化することによりインスリン抵抗性を改善することが知られており、PPARγ活性化剤とも言われている。
ピオグリタゾンは、米国特許第4,687,777号公報に記載された化合物である。ロシグリタゾンは、米国特許第5,002,953号公報に記載された化合物である。MCC-555は、米国特許第5,594,016号公報に記載された化合物である。BMS-298585は、国際公開第01/21602号パンフレットに記載された化合物である。AZ-242は、国際公開第99/62872号パンフレットに記載された化合物である。LY-519818は、国際公開第02/100813号パンフレットに記載された化合物である。3-(2,4-ジクロロベンジル)-2-メチル-N-(ペンチルスルホニル)-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミド（ＦＫ−６１４）は、米国特許第6,166,219号公報に記載された化合物である。5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン及びその塩は、以下の構造で表される化合物又はその薬理上許容される塩であり、
特開平9-295970号、EP第0745600号、米国特許第5,886,014号及び国際公開第00/71540号パンフレットに記載の方法に従って、製造することができる。
本発明において、「ジペプチジルペプチダーゼIV（DPP-IV）阻害剤」とは、DPP-IVを阻害し、GLP-1の分解を抑制するなどの作用を有する薬剤であれば特に限定はないが、例えば下記構造式で表される、国際公開第2005/3135号パンフレット及び国際公開第2003/4498号公報に記載のピラジン骨格を有するピラジン系化合物である(2R)- 4- oxo- 4- [3- (trifluoromethyl)- 5,6- dihydro[1,2,4]triazolo[4,3- α]pyrazin- 7(8H)- yl]- 1- (2,4,5- trifluorophenyl)butan- 2- amine又は薬理上許容される塩（MK-0431等）、国際公開第2000/34241号パンフレットに記載のアダマンチル骨格を有するアダマンチル系化合物である(2S)- [[(3- hydroxyadamantan-1-yl)amino]acetyl]pyrrolidine- 2- carbonitrile又は薬理上許容される塩（LAF-237等）、国際公開第2001/68603号パンフレットに記載のアダマンチル系化合物である(1S,3S,5S)- 2- [(2S)- 2- amino- 2- (3- hydroxyadamantan-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3- carbonitrile又は薬理上許容される塩（BMS-477118等）などが挙げられ、好適にはピラジン系化合物である(2R)- 4- oxo- 4- [3- (trifluoromethyl)- 5,6- dihydro[1,2,4]triazolo[4,3- α]pyrazin- 7(8H)- yl]- 1- (2,4,5- trifluorophenyl)butan- 2- amine又は薬理上許容される塩である。
DPP-IV阻害剤と、インスリン抵抗性改善剤とは、配合剤の形態で投与することができる。また、それぞれの単剤を同時に投与することもできる。また、それぞれの単剤を適当な間隔をおいて相前後して投与することもできる。かかる薬剤の投与によりもたらされる効果が達成されるのに許容される投与間隔は、臨床上又は動物実験により確認することができる。
本発明の医薬組成物は、種々の形態で投与される。その投与形態としては特に限定はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。
これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、溶解剤、矯味矯臭、コーティング剤等既知の医薬製剤分野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ぶどう糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、澱粉等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばぶどう糖、乳糖、澱粉、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示できる。
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有せしめてもよい。
本発明において使用されるそれぞれの糖尿病治療剤の投与量と投与比率は、個々の物質の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により大幅に変化しうる。
上記医薬製剤中に含まれるインスリン抵抗性改善剤は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中1〜70重量％、好ましくは1〜30重量％含まれる量とするのが適当である。
その投与量は、症状、年令、体重、剤型等によって異なるが、通常は成人に対して１日、下限として0.0001mg/kg（好ましくは0.001mg/kg、更に好ましくは0.01mg/kg）であり、上限として30mg/kg（好ましくは3mg/kg、更に好ましくは0.3mg/kg）を１又は2回投与することができる。
上記医薬製剤中に含まれるDPP-IV阻害剤の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中1〜70重量％、好ましくは1〜30重量％含まれる量とするのが適当である。
