DE69616151T2

DE69616151T2 - Benzimidazolderivate, deren Herstellung und deren therapeutische Anwendung

Info

Publication number: DE69616151T2
Application number: DE69616151T
Authority: DE
Inventors: Koichi Fujimoto; Takashi Fujita; Toshihiko Fujiwara; Hiroyoshi Horikoshi; Minoru Oguchi; Kunio Wada; Hiroaki Yanagisawa; Takao Yoshioka
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1995-06-01
Filing date: 1996-05-31
Publication date: 2002-07-11
Anticipated expiration: 2016-06-01
Also published as: AU712390B2; EP0745600B1; CN1066729C; IL118474A0; HK1002280A1; HK1011683A1; KR100493772B1; IL118474A; CZ156796A3; CZ293016B6; HU225778B1; MX9602122A; KR100485425B1; ATE207489T1; TW449594B; JPH09295970A; CA2177858C; NZ286716A; JP2976885B2; PT745600E

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Reihe von Benzimidazolverbindungen mit hypoglykämischer Wirkung, Wirkung gegen Diabetes, gegen Katarakte und einer Wirkung als Inhibitor von 5-Lipoxygenase, sie haben die Fähigkeit, die Bildung von Lipidperoxid zu inhibieren, und haben verwandte Wirkungen, die nachstehend eingehender beschrieben werden, und sie stellt Verfahren zu deren Herstellung und Verfahren und Zusammensetzungen für deren Verwendung bereit.
Insulin und Sulfonylharnstoffverbindungen, einschließlich Tolbutamid und Glipizid, sind für die Behandlung von Diabetes mellitus und Hyperglykämie eingesetzt worden. Kürzlich ist entdeckt worden, daß Verbindungen, die wie die erfindungsgemäßen Verbindungen unter anderem eine Thiazolidindion-, Oxazolidindion- oder eine verwandte Gruppe enthalten, die über eine Methylen- oder Methylidengruppe an einen Benzolring gebunden ist, diese Art von Aktivität haben, und sie sind für die Behandlung von nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus vorgeschlagen worden.
(1) Es ist berichtet worden, daß viele Thiazolidin-Derivate hypoglykämische Aktivität haben, beispielsweise solche, die beschrieben sind in: der Europäischen Patentveröffentlichung Nr. 008203, der Europäischen Patentveröffentlichung Nr. 139421, Chem. Pharm. Bull. 30, 3580-3600 (1982) von Y. Kawamatsu et al., und in der Europäischen Patentveröffentlichung Nr. 0441605.
(2) Verbindungen, die heterocyclische Ringgruppen enthalten, sind beispielsweise offenbart in: der Europäischen Patentveröffentlichung Nr. 208420, der Europäischen Patentveröffentlichung Nr. 528734, WO 92/07850A, WO 92/07839A, der Europäischen Patentveröffentlichung Nr. 177353, der Europäischen Patentveröffentlichung Nr. 306228, der Europäischen Patentveröffentlichung Nr. 356214, J. Med. Chem. 1992, 35, 2626-2630, J. Med. Chem. 1989, 32, 421-428 und der Europäischen Patentveröffentlichung Nr. 676398 (die nachdem ersten Prioritätsdatum der vorliegenden Anmeldung veröffentlicht wurde).
(3) Oxazolidin-2,4-dionverbindungen mit hypoglykämischer Aktivität sind beispielsweise in WO 91/07107A und in WO 92/02520A offenbart.
(4) Zusätzlich sind Verbindungen, die eine N-Hydroxyureidogruppe oder eine 3,5-Dioxooxadiazolidin-2-ylmethylphenylgruppe enthalten und diese Art von Aktivität haben, in WO 92/03425A offenbart.
Diese Verbindungen haben jedoch eine Reihe von Nachteilen, beispielsweise ist ihre Aktivität unzulänglich, oder es gibt hinsichtlich der Sicherheit Probleme. Stärkere und sicherere präventive und/oder therapeutische Mittel für diese Krankheiten sind deshalb in der Praxis wünschenswert.
Das Verhältnis zwischen Thiazolidin-Derivaten und verschiedenen Krankheiten wird in der folgenden Literatur beschrieben:
Die Wirkung von Thiazolidin-Verbindungen auf Hyperglykämie wurde in Diabetes 32(9), 804-810 (1983); Diabetes 37(11), 1549-1558 (188); Prog. Clin. Biol. Res. 265, 177-192 (1988); Metabolism 37(3), 276-280 (1988); Arzneimittelforschung 40(1), 37-42 (1990); Arzneimittelforschung 40(2 Pt 1), 156-162 (1990); und Arzneimittelforschung 40(3), 263-267 (1990) beschrieben.
Die Wirkung von Thiazolidin-Verbindungen auf Hyperlipidämie wurde in Diabetes 40(12), 1669-1674 (1991); Am. J. Physiol. 267(1 Pt 1), E95-E101 (1994); und Diabetes 43(10), 1203-1210 (1994) berichtet.
Die Wirkung von Thiazolidin-Verbindungen auf pathologische Glucosetoleranz und Insulinresistenz wurde in Arzneimittelforschung 40(2 Pt 1), 156-162 (1990); Metabolism 40(10), 1025- 1230 (1991); Diabetes 43(2), 204-211 (1994); und N. Engl. J. Med. 331(18), 1226-1227 (1994) beschrieben.
Die Wirkung von Thiazolidin-Verbindungen auf Bluthochdruck wurde in Metabolism 42(1), 75-80 (1993); Am. J. Physiol. 265 (4 Pt 2), R726-R732 (1993); und Diabetes 43(2), 204-211 (1994) beschrieben.
Die Wirkung von Thiazolidin-Verbindungen auf Kachexie wurde in Endocrinology 135(5), 2279-2282 (1994); und Endocrinology 136(4), 1474-1481 (1995) beschrieben.
Die Wirkung von Thiazolidin-Verbindungen auf Nephropathie wurde in Journal of Japan Diabetes Society 38, Sonderausgabe (1995) beschrieben.
Die Wirkung von Thiazolidin-Verbindungen auf Herzkranzgefäßerkrankungen wurde in Am. J. Physiol. 265(4 Pt 2), R726-R732 (1993); und Hypertension 24(2), 170-175 (1994) beschrieben.
Die Wirkung von Thiazolidin-Verbindungen auf Arteriosklerose wurde in Am. J. Physiol. 265(4 Pt 2), R726-R732 (1993) beschrieben.
Zusätzlich wurde in N. Engl. J. Med. 331(18), 1226-1227 (1994) berichtet, daß ein hohes Risiko des Auftretens von Diabetes in normalen Personen auftritt, die eine Insulinresistenz haben, die nicht von pathologischer Glucosetoleranz begleitet wird [mit anderen Worten eine insulinresistente nicht-IGT (NGT)]. Diese Tatsache deutet an, daß ein Mittel, das die Insulinresistenz verbessern kann, für die Prävention eines solchen Auftretens von Diabetes in normalen Personen nützlich sein kann.
Wir haben nun entdeckt, daß das Einführen solcher Verbindungen mit bestimmten, spezifischen, bicyclischen Stickstoff enthaltenden Ringsystemen zu Verbindungen mit verbesserter Aktivität führt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung haben wir eine Reihe neuer chemischer Verbindungen entdeckt, die einen Benzimidazolring enthalten und die als Thiazolidin- und Oxazolidin-Derivate oder als ringgeöffnete Derivate davon betrachtet werden können, von denen zumindest einige für die Behandlung und/oder Prophylaxe verschiedener Erkrankungen nützlich sein können, einschließlich einer oder mehrerer der folgenden:
Hyperlipämie, Hyperglykämie, Fettleibigkeit, pathologische Glucosetoleranz (IGT), Insulinresistenz und Komplikationen von Diabetes in Säugern, einschließlich Menschen.
Somit stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I):
worin:
X eine Benzimidazolgruppe darstellt, die unsubstituiert oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten α substituiert ist,
Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt,
Z eine Gruppe der Formel (i), (ii), (iii), (iv) oder (v) darstellt:
R darstellt:
ein Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
ein Halogenatom,
eine Hydroxygruppe,
eine Nitrogruppe,
eine Gruppe der Formel -NRaRb,
worin Ra und Rb gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine carbocyclische Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, worin der Arylrest unsubstituiert ist, eine aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine aryl-aliphatische Acylgruppe, worin die aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens einer carbocyclischen Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine aromatische Acylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen darstellen, oder
eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, worin der Arylrest unsubstituiert ist, und
m eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist,
wobei die Substituenten α aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind:
eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine Benzyloxygruppe,
ein Halogenatom,
eine Hydroxygruppe,
eine Acetoxygruppe,
eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine Trifluormethylgruppe,
eine Aminogruppe, oder
eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen,
worin der Arylrest unsubstituiert ist,
und Salze davon bereit.
Die Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit für die Behandlung oder Prophylaxe von Insulinresistenz, Diabetes, Hyperglykämie, Arteriosklerose, Katarakten, Hyperlipämie, Fettleibigkeit, pathologischer Glucosetoleranz, Bluthochdruck, polyzystischem Eierstocksyndrom, Schwangerschaft-Diabetes mellitus oder insulinresistenter nicht-IGT, Katarakten und Komplikationen davon, wobei die Zusammensetzung eine wirksame Menge einer aktiven Verbindung im Gemisch mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel enthält, wobei die aktive Verbindung unter den vorstehend genannten Verbindungen der Formel (I) und Salzen davon ausgewählt ist.
Die Erfindung stellt außerdem die Verwendung von Verbindungen der vorstehend definierten Formel (I) und Salzen davon bereit für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Insulinresistenz, Diabetes, Hyperglykämie, Arteriosklerose, Hyperlipämie, Fettleibigkeit, pathologischer Glucosetoleranz, Bluthochdruck, polyzystischem Eierstocksyndrom, Schwangerschafts-Diabetes mellitus oder insulinresistenter nicht-IGT, Katarakten und Komplikationen davon.
Die Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Inhibition von Aldosereduktase, 5-Lipoxygenase oder Lipidperoxid und von Komplikationen davon bereit, wobei die Zusammensetzung eine wirksame Menge einer aktiven Verbindung im Gemisch mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel enthält, wobei die aktive Verbindung unter den vorstehend definierten Verbindungen der Formel (I) und Salzen davon ausgewählt ist.
Die Erfindung stellt außerdem die Verwendung von vorstehend definierten Verbindungen der Formel (I) und Salzen davon für die Herstellung eines Arzneimittels für die Inhibition von Aldosereduktase, 5-Lipoxygenase oder Lipidperoxid und Komplikationen davon bereit.
Die Erfindung stellt ebenfalls Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bereit, wobei die Verfahren im Folgenden eingehender beschrieben werden.
Wenn X eine unsubstituierte Benzimidazolgruppe darstellt, kann diese beispielsweise eine 1-Benzimidazolyl-, 2-Benzimidazolyl-, 4-Benzimidazolyl-, 5-Benzimidazolyl-, 6-Benzimidazolyl- oder 7-Benzimidazolylgruppe sein. Alternativ dazu kann X eine substituierte Benzimidazolgruppe darstellen, und in diesem Fall ist der Substituent einer oder mehr der Substituenten a, die nachstehend definiert und beispielhaft genannt sind. Hinsichtlich der Anzahl der Substituenten an der Gruppe gibt es keine besonderen Einschränkungen, außer solche, die durch die Anzahl der substituierbaren Positionen, d. h. 5, entstehen. Somit ist die mögliche Anzahl an Substituenten 1 bis 5. Stärker bevorzugt sind, wenn diese Verbindungen für die Behandlung oder Prophylaxe von Hyperglykämie vorgesehen sind, 1 bis 3 solcher Substituenten vorhanden, wobei ein Substituent am stärksten bevorzugt ist. Wenn solche Verbindungen für die Inhibition von Lipidperoxid vorgesehen sind, sind solche Verbindungen am stärksten bevorzugt, die fünf Substituenten haben.
Wenn irgendeine Gruppe R, der Substituent α und/oder der Substituent β (nachstehend definiert) eine Alkylgruppe darstellt, kann diese eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein. Beispiele solcher Alkylgruppen umfassen die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl- und t-Butylgruppe, wobei die Methylgruppe bevorzugt ist.
Wenn irgendeine der Gruppen R, der Substituent α und/oder der Substituent β (nachstehend definiert) eine Alkoxygruppe darstellt, kann diese eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein. Beispiele solcher Alkoxygruppen umfassen die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sec-Butoxy- und die t-Butoxygruppe, wobei die Methoxygruppe bevorzugt ist.
Wenn irgendeine der Gruppen R, der Substituent α und/oder der Substituent β (nachstehend definiert) ein Halogenatom darstellt, kann dieses beispielsweise ein Brom-, Chlor- oder Fluoratom sein, wobei das Fluoratom bevorzugt ist.
Wenn irgendeine der Gruppen R, der Substituent α, Ra und/oder Rb eine Aralkylgruppe darstellt, kann diese wie vorstehend definiert sein, d. h. sie hat 7 bis 11 Kohlenstoffatome, wobei der Arylrest unsubstituiert ist. Der Alkylteil der Aralkylgruppe, kann eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sein. Beispiele solcher unsubstituierten Aralkylgruppen umfassen die Benzyl-, 2-Phenylethyl-, 1-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 2-Phenylpropyl-, 1- Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 1-Phenylbutyl-, 5-Phenylpentyl-, 1-Naphthylmethyl- und die 2-Naphthylmethylgruppe, wobei die Benzylgruppe bevorzugt ist.
Wenn irgendeine der Gruppen R und/oder der Substituent β (nachstehend definiert) eine Gruppe der Formel -NRaRb darstellt, kann diese eine Aminogruppe sein, die unsubstituiert ist oder gegebenenfalls mit irgendeiner der Gruppen substituiert ist, die für Ra und Rb definiert sind, außer ein Wasserstoffatom. Beispiele solcher Gruppen umfassen:
(1) Alkylgruppen, die geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sein können, beispielsweise die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec- Butyl-, t-Butyl-, Pentyl-, 1-Methylbutyl-, 1-Ethylpropyl-, 2- Methylbutyl-, 3-Methylbutyl-, 1,1-Dimethylpropyl-, 1,2-Dimethylpropyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, Hexyl-, 1-Methylpentyl-, 1-Ethylbutyl- , 2-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 4-Methylpentyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 1,2-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 1,1,2-Trimethylpropyl-, 1,2,2-Trimethylpropyl-, Heptyl-, 1-Methylhexyl-, 1-Ethylpentyl-, 1-Propylbutyl-, 3,3- Dimethylpentyl-, Octyl-, 1-Methylheptyl-, 2-Ethylhexyl- und die 1,1,3,3-Tetramethylbutylgruppe, unter denen solche geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind, und am stärksten bevorzugt sind solche geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die Methyl- und Ethylgruppe.
(2) Aralkylgruppen, die vorzugsweise insgesamt 7 bis 11 Kohlenstoffatome in der Alkylgruppe und dem aromatischen carbocyclischen Ring haben, die wie vorstehend in Bezug auf den Substituenten α definiert und beispielhaft genannt sind.
(3) Arylgruppen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 6 oder 10 Kohlenstoffatomen in einem aromatischen carbocyclischen Ring. Eine solche Gruppe kann substituiert oder unsubstituiert sein und, wenn sie substituiert ist, ist sie vorzugsweise mit einem oder mehr der Substituenten β substituiert, die nachstehend definiert und beispielhaft genannt sind. Sie ist jedoch vorzugsweise unsubstituiert. Beispiele solcher Arylgruppen umfassen die Phenyl-, 1-Naphthyl- und die 2- Naphthylgruppe.
