WO2005039571A1 - 角結膜障害治療剤 - Google Patents

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Masatsugu Nakamura
Shin-Ichiro Hirai
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Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • Keratoconjunctival disorder therapeutic agent Keratoconjunctival disorder therapeutic agent
  • the present invention relates to 5- [4-[[3-methyl-4-oxo-1,3,4-dihydro-2-quinazolinyl] methoxy] phenylmethyl] thiazolidine-1,2, dione, N-
  • the cornea is a transparent avascular tissue with a diameter of about lcm and a thickness of about lmm.
  • the conjunctiva is a mucous membrane that covers the surface of the eyeball behind the limbus and the back of the eyelid.
  • the conjunctiva is known to have important effects on visual function. Corneal conjunctival disorders caused by various diseases such as corneal ulcers, keratitis, conjunctivitis, dry eye, etc., if the repair is delayed for some reason or prolonged without repair, the cornea and conjunctiva will be connected As such, it can adversely affect the normal structure of the epithelium and can even damage the structure and function of the corneal stroma and endothelium.
  • azolidinedione derivatives such as sodium salt of diazoline are effective as therapeutic agents for diseases caused by insulin resistance such as type II diabetes, dyslipidemia, and cardiovascular disorders such as hypertension and coronary heart disease.
  • JP-T-2003-509953 describes an invention relating to a substituted acid derivative useful as an antidiabetic agent and an antiobesity agent, and describes N-[(4-methoxyphenoxy) carbonyl] -N-.
  • Compounds such as [[4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] phenyl] methyl] glycine may be used for diabetes (particularly type II diabetes), hyperglycemia, hypoinsulinemia, It is disclosed that it is effective as a therapeutic agent for hyperlipidemia, obesity and the like.
  • 2002-0255854 discloses an invention relating to a pharmaceutical composition comprising a diuretic agent and an insulin sensitizer, wherein a side effect of the insulin sensitizer is obtained by using the diuretic agent in combination.
  • An invention characterized by suppressing the occurrence of generally known increases in heart weight, cardiac hypertrophy, edema, fluid retention, etc. has been described, and N-[(( 4-Methoxyphenoxy) carbonyl] -N-[[4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] phenyl] methyl] glycine is disclosed.
  • the present inventors have conducted intensive studies to search for new pharmaceutical uses of the above compounds.In a corneal disorder healing efficacy test using a corneal disorder model, all of these compounds were excellent for corneal disorder.
  • the present invention has been found to exhibit
  • the present invention relates to 5- [4-[[3-methyl-4-oxo-1,3,4-dihydro-2-quinazolinyl] methoxy] phenylmethyl] thiazolidine-1,2,4-dione, N-[(4-me Toxiphenoxy) carbonyl] -N-[[4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] phenyl] methyl] glycine or a salt thereof (hereinafter referred to as “the present compound” Corneal ulcers, corneal ulcers, keratitis, conjunctivitis, punctate keratopathy, corneal epithelial defects, conjunctival epithelial defects, keratoconjunctivitis sicca, upper limbal keratoconjunctivitis, filamentous keratitis, etc. It is a therapeutic agent for conjunctival disorders.
  • quaternary ammonium salts are also included in the salts of the present invention.
  • Preferred salts are the sodium and potassium salts.
  • the present compound may be in the form of a hydrate and a solvate. Geometric isomers, optical isomers, tautomers, polymorphs and the like of the present compound are also included in the scope of the present invention.
  • corneal conjunctival disorder refers to a condition in which the cornea or conjunctiva is damaged due to various factors, for example, dry eye, corneal ulcer, keratitis, conjunctivitis, punctate keratopathy, corneal Epithelial defect, conjunctival epithelial defect, keratoconjunctivitis sicca, upper limbus keratoconjunctivitis, filamentous keratitis and the like.
  • the therapeutic agent for keratoconjunctival disorders of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the dosage form include eye drops, eye ointments, injections, tablets, capsules, granules, powders, etc., with eye drops being particularly preferred. These are made using commonly used technologies It can be formulated.