その投与量は、症状、年令、体重、剤型等によって異なるが、通常は成人に対して１日、下限として0.0001mg/kg（好ましくは0.001mg/kg、更に好ましくは0.01mg/kg）であり、上限として30mg/kg（好ましくは3mg/kg、更に好ましくは0.3mg/kg）を１乃至３回投与することができる。
本発明において、DPP-IV阻害剤とインスリン抵抗性改善剤とは、それぞれ上記の投与量を１日１回、又は数回に分割して、それぞれ同時に、又は時間を異にして別々に投与される。
本発明によれば、DPP-IV阻害剤とインスリン抵抗性改善剤を組み合わせて使用することにより、糖尿病における高血糖に対して優れた血糖低下作用を示し、糖尿病を効果的に予防及び治療することができる。また、該医薬は高血糖に起因する糖尿病合併症、高血糖症、耐糖能不全、高血圧症、高脂血症、糖尿病合併症、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群などのインスリン抵抗性に起因する疾病やアテローム性動脈硬化症などの心血管系疾患の予防および治療作用にも有効である。さらに、症状に応じて各薬剤の種類、投与法、投与量などを適宜選択することにより、速やかな高血糖の改善と、長期投与しても安定した血糖低下作用が期待され、副作用の発現も極めて少ない上記疾患の予防及び治療薬となりうる。
次に実施例等をあげて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
インスリン抵抗性改善剤である、5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン 塩酸塩（化合物Ａ）は、特開平9-295970号、EP第0745600号、米国特許第5,886,014号及び国際公開第00/71540号パンフレットに記載の方法に準じて製造することができる。DPP-IV阻害剤である、MK-0431（化合物Ｂ）は、国際公開第2005/3135号パンフレット及び国際公開第2003/4498号公報に記載の方法に準じて製造することができる。
＜試験例１＞
5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン 塩酸塩(化合物Ａ)及びMK-0431(化合物Ｂ)の併用投与による耐糖能改善効果
重度のインスリン抵抗性を示し耐糖能の低下した12週齢の雄性肥満Zucker fattyラット（日本チャールスリバー(株)販売）を対照群、化合物Ａ群、化合物Ｂ群及び併用群の４群に群分けし（５匹／群）、飼料（FR-2、株式会社船橋農場）は自由摂取とした。化合物Ａ群及び併用群には、インスリン抵抗性改善剤である化合物Ａ 0.02 mg/kgを1週間反復経口投与し、対象群及び化合物Ｂ群には溶媒のみを同期間投与し、その後全群一晩絶食した。絶食後、50%グルコース溶液((株)大塚製薬工場製)を2 g/kgになるように経口投与し、糖負荷試験を行った。糖負荷１時間前に化合物Ｂ群及び併用群には、DPP-IV阻害剤である化合物Ｂ 5 mg/kgを投与し、糖負荷直前、0.5時間後、1時間後、1.5時間後、2時間後に全ての個体の尾静脈から血液を採取し、全自動糖分析装置（Glucoroder-GXT、Ａ＆Ｔ（株）社製）を用いて血糖値を測定した。測定した各時点の血糖値から投与直前の血糖値を差し引いた値より、血糖値曲線下面積を個体ごとに算出し、その値から群ごとに血糖値曲線下面積の平均値、標準誤差を算出し、図1に示した。血糖値曲線下面積値の減少が大きいほど、血糖低下作用が高い事を意味する。
5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン 塩酸塩(化合物Ａ)及びMK-0431(化合物Ｂ)の併用投与による耐糖能改善効果
重度のインスリン抵抗性を示し耐糖能の低下した12週齢の雄性肥満Zucker fattyラット（日本チャールスリバー(株)販売）を対照群、化合物Ａ群、化合物Ｂ群及び併用群の４群に群分けし（５匹／群）、飼料（FR-2、株式会社船橋農場）は自由摂取とした。化合物Ａ群及び併用群には、インスリン抵抗性改善剤である化合物Ａ 0.02 mg/kgを1週間反復経口投与し、対象群及び化合物Ｂ群には溶媒のみを同期間投与し、その後全群一晩絶食した。絶食後、50%グルコース溶液((株)大塚製薬工場製)を2 g/kgになるように経口投与し、糖負荷試験を行った。糖負荷１時間前に化合物Ｂ群及び併用群には、DPP-IV阻害剤である化合物Ｂ 5 mg/kgを投与し、糖負荷直前、0.5時間後、1時間後、1.5時間後、2時間後に全ての個体の尾静脈から血液を採取し、全自動糖分析装置（Glucoroder-GXT、Ａ＆Ｔ（株）社製）を用いて血糖値を測定した。測定した各時点の血糖値から投与直前の血糖値を差し引いた値より、血糖値曲線下面積を個体ごとに算出し、その値から群ごとに血糖値曲線下面積の平均値、標準誤差を算出し、図1に示した。血糖値曲線下面積値の減少が大きいほど、血糖低下作用が高い事を意味する。
図１より、インスリン抵抗性改善剤である化合物ＡとDPP-IV阻害剤である化合物Ｂの併用群において、互いの効果を弱めることなく血糖値曲線下面積が減少することが確認できる(二元配置分散分析法による)。これは化合物Ａと化合物Ｂを併用することにより血糖低下作用が増強されたことを示している。
＜試験例２＞
5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン 塩酸塩(化合物Ａ)及びMK-0431(化合物Ｂ)の併用投与による耐糖能改善効果
重度のインスリン抵抗性を示し耐糖能の低下した12週齢の雄性肥満Zucker fattyラット（日本チャールスリバー(株)販売）にインスリン抵抗性改善剤である化合物Ａ 0.02 mg/kgを1週間反復経口投与し（飼料：FR-2、株式会社船橋農場）、一晩絶食した後、50%グルコース溶液((株)大塚製薬工場製)を2 g/kgになるように経口投与し、糖負荷試験を行う。糖負荷１時間前にDPP-IV阻害剤である化合物Ｂ 2 mg/kgを投与することにより、化合物Ａと化合物Ｂの併用効果を検討する。薬効は糖負荷後2時間までの血糖値で評価した。群構成は以下の通りである。