Die Substituenten β sind unter Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenatomen, Hydroxygruppen, Nitrogruppen, Phenylgruppen, Trifluormethylgruppen und Gruppen der Formel -NRaRb, in denen Ra und Rb wie vorstehend definiert sind, ausgewählt.
(4) Aliphatische Acylgruppen, die geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen sein können, beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Pivaloyl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Hexanoyl-, Heptanoyl-, Octanoyl-, Nonanoyl-, Decanoyl- und die Undecanoylgruppe, unter denen die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Lsobutyryl-, Pivaloyl-, Valeryl-, und die Hexanoylgruppe bevorzugt sind.
(5) aryl-aliphatische Acylgruppen, in denen eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens einer carbocyclischen Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist. Die Arylgruppe kann wie vorstehend in (3) definiert und beispielhaft genannt sein. Es können 1 bis 3 solcher, Arylsubstituenten vorhanden sein, wobei einer bevorzugt ist. Beispiele solcher aryl-aliphatischen Acylgruppen umfassen die Phenylacetyl-, 3-Phenylpropionyl-, 4-Phenylbutyryl-, 5-Phenylpentanoyl-, 6-Phenylhexanoyl-, α-Methylphenylacetyl- und die α,α-Dimethylphenylacetylgruppe, wobei die Phenylacetylgruppe bevorzugt ist.
(6) Aromatische Acylgruppen mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, worin der aromatische Teil eine carbocyclische Arylgruppe ist, die wie vorstehend in (3) definiert und beispielhaft genannt sein kann, beispielsweise die Benzoyl-, 1-Naphthoyl- und die 2-Naphthoylgruppe, unter denen die Benzoylgruppe bevorzugt ist.
Die Gruppen Ra und Rb können gleich oder unterschiedlich sein. Wenn sie gleich sind und jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, ist die Gruppe eine einfache unsubstituierte Aminogruppe. Alternativ dazu kann eine ein Wasserstoffatom und die andere eine der anderen Gruppen sein, die vorstehend definiert und beispielhaft genannt sind, oder eine kann eine Gruppe sein, die nicht Wasserstoff ist und die vorstehend definiert und beispielhaft genannt ist, und die andere kann eine andere der Gruppen, die nicht Wasserstoff ist, sein, die vorstehend definiert und beispielhaft genannt sind, oder sie können gleich sein und jeweils eine der Gruppen, die nicht Wasserstoff ist, sein, die vorstehend definiert und beispielhaft genannt sind. Im allgemeinen ist es bevorzugt, daß beide Wasserstoffatome sind oder daß eine ein Wasserstoffatom sein soll und die andere eine andere der Gruppen ist, die vorstehend definiert und beispielhaft genannt sind.
Dementsprechend umfassen, wenn R und/oder der Substituent β eine Aminogruppe darstellt, bevorzugte Beispiele solcher Aminogruppen:
(1) Aminogruppen mit einem einzigen Alkylsubstituenten, d. h. Ra stellt ein Wasserstoffatom und Rb stellt eine Alkylgruppe dar, beispielsweise die Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino-, Isobutylamino-, sec-Butylamino-, trflutylamino-, Pentylamino-, 1-Methylbutylamino-, 1- Ethylpropylamino-, 2-Methylbutylamino-, 3-Methylbutylamino-, 1,1-Dimethylpropylamino-, 1,2-Dimethylpropylamino-, 2,2-Dimethylpropylamino-, Hexylamino-, 1-Methylpentylamino-, 1- Ethylbutylamino-, 2-Methylpentylamino-, 3-Methylpentylamino-, 4-Methylpentylamino-, 1,1-Dimethylbutylamino-, 1, 2-Dimethylbutylamino-, 1,3-Dimethylbutylamino-, 2,2-Dimethylbutylamino-, 2,3-Dimethylbutylamino-, 3,3-Dimethylbutylamino-, 1,1,2-Trimethylpropylamino-, 1,2,2-Trimethylpropylamino-, Heptylamino-, 1-Methylhexylamino-, 1-Ethylpentylamino-, 1-Propylbutylamino-, 3,3-Dimethylpentylamino-, Octylamino-, 1-Methylheptylamino-, 2-Ethylhexylamino- und die 1,1,3,3- Tetramethylbutylaminogruppe;
(2) Aminogruppen mit einem einzigen Aralkylsubstituenten, d. h. Ra stellt ein Wasserstoffatom und Rb stellt eine Aralkylgruppe dar, beispielsweise die Benzylamino-, 2-Phenylethylamino-, 1- Phenylethylamino-, 3-Phenylpropylamino-, 2-Phenylpropylamino-, 1-Phenylpropylamino-, 4-Phenylbutylamino-, 1-Phenylbutylamino-, 5-Phenylpentylamino-, 1-Naphthylmethylamino- und die 2-Naphthylmethylaminogruppe;
(3) Aminogruppen mit einem einzigen Arylsubstituenten, d. h. Ra stellt ein Wasserstoffatom und Rb stellt eine Arylgruppe dar, beispielsweise die Phenylamino-, 1-Naphthylamino- und die 2- Naphthylaminogruppe;
(4) Aminogruppen mit einem einzigen aliphatischen Acylsubstituenten, d. h. Ra stellt ein Wasserstoffatom und Rb stellt eine aliphatische Acylgruppe dar, beispielsweise die Formylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Butyrylamino-, Isobutyrylämino-, Pivaloylamino-, Pentanoylamino-, Hexanoylamino-, Heptanoylamino-, Octanoylamino-, Nonanoylamino-, Decanoylamino- und die Uridecanoylaminogruppe;
(5) Aminogruppen mit einem einzigen aryl-aliphatischen Acylsubstituenten, d. h. Ra stellt ein Wasserstoffatom und Rb stellt eine aryl-aliphatische Acylgruppe dar, beispielsweise die Phenylacetylamino-, 3-Phenylpropionylamino-, 4-Phenylbutyrylamino-, 5-Phenylpentanoylamino-, 6-Phenylhexanoylamino-, α-Methylphenylacetylamino- und die α,α-Dimethylphenylacetylaminogruppe;
(6) Aminogruppen mit einem einzigen aromatischen Acylsubstituenten, d. h. Ra stellt ein Wasserstoffatom und Rb stellt eine aromatische Acylgruppe dar, beispielsweise die Benzoylamino-, 1-Naphthoylamino- und die 2-Naphthoylaminogruppe;
(7) Aminogruppen mit zwei Alkylsubstituenten, d. h. Ra und Rb stellen beide Alkylgruppen dar, die gleich oder unterschiedlich sein können, beispielsweise die Dimethylamino-, Diethylamino-, N-Methyl-N-ethylamino- und die N-Methyl-N- pentylaminogruppe;
(8) Aminogruppen mit einem einzigen Alkylsubstituenten und einem einzigen Aralkylsubstituenten, d. h. Ra stellt eine Alkylgruppe und Rb stellt eine Aralkylgruppe dar, beispielsweise die N-Ethyl-N-benzylamino-, N-t-Butyl-N-benzylamino- und die N-Hexyl-N-benzylaminogruppe;
(9) Aminogruppen mit einem einzigen Alkylsubstituenten und einem einzigen Arylsubstituenten, d. h. Ra stellt eine Alkylgruppe und Rb stellt eine Arylgruppe dar, beispielsweise die N- Methyl-N-phenylamino-, N-Ethyl-N-phenylamino- und die N-Octyl- N-phenylaminogruppe;
(10) Aminogruppen mit einem einzigen Alkylsubstituenten und einem einzigen aliphatischen Acylsubstituenten, d. h. Ra stellt eine Alkylgruppe dar und Rb stellt eine aliphatische Acylgruppe dar, beispielsweise die N-Propyl-N-acetylamino-, N-Pentyl- N-propionylamino- und die N-Ethyl-N-hexanoylaminogruppe;
(11) Aminogruppen mit einem einzigen Alkylsubstituenten und einem einzigen aryl-aliphatischen Acylsubstituenten, d. h. Ra stellt eine Alkylgruppe dar und Rb stellt eine aryl-aliphatische Acylgruppe dar, beispielsweise die N-Ethyl-N-phenylacetylamino-, N-Isopropyl-N-(2-phenylpropionyl)amino- und die N-Methyl-N-(6-phenylhexanoyl)aminogruppe;
(12) Aminogruppen mit einem einzigen Alkylsubstituenten und einem einzigen aromatischen Acylsubstituenten, d. h. Ra stellt eine Alkylgruppe dar und Rb stellt eine aromatische Acylgruppe dar, beispielsweise die N-Methyl-N-benzoylamino-, N-sec-Butyl- N-benzoylamino- und die N-Heptyl-N-benzoylaminogruppe;
(13) Aminogruppen mit zwei Aralkylsubstituenten, d. h. Ra und Rb stellen jeweils Aralkylgruppen dar, die gleich oder unterschiedlich sein können, beispielsweise die Dibenzylamino-, N- Benzyl-N-(3-phenylpropyl)amino- und die N-Benzyl-N-(2- naphthylmethyl)aminogruppe;
(14) Aminogruppen mit einem einzigen Aralkylsubstituenten und einem einzigen Arylsubstituenten, d. h. Ra stellt eine Aralkylgruppe dar und Rb stellt eine Arylgruppe dar, beispielsweise die N-Benzyl-N-phenylamino- und die N-(3-Phenylpropyl)-Nphenylaminogruppe;
(15) Aminogruppen mit einem einzigen Aralkylsubstituenten und einem einzigen aliphatischen Acylsubstituenten, d. h. Ra stellt eine Aralkylgruppe dar und Rb stellt eine aliphatische Acylgruppe dar, beispielsweise die N-Benzyl-N-acetylamino-, N- Benzyl-N-gropionylamino- und die N-Benzyl-N-pentanoylamino- gruppe;
(16) Aminogruppen mit einem einzigen Aralkylsubstituenten und einem einzigen aryl-aliphatischen Acylsubstituenten, d. h. Ra stellt eine Aralkylgruppe dar und Rb stellt eine arylaliphatische Acylgruppe dar, beispielsweise die N-Benzyl-Nphenylacetylamino- und die N-Benzyl-N-(4-phenylbutyryl)- aminogruppe;
(17) Aminogruppen mit einem einzigen Aralkylsubstituenten und einem einzigen aromatischen Acylsubstituenten, d. h. Ra stellt eine Aralkylgruppe dar und Rb stellt eine aromatische Acylgruppe dar, beispielsweise die N-Benzyl-N-benzoylamino- und die N-(2-Phenylethyl)-N-benzoylaminogruppe;
(18) Aminogruppen mit zwei Arylsubstituenten, d. h. Ra und Rb stellen jeweils Arylgruppen dar, die gleich oder unterschiedlich sein können, beispielsweise die Diphenylamino-, N-(1- Naghthyl)-N-phenylamino- und die N-(2-Naphthyl)-N-phenylaminogruppe;
(19) Aminogruppen mit einem einzigen Arylsubstituenten und einem einzigen aliphatischen Acylsubstituenten, d. h. Ra stellt eine Arylgruppe dar und Rb stellt eine aliphatische Acylgruppe dar, beispielsweise die N-Phenyl-N-acetylamino-, N-Phenyl-Npropionylamino- und die N-Phenyl-N-hexanoylaminogruppe;
(20) Aminogruppen mit einem einzigen Arylsubstituenten und einem einzigen aryl-aliphatischen Acylsubstituenten, d. h. Ra stellt eine Arylgruppe dar und Rb stellt eine aryl-aliphatische Acylgruppe dar, beispielsweise die N-Phenyl-N-phenylacetylamino- und die N-Phenyl-N-(4-phenylbutyryl)aminogruppe;
(21) Aminogruppen mit einem einzigen Arylsubstituenten und einem einzigen aromatischen Acylsubstituenten, d. h. Ra stellt eine Arylgruppe dar und Rb stellt eine aromatische Acylgruppe dar, beispielsweise die N-Phenyl-N-benzoylamino- und die N- Phenyl-N-(2-naphthoyl)aminogruppe;
(22) Aminogruppen mit zwei aliphatischen Acylsubstituenten, d. h. Ra und Rb stellen jeweils aliphatische Acylgruppen dar, die gleich oder unterschiedlich sein können, beispielsweise die Diacetylamino-, N-Acetyl-N-propionylamino- und die N- Butyryl-N-hexanoylaminogruppe;
(23) Aminogruppen mit einem einzigen aliphatischen Acylsubstituenten und einem einzigen aryl-aliphatischen Acylsubstituenten, d. h. Ra stellt eine aliphatische Acylgruppe dar und Rb stellt eine aryl-aliphatische Acylgruppe dar, beispielsweise die N-Acetyl-N-phenylacetylamino-, N-Acetyl-N-(4-phenylbutyryl)amino- und die N-Butyryl-N-phenylacetylaminogruppe;
(24) Aminogruppen mit einem einzigen aliphatischen Acylsubstituenten und einem einzigen aromatischen Acylsubstituenten, d. h. Ra stellt eine aliphatische Acylgruppe dar und Rb stellt eine aromatische Acylgruppe dar, beispielsweise die N-Acetyl- N-benzoylamino- und die N-Butyryl-N-(2-naphthoyl)aminogruppe;
(25) Aminogruppen mit zwei aryl-aliphatischen Acylsubstituenten, d. h. Ra und Rb stellen jeweils aryl-aliphatische Acylgruppen dar, die gleich oder unterschiedlich sein können, beispielsweise die N,N-Diphenylacetylamino-, N-Phenylacetyl-N-(2- phenylpropionyl)amino- und die N-Phenylacetyl-N-(4'-phenylbutyryl)aminogruppe;
(26) Aminogruppen mit einem einzigen aryl-aliphatischen Acylsubstituenten und einem einzigen aromatischen Acylsubstituenten, d. h. Ra stellt eine aryl-aliphatische Acylgruppe dar und Rb stellt eine aromatische Acylgruppe dar, beispielsweise die N-Phenylacetyl-N-benzoylamino- und die N-Phenylacetyl-N-(2- naphthoyl) aminogruppe, und
(27) Aminogruppen mit zwei aromatischen Acylsubstituenten, d. h. Ra und Rb stellen jeweils aromatische Acylgruppen dar, die gleich oder unterschiedlich sein können, beispielsweise die Dibenzoylamino- und die N-Benzoyl-N-(2-naphthoyl)aminogruppe.
Wenn der Substituent a eine Alkylthiogruppe darstellt, kann diese eine geradkettige oder verzweigte Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein, beispielsweise die Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, Isobutylthio-, sec-Butylthio- und die t-Butylthiogruppe.
Wenn der Substituent β eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel -NRaRb darstellt, kann diese wie vorstehend in Bezug auf die entsprechende Gruppe oder das entsprechende Atom, das durch die Substituenten α oder den Substituenten R dargestellt ist, definiert und beispielhaft genannt sein. Alternativ dazu kann der Substituent β eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Phenylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe sein.
Wenn der Substituent α eine Aralkylgruppe darstellt, hat die Aralkylgruppe insgesamt 7 bis 11 Kohlenstoffatome. Die Alkylgruppe der Aralkylgruppe kann eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sein: Beispiele von unsubstituierten Aralkylgruppen umfassen die Benzyl-, 2-Phenylethyl-, 1-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 2- Phenylpropyi-, 1-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 1-Phenylbutyl-, 5-Phenylpentyl-, 1-Naphthylmethyl- und die 2-Naphthylmethylgruppe.
Wenn die Benzimidazolgruppe, die durch X dargestellt ist, einen Substituenten α in der 1- und/oder 2-Position hat, ist der Substituent α Vorzugsweise:
eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
eine geradkettige oder verzweigte Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen.