グルコース投与後の血糖値曲線下面積は耐糖能の指標であり、曲線下面積の増加は耐糖能の悪化を表す。耐糖能の悪化は糖尿病の診断基準の一つであり、これを改善する事は糖尿病の治療につながる。従って、本発明の医薬は、薬剤の単独投与より一層効果的に耐糖能を改善させるため、糖尿病の予防及び治療に有用である。また、本発明の医薬は、各薬剤の単独投与の場合と比較した場合、より少量を使用しても十分な効果が得られることから、糖尿病等の治療においてDPP-IV阻害剤が有すると考えられる副作用（例えば、食欲不振、悪心、肝機能障害、免疫不全など）を軽減することができる。
＜製剤例＞
（１）カプセル剤
化合物Ａ 1 mg
化合物Ｂ 25 mg
ラクトース 75 mg
コーン・スターチ 57 mg
ステアリン酸マグネシウム 2 mg
合計 160 mg
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、篩を通す。得られる粉末160mgをはかり分け、ゼラチンカプセルに充填し、カプセル剤を調製する。
（２）錠剤
化合物Ａ 1 mg
化合物Ｂ 25 mg
ラクトース 35 mg
コーン・スターチ 33 mg
微結晶セルロース 20 mg
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
合計 115 mg
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、各115mg重量の錠剤に圧縮成型する。必要ならば、これらの錠剤は糖またはフィルムで被覆してもよい。
Claims (27)
- インスリン抵抗性改善剤とDPP-IV阻害剤とを組み合わせてなる医薬組成物。
- インスリン抵抗性改善剤を投与後にDPP-IV阻害剤を投与することを特徴とする医薬組成物。
- インスリン抵抗性改善剤とDPP-IV阻害剤とを組み合わせることにより、DPP-IV阻害剤の副作用が軽減されることを特徴とする医薬組成物。
- 単独投与に比べて血糖低下作用の増強された糖尿病の予防及び治療用である、請求項１乃至３のいずれか一つに記載の医薬組成物。
- DPP-IV阻害剤がピラジン系又はアダマンチル系DPP-IV阻害剤である請求項１乃至４のいずれか一つに記載の医薬組成物。
- DPP-IV阻害剤がピラジン系DPP-IV阻害剤である請求項１乃至４のいずれか一つに記載の医薬組成物。
- DPP-IV阻害剤がMK-0431である請求項１乃至４のいずれか一つに記載の医薬組成物。
- インスリン抵抗性改善剤が、チアゾリジンジオン系インスリン抵抗性改善剤である、請求項１乃至７のいずれか一つに記載の医薬組成物。
- インスリン抵抗性改善剤が、PPARγ活性化剤である、請求項１乃至７のいずれか一つに記載の医薬組成物。
- インスリン抵抗性改善剤が、5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩である、請求項１乃至７のいずれか一つに記載の医薬組成物。
- DPP-IV阻害剤がMK-0431であり、インスリン抵抗性改善剤が5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩である、請求項１乃至４のいずれか一つに記載の医薬組成物。
- インスリン抵抗性に起因する疾病の予防又は治療のための、請求項１乃至１１のいずれか一つに記載の医薬組成物、
- 糖尿病の予防又は治療のための、請求項１乃至１１のいずれか一つに記載の医薬組成物。
- 耐糖能の改善のための、請求項１乃至１０のいずれか一つに記載の医薬組成物。
- 血糖を低下させるための、請求項１乃至１４のいずれか一つに記載の医薬組成物。
- 心血管系疾患の予防又は治療のための、請求項１乃至１１のいずれか一つに記載の医薬組成物、
- 心血管系疾患疾患が、アテローム性動脈硬化症である、請求項１乃至１１のいずれか一つに記載の医薬組成物、
- それぞれの薬剤を時間を置いて投与するための製剤である、請求項１乃至１７のいずれか一つに記載の医薬組成物。
- それぞれの薬剤を同時に投与するための製剤である、請求項１乃至１７のいずれか一つに記載の医薬組成物。
- 配合剤用の製剤である、請求項１乃至１７のいずれか一つに記載の医薬組成物。
- 経口投与用の製剤である、請求項１乃至２０のいずれか一つに記載の医薬組成物。
- インスリン抵抗性改善剤とDPP-IV阻害剤とを有効成分として含有する医薬を製造するための、インスリン抵抗性改善剤及びDPP-IV阻害剤の使用。
- DPP-IV阻害剤がMK-0431である請求項２２に記載の使用、
- インスリン抵抗性改善剤が、チアゾリジンジオン系インスリン抵抗性改善剤である、請求項２２又は２３に記載の使用、
- インスリン抵抗性改善剤が、5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩である、請求項２２又は２３に記載の使用、
- DPP-IV阻害剤がMK-0431であり、インスリン抵抗性改善剤が5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩である、請求項２２に記載の使用、
- インスリン抵抗性改善剤とDPP IV阻害剤とを組み合わせて投与することを特徴とする、糖尿病の治療方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005283466 | 2005-09-29 | ||
| JP2005283466 | 2005-09-29 | ||
| PCT/JP2006/319239 WO2007037296A1 (ja) | 2005-09-29 | 2006-09-28 | インスリン抵抗性改善剤を含有する薬剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2007037296A1 true JPWO2007037296A1 (ja) | 2009-04-09 |
Family
ID=37899720
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007537655A Pending JPWO2007037296A1 (ja) | 2005-09-29 | 2006-09-28 | インスリン抵抗性改善剤を含有する薬剤 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090124626A1 (ja) |
| EP (1) | EP1935432A1 (ja) |
| JP (1) | JPWO2007037296A1 (ja) |
| CN (1) | CN101277719A (ja) |
| TW (1) | TW200738266A (ja) |
| WO (1) | WO2007037296A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7820666B2 (en) | 2007-05-08 | 2010-10-26 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydrotriazolopyrazine derivatives and uses thereof |
| CN101849944A (zh) * | 2009-03-31 | 2010-10-06 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 治疗2型糖尿病的药物组合物 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR240698A1 (es) * | 1985-01-19 | 1990-09-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales |
| DE3856378T2 (de) * | 1987-09-04 | 2000-05-11 | Beecham Group Plc | Substituierte Thiazolidindionderivate |
| US5594016A (en) * | 1992-12-28 | 1997-01-14 | Mitsubishi Chemical Corporation | Naphthalene derivatives |
| IL118474A (en) * | 1995-06-01 | 2001-08-08 | Sankyo Co | Benzimideol derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
| DE19823831A1 (de) * | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen |
| CO5150173A1 (es) * | 1998-12-10 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv |
| TWI284533B (en) * | 1999-05-24 | 2007-08-01 | Sankyo Co | Pharmaceutical composition for treating hyperglycemia, impaired glucose tolerance, diabetes complications and for improving insulin resistant |
| JP2003520226A (ja) * | 2000-01-21 | 2003-07-02 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤および抗糖尿病薬剤を含む組合せ物 |
| US6395767B2 (en) * | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
| JP2001315032A (ja) * | 2000-05-08 | 2001-11-13 | Mori Seiki Co Ltd | 工作機械 |
| US7078397B2 (en) * | 2000-06-19 | 2006-07-18 | Smithkline Beecham Corporation | Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus |
| GB0014969D0 (en) * | 2000-06-19 | 2000-08-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| UA74912C2 (en) * | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
| JO2625B1 (en) * | 2003-06-24 | 2011-11-01 | ميرك شارب اند دوم كوربوريشن | Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4 |
| US7671073B2 (en) * | 2004-05-18 | 2010-03-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclohexylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| US8017633B2 (en) * | 2005-03-08 | 2011-09-13 | Nycomed Gmbh | Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus |
| WO2006094942A1 (en) * | 2005-03-08 | 2006-09-14 | Nycomed Gmbh | Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus |
-
2006
- 2006-09-27 TW TW095135757A patent/TW200738266A/zh unknown
- 2006-09-28 WO PCT/JP2006/319239 patent/WO2007037296A1/ja active Application Filing
- 2006-09-28 CN CNA2006800349209A patent/CN101277719A/zh active Pending
- 2006-09-28 EP EP06810697A patent/EP1935432A1/en not_active Withdrawn
- 2006-09-28 JP JP2007537655A patent/JPWO2007037296A1/ja active Pending
-
2008
- 2008-03-27 US US12/079,545 patent/US20090124626A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20090124626A1 (en) | 2009-05-14 |
| WO2007037296A1 (ja) | 2007-04-05 |
| TW200738266A (en) | 2007-10-16 |
| CN101277719A (zh) | 2008-10-01 |
| EP1935432A1 (en) | 2008-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2005299808B2 (en) | Combination of DPP-IV inhibitor, PPAR antidiabetic and metformin | |
| JP2018172392A (ja) | 放出が改良された１−［（３−ヒドロキシ−アダマント−１−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２（ｓ）−カルボニトリル製剤 | |
| US20040023840A1 (en) | Combination of organic compounds | |
| US20100216800A1 (en) | Treatment of Type 2 Diabetes With a Combination of DPIV Inhibitor and Metformin or Thiazolidinedione | |
| CA2812034C (en) | Methods for concomitant treatment of theophylline and febuxostat | |
| US6296874B1 (en) | Core formulation comprising troglitazone and abiguanide | |
| US20070167525A1 (en) | Combinations of metformin and a meglitinide | |
| JPWO2007007757A1 (ja) | ＰＰＡＲγアゴニストを含有する医薬組成物 | |
| EP1673107B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a selective i1 imidazoline receptor agonist and an angiotensin ii receptor blocker | |
| US20070259928A1 (en) | Medicinal Composition for Treating Diabetes | |
| JPWO2007037296A1 (ja) | インスリン抵抗性改善剤を含有する薬剤 | |
| EP1825854A1 (en) | MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING FBPase INHIBITOR | |
| WO2009088006A1 (ja) | 併用医薬 | |
| MXPA04000176A (es) | Formulacion de nucleo. | |
| US20070049515A1 (en) | Therapeutic agent for diabetes containing insulin resistance improving agent | |
| WO2008026668A1 (fr) | Composition médicale contenant un agent d'amélioration de la résistance à l'insuline | |
| WO2007023754A1 (ja) | FBPase阻害剤を含有する薬剤 | |
| KR100697097B1 (ko) | 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| JP2006193516A (ja) | ＦＢＰａｓｅ阻害剤を含有する医薬組成物 | |
| JP2005314380A (ja) | インスリン抵抗性改善剤を含有する糖尿病治療剤 | |
| CN101340903A (zh) | 二甲双胍和氯茴苯酸类的组合 |