Beispiele solcher Benzimidazolgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen des Substituenten α umfassen die 1-Methylbenzimidazol- 2-yl-, 1-Ethylbenzimidazol-2-yl-, 1-Propylbenzimidazol-2-yl-, 1-Isopropylbenzimidazoi-2-yl-, 1-Butylbenzimidazol-2-yl-, 6- Methoxy-1H-benzimidazol-2-yl-, 5-Methoxy-1H-benzimidazol-2- yl-, 6-Methoxy-1-methylbenzimidazol-2-yl-, 5-Methoxy-1-methylbenzimidazol-2-yl-, 1-Ethyl-6-methoxybenzimidazol-2-yl-, 1- Ethyl-5-methoxybenzimidazol-2-yl-, 6-Methoxy-1-propylbenzimidazol-2-yl-, 5-Methoxy-1-propylbenzimidazol-2-yl-, 1-Isopropyl-6-methoxybenzimidazol-2-yl-, 1-Isopropyl-5-methoxybenzimidazol-2-yl-, 1-Isobutyl-6-methoxybenzimidazol-2-yl-, 1- Isobutyl-5-methoxybenzimidazol-2-yl-, 6-Ethoxy-1-methylbenzimidazol-2-yl-, 5-Ethoxy-1-methylbenzimidazol-2-yl-, 1-Methyl- 6-propoxybenzimidazol-2-yl-, 1-Methyl-5-propoxybenzimidazol-2- yl-, 6-Isopropoxy-1-methylbenzimidazol-2-yl-, 5-Isopropoxy-1- methylbenzimidazol-2-yl-, 6-Butoxy-1-methylbenzimidazol-2-yl-, 5-Butoxy-1-methylbenzimidazol-2-yl-, 6-Isobutoxy-1-methylbenzimidazol-2-yl-, 5-Isobutoxy-1-methylbenzimidazol-2-yl-, 6-sec- Butoxy-1-methylbenzimidazol-2-yl-, 5-sec-Butoxy-1-methylbenzimidazol-2-yl-, 6-t-Butoxy-1-methylbenzimidazol-2-yl-, 5-t- Butoxy-1-methylbenzimidazol-2-yl-, 6-Butoxy-1-propylbenzimidazol-2-yl-, 5-Butoxy-1-propylbenzimidazol-2-yl-, 6-Benzyloxy-1-methylbenzimidazol-2-yl-, 5-Benzyloxy-1-methylbenzimidazol-2-yl-, 5-Methoxy-1,6-dimethylbenzimidazol-2-yl-, 6- Methoxy-1,5-dimethylbenzimidazol-2-yl-, 6-Brom-5-methoxy-1- methylbenzimidazol-2-yl-, 5-Brom-6-methoxy-1-methylbenzimidazol-2-yl-, 5-Ethoxy-6-fluor-1-methylbenzimidazol-2-yl-, 6-Ethoxy-5-fluor-1-methylbenzimidazol-2-yl-, 5,7-Difluor-1- methylbenzimidazol-2-yl-, 4,6-Difluor-1-methylbenzimidazol-2- yl-, 6-Flüor-1-methylbenzimidazol-2-yl-, 5-Fluor-1-methylbenzimidazol-2-yl-, 5-Chlox-1,6-dimethylbenzimidazol-2-yl-, 6- Chlor-1,5-dimethylbenzimidazol-2-yl-, 5-Chlor-1,6-diethylbenzimidazol-2-yl-, 6-Chlor-1, 5-diethylbenzimidazol-2-yl-, 5- Ethyl-1-methylbenzimidazol-2-yl-, 6-Ethyl-1-methylbenzimidazol-2-yl-, 5-Brom-1-methylbenzimidazol-2-yl-, 6-Brom-1- methylbenzimidazol-2-yl-, 7-Brom-1-methyl-5-trifluormethylbenzimidazol-2-yl-, 4-Brom-1-methyl-6-trifluormethylbenzimidazol-2-yl-, 7-Chlor-1-methyl-5-trifluormethylbenzimidazol- 2-yl-, 4-Chlor-1-methyl-6-trifluormethylbenzimidazol-2-yl-, 1- Methyl-7-trifluormethylbenzimidazol-2-yl-, 1-Methyl-4-tri- fluormethylbenzimidazol-2-yl-, 1-Methyl-5-trifluormethylbenzimidazol-2-yl-, 1-Methyl-6-trifluormethylbenzimidazol-2-yl-, 5-Brom-1,6,7-trimethylbenzimidazol-2-yl-, 6-Brom-1,4,5- trimethylbenzimidazol-2-yl-, 5-Fluor-6-chlor-1-methylbenzimidazol-2-yl-, 6-Fluor-5-chlor-1-methylbenzimidazol-2-yl-, 5- Brom-1,7-dimethylbenzimidazol-2-yl-, 6-Brom-1,4-dimethylbenzimidazol-2-yl-, 6-t-Butyl-1-methylbenzimidazol-2-yl-, 5-t- Butyl-1-methylbenzimidazol-2-yl-, 6-Hydroxy-1-methylbenzimidazol-2-yl-, 5-Hydroxy-1-methylbenzimidazol-2-yl-, 1,7- Dimethylbenzimidazol-2-yl-, 1,4-Dimethylbenzimidazol-2-yl-, 6,7-Dichlor-1-methylbenzimidazol-2-yl-, 4,5-Dichlor-1-methylbenzimidazol-2-yl-, 5,6,7-Trifluor-1-methylbenzimidazol-2-yl-, 4,5,6-Trifluor-1-methylbenzimidazol-2-yl-, 5-Brom-6-benzyloxy- 1-methylbenzimidazol-2-yl-, 6-Brom-5-benzyloxy-1-methylbenzimidazol-2-yl-, 7-Chlor-1-methylbenzimidazol-2-yl-, 4-Chlor-1- methylbenzimidazol-2-yl-, 6-Hydroxy-1,5,7-trimethylbenzimidazol-2-yl-, 5-Hydroxy-1,4,6-trimethylbenzimidazol-2-yl-, 1-Methylbenzimidazol-6-yl-, 1-Ethylbenzimidazol-6-yl-, 1- Propylbenzimidazol-6-yl-, 1-Isopropylbenzimidazol-6-yl-, 1- Butylbenzimidazol-6-yl-, 1-Benzylbenzimidazol-6-yl-, 1-Methylbenzimidazol-7-yl-, 1-Ethylbenzimidazol-7-yl-, 1-Benzylbenzimidazol-7zyl-, 1-Methylbenzimidazol-4-yl-, 1-Methylbenzimidazol-5-yl-, 1,2-Dimethylbenzimidazol-6-yl-, 5-Hydroxy- 1,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2-yl-, 1-Ethyl-5-hydroxy- 4,6,7-trimethylbenzimidazol-2-yl-, 1-Benzylbenzimidazol-5-yl- und die 5-Acetoxy-1,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2-ylgruppe.
Z stellt eine Gruppe der Formel (i), (ii), (iii), (iv) oder (v) dar:
Diese Formeln (i), (ii), (iii), (iv) und (v) werden im Folgenden als die 2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenylmethylgruppe, die 2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethylgruppe, die 2,4-Dioxooxazolidin-5-ylmethylgruppe, die 3,5-Dioxooxadiazolidin-2- ylmethylgruppe bzw. die N-Hydroxyureidomethylgruppe bezeichnet. Unter diesen sind die 2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenylmethyl-, 2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl- und die 2,4-Dioxo- oxazolidin-5-ylmethylgruppe bevorzugt, wobei die 2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenylmethyl- und die 2,4-Dioxothiazolidin-5- ylmethylgruppe stärker bevorzugt sind und die 2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethylgruppe am stärksten bevorzugt ist.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel (1) und Salze davon bevorzugt, worin:
(A1) R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom darstellt.
Stärker bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel (I) und Salze davon, worin:
(B1) X eine Benzimidazolgruppe darstellt, die unsubstituiert oder mit 1 bis 5 der vorstehend definierten Substituenten α substituiert ist;
und/oder
(B2) Y ein Sauerstoffatom darstellt;
und/oder
(B3) Z eine 2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenylmethyl-, 2,4- Dioxothiazolidin-5-ylmethyl- oder 2,4-Dioxooxazolidin-5- ylmethylgruppe darstellt;
und/oder
(B4) R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom darstellt;
und insbesondere Verbindungen, in denen X wie in (B1) definiert ist, Y wie in (B2) definiert ist, Z wie in (B3) definiert ist und R wie in (B4) definiert ist.
Noch stärker bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel (I) und Salze davon, worin:
(C1) X eine Benzimidazolgruppe darstellt, die unsubstituiert oder mit 1 bis 5 der vorstehend definierten Substituenten α substituiert ist;
und/oder
(C2) Y ein Sauerstoffatom darstellt;
und/oder
(C3) Z eine 2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenylmethyl- oder 2,4- Dioxothiazolidin-5-ylmethylgruppe darstellt;
und/oder
(C4) R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, ein Fluoratom oder ein Chloratom darstellt;
und/oder
(C5) m eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt;
und insbesondere Verbindungen, in denen X wie in (C1) definiert ist, Y wie in (C2) definiert ist, Z wie in (C3) definiert ist, R wie in (C4) definiert ist und m wie in (C5) definiert ist.
Noch stärker bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel (I) und Salze davon, worin:
(D1) X eine Benzimidazolgruppe darstellt, die unsubstituiert oder mit 1 bis 5 der nachstehend definierten Substituenten α" substituiert ist;
wobei der Substituent α" eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxygruppe, ein Halogenatom, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Acetoxygruppe oder eine Benzylgruppe darstellt;
und/oder
(D2) Y ein Sauerstoffatom darstellt;
und/oder
(D3) Z eine 2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethylgruppe darstellt;
und/oder
(D4) R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe darstellt;
und/oder
(D5) m eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt;
und insbesondere Verbindungen, worin X wie in (D1) definiert ist, Y wie in (D2) definiert ist, Z wie in (D3) definiert ist, R wie in (D4) definiert ist und m wie in (D5) definiert ist.
Noch stärker bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel (I) und Salze davon, worin:
(E1) X eine Benzimidazolgruppe darstellt, die unsubstituiert oder mit 1 bis 5 der nachstehend definierten Substituenten α''' substituiert ist;
wobei der Substituent α''' eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Propoxygruppe, eine Isopropoxygruppe, eine Benzyloxygruppe, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Methylthiogruppe, eine Ethylthiogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Acetoxygruppe oder eine Benzylgruppe darstellt;
und/oder
(E2) Y ein Sauerstoffatom darstellt;
und/oder
(E3) Z eine 2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethylgruppe darstellt;
und/oder
(E4) R ein Wasserstoffatom darstellt;
und/oder
(E5) m die ganze Zahl 1 oder 2 darstellt;
und insbesondere Verbindungen, worin X wie in (E1) definiert ist, Y wie in (E2) definiert ist, Z wie in (E3) definiert ist, R wie in (E4) definiert ist und m wie in (E5) definiert ist.
Die am stärksten bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche der Formel (I) und Salze davon, worin:
(F1) X eine Benzimidazolgruppe darstellt, die unsubstituiert oder mit 1 bis 5 der nachstehend definierten Substituenten α"" substituiert ist;
wobei der Substituent α"" eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Benzylgruppe oder eine Acetoxygruppe darstellt;
und/oder
(F2) Y ein Sauerstoffatom darstellt;
und/oder
(F3) Z eine 2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethylgruppe darstellt;
und/oder
(F4) R ein Wasserstoffatom darstellt;
und/oder
(F5) m die ganze Zahl 1 ist;
und insbesondere Verbindungen, worin X wie in (F1) definiert ist, Y wie in (F2) definiert ist, Z wie in (F3) definiert ist, R wie in (F4) definiert ist und m wie in (F5) definiert ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten jeweils eine basische Gruppe in ihrem Molekül, und somit kann jede durch herkömmliche Verfahren mit einer Säure in ein Salz umgewandelt werden. Hinsichtlich der Art solcher Salze gibt es keine besondere Einschränkung, außer daß wenn die erhaltenen Salze medizinisch eingesetzt werden sollen, diese Salze pharmazeutisch geeignet sind, das heißt, daß sie nicht weniger aktiv oder unannehmbar weniger aktiv und nicht toxischer oder unannehmbar toxischer als die Ausgangsverbindung sind. Wenn das erhaltene Salz jedoch für nicht-medizinische Zwecke eingesetzt werden soll, beispielsweise als Intermediat bei der Herstellung anderer Verbindungen, gilt selbst diese Einschränkung nicht, und es gibt hinsichtlich der Art der Salze, die gebildet werden können, keine Einschränkung. Beispiele solcher Salze umfassen: Salze mit Mineralsäuren, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren (wie Fluorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure und Chlorwasserstoffsäure), Salpetersäure, Perchlorsäure, Kohlensäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, Salze mit Niederalkylsulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Ethansulfonsäure, Salze mit Arylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure; Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Essigsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Milchsäure, Gluconsäure oder Zitronensäure, und Salze mit Aminosäuren, wie Glutaminsäure oder Asparaginsäure. Pharmazeutisch geeignete Salze sind bevorzugt.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch durch herkömmliche Verfahren mit einer Base in ein Salz umgewandelt werden. Beispiele solcher Salze umfassen: Salze mit einem Alkalimetall, wie Natrium, Kalium oder Lithium, Salze mit einem Erdalkalimetal, wie Barium oder Calcium, und Salze mit einem anderen Metall, wie Magnesium oder Aluminium. Pharmazeutisch geeignete Salze sind bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können aufgrund der Anwesenheit asymmetrischer Kohlenstoffatome in der Form verschiedener Isomere vorhanden sein. Somit ist, wenn Z eine 2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl- oder 2,4-Dioxooxazolidin-5-ylmethylgruppe darstellt, das Kohlenstoffatom an der 5-Position asymmetrisch. Obwohl diese Isomeren hierin alle durch eine einzige Molekülformel (I) dargestellt sind, umfaßt die vorliegende Erfindung sowohl die individuellen isolierten Isomere als auch Gemische, einschließlich Racemate davon, und die Isomere können in solchen Gemischen in beliebigen Anteilen vorhanden sein. Wenn stereospezifische Syntheseverfahren eingesetzt werden oder optisch aktive Verbindungen als Ausgangsmaterialien eingesetzt werden, können einzelne Isomere direkt hergestellt werden. Andererseits können, wenn ein Gemisch von Isomeren hergestellt wird, die einzelnen Isomere durch herkömmliche Auflösungsverfahren erhalten werden. Alternativ dazu kann ein Gemisch von Isomeren eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), worin Z eine 2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl-, 2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenylmethyl-, 2,4-Dioxooxazolidin-5-ylmethyl- oder eine 3,5- Dioxooxadiazolidin-2-ylmethylgruppe darstellt, können in der Form verschiedener tautomerer Isomere vorhanden sein, wie in den folgenden Schemata α, β, γ, bzw. δ gezeigt: Schema α Schema β Schema γ Schema δ
In der vorstehenden Formel (I) sind alle Tautomeren, die sich darauf beziehen, und Gemische aus äquivalenten Gewichten oder nicht-äquivalenten Gewichten dieser Tautomeren durch eine Formel dargestellt. Somit werden alle diese Isomere und Gemische dieser Isomeren von der vorliegenden Erfindung umfaßt.
Überdies umfaßt die vorliegende Erfindung auch alle Solvate, beispielsweise Hydrate, der Verbindungen der Formel (I) und Salze davon, wenn die jeweilige Verbindung ein Solvat bilden kann.
Die Erfindung umfaßt auch alle Verbindungen, die in lebenden Säugern, beispielsweise im Menschen, in eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon durch den Metabolismus umgewandelt werden, das heißt sogenannte "pro-drugs" der Verbindungen der Formel (I) und Salze davon.
Beispiele bestimmter erfindungsgemäßer Verbindungen sind in den folgenden Formeln (I-1) bis (I-5) angegeben:
In den vorstehenden Formeln sind die Substituenten wie in den folgenden Tabellen 1 bis 5 definiert. Das heißt, Tabelle 1 bezieht sich auf Formeln (I-1), Tabelle 2 bezieht sich auf Formeln (I-2) usw. bis Tabelle 5, welche sich auf Formeln (I-5) bezieht. In den Tabellen werden die folgenden Abkürzungen verwendet.
Bu Butyl
iBu Isobutyl
sBu sec-Butyl
tBu t-Butyl
Bz Benzyl
Et Ethyl
Me Methyl
Pr Propyl
iPr Isopropyl Tabelle 1 Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 2 Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Talelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 3 Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 4 Tabelle 4 (Fortsetzung) Tabelle 4 (Fortsetzung) Tabelle 4 (Fortsetzung) Tabelle 4 (Fortsetzung)
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Unter den vorstehend aufgelisteten Verbindungen sind die folgenden bevorzugt, das heißt die Verbindungen Nr. 1-11, 1-16, 1-18, 1-22, 1-27, 1-49, 1-50, 1-54, 1-56, 1-98, 1-100, 1-109, 1-129, 1-146, 1-155, 1-156, 1-229, 1-237, 1-238, 1-247, 1-250, 2-11, 2-49, 2-146, 2-229, 2-237, 2-250, 3-11, 3-49, 3-146, 3- 229, 3-237, 3-250, 4-11, 4-49, 4-146, 4-229, 4-237, 4-250, 5- 11, 5-49, 5-146, 5-229, 5-237 und 5-250, unter denen die Verbindungen Nr. 1-11, 1-16, 1-18, 1-22, 1-27, 1-49, 1-50, 1-54, 1-56, 1-98, 1-100, 1-109, 1-129, 1-146, 1-229, 1-237, 1-238, 1-247, 1-250, 2-11, 2-49, 2-146, 2-229, 2-237, 2-250, 3-11, 3- 49, 3-146, 3-229, 3-237 und 3-250 stärker bevorzugt sind. Noch stärker bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen Nr. 1- 11, 1-16, 1-27, 1-49, 1-50, 1-54, 1-98, 1-100, 1-109, 1-129, 1-146, 1-229, 1-237, 1-238 und 1-250.
Die am stärksten bevorzugten Verbindungen sind die Verbindungen Nr.:
1-11. 5-[4-(1-Methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4-dion;
1-49. 5-[4-(6-Methoxy-1-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)- benzyl]-thiazolidin-2,4-dion;
1-146. 5-[4-(5-Methoxy-1-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)- benzyl]-thiazolidin-2,4-dion;
1-229. 5-[4-(1-Benzylbenzimidazol-5-ylmethoxy)benzyl]- thiazolidin-2,4-dion;
1-237. 5-[4-(5-Hydroxy-1,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2- ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion; und
1-250. 5-[4-(5-Acetoxy-1,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2- ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion;
und pharmazeutisch geeignete Salze davon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden, die für die Herstellung von Verbindungen dieses allgemeinen Typs auf dem Fachgebiet gut bekannt sind. Beispielsweise können sie durch die folgenden Reaktionsschemata A, B, C, D und E hergestellt werden:

Reaktionsschema A

Dieses Reaktionsschema beschreibt die Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin Z eine beliebige der Gruppen der Formel (i), (ii), (iii) und (iv) darstellt, das heißt Verbindungen der Formel (Ia). Reaktionsschema A
In den vorstehenden Formel gilt:
X, Y, R und m sind wie vorstehend definiert;
R' stellt eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen dar, die eine geradkettige oder verzweigte Gruppe sein kann, beispielsweise eine beliebige solcher Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die von den Beispielen der Gruppen, die vorstehend durch Ra und Rb dargestellt sind, umfaßt werden, und insbesondere eine Methyl-, Ethyl- oder Butylgruppe;
Z' stellt eine Gruppe der Formeln (i'), (ii'), (iii') oder (iv') das
(worin Ph eine Phenylgruppe darstellt); und
Z" stellt eine Gruppe der Formel (i), (ii), (iii) oder (iv) dar, wie vorstehend definiert.

Stufe A1

In Stufe A1 dieses Reaktionsschemas wird eine Verbindung der Formel (III) durch Reduktion einer Verbindung der Formel (II) hergestellt.
Die Reaktion wird herkömmlicherweise durch Reduktion unter Einsatz eines Reduktionsmittels durchgeführt.
Hinsichtlich der Art der Reduktionsmittel, die in dieser Reaktion eingesetzt werden können, gibt es keine besondere Einschränkung, und jedes beliebige Reduktionsmittel, das herkömmlich in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele geeigneter Reduktionsmittel umfassen Metallhydride, wie Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und Diisopropylaluminiumhydrid.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und daß es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan oder Heptan, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, und Gemische von beliebigen zwei oder mehr dieser Lösungsmittel.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von Eiskühlung bis Erhitzen durchzuführen, beispielsweise bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums, vorzugsweise unter Eiskühlung oder bei etwa Raumtemperatur. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagenzien, insbesondere des Reaktionsmittels, und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Vorausgesetzt, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch ein Zeitraum von 0,5 Stunden bis mehreren Tagen üblicherweise ausreichend.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Alkohol oder in einem Gemisch von einem oder mehr Alkoholen und einem oder mehr anderen organischen Lösungsmitteln in Anwesenheit von Lithiumborhydrid bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches und über einen Zeitraum von 1 Stunde bis 1 Tag oder in Kohlenwasserstoff oder einem Ether in Anwesenheit von Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid unter Kühlen oder Erhitzen über einen Zeitraum von 1 bis 10 Stunden durchgeführt.

Stufe A2

In Stufe A2 wird eine Verbindung der Formel (V) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (III), hergestellt wie in Stufe A1 beschrieben, und einer Verbindung der Formel (1 V) unter Einsatz der Mitsunobu-Reaktion [O. Mitsunobu: Synthesis, 1 (1981)] hergestellt.
Die Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel in Anwesenheit mindestens einer Azoverbindung und mindestens eines Phosphins durchgeführt.
Hinsichtlich der Art der Azoverbindungen, die eingesetzt werden können, gibt es keine besondere Einschränkung, und jede beliebige Azoverbindung, die allgemein in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Azoverbindungen umfassen Diethylazodicarboxylat und 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin. Hinsichtlich der Art der Phosphine, die eingesetzt werden können, gibt es ebenfalls keine besondere Einschränkung, und Beispiele umfassen Triphenylphosphin und Tributylphosphin.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und daß es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan oder Heptan, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid oder 1,2-Dichlorethan, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, und Gemische von beliebigen zwei oder mehr dieser Lösungsmittel.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis Erhitzen, beispielsweise bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, stärker bevorzugt bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 60ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels ebenfalls weit variieren. Vorausgesetzt, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch ein Zeitraum von mehreren Stunden bis mehreren Tagen, stärker bevorzugt von 5 Stunden bis 3 Tagen üblicherweise ausreichend.

Stufe A3

In Stufe A3 wird eine Verbindung der Formel (Ia) durch Entfernen der Schutzgruppe von dem Stickstoffatom in der Verbindung der Formel (V) hergestellt. Dies kann durch herkömmliche Reaktionen bewirkt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer Säure oder durch katalytische Hydrierung.
Wenn die Reaktion unter Einsatz einer Säure durchgeführt wird, gibt es hinsichtlich der Art der Säure, die eingesetzt werden kann, keine besondere Einschränkung, und jede beliebige Säure, die herkömmlich für Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele geeigneter Säuren umfassen organische Säuren, insbesondere Carbonsäuren und Sulfonsäuren, wie Trifluoressigsäure, Trifluormethansulfonsäure und Essigsäure, und anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure. Die Reaktion kann in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
Wenn ein Lösungsmittel eingesetzt wird, gibt es hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und daß es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan oder Heptan, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, Ester, wie Ethylacetat oder Methylacetat, Wasser und Gemische von beliebigen zwei oder mehr dieser Lösungsmittel.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von Eiskühlung bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels ebenfalls weit variieren. Vorausgesetzt, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch ein Zeitraum von mehreren 10 Minuten bis mehreren 10 Stunden, stärker bevorzugt von 0,5 bis 10 Stunden üblicherweise ausreichend.
Diese Stufe kann auch durch katalytische Hydrierung einer Verbindung der Formel (V) durchgeführt werden. Hinsichtlich der Art des Katalysators, der eingesetzt werden kann, gibt es keine besondere Einschränkung, und jeder beliebige Hydrierungskatalysator, der allgemein in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Hydrierungskatalysatoren umfassen Palladium-auf-Holzkohle, Palladiumschwarz, Platinoxid und Platinschwarz, unter denen Palladium-auf-Holzkohle bevorzugt ist.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und daß es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan oder Heptan, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, und Gemische von beliebigen zwei oder mehr dieser Lösungsmittel.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis Erhitzen, beispielsweise bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen, durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels ebenfalls weit variieren. Vorausgesetzt, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch ein Zeitraum von mehreren Stunden bis mehreren Tagen, stärker bevorzugt von 1 Stunde bis 1 Tag üblicherweise ausreichend.

Reaktionsschema B

Dies ist ein Verfahren, das eingesetzt werden kann, um Verbindungen der Formel (I) herzustellen, worin Y ein Sauerstoffatom darstellt und Z eine Gruppe der Formel (i) oder (ii) darstellt, das heißt eine 2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenylmethyl- oder 2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethylgruppe, d. h. Verbindungen der Formeln (VII) bzw. (VIII). Reaktionsschema B
In den vorstehenden Formeln sind X, R und m wie vorstehend definiert.

Stufe B1

In Stufe B1 wird eine Verbindung der Formel (VI) durch Behandeln einer Verbindung der Formel (III) mit einer Base (erste Stufe) und dann durch Umsetzen des erhaltenen Produkts mit einem p-Fluorbenzaldehydderivat der Formel (VIa), wie 2-Methoxy- 4-fluorbenzaldehyd oder 3-Methyl-4-fluorbenzaldehyd (zweite Stufe) hergestellt.
Hinsichtlich der Art der in der ersten Stufe eingesetzten Base gibt es keine besondere Einschränkung, und jede beliebige Base, die allgemein in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Basen umfassen Hydride, wie Natriumhydrid.
Die Reaktion der ersten Stufe wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und daß es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan oder Heptan, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, und Gemische von beliebigen zwei oder mehr dieser Lösungsmittel.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von Eiskühlung bis Erhitzen, beispielsweise bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels ebenfalls weit variieren. Vorausgesetzt, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch ein Zeitraum von mehreren 10 Minuten bis zu einem Tag, stärker bevorzugt von 1 bis 10 Stunden üblicherweise ausreichend.
Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion der ersten Stufe kann die zweite Stufe durch Zugeben eines p-Fluorbenzaldehydderivats der Formel (VIa) zu dem Reaktionsgemisch und dann durch Umsetzen des Gemisches durchgeführt werden. Es ist nicht erforderlich, das Reaktionsprodukt der ersten Stufe vor dem Durchführen der zweiten Stufe abzutrennen.
Die Reaktion der zweiten Stufe kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis Erhitzen, beispielsweise bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels ebenfalls weit variieren. Vorausgesetzt, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch ein Zeitraum von mehreren 10 Minuten bis zu mehreren Tagen üblicherweise ausreichend.

Stufe B2

In Stufe B2 wird eine Verbindung der Formel (VII) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI) mit Thiazolidin-2,4-dion der Formel (VIIa) hergestellt.
Die Reaktion kann in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden. Wenn die Reaktion in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt wird, gibt es hinsichtlich der Art des Katalysators, der eingesetzt werden kann, keine besondere Einschränkung, und jeder Katalysator, der üblicherweise in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Katalysatoren umfassen Natriumacetat, Piperidiniumacetat und Piperidiniumbenzoat.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und daß es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan oder Heptan, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder 1,2-Dichlorethan, Nitrile, wie Acetonitril oder Propionitril, Ester, wie Ethylformiat oder Ethylacetat, und Gemische von beliebigen zwei oder mehr dieser Lösungsmittel.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion durch Erhitzen, beispielsweise bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels ebenfalls weit variieren. Vorausgesetzt, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch ein Zeitraum von 1 bis 50 Stunden üblicherweise ausreichend.
Die erhaltene Verbindung der Formel (VII) ist eine erfindungsgemäße Verbindung und kann das gewünschte Produkt sein. Alternativ dazu kann es der optionalen Stufe B3 unterzogen werden.

Stufe B3

In Stufe B3 wird eine Verbindung der Formel (VIII) durch Reduktion einer Verbindung der Formel (VII) vorzugsweise mittels katalytischer Hydrierung hergestellt. Hinsichtlich der Art der Katalysatoren, die eingesetzt werden können, gibt es keine besondere Einschränkung, und jeder beliebige Hydrierungskatalysator, der üblicherweise in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Hydrierungskatalysatoren umfassen Palladium-auf-Holzkohle und Palladiumschwarz, vorzugsweise Palladium-auf-Holzkohle.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und daß es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan oder Heptan, Ether, wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure, Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, und Gemische von beliebigen zwei oder mehr dieser Lösungsmittel.
Die Reaktion wird üblicherweise bei Atmosphärendruck oder unter Überatmosphärendruck, vorzugsweise unter Überatmosphärendruck durchgeführt.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis Erhitzen, beispielsweise bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels ebenfalls weit variieren. Vorausgesetzt, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch ein Zeitraum von mehreren Stunden bis zu mehreren Tagen, stärker bevorzugt von 1 Stunde bis zu 1 Tag üblicherweise ausreichend.
Diese Stufe kann auch durch Behandeln der Verbindung der Formel (VII) mit einem Metallhydrid nach dem in WO 93/1309A beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.

Reaktionsschema C

Nach diesem Schema wird eine Verbindung der Formel (I) hergestellt, worin Z an der para-Position ist und eine Gruppe der Formel (v) ist, das heißt eine Verbindung der Formel (X), oder in der Z in der para-Position ist und eine Gruppe der Formel (iv) ist, das heißt eine Verbindung der Formel (XI). Reaktionsschema C
In der vorstehenden Formel sind R, X und m wie vorstehend definiert.

Stufe C1

In Stufe C1 wird eine Verbindung der Formel (IX) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI) (die wie in Stufe B1 des Reaktionsschemas B beschrieben hergestellt worden sein kann) mit Hydroxylamin (vorzugsweise als Hydrochlorid) in einer ersten Stufe und dann in einer zweiten Stufe durch Reduktion des Produkts hergestellt.
Die Reaktion der Verbindung der Formel (VI) mit Hydroxylamin (Hydrochlorid) wird im allgemeinen vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und daß es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Kohlenwasserstoffe, die aliphatisch oder aromatisch sein können, wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan oder Heptan, Ether, wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder 1,2-Dichlorethan, Nitrile, wie Acetonitril oder Propionitril, Ester, wie Ethylformiat oder Ethylacetat, Amine, wie Pyridin, Triethylamin oder N,N-Diisopropyl- N-ethylamin, und Gemische von beliebigen zwei oder mehr dieser Lösungsmittel.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis Erhitzen, beispielsweise bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels ebenfalls weit variieren. Vorausgesetzt, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch ein Zeitraum von mehreren Stunden bis mehreren 10 Stunden üblicherweise ausreichend.
Die nachfolgende Reduktion in der zweiten Stufe dieser Stufe kann durch Hydrierung in Anwesenheit eines Reduktionsmittels durchgeführt werden. Hinsichtlich der Art des Reduktionsmittels, das eingesetzt werden kann, gibt es keine besondere Einschränkung, und jedes beliebige Reduktionsmittel, das allgemein in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Reduktionsmittel umfassen Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Lithiumbörhydrid, Natriumborhydrid oder Natriumcyanborhydrid.
Die Reaktion der zweiten Stufe wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und daß es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan oder Heptan, Ether, wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, und Gemische von beliebigen zwei oder mehr dieser Lösungsmittel.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von Eiskühlung bis Erhitzen, beispielsweise bis zur Rückflußtemperätur des Reaktionsgemisches, durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels ebenfalls weit variieren. Vorausgesetzt, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch ein Zeitraum von mehreren 10 Minuten bis zu einem Tag, stärker bevorzugt von 1 bis 10 Stunden üblicherweise ausreichend.

Stufe C2

In Stufe C2 wird eine Verbindung der Formel (X) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX) mit Trimethylsilylisocyanat der Formel Me&sub3;SiNCO (Me stellt die Methylgruppe dar) hergestellt.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und daß es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan oder Heptan, Ether, wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder 1,2-Dichlorethan, und Gemische von beliebigen zwei oder mehr dieser Lösungsmittel.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von Eiskühlung bis Erhitzen, beispielsweise bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels ebenfalls weit variieren. Vorausgesetzt, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch ein Zeitraum von mehreren zehn Minuten bis zu mehreren Tagen üblicherweise ausreichend.
Die erhaltene Verbindung der Formel (X) ist eine erfindungsgemäße Verbindung. Falls gewünscht, kann die Verbindung der Formel (IX) der optionalen Stufe C3 unterzogen werden.

Stufe C3

In Stufe C3 wird eine Verbindung der Formel (XI) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX) mit N-(Chlorcarbonyl)isocyanat der Formel Cl.CO.NCO hergestellt.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und daß es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Kohlenwasserstoffe, die aliphatisch oder aromatisch sein können, wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan oder Heptan, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder 1,2-Dichlorethan, Nitrile, wie Acetonitril oder Propionitril, Ester, wie Ethylformiat oder Ethylacetat und Gemische von beliebigen zwei oder mehr dieser Lösungsmittel.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von Eiskühlung bis Erhitzen, beispielsweise bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels ebenfalls weit variieren: Vorausgesetzt, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch ein Zeitraum von mehreren zehn Minuten bis zu mehreren zehn Stunden üblicherweise ausreichend.

Reaktionsschema D

Dies ist ein Verfahren, das eingesetzt werden kann, um Verbindungen der Formel (I) herzustellen, worin Z eine Gruppe der Formel (ii) oder (iii) ist, das heißt eine 2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl- oder 2,4-Dioxooxazoiidin-5-ylmethylgruppe, d. h. Verbindungen der Formel (XV). Reaktionsschema D
In den vorstehenden Formeln gilt:
X, Y, R und m sind wie vorstehend definiert,
Y' stellt ein Sauerstoff- oder Schwefelatom dar,
Q stellt eine Niederalkoxycarbonylgruppe, eine Formylgruppe, eine geschützte Formylgruppe, eine Carboxygruppe oder eine Hydroxygruppe dar, und
Halo stellt ein Halogenatom dar.

Stufe D1

In Stufe D1 wird eine Verbindung der Formel (XIV) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XII) mit einer Verbindung der Formel (XIII) in Anwesenheit einer Base hergestellt.
Hinsichtlich der Art der Base, die eingesetzt werden kann, gibt es keine besondere Einschränkung, und jede beliebige Base, die allgemein in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Basen umfassen: anorganische Basen, wie Hydride (wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid) und Carbonate (wie Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat), und organische Basen, wie Triethylamin.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und daß es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Kohlenwasserstoffe, die aliphatisch oder aromatisch sein können, wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan oder Heptan, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, und Gemische von beliebigen zwei oder mehr dieser Lösungsmittel.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von Eiskühlung bis Erhitzen, beispielsweise bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels ebenfalls weit variieren. Vorausgesetzt, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch ein Zeitraum von 0,5 Stunden bis zu mehreren Tagen üblicherweise ausreichend.
Die Reaktion wird am stärksten bevorzugt unter Kühlen oder Erhitzen oder bei Raumtemperatur in einem Amid oder in einem Gemisch mindestens eines Amids mit mindestens einem anderen organischen Lösungsmittel in Anwesenheit von Natriumhydrid und über einen Zeitraum von 1 bis 10 Stunden durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (XIV), die durch dieses Verfahren hergestellt werden, sind wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), sowie für die Herstellung von anderen wertvollen Verbindungen. Diese Verbindungen der Formel (XIV) stellen somit ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung dar.

Stufe D2

In Stufe D2 wird eine Verbindung der Formel (XV) durch eine der folgenden zwei Methoden (a) und (b) hergestellt.

Stufe D2 (a)

Die Verbindung der Formel (XV) kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIV), worin Q eine Niederalkoxycarbonylgruppe darstellt, mit einem 1,2-Diaminobenzolderivat hergestellt werden.
Wenn Q eine Niederalkoxycarbonylgruppe darstellt, hat diese vorzugsweise insgesamt 2 bis 7 Kohlenstoffatome (d. h. der Alkoxyteil hat 1 bis 6 Kohlenstoffatome), und kann eine geradkettige oder verzweigte Gruppe sein. Beispiele solcher Gruppen umfassen die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, sec-Butoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl-, Isopentyloxycarbonyl-, Neopentyloxycarbonyl-, 2-Methylbutoxycarbonyl-, 1-Ethylpropoxycarbonyl-, 4-Methylpentyloxycarbonyl-, 3-Methylpentyloxycarbonyl-, 2-Methylpentyloxycarbonyl-, 1-Methylpentyloxycarbonyl-, 3,3-Dimethylbutoxycarbonyl-, 2,2-Dimethylbutoxycarbonyl-, 1,1-Dimethylbutoxycarbonyl-, 1,2-Dimethylbutoxycarbonyl-, 1,3-Dimethylbutoxycarbonyl-, 2,3-Dimethylbutoxycarbonyl-, 2-Ethylbutoxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl- und die Isohexyloxycarbonylgruppe. Unter diesen sind solche Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bevorzugt, vorzugsweise die Methoxycarbonyl-Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl- und die Isobutoxycarbonylgruppe, und stärker bevorzugt die Methoxycarbonyl- und die Ethoxycarbonylgruppe, und am stärksten bevorzugt die Ethoxycarbonylgruppe.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien hat, und daß es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder Butanol, Säuren, wie Essigsäure oder Propionsäure, und Gemische von beliebigen zwei oder mehr dieser Lösungsmittel.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion durch Erhitzen, beispielsweise bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann ebenfalls in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionsdauer von 3 Stunden bis zu mehreren Tagen üblicherweise ausreichend.
Die Reaktion wird am stärksten bevorzugt in Abwesenheit eines Lösungsmittels unter Erhitzen bei einer Temperatur von 50ºC bis 150ºC über einen Zeitraum von 5 Stunden bis 2 Tagen durchgeführt.

Stufe D2 (b)

Alternativ dazu kann die Verbindung der Formel (XV) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIV), worin Q eine Formylgruppe darstellt, in einer ersten Stufe mit einem 1,2- Diaminobenzolderivat und dann in einer zweiten Stufe durch Behandeln des Produkts mit einem Oxidationsmittel hergestellt werden.
Die Reaktion der ersten Stufe wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien hat, und daß es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Kohlenwasserstoffe, die aliphatisch oder aromatisch sein können, wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan oder Heptan, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan, Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, Säuren, wie Essigsäure oder Propionsäure, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, und Gemische von beliebigen zwei oder mehr dieser Lösungsmittel.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei etwa Raumtemperatur oder durch Erhitzen, beispielsweise bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann ebenfalls in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionsdauer von 1 Stunde bis zu mehreren Tagen üblicherweise ausreichend.
Das Produkt wird dann in der zweiten Stufe mit einem Oxidationsmittel behandelt. Hinsichtlich der Art des Oxidationsmittels, das eingesetzt werden kann, gibt es keine besondere Einschränkung, und jedes beliebige Oxidationsmittel, das allgemein in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Oxidationsmittel umfassen Iod, Silberoxid und Bleitetraacetat, unter denen Iod bevorzugt ist.
Die Behandlung mit dem Oxidationsmittel in dieser Stufe wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien hat, und daß es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen die Lösungsmittel, die vorstehend für die Verwendung in der ersten Stufe genannt sind, vorzugsweise die Ether.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion durch Erhitzen durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann ebenfalls in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionsdauer von 1 Stunde bis zu mehreren Tagen üblicherweise ausreichend.
In der Verbindung der Formel (XIV), worin Q eine geschützte Formylgruppe darstellt, kann die Schutzgruppe der Formylgruppe entfernt werden, bevor die Verbindung der Reaktion der Stufe D2 unterworfen wird. Beispiele solcher geschützter Formylgruppen umfassen: die Dimethoxymethyl-, Diethoxymethyl-, 1,3- Dioxan-2-yl-, 1,3-Dioxolan-2-yl-, 1,3-Dithian-2-yl- und die 1,3-Dithiolan-2-ylgruppe. Die Schutzgruppe für die Formylgruppe kann durch herkömmliche Verfahren, die im Stand der Technik gut bekannt sind, entfernt werden, wie durch Kontaktieren der Verbindung der Formel (XIV) mit einem herkömmlichen Mittel zur Entfernung von Schutzgruppe unter den Bedingungen, die herkömmlich für die Entfernung von Schutzgruppe eingesetzt werden. Diese Bedingungen sind in T. W. Green: Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons Ed.) oder in J. F. W. McOmie: Protective Groups in Organic Chemistry (Plenum Press Ed.) beschrieben.

Reaktionsschema E

Dies ist ein Verfahren, das eingesetzt werden kann, um Verbindungen der Formel (I) herzustellen, worin Z eine Gruppe der Formel (ii) oder (iii) darstellt, das heißt eine 2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl- oder 2,4-Dioxooxazolidin-5-ylmethylgruppe, d. h. Verbindungen der Formel (XV). Reaktionsschema E
In den vorstehenden Formeln sind Q, X, Y, Y', R, R', Halo und m wie vorstehend definiert.

Stufe E1

In Stufe E1 wird eine Verbindung der Formel (XVII) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XII) mit einer Verbindung der Formel (XVI) in Anwesenheit einer Base hergestellt. Diese Reaktion ist im wesentlichen dieselbe wie die in Stufe D1 des Reaktionsschemas D und kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.

Stufe E2

In Stufe E2 wird eine Verbindung der Formel (XVIII) durch Reduktion einer Verbindung der Formel (XVII) hergestellt.
Die Reaktion kann durch herkömmliche katalytische Hydrierung oder durch Einsatz eines beliebigen Reduktionsmittels, das eine Nitrogruppe unter Bildung einer Aminogruppe reduzieren kann, wie Zink-Essigsäure oder Zinn-Chlorwasserstoffsäure, durchgeführt werden. Dies ist eine Reaktion herkömmlichen Typs, und die Reaktionsbedingungen, Lösungsmittel usw., die eingesetzt werden, sind im Stand der Technik gut bekannt.

Stufe E3

In Stufe E3 wird eine Verbindung der Formel (XIX) dadurch hergestellt, daß eine Verbindung der Formel (XVIII) einer Meerwein-Arylierungsreaktion unterworfen wird.
Die für diese Reaktion eingesetzten Bedingungen sind gut bekannt und sind im allgemeinen denjenigen ähnlich, die in der Japanischen Patentanmeldung Kokai Nr. Sho 55-22657 offenbart sind oder von S. Oae et al.: Bull. Chem. Soc. Japan, 53, 1065 (1980) beschrieben sind.

Stufe E4

In Stufe E4 wird eine Verbindung der Formel (XIV) durch Umsetzen einer Verbindung der. Formel (XIX) mit Harnstoff oder Thioharnstoff und dann durch Hydrolyse des Produkts hergestellt.
Die für diese Reaktion eingesetzten Bedingungen sind gut bekannt und sind im allgemeinen denjenigen ähnlich, die in der Japanischen Patentanmeldung Kokai Nr. Sho 55-22657 beschrieben sind.

Stufe E5

In Stufe Es wird eine Verbindung der Formel (XV) aus der Verbindung (XIV) durch eine der Stufen D(a) und D(b) hergestellt. Die Reaktion ist genau die gleiche wie diejenige, die in diesen Stufen gezeigt ist und kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
In den vorstehend beschriebenen Stufen können die Produkte jeder Stufe, falls gewünscht, aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Verfahren am Ende jeder Reaktion gewonnen werden, und falls gewünscht, können die erhaltenen Verbindungen durch herkömmliche Verfahren weitergereinigt werden, wie durch Säulenchromatographie, Umkristallisation, Umfällung oder ähnliche gut bekannte Verfahren. Ein Beispiel eines solchen Verfahrens umfaßt: Zugeben eines Lösungsmittels zu dem Reaktionsgemisch, Extrahieren der gewünschten Verbindung und schließlich Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Extrakt. Der erhaltene Rückstand kann durch Säulenchromatographie durch Kieselgel oder dergleichen Adsorptionsmittel gereinigt werden, wobei die gewünschte Verbindung rein erhalten wird.

HERSTELLUNG DER AUSGANGSMATERIALIEN

Reaktionsschema F

Dies ist ein Verfahren, das eingesetzt werden kann, um Verbindungen der Formel (II) herzustellen, worin X eine 1- Benzimidazolylgruppe darstellt, das heißt eine Verbindung der Formel (IIa). Reaktionsschema F
In den vorstehenden Formeln gilt:
R', m und Halo sind wie vorstehend definiert, und
R" stellt ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen dar.
Der Benzimidazolring in den Verbindungen der Formel (XXII) und (IIa) kann unsubstituiert sein oder kann an einer beliebigen oder mehreren der 2-, 4-, 5-, 6- und 7-Positionen mit einem Substituenten substituiert sein, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Substituenten a besteht, die vorstehend definiert und beispielhaft genannt sind. Auf ähnliche Weise kann der Benzolring der Verbindung der Formel (XX) unsubstituiert sein oder mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Substituenten a besteht, die vorstehend definiert und beispielhaft genannt sind. Das Wasserstoffatom, das in der Verbindung der Formel (XXI) gezeigt ist, kann auch durch einen Substituenten a ersetzt sein. Wenn einer oder mehr der Substituenten a in einer beliebigen der Verbindungen der Formeln (XX), (XXI), (XXII) und (IIa) vorhanden ist, kann er vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit insgesamt 7 bis 11 Kohlenstoffatomen in dem Aryl- und Alkylteil sein.
Wenn R" eine Niederalkylgruppe darstellt, kann diese eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein. Beispiele solcher Gruppen umfassen: die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec- Butyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Lsopentyl-, Neopentyl-, 2-Methylbutyl-, 1-Ethylpropyl-, 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2- Methylpentyl-, 1-Methylpentyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2- Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 1,2-Dimethylbutyl-, 1,3- Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 2-Ethylbutyl-, Hexyl- und die Isohexylgruppe. Unter diesen sind solche Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt, wobei die Methyl- und die Ethylgruppe am stärksten bevorzugt sind.

Stufe F1

In Stufe F1 wird eine Verbindung der Formel (XXII) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XX) mit einer Verbindung der Formel (XXI) hergestellt. Diese Reaktion ist im wesentlichen dieselbe wie die in Stufe D2 des Reaktionsschemas D und kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.

Stufe F2

In Stufe F2 wird eine Verbindung der Formel (IIa) durch Kondensation einer Verbindung der Formel (XXII) mit einer Verbindung der Formel (XXIII) hergestellt. Dies ist eine Reaktion eines gut bekannten Typs und kann durch gut bekannte Verfahren durchgeführt werden, wie in Liebigs Ann. Chem., 1078 (1983) beschrieben.

Reaktionsschema G

Dies ist ein Verfahren, das eingesetzt werden kann, um Verbindungen der Formel (II) herzustellen, worin X eine Benzimidazolgruppe darstellt, die an der 4-, 5-, 6- oder 7-Position mit der Gruppe der Formel -(CH&sub2;)m-1-COOR' substituiert ist, das heißt eine Verbindung der Formel (IIb). Reaktionsschema G
In den vorstehenden Formeln sind R' und m wie vorstehend definiert.
Der Benzimidazolring in der Verbindung der Formel (IIb) kann unsubstituiert oder an 1 bis 5 der 1-, 2-, 4-, 5-, 6- und 7- Positionen mit einem Substituenten substituiert sein, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den Substituenten α besteht, die vorstehend definiert und beispielhaft genannt sind. Ebenso kann der Benzolring der Verbindungen der Formel (XXIV), (XXV) und (XXVI) unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus den Substituenten α besteht, die vorstehend definiert, und beispielhaft genannt sind [vorausgesetzt, daß nicht mehr als eine der ortho-Positionen zur Aminogruppe der Verbindung der Formel (XXIV) substituiert sein kann]. Das Wasserstoffatom, das in der Verbindung der Formel (XXI) gezeigt ist, kann auch durch einen der Substituenten α ersetzt sein. Außerdem kann die Antinogruppe oder eine der Aminogruppen der Verbindungen der Formel (XXIV), (XXV) und (XXVI) einen einzigen Substituenten haben, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus dem Substituenten α besteht, die vorstehend definiert und beispielhaft genannt sind. Wenn einer oder mehr der Substituenten a in einer- beliebigen der Verbindungen der Formeln (XXI), (XXIV), (XXV), (XXVI) und (IIb) vorhanden ist, ist er vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit insgesamt 7 bis 11 Kohlenstoffatomen in den Aryl- und Alkylteilen.

Stufe G1

In Stufe G1 wird eine Verbindung der Formel (XXV) durch Nitrieren einer Verbindung der Formel (XXIV) hergestellt. Diese Art der Nitrierungsreaktion ist gut bekannt und kann gemäß bekannten Verfahren hergestellt werden, die beispielsweise beschrieben sind in: J. G. Hoggett, R. B. Moodie, J. R. Peton, K. Schofield, Nitration and Aromatic Reactivity, Cambridge University Press, Cambridge, 1971; K. Schofield, Aromatic Nitration, Cambridge University Press, Cambridge, 1980; P. B. D. de la Mare and J. H. Ridd, Aromatic Substitution, Nitration and Halogenation, Academic Press, New York, 1959; A. V. Topchiev, Nitration of Hydrocarbons and Other Organic Compounds, Pergamon Press, New York, 1959; L. F. Albright. in Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, 2nd ed. Vol. 13; The Interscience Encyclopedia, Inc., New York, S. 784, 1967; H. A. Lubs, Chemistry of Synthetic Dyes and Pigments, Reinhold Publishing Corp., New York, 1955, S. 12, 71, 350 etc.

Stufe G2

In Stufe G2 wird eine Verbindung der Formel (XXVI) durch Reduktion einer Verbindung der Formel (XXV) hergestellt.
Hinsichtlich der Art des Reduktionsmittels, das in dieser Reaktion eingesetzt werden kann, gibt es keine besondere Einschränkung und jedes beliebige Reduktionsmittel, das allgemein in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele geeigneter Reduktionsmittel umfassen: eine Kombination von Zinn und Chlorwasserstoffsäure; Zink und alkoholische Alkalilösung; Zink und Essigsäure; Natriumamalgam und Wasser; Natriumborhydrid und Zinn; und ähnliche Kombinationen.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und daß es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan oder Heptan, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol oder t-Butanol, Ester, wie Ethylacetat, Wasser und Gemische von beliebigen zwei oder mehr dieser Lösungsmittel.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von Eiskühlung bis Erhitzen, beispielsweise bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels ebenfalls weit variieren. Vorausgesetzt, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch ein Zeitraum von 0,5 Stunden bis zu mehreren Tagen üblicherweise ausreichend.
Diese Stufe kann auch durch katalytische Hydrierung durchgeführt werden.
Hinsichtlich der Art des Katalysators, der in dieser Reaktion eingesetzt werden kann, gibt es keine besondere Einschränkung, und jeder beliebige Katalysator, der allgemein in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele geeigneter Katalysatoren umfassen: Raney- Nickel, Palladium-auf-Holzkohle, Palladiumschwarz, Ruthenium und Platinoxid.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und daß es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan oder Heptan, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Ethylenglycol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Methylenchlorid, Wasser und Gemische von beliebigen zwei oder mehr dieser Lösungsmittel.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei Raumtemperatur bis Erhitzen, beispielsweise bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels ebenfalls weit variieren. Vorausgesetzt, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch ein Zeitraum von 0,5 Stunden bis zu mehreren Tagen üblicherweise ausreichend.

Stufe G3

In Stufe G3 wird eine Verbindung der Formel (IIb) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXVI) mit einer Verbindung der Formel (XXI) hergestellt. Diese Reaktion ist im wesentlichen dieselbe wie die in Stufe D2 des Reaktionsschemas D und kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.

Reaktionsschema H

Das 1,2-Diaminobenzolderivat, das in Stufe D2 des Reaktionsschemas D und in Stufe F1 des Reaktionsschemas F eingesetzt wird, kann durch das im folgenden Reaktionsschema H beschriebene Verfahren hergestellt werden. Reaktionsschema H

Stufe H1

In Stufe H1 wird eine Verbindung der Formel (XXVIII) durch Nitrieren einer Verbindung der Formel (XXVII) hergestellt. Diese Reaktion ist im wesentlichen dieselbe wie die in Stufe G1 des Reaktionsachemas G und kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.

Stufe H2

In Stufe H2 wird eine Verbindung der Formel (XX) durch Reduktion einer Verbindung der Formel (XXVIII) hergestellt. Diese Reaktion ist im wesentlichen dieselbe wie die in Stufe G2 des Reaktionsschemas G und kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.

BIOLOGISCHE AKTIVITÄT

Die Verbindungen der Formel (I) und Salze davon besitzen die Fähigkeit, Insulinresistenz, Hyperlipidämie, Hyperglykämie, Schwangerschafts-Diabetes mellitus, Fettleibigkeit, pathologische Glucosetoleranz, Diabeteskomplikationen, Arteriosklerose, Katarakte und polyzystisches Eierstocksyndrom zu verringern, und sie haben zusätzlich inhibitorische Wirkung auf Aldosereduktase, 5-Lipoxygenase und die Fähigkeit, die Bildung von Lipidperoxid zu inhibieren. Sie sind deshalb für die Prävention und/oder Therapie von Hyperlipidämie, Hyperglykämie, Fettleibigkeit, pathologischer Glucosetoleranz, Bluthochdruck, Osteoporose, Cachexie, Fettleber, Komplikationen von Diabetes, Arteriosklerose und Katarakten, für die Prävention und/oder Therapie anderer Krankheiten, die durch Insulinresistenz bewirkt werden, einschließlich Schwangerschafts-Diabetes mellitus und polyzystischem Eierstocksyndrom, und für die Prävention und/oder Therapie von Entzündungskrankheiten, Akne, Sonnenbrand, Psoriasis, Ekzemen, allergischen Krankheiten, Asthma, gastrointestinalen Geschwüren, Herzkreislaufkrankheiten, Arteriosklerose und zellulären Verletzungen, die durch ischämische Krankheiten induziert werden, nützlich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen Formen in Abhängigkeit von der zu behandelnden Krankheit und dem Alter, dem Zustand und dem Körpergewicht des Patienten verabreicht werden, was im Stand der Technik gut bekannt ist. Wenn die Verbindungen oral verabreicht werden sollen, können sie als Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver oder Sirupe formuliert sein, oder für die parenterale Verabreichung können sie als Injektionen (intravenös, intramuskulär oder subkutan), Tröpfcheninfusionspräparationen oder Zäpfchen formuliert sein. Für die Verabreichung durch die Augenschleimhautmembran können sie als Augentropfen oder Augensalben formuliert sein. Diese Formulierungen können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden, und, falls gewünscht, kann der aktive Bestandteil mit einem beliebigen Zusatzstoff, gemischt werden, wie einem Träger, Bindemittel, Zerfallshilfsmittel, Gleitmittel, Korrigens, Löslichkeitsvermittler, Suspensionshilfsmittel, Emulgierhilfsmittel oder Beschichtungsmittel.
Beispiele von einsetzbaren Trägern umfassen: organische Träger, welche umfassen: Zuckerderivate, wie Lactose, Saccharose, Glucose, Mannitol und Sorbitol, Stärkederivate, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, α-Stärke, Dextrin und Carboxymethylstärke, Cellulosederivate, wie kristalline Cellulose, niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose und intern verbrückte Natriumcarboxymethylcellulose, Gummi arabicum, Dextran, Pullulan, und anorganische Träger, welche umfassen: Silicatderivate, wie leichtes Kieselsäureanhydrid, synthetisches Aluminiumsilicat und Magnesiumaluminiummetasilicat, Phosphate, wie Calciumphosphat, Carbonate, wie Calciumcarbonat, und Sulfate, wie Calciumsulfat.
Beispiele von einsetzbaren Gleitmitteln umfassen: Stearinsäure, Metallstearate, wie Calciumstearat und Magnesiumstearat, Talk, kolloidales Siliziumdioxid, Wachse, wie Bienenwachs und Spermacetiwachs, Borsäure, Adipinsäure, Sulfate, wie Natriumsuifat, Glycol, Fumarsäure, Natriumbenzoat, DL-Leucin, Fettsäure-Natriumsalze, Laurylsulfate, wie Natriumlaurylsulfat und Mägnesiumlaurylsulfat, Silicate, wie Kieselsäureanhydrid und Kieselsäurehydrat, und die vorstehend genannten Stärkederivate.
Beispiele von einsetzbaren Bindemitteln umfassen:
Polyvinylpyrrolidon, Macrogol und dieselben Verbindungen, die vorstehend für die Träger genannt sind.
Beispiele von einsetzbaren Zerfallshilfsmitteln umfassen: dieselben Verbindungen, die vorstehend für die Träger genannt sind, und chemisch modifizierte Stärken und Cellulosen, wie Natriumcrosscarmellose, Natriumcarboxymethylstärke und verbrücktes Polyvinylpyrrolidon.
Beispiele von einsetzbaren Stabilisatoren umfassen: Paraoxybenzoate, wie Methylparaben und Propylparaben, Alkohole, wie Chlorbutanol, Benzylalkohol und Phenylethylalkohol, Benzalkoniumchlorid, Phenole, wie Phenol und Kresol, Thimerosal, Dehydroessigsäure und Sorbinsäure.
Beispiele von einsetzbaren Korrigenzien umfassen: Süßstoffe, Säuerungsmittel und Gewürze.
Obwohl die Dosierung von den Symptomen, dem Alter und dem Körpergewicht des Patienten, der Art und der Schwere der zu behandelnden oder vorzubeugenden Krankheit, dem Weg der Verabreichung und der Form des Arzneimittels abhängt, ist im allgemeinen, wenn das Arzneimittel oral verabreicht werden soll, eine tägliche Dosis im Bereich eines Minimums von 0,1 mg (vorzugsweise 1 mg) bis zu einem Maximum von 2000 mg (vorzugsweise 500 mg und stärker bevorzugt 100 mg) der Verbindung für einen erwachsenen menschlichen Patienten empfohlen, und diese kann in einer einzelnen Dosis oder in geteilten Dosen verabreicht werden. Wenn das Arzneimittel intravenös verabreicht werden soll, ist eine Dosis im Bereich eines Minimums von 0,01 mg (vorzugsweise 0,1 mg) bis zu einem Maximum von 500 mg (vorzugsweise 50 mg) der Verbindung für einen erwachsenen menschlichen Patienten empfohlen, und diese kann in einer einzelnen Dosis oder in geteilten Dösen verabreicht werden.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in den folgenden Experimenten veranschaulicht.

Experiment 1

Hypoglykämische Aktivität

Die eingesetzten Versuchstiere waren hyperglykämische männliche Mäuse des KK-Stamms, die jeweils ein Körpergewicht von mindestens 40 g hatten. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden mit einem 1 : 1 (Volumen)-Gemisch von Polyethylenglycol 400 und Wasser gemischt. Jedem Tier wurde eine Testverbindung in der in der folgenden Tabelle 6 angegebenen Menge verabreicht, und dann konnten die Tiere 18 Stunden nach Belieben fressen. Danach wurde das Blut aus der Schwanzvene ohne Betäubung gewonnen. Der Blutglucosespiegel (BGL) wurde durch ein Glucoseanalysiergerät (GL-101, hergestellt von Mitsubishi Kasei Co. oder mit einem Glucoroder-F, hergestellt von Shino Test Co.) bestimmt.
Die hypoglykämische Wirkung wurde durch die folgende Gleichung berechnet:
Hypoglykämische Wirkung (%) [(BGLs - BGLt)/BGLs] · 100
worin
BGLs der Blutglucosespiegel der Gruppe war, der nur Lösungsmittel, jedoch keine aktive Verbindung verabreicht wurde; und
BGLt der Blutglucosespiegel der Gruppe war, der eine Testverbindung verabreicht wurde.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 6 gezeigt, worin die erfindungsgemäße Verbindung durch die Nummer eines der folgenden Beispiele identifiziert ist, in denen ihre Herstellung veranschaulicht ist. Tabelle 6
Aus Tabelle 6 geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen hervorragende Aktivität zeigten.

Experiment 2

Inhibition der Aldosereduktase

Aldosereduktase aus Rinderlinsen wurde getrennt und durch das Verfahren von S. Hyman und J. H. Kinoshita [J. Biol. Chem., 240, 877 (1965)] und K. Inagaki, I. Miwa und J. Okuda [Arch. Biochem. Biophys., 216, 337 (1982)] teilweise gereinigt, und ihre Aktivität wurde durch das Verfahren von Varma et al. [Biochem. Pharmac., 25, 2505 (1976)] photometrisch bestimmt. Die Inhibition der Enzymaktivität wurde für die erfindungsgemäßen Verbindungen bei einer Konzentration von 5 ug/ml gemessen, und die gemessenen Werte wurden eingesetzt, um die IC&sub5;&sub0;- Werte zu berechnen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 7 gezeigt: Tabelle 7

Experiment 3

Toxizität

Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an männlichen F344 Ratten untersucht, die in 5 Gruppen geteilt wurden. Die Testverbindung wurde jedem Versuchstier bei einer Dosis von 50 mg/kg des Körpergewichts pro Tag während zwei Wochen oral verabreicht. Die eingesetzten Testverbindungen waren solche der Beispiele 1 und 2. Die Tiere wurden während zwei aufeinanderfolgender Wochen beobachtet, und während dieses Zeitraums zeigten sie keine Abnormalitäten, die auf die Testverbindungen zurückgeführt werden konnten. Im Hinblick auf die erhebliche Dosis, die jedem Tier verabreicht wurde, zeigt die Sterblichkeitsrate von Null, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr geringe Toxizität haben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben somit hervorragende Aktivitäten, in Kombination mit sehr geringer Toxizität, was sie für den therapeutischen Einsatz ideal geeignet macht.
Die vorliegende Erfindung wird außerdem durch die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele veranschaulicht. In diesen Beispielen entsprechen die Nummern der Verbindungen den Nummern, die ihnen in den vorstehenden Tabellen 1 bis 5 zugewiesen wurden. Die Herstellung bestimmter Ausgangsmaterialien, die in einigen dieser Beispiele eingesetzt wurden, wird durch die nachfolgenden Präparationen veranschaulicht. Die Herstellung bestimmter Zusammensetzungen, die hergestellt werden können und die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, ist in den nachfolgenden Formulierungen veranschaulicht.

BEISPIEL 1

5-[4-(1-Methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin- 2,4-dion (Verbindung Nr. 1-11)

Ein Gemisch von 1,0 g N-Methyl-1,2-phenylendiamin, 3,8 g 5-[4- (Ethoxycarbonylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (hergestellt wie in Präparation 4 beschrieben), 20 ml konzentrierter wäßriger Chlorwasserstoffsäure, 10 ml 1,4-Dioxan und 10 ml Wasser wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurden die unlöslichen Materialien, die aus dem Reaktionsgemisch ausgefallen waren, durch Filtration gewonnen, und das so erhaltene Präzipitat wurde in Tetrahydrofuran gelöst. Dann wurde Wasser zu der Lösung gegeben. Das erhaltene wäßrige Gemisch wurde durch Zugeben von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz von Ethylacetat und dann Ethanol als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wurde dann zweimal aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Ethylacetat umkristallisiert, wobei 1,3 g der Titelverbindung, die bei 230- 231ºC schmilzt, erhalten wurde.

BEISPIEL 2

5-[4-(6-Methoxy-1-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)- benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung Nr. 1-49)

Ein Gemisch von 21,8 g 5-Methoxy-N-methyl-1,2-phenylendiamin (hergestellt wie in Präparation 9 beschrieben), 63,4 g 5-(4- Methoxycarbonylmethoxybenzyl)-thiazolidin-2,4-dion (hergestellt wie in Präparation 21 beschrieben), 250 ml 1,4-Dioxan und 750 ml konzentrierter wäßriger Chlorwasserstoffsäure wurde 60 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt, und danach wurden die Feststoffe durch Filtration gewonnen. 800 ml einer 5%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat wurde zu diesem Material gegeben, und das erhaltene Gemisch würde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Materialien wurden dann durch Filtration gewonnen und in einem Gemisch von 1000 ml Dimethylformamid und 200 ml Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde durch Behandlung mit Aktivkohle entfernt und danach durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 50 ml konzentriert. Das erhaltene Konzentrat wurde zu 750 ml Diethylether gegeben, und die so erhaltene Lösung wurde 2 Stunden stehengelassen. Danach wurde der erhaltene Niederschlag durch Filtration gewonnen, wobei 20,1 g der Titelverbindung, die bei 267-271ºC schmilzt und einen Rf-Wert von 0,68 hatte (Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel unter Einsatz eines Entwicklungslösungsmittels von Methylenchlorid, das 5% (Vol./Vol.) Ethanol enthielt), erhalten wurden.

BEISPIEL 3

5-[4-(5-Hydroxy-1,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung Nr. 1-237)

Ein Gemisch von 1,0 g 4-Acetoxy-N-methyl-3,5,6-trimethyl-1,2- phenylendiamin (hergestellt wie in Präparation 19 beschrieben), 2,7 g 5-(4-Methoxycarbonylmethoxybenzyl)thiazolidin-2,4- dion (hergestellt wie in Präparation 21 beschrieben), 5 ml 1,4-Dioxanund 25 ml konzentrierter wäßriger Chlorwasserstoffsäure wurde 2 Tage unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch zu Eiswasser gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Es wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und danach wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz von Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Fraktionen, welche die Titelverbindung enthielten, wurden gewonnen, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei als Rückstand ein rotes Öl erhalten wurde. 150 ml Diethylether wurden zu dem Öl gegeben, und das Gemisch wurde 5 Minuten mit Ultraschall behandelt. Der sich abscheidende Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen und in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf ein Volumen von zwischen etwa 10 ml und 20 ml durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. 200 ml Ethylacetat wurden zu dem Konzentrat gegeben, und das Gemisch wurde 20 Minuten mit Ultraschall behandelt. Der sich abscheidende Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, wobei 0,52 g der Titelverbindung erhalten wurde, die bei 240-244ºC schmilzt und einen Rf-Wert von 0,44 hatte (Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel; Entwicklungslösungsmittel: Ethylacetat).

BEISPIEL 4

5-[4-(5-Hydroxy-1,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2- ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionhydrochlorid (Hydrochlorid von Verbindung Nr. 1-237).

Eine Suspension von 0,12 g 5-[4-(5-Hydroxy-1,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben) in 3 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach über Nacht stehengelassen. Unlösliches Material wurde durch Filtration gewonnen und mit Tetrahydrofuran, mit Ethylacetat und Diethylether in dieser Reihenfolge gewaschen, wobei 0,11 g der Titelverbindung erhalten wurde, die bei 228-231ºC schmilzt.

BEISPIEL 5

5-[4-(5-Acetoxy-1,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2- ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung Nr. 1-250)

0,032 ml Essigsäureanhydrid wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 0,12 g 5-[4-(5-Hydroxy-1,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4-dion (hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben) in 2 ml Pyridin gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden gerührt und danach über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, und der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser gemischt. Das wäßrige Gemisch wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und danach wurde der feste Rückstand mit Diethylether verrieben und durch Filtration gewonnen. Danach wurde er mit Diethylether gewaschen, wobei 0,12 g der Titelverbindung erhalten wurde, die bei 250-253ºC schmilzt.

BEISPIEL 6

5-[4-(5-Methoxy-1-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)- benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung Nr. 1-146)

Ein Gemisch von 1,17 g 4-Methoxy-N-methyl-1,2-phenylendiamin (hergestellt wie in Präparation 25 beschrieben), 3,0 g 5-(4- Methoxycarbonylmethoxybenzyl)-thiazolidin-2,4-dion (hergestellt wie in Präparation 21 beschrieben), 20 ml 1,4-Dioxan und 60 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde 2 Tage unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, und das erhaltene Gemisch wurde mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und danach wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz einer Lösung von Methylenchlorid, die 3 Vol.-% Ethanol als Elutionsmittel enthielt, gereinigt, wobei 0,3 g der Titelverbindung erhalten wurde, die bei 209-210ºC schmilzt und einen Rf-Wert von 0,56 hatte (Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel; Entwicklungslösungsmittel: Methylenchlorid, das 5 Vol.-% Ethanol enthielt).

BEISPIEL 7

5[-4-(1-Benzylbenzimidazol-5-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin- 2,4-dionhemihydrat (Hemihydrat der Verbindung Nr. 1-229)

Ein Gemisch von 0,26 g 5-[4-(1-Benzylbenzimidazol-5- ylmethoxy)benzyl]-3-triphenylmethylthiazolidin-2,4-dion (hergestellt wie in Präparation 29 beschrieben), 3 ml Essigsäure und 1 ml Wasser wurde 3 Stunden bei 50ºC in einem Ölbad gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung vol Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde aus einem Gemisch von Ethanol und Methanol umkristallisiert, wobei 116 mg der Titelverbindung, die bei 185- 187ºC schmilzt, erhalten wurden.

PRÄPARATION 1

Methyl-4-nitrophenoxyacetat

Ein Gemisch von 56 g 4-Nitrophenol, 90 g Methylbromacetat, 100 g Kaliumcarbonat und 500 ml Dimethylformamid wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser gemischt, und das wäßrige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Hexan verrieben, wobei 63,3 g der Titelverbindung, die bei 98-99ºC schmilzt, erhalten wurden.

PRÄPARATION 2

Methyl-4-aminophenoxyacetat

Eine Lösung von 30,8 g Methyl-4-nitrophenoxyacetat (hergestellt wie in Präparation 1 beschrieben), in 500 ml Methanol wurde in einer Wasserstoffatmosphäre in Anwesenheit von 5,0 g 10% (Gew./Gew.) Palladium-auf-Holzkohle während 6 Stunden geschüttelt. Danach wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und das Filtrat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 25,8 g der Titelverbindung mit Rf = 0,79 erhalten wurden (Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel; Entwicklungslösungsmittel: Ethylacetat).

PRÄPARATION 3

Methyl-4-(2-brom-2-butoxycarbonylethyl-1-yl)-phenoxyacetat

98 g 47%ige (Gew./Gew.) wäßrige Bromwasserstoffsäure und danach 33 ml einer wäßrigen Lösung, die 12,8 g Natriumnitrit enthielt, wurden zu einer Lösung von 25,8 g Methyl-4-aminophenoxyacetat (hergestellt wie in Präparation 2 beschrieben), in 263 ml eines 2 : 5 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Methanol und Aceton unter Eiskühlung gegeben, und dann wurde das erhaltene Gemisch unter Eiskühlung 30 Minuten gerührt. 18,2 g Butylacrylat wurden dann zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt. 3,2 g Kupfer(I)-Bromid wurden dann zu dem Gemisch gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, und der Rückstand wurde mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gemischt. Danach wurde er mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 51,7 g der Titelverbindung mit Rf = 0,46 (Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel; Entwicklungslösungsmittel: ein 5 : 1 (Volumenverhältnis)-Gemisch von Hexan und Ethylacetat) als rohes Produkt erhalten.

PRÄPARATION 4

5-[4-(Ethoxycarbonylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion

Ein Gemisch von 100 g Methyl-4-(2-brom-2-butoxycarbonylethyl- 1-yl)phenoxyacetat (hergestellt wie in Präparation 3 beschrieben), 22 g Thioharnstoff und 200 ml Ethanol wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, und danach wurde eine 2 N wäßrige Chlorwasserstoffsäure zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wurde dann 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, und das wäßrige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck befreit. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 2 : 5 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 19,4 g der Titelverbindung, die bei 105-106ºC schmilzt, erhalten wurden.

PRÄPARATION 5

5-Methoxy-2-nitroanilin

70 ml einer 28%igen (Gew./Vol.) methanolischen Lösung von Natriummethoxid wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 25 g 5-Chlor-2-nitroanilin in 500 ml 1,4-Dioxan gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, und danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, und das erhaltene wäßrige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen-Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Ethylacetat und Hexan in Volumenverhältnissen im Bereich von 1 : 4 bis 1 : 2 als Elutionsmittel gereinigt, wobei 16,3 g der Titelverbindung, die bei 124-128ºC schmilzt, erhalten wurden.

PRÄPARATION 6

N-t-Butoxycarbonyl-5-methoxy-2-nitroanilin

25 g Di-t-butyldicarbonat, 15 ml Pyridin und 0,6 g 4-Dimethylaminopyridin wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 16 g 5-Methoxy-2-nitroanilin (hergestellt wie in Präparation 5 beschrieben) in 500 ml entwässertem Tetrahydrofuran gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, und der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser verdünnt. Das erhaltene wäßrige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 1 : 10 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 12,5 g der Titelverbindung, die bei 112-114ºC schmilzt; erhalten wurden.

PRÄPARATION 7

N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-5-methoxy-2-nitroanilin

Eine Lösung von 49,6 g N-t-Butoxycarbonyl-5-methoxy-2-nitroanilin (hergestellt wie in Präparation 6 beschrieben) in 300 ml entwässertem Dimethylformamid wurde unter Eiskühlung zu einer Suspension von 12,0 g Natriumhydrid (als 55%ige (Gew./Gew.) Dispersion in Mineralöl) in 300 ml entwässertem Dimethylformamid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, und danach wurden 17,3 ml Methyliodid bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt, und danach wurde es über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurde es auf etwa ein Fünftel seines ursprünglichen Volumens durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde mit Eiswasser gemischt, und das erhaltene wäßrige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen, und danach wurde er über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 52,1 g der Titelverbindung, die bei 122-124ºC schmilzt, erhalten.

PRÄPARATION 8

N-Methyl-5-methoxy-2-nitroanilin

750 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan wurden zu 52 g N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-5-methoxy-2- nitroanilin (hergestellt wie in Präparation 7 beschrieben) bei Raumtemperatur gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, und der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser und Ethylacetat gemischt. Das Gemisch wurde dann durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, und danach wurde es mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 35,3 g der Titelverbindung, die bei 107-110ºC schmilzt, erhalten.

PRÄPARATION 9

5-Methoxy-N-methyl-1,2-phenylendiamin

346 g Zinn(II)-chlorid wurden zu einem Gemisch von 35 g N- Methyl-5-methoxy-2-nitroanilin (hergestellt wie in Präparation 8 beschrieben), 900 ml t-Butanol und 100 ml Ethylacetat bei Raumtemperatur gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei 60ºC gerührt, und danach wurden 11 g Natriumborhydrid in Portionen bei 60ºC während eines Zeitraums von etwa 1 Stunde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 3 Stunden bei 60ºC gerührt, und danach wurde es 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurde es in Eiswasser gegossen, und das wäßrige Gemisch wurde durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Gemisch durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 3 : 2 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 21,9 g der Titelverbindung mit Rf = 0,18 erhalten wurden (Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel; Entwicklungslösungsmittel: ein 1 : 1 (Volumenverhältnis)- Gemisch von Ethylacetat und Hexan).

PRÄPARATION 10

Trimethylbenzochinon

Eine Suspension von 25,6 g Eisen(III)-chlorid in 50 ml Wasser wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 20 g Trimethylhydrochinon in 150 ml Aceton gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, und danach wurde es 2 Tage stehengelassen. Dann wurde es auf etwa die Hälfte seines ursprünglichen Volumens konzentriert, und das Konzentrat wurde mit Wasser gemischt. Das erhaltene wäßrige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen, und danach wurde es über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 1 : 6 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 16,9 g der Titelverbindung mit Rf = 0,48 erhalten wurden (Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel; Entwicklungslösungsmittel: ein 1 : 6 (Volumenverhältnis)-Gemisch von Ethylacetat und Hexan).

PRÄPARATION 11

2,3,6-Trimethylbenzochinon-4-oxim

Eine Lösung von 7,04 g Hydroxylaminhydrochlorid in 30 ml Wasser wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 16,9 g Trimethylbenzochinon (hergestellt wie in Präparation 10 beschrieben) in 150 ml Methanol gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden gerührt, und danach wurde es 2 Tage stehengelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 1000 ml Wasser verdünnt. Der sich abscheidende Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen und aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wobei 11,2 g der Titelverbindung, die bei 188-190ºC schmilzt, erhalten wurden.

PRÄPARATION 12

4-Hydroxy-2,3,5-trimethylanilin

152 g Natriumhydrosulfit wurden unter Eiskühlung zu einem Gemisch von 36,15 g 2,3,6-Trimethylbenzochinon-4-oxim (hergestellt wie in Präparation 11 beschrieben) und 880 ml einer 1 N wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, und danach wurde es über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eiswasser gegossen, und der pH-Wert des wäßrigen Gemisches wurde durch Zugabe einer 5 N wäßrigen Chlorwasserstoffsäure auf 4 bis 5 eingestellt, und danach wurde es mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und danach wurde der kristalline Rückstand mit Diisopropylether verrieben und durch Filtration gewonnen. Durch Waschen mit Diisopropylether wurden 30,1 g der Titelverbindung, die bei 131-134ºC schmilzt, erhalten.

PRÄPARATION 13

N-t-Butoxycarbonyl-4-hydroxy-2,3,5-trimethylanilin

22,0 ml Triethylamin wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 20 g 4-Hydroxy-2,3,5-trimethylanilin (hergestellt wie in Präparation 12 beschrieben) in 500 ml Tetrahydrofuran gegeben, danach wurden 34,6 g Di-t-butyldicarbonat zugegeben, und das erhaltene Gemisch würde 6 Stunden gerührt und danach stehengelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druc kbefreit, und der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser gemischt. Das erhaltene wäßrige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und danach wurde der kristalline Rückstand mit Hexan verrieben, wobei 31,9 g der Titelverbindung, die bei 158-161ºC schmilzt, erhalten wurden.

PRÄPARATION 14

N-Methyl-4-hydroxy-2,3,5-trimethylanilin

Eine Lösung von 15 g N-t-Butoxycarbonyl-4-hydroxy-2,3,5- trimethylanilin (hergestellt wie in Präparation 13 beschrieben) in 200 ml entwässertem Tetrahydrofuran wurde zu einer Suspension von 6,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml entwässertem Tetrahydrofuran unter Eiskühlung gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde ein Gemisch von 10 ml Wasser und 30 ml Tetrahydrofuran zu dem Reaktionsgemisch gegeben, um jeglichen Überschuß von Lithiumaluminiumhydrid zu zerstören. Das Reaktionsgemisch wurde dann 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und danach wurde unlösliches Material mithilfe einer Celite (Warenzeichen) Filterhilfe abfiltriert. Dieses Material wurde mit Ethylacetat gewaschen, und die Ethylacetatwaschlösungen wurden vereint und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 1. 3 (Volumenverhältnis)- Gemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 5,1 g der Titelverbindung, die bei 120-122ºC schmilzt, erhalten wurden.

PRÄPARATION 15

N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-4-hydroxy-2,3,5-trimethylanilin

5,0 ml Triethylamin und eine Lösung von 7,92 g Di-t- butyldicarbonat in 30 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 5,0 g N-Methyl-4-hydroxy-2,3,5- trimethylanilin (hergestellt wie in Präparation 14 beschrieben) in 70 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und danach über Nacht stehengelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, und der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser gemischt. Das wäßrige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurden die verbleibenden Kristalle mit Hexan verrieben und durch Filtration gewonnen. Es wurden 7,35 g der Titelverbindung, die bei 163-166ºC schmilzt, erhalten.

PRÄPARATION 16

N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-4-acetoxy-2,3,5-trimethylanilin

5,64 ml entwässertes Triethylamin und 2,9 ml Acetylchlorid wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 7,2 g N-t- Butoxycarbonyl-N-methyl-4-hydroxy-2,3,5-trimethylanilin (hergestellt wie in Präparation 15 beschrieben) in 100 ml entwässertem Tetrahydrofuran gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und danach über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, und das wäßrige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und danach wurde der Rückstand mit eisgekühltem Hexan verrieben, um Kristallisation zu bewirken. Die Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und mit eisgekühltem Hexan gewaschen, wobei 6,25 g der Titelverbindung, die bei 103-104ºC schmilzt, erhalten wurden.

PRÄPARATION 17

N-Methyl-4-acetoxy-2,3,5-trimethylanilinhydrochlorid

Ein Gemisch, das durch Zugeben von 100 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan zu 5,45 g N-t-Butoxycarbonyl-N- methyl-4-acetoxy-2,3,5-trimethylanilin (hergestellt wie in Präparation 16 beschrieben) bei Raumtemperatur hergestellt wurde, wurde 3 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, und der erhaltene Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben. Die so erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und danach mit Diisopropylether gewaschen, wobei 4,36 g der Titelverbindung, die bei 172-176ºC schmilzt, erhalten wurden.

PRÄPARATION 18

N-Methyl-4-acetoxy-2,3,5-trimethyl-6-nitroanilin

4,3 g N-Methyl-4-acetoxy-2,3,5-trimethylanilinhydrochlorid (hergestellt wie in Präparation 17 beschrieben) wurden zu eisgekühlter konzentrierter wäßriger Salpetersäure gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 10 Minuten unter Eiskühlung und dann 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, und das wäßrige Gemisch wurde durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, und danach wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und dann wurden 50 ml Diisopropylether und 50 ml Hexan zu dem Rückstand gegeben. Das Gemisch wurde dann 5 Minuten mit Ultraschall behandelt. Unlösliche Niederschläge wurden mit einem 1 : 1 (Volumenverhältnis)-Gemisch von Diisopropylether und Hexan verrieben. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gewönnen und danach mit einem 1. 1 (Volumenverhältnis)-Gemisch von Diisopropylether und Hexan gewaschen, wobei 2,76 g der Titelverbindung, die bei 143-146ºC schmilzt, erhalten wurden.

PRÄPARATION 19

4-Acetoxy-N-methyl-3,5,6-trimethyl-1,2-phenylendiamin

Eine Lösung von 2,65 g N-Methyl-4-acetoxy-2,3,5-trimethyl-6- nitroanilin (hergestellt wie in Präparation 18 beschrieben), in einem Gemisch von 20 ml Ethanol und 20 ml Ethylacetat wurde 3,5 Stunden bei Raumtemperatur und dann 3 Stunden bei 40ºC in einer Wasserstoffatmosphäre und in Anwesenheit von 0,2 g Platinoxid geschüttelt. Dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert, um Platinoxid zu entfernen, und das Filtrat wurde durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 1 : 1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 1,3 g der Titelverbindung, die bei 113 -116ºC schmilzt, erhalten wurde.

PRÄPARATION 20

5-(4-Methoxycarbonylmethoxybenzyl)-3- triphenylmethylthiazolidin-2,4-dion

126 g Cäsiumcarbonat wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 120 g 5-(4-Hydroxybenzyl)-3-triphenylmethylthiazolidin- 2,4-dion in 2,5 Liter Aceton gegeben, dann wurden 36 ml Methylbromacetat zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, und der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser gemischt. Das wäßrige Gemisch würde dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid extrahiert und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und danach wurde 1 Liter Diethylether zu dem öligen Rückstand gegeben. Das Gemisch wurde dann 10 Minuten mit Ultraschall behandelt. Die ausgefallene feste Substanz wurde durch Filtration gewonnen, wobei 126,3 g der Titelverbindung, die bei 158-162ºC schmilzt, erhalten wurden.

PRÄPARATION 21

5-(4-Methoxycarbonylmethoxybenzyl)thiazolidin-2,4-dion

1700 ml Essigsäure und dann 400 ml Wasser wurden bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 344 g 5-(4-Methoxycarbonylmethoxybenzyl)-3-triphenylmethylthiazolidin-2,4-dion (hergestellt wie in Präparation 20 beschrieben) in 400 ml 1,4-Dioxan gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 5 Stunden bei 80ºC gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, und der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 1. 2 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan, eines 2. 1 (Volumenverhältnis)- Gemisches von Ethylacetat und Hexan und dann mit Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 161,7 g der Titelverbindung, die bei 100-106ºC schmilzt, erhalten wurden.

PRÄPARATION 22

N-t-Butoxycarbonyl-4-methoxy-2-nitroanilin

Eine Lösung von 2,5 g 4-Methoxy-2-nitroanilin in 30 ml entwässertem Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 0,72 g Natriumhydrid (als 55%ige (Gew./Gew.) Dispersion in Mineralöl) in 30 ml entwässertem Dimethylformamid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, und danach wurde eine Lösung von 3,57 g Di-t-butyldicarbonat in 20 ml entwässertem Dimethylformamid bei Raumtemperatur zugegeben, und dann wurde das Gemisch 1 Stunde gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, und das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Extrakt wurde durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, und danach wurde der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 1 : 20 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 1,94 g der Titelverbindung mit Rf = 0,39 erhalten wurde (Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel; Entwicklungslösungsmittel: ein 1 : 20 (Volumenverhältnis)-Gemisch von Ethylacetat und Hexan).

PRÄPARATION 23

N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-4-methoxy-2-nitroanilin

Das in Präparation 7 beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, außer daß 0,46 g Natriumhydrid (als 55%ige (Gew./Gew.) Dispersion in Mineralöl), 15 ml entwässertes Dimethylformamid, 0,66 ml Methyliodid und eine Lösung von 1,9 g N-t-Butoxycarbonyl-4-methoxy-2-nitroanilin (hergestellt wie in Präparation 22 beschrieben) in 15 ml entwässertem Dimethylformamid eingesetzt wurden, wobei 2,0 g der Titelverbindung mit Rf = 0,34 erhalten wurden (Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel; Entwicklungslösungsmittel: ein 1 : 5 (Volumenverhältnis)-Gemisch von Ethylacetat und Hexan).

PRÄPARATION 24

N-Methyl-4-methoxy-2-nitroanilin

Das in Präparation 8 beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, außer daß 2,0 g N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl- 4-methoxy-2-nitroanilin (hergestellt wie in Präparation 23 beschrieben) und 30 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan eingesetzt wurden, wobei 1,17 g der Titelverbindung mit Rf = 0,62 erhalten wurde (Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel; Entwicklungslösungsmittel: ein 1 : 5 (Volumenverhältnis)-Gemisch von Ethylacetat und Hexan).

PRÄPARATION 25

4-Methoxy-N-methyl-1,2-phenylendiamin

Eine Lösung von 1,16 g N-Methyl-4-methoxy-2-nitroanilin (hergestellt wie in Präparation 24 beschrieben) in 50 ml Ethanol wurde in einer Wasserstoffatmosphäre in Anwesenheit von 0,3 g 10%iges (Gew./Gew.) Palladium-auf-Holzkohle 3 Stunden geschüttelt. Danach wurde das Palladium-auf-Holzkohle abfiltriert, und das Filtrat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei 1,17 g der Titelverbindung mit Rf = 0,50 erhalten wurde (Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel; Entwicklungslösungsmittel: ein 1 : 3 (Volumenverhältnis)-Gemisch von Ethylacetat und Hexan).

PRÄPARATION 26

Methyl-5-benzimidazolcarboxylat

Ein Gemisch von 10 g 5-Benzimidazolcarbonsäure, 150 ml Methanol und 100 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in 1,4- Dioxan wurde 4 Stunden mit Ultraschall behandelt. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, dann wurden 300 ml Methanol und 3,5 g Lithiumborhydrid zu dem Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gemischt, und danach wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 5,44 g der Titelverbindung, die bei 136-138ºC schmilzt, erhalten wurden.

PRÄPARATION 27

Methyl-1-benzyl-5-benzimidazolcarboxylat

Ein Gemisch von 2,8 g Methyl-5-benzimidazolcarboxylat (hergestellt wie in Präparation 26 beschrieben), 3,52 g Benzylbromid, 3 g Kaliumcarbonat und 50 ml Aceton wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gemischt, und danach wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde dann aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wobei 0,94 g der Titelverbindung, die bei 156-162ºC schmilzt, erhalten wurde.

PRÄPARATION 28

1-Benzyl-5-benzimidazolmethanol

0,87 g Methyl-1-benzyl-5-benzimidazolcarboxylat (hergestellt wie in Präparation 27 beschrieben) in 18 ml entwässertem Tetrahydrofuran wurde zu einer Suspension von 0,23 g Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml entwässertem Tetrahydrofuran unter Eiskühlung gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden weitere 0,11 g Lithiumaluminiumhydrid und 10 ml entwässertes Tetrahydrofuran zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur und dann 4,5 Stunden bei 50ºC in einem Ölbad gerührt, und danach wurde es 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Abkühlen auf Raumtemperatur stehengelassen, danach wurde Natriumsuifatdecahydrat im Überschuß zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit einer Celite (Warenzeichen) Filterhilfe filtriert, und das Filtrat wurde durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde dann aus einem Gemisch von Ethanol und Diisopropylether umkristallisiert, wobei 383 mg der Titelverbindung, die bei 148-150ºC schmilzt, erhalten wurden.

PRÄPARATION 29

5-[4-(1-Benzylbenzimidazol-5-ylmethoxy)benzyl]-3-triphenylmethylthiazolidin-2,4-dion

Ein Gemisch von 822 mg 5-(4-Hydroxybenzyl)-3-triphenylmethylthiazolidin-2,4-dion, 454 mg Azodicarbonyldipiperidin, 6 ml entwässertes Toluol und 0,44 ml Tributylphosphin wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 349 mg 1-Benzyl- 5-benzimidazolmethanol zu dem Reaktionsgemisch gegeben, dann wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden gerührt, und anschließend wurde es 10 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Ethylacetat und Hexan in Volumenverhältnissen im Bereich von 3 : 1 bis 1 : 0 als Elutionsmittel gereinigt, wobei 0,32 g der Titelverbindung, die bei 90-91ºC schmilzt, erhalten wurde.

FORMULIERUNG 1

Pulverpräparation

4 g 5-[4-(6-Methoxy-1-methylbenzimidazol-2-yl-methoxy)benzyl]- thiazolidin-2,4-dion (Verbindung Nr. 1-49), 10 g Polyvinylpyrrolidon und 0,5 g Hydroxypropylmethylcellulose (Handelsname: TC-5E; ein Produkt von Shin-Etsu Chemical Industry Co., Ltd.) wurden gemischt und unter Einsatz einer Vibrationsmühle 30 Minuten pulverisiert, wobei die gewünschte Pulverpräparation erhalten wurde.

FORMULIERUNG 2

Kapselpräparation

20 g 5-[4-(6-Methoxy-1-methylbenzimidazol-2-yl-methoxy)- benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung Nr. 1-49) und 20 g Polyvinylpyrrolidon wurden in einem Gemisch von 100 g Aceton und 100 g Ethanol gelöst, und dann wurde die Lösung auf 200 g Crosscarmellose-Natrium unter Einsatz eines Fließbettgranulators gesprüht, wobei Granulate erhalten wurden. 0,1 g Hydroxypropylmethylcellulose (Handelsname: TC-5E; ein Produkt von Shin-Etsu Chemical Industry Co., Ltd.) und 1,9 g Lactose wurden dann zu 10 g dieses Granulats gegeben, und damit gemischt. Es wurde dann eine Gelatinekapsel mit 0,24 g dieses Gemisches gefüllt, wobei eine Kapselpräparation erhalten wurde. Die Kapselpräparation enthielt 0,1 g der aktiven Verbindung pro Kapsel.

FORMULIERUNG 3

Tablettenpräparation

1 g 5-[4-(6-Methoxy-1-methylbenzimidazol-2-yl-methoxy)benzyl]- thiazolidin-2,4-dion (Verbindung Nr. 1-49) und 1 g Polyvinylpyrrolidon wurden in einem Gemisch von 5 g Aceton und 5 g Ethanol gelöst, und dann wurde unter Einsatz eines Rotationsverdampfers das organische Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde pulverisiert, wobei feine Granulate erhalten wurden. 0,25 g kristalline Cellulose, 0,25 g niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose, 0,05 g Hydroxypropylmethylcellulose (Handelsname: TC-5E; ein Produkt von Shin-Etsu Chemical Industry Co., Ltd.), 0,18 g Lactose und 0,2 g Magnesiumstearat wurden zu 1 g dieser feinen Granulate gegeben und damit gemischt. Die Tabletten wurden dann unter Einsatz einer Tablettenherstellungsmaschine hergestellt.

Claims

1. Verbindung der Formel (I):

worin:

X eine Benzimidazolgruppe darstellt, die unsubstituiert oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten α substituiert ist,

Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt,

Z eine Gruppe der Formel (i), (ii), (iii), (iv) oder (v) darstellt:

R darstellt:

ein Wasserstoffatom,

eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

eine, Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

ein Halogenatom,

eine Hydroxygruppe,

eine Nitrogruppe,

eine Gruppe der Formel -NRaRb,

worin Ra und Rb gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine carbocyclische Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, worin der Arylrest unsubstituiert ist, eine aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine Aryl-aliphatische Acylgruppe, worin die aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens einer carbocyclischen Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine aromatische Acylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen darstellen, oder

eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, worin der Arylrest unsubstituiert ist, und

m eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist,

wobei die Substituenten α aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind:

eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

eine Benzyloxygruppe,

ein Halogenatom,

eine Hydroxygruppe,

eine Acetoxygruppe,

eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

eine Trifluormethylgruppe,

eine Aminogruppe, oder

eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen,

worin der Arylrest unsubstituiert ist,

und Salze davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom darstellt.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin

X eine Benzimidazolgruppe darstellt, die unsubstituiert oder mit 1 bis 5 der in Anspruch 1 definierten Substituenten α substituiert ist und

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom darstellt.

4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Y ein Sauerstoffatom ist.

5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Z eine 2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenylmethyl-, 2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl- oder 2,4-Dioxooxazolidin-5-ylmethylgruppe ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, worin

X eine Benzimidazolgruppe ist, die unsubstituiert oder mit 1 bis 5 der in Anspruch 1 definierten Substituenten α definiert ist,

Y ein Sauerstoffatom darstellt,

Z eine 2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenylmethyl-, 2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl- oder 2,4-Dioxooxazolidin-5-ylmethylgruppe darstellt, und

7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Z eine 2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenylmethyl- oder 2,4- Dioxothiazolidin-5-ylmethylgruppe ist.

8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, ein Fluoratom oder ein Chloratom ist.

9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt.

10. Verbindung nach Anspruch 1, worin:

X eine Benzimidazolgruppe, welche unsubstituiert oder mit 1 bis 5 der in Anspruch 1 definierten Substituenten α substituiert ist,

Y ein Sauerstoffatom darstellt,

Z eine 2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenylmethyl- oder 2,4- Dioxothiazolidin-5-ylmethylgruppe darstellt,

R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, ein Fluoratom oder ein Chloratom darstellt, und

m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.

11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin X eine Benzimidazolgruppe darstellt, die unsubstituiert oder mit 1 bis 5 der nachstehend definierten Substituenten α" substituiert ist,

wobei der Substituent α" eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxygruppe, ein Halogenatom, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Acetoxygruppe oder eine Benzylgruppe darstellt.

12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin Z eine 2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethylgruppe ist.

13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, worin R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe ist:

14. Verbindung nach Anspruch 1, worin:

X eine Benzimidazolgruppe darstellt, die unsubstituiert oder mit 1 bis 5 der nachstehend definierten Substituenten α" substituiert ist,

wobei der Substituent α" eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxygruppe, ein Halogenatom, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Acetoxygruppe oder eine Benzylgruppe darstellt,

Y ein Sauerstoffatom darstellt,

Z eine 2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethylgruppe darstellt,

R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe darstellt, und

m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.

15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin X eine Benzimidazolgruppe darstellt, die unsubstituiert oder mit 1 bis 5 der nachstehend definierten Substituenten α''' substituiert ist,

wobei der Substituent α''' eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Propoxygruppe, eine Isopropoxygruppe, eine Benzyloxygruppe, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Methylthiogruppe, eine Ethylthiogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Acetoyxgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt.

16. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, worin R ein Wasserstoffatom darstellt.

17. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, worin m die ganze Zahl 1 oder 2 ist.

18. Verbindung nach Anspruch 1, worin:

X eine Benzimidazolgruppe darstellt, die unsubstituiert oder mit 1 bis 5 der nachstehend definierten Substituenten α''' substituiert ist,

wobei der Substituent α''' eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Propoxygruppe, eine Isopropoxygruppe, eine Benzyloxygruppe, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Methylthiogruppe, eine Ethylthiogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Acetoyxgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt,

Y ein Sauerstoffatom darstellt,

Z eine 2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethylgruppe darstellt,

R ein Wasserstoffatom darstellt, und

m die ganze Zahl 1 oder 2 ist.

19. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, worin X eine Benzimidazolgruppe darstellt, die unsubstituiert oder mit 1 bis 5 der nachstehend definierten Substituenten α"" substituiert ist,

wobei der Substituent α"" eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Benzylgruppe oder eine Acetoxygruppe darstellt.

20 Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 worin m die ganze Zahl 1 ist.

21. Verbindung nach Anspruch 1, worin:

X eine Benzimidazolgruppe darstellt, die unsubstituiert oder mit 1 bis 5 der nachstehend definierten Substituenten α"" substituiert ist,

wobei der Substituent α"" eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Benzylgruppe oder eine Acetoxygruppe darstellt,

Y ein Sauerstoffatom darstellt,

Z eine 2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethylgruppe darstellt,

R ein Wasserstoffatom darstellt, und

m die ganze Zahl 1 ist.

22. 5-[4-(1-Methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]- thiazolidin-2,4-dion und pharmazeutisch geeignete Salze davon.

23. 5-[4-(6-Methoxy-1-methylbenzimidazol-2- ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4-dion und pharmazeutisch geeignete Salze davon.

24. 5-[4-(5-Methoxy-1-methylbenzimidazol-2- ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4-dion und pharmazeutisch geeignete Salze davon.

25. 5-[4-'(1-Benzylbenzimidazol-5-ylmethoxy)benzyl]- thiazolidin-2,4-dion und pharmazeutisch geeignete Salze davon.

26. 5-[4-(5-Hydroxy-1,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2- ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion und pharmazeutisch geeignete Salze davon.

27. 5-[4-(5-Acetoxy-1,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2- ylmethoxy)benzyl]thiazoiidin-2,4-dion und pharmazeutisch geeignete Salze davon.

28. 5-[4-(6-Benzyloxy-1-methylbenzimidazol-2- ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion und pharmazeutisch geeignete Salze davon.

29. Arzneimittelzusammensetzung für die Behandlung oder Prophylaxe von Insulinresistenz, Diabetes, Hyperglykämie, Arteriosklerose, Katarakten, Hyperlipämie, Fettleibigkeit, pathologischer Glucosetoleranz, Bluthochdruck, polyzystischem Eierstocksyndrom, Schwangerschaft-Diabetes mellitus oder insulinresistenter nicht-IGT, Katarakten und Komplikationen davon, wobei die Zusammensetzung eine wirksame Menge einer aktiven Verbindung im Gemisch mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel enthält, wobei die aktive Verbindung mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 28 ist.

30. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 28 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Insulinresistenz, Diabetes, Hyperglykämie, Arteriosklerose, Hyperlipämie, Fettleibigkeit, pathologischer Glucosetoleranz, Bluthochdruck, polyzystischem Eierstocksyndrom, Schwangerschafts-Diabetes mellitus oder insulinresistenter nicht-IGT, Katarakten und Komplikationen davon.

31. Arzneimittelzusammensetzung für die Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch Inhibition von Aldosereduktase, 5-Lipoxygenase oder Lipidperoxid behandelbar sind, und von Komplikationen davon, wobei die Zusammensetzung eine wirksame Menge einer aktiven Verbindung im Gemisch mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt, wobei die aktive Verbindung mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 28 ist.

32. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 28 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch Inhibition von Aldosereduktase, 5-Lipoxygenase oder Lipidperoxid behandelbar sind, und von Komplikationen davon.

33. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 28 für die Herstellung eines Arzneimittels.