  • eye drops include isotonic agents such as sodium chloride and concentrated glycerin, buffering agents such as sodium phosphate and sodium acetate, polyoxyethylene sorbitan monoolate, polyoxyl stearate 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.
  • Surfactants, stabilizers such as sodium citrate and sodium edetrate, and preservatives such as benzalkonium chloride and paraben can be used and prepared as necessary.
  • the pH should be within the range acceptable for ophthalmic preparations.
  • a range of ⁇ 8 is preferred.
  • An eye ointment can be prepared using a commonly used base such as white petrolatum or liquid paraffin.
  • Oral preparations such as tablets, capsules, granules and powders include lactose, crystalline cellulose, starch, vegetable oils and other bulking agents, lubricants such as magnesium stearate, talc, and binders such as hydroxypropylcellulose and polypinylpyrrolidone.
  • Disintegrants such as calcium carboxymethylcellulose and low-substituted hydroxypropylmethylcellulose, coating agents such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol and silicone resin, and film agents such as gelatin film, etc. .
  • the present invention relates to 5- [4-[[3-methyl-4-oxo-3,4 dihydro-2-quinazolinyl] methoxy] phenylmethyl] thiazolidine-2,4-dione, N-
  • the dose can be appropriately selected depending on the symptoms, age, dosage form, etc., but the eye drops are 0.001 to 5% (w / v), preferably 0.001 to 3% (w / v). I say one to several times.
  • the oral preparation may be administered in a dose of usually 0.1 to 5000 mg, preferably 1 to 100 mg per day, in one or several divided doses.
  • corneal disorder models such as dry eye, corneal ulcer, keratitis, conjunctivitis, punctate superficial keratopathy, corneal epithelial defect, conjunctival epithelial defect, keratoconjunctivitis sicca, and upper limbal corner It is useful as a therapeutic agent for keratoconjunctival disorders such as conjunctivitis and filamentous keratitis.
  • a corneal disorder model was prepared according to the method of Fujihara et al. (Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42 (1): 96-100 (2001)). After creating a corneal disorder model, the improvement rate of corneal disorder was determined by the method of Murakami et al. (New Ophthalmology 21 (1): 87-90 (2004)).
  • Nembutal was administered and general anesthesia was performed, and then the extraorbital lacrimal gland was excised, and corneal damage was induced over 2 months.
  • a physiological saline solution of compound A (0.02%) was instilled into both eyes 6 times a day for 7 days (4 eyes per group, 8 eyes).
  • a saline solution of Compound B (0.02%) was instilled into both eyes 6 times a day for 7 days. (4 eyes per group, 8 eyes).
  • physiological saline was instilled into both eyes 6 times a day for 7 days (4 eyes per group, 8 eyes).
  • the damaged part of the cornea was stained with fluorescein.
  • the degree of staining with fluorescein was determined for each of the upper, middle and lower parts of the cornea according to the following criteria, and the average of the sum of the scores of each part was calculated.
  • Stain is sparse, and each dot-like stain is separated
  • Tables 1 and 2 show the improvement rates of the compound A ophthalmic group and the compound B ophthalmic group, respectively, calculated by the following formula based on the average value of the scores of the control group (saline) as a reference (improvement rate: 0%). See Figure 2.
  • the average score is the average of eight cases.
  • Compound A 1 Omg Sodium chloride 90 Omg Sterilized purified water Appropriate amount By changing the amount of compound A added, the concentration is 0.001% ( ⁇ :), 0.03% (w / V), 0.1% (w / v), 0.3% (w / v), 1.0% (w / v), 3.0% (w / v) eye drops can be prepared.
  • concentrations are 0.01% (w / v), 0.3% (w / v), 0.5% (w / v), 1.5% (w / v).
  • w / v) and 3% (w / v) eye drops can be prepared.

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Abstract

　本発明は、５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオンおよびＮ-［（４-メトキシフェノキシ）カルボニル］-Ｎ-［［４-［２-（５-メチル-２-フェニル-４-オキサゾリル）エトキシ］フェニル］メチル］グリシンの新たな医薬用途を探索することを課題とする。上記化合物はいずれも、角膜障害モデルにおいて優れた改善効果を発揮し、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などの角結膜障害の治療剤として有用である。

Description

明 細 書
角結膜障害治療剤
技術分野
本発明は、 5— [4 - [ [3—メチルー 4一ォキソ一 3, 4—ジヒドロ— 2— キナゾリニル] メトキシ] フエニルメチル] チアゾリジン一 2， 4ージオン、 N -
[ (4-メトキシフエノキシ） 力ルポニル] - N- [ [4- [2- (5-メチル -2 -フ ェニル -4-ォキサゾリル） エトキシ] フエニル] メチル] グリシンまたはそれら の塩を有効成分として含むドライアイ、 角膜潰瘍、 角膜炎、 結膜炎、 点状表層角 膜症、 角膜上皮欠損、 結膜上皮欠損、 乾性角結膜炎、 上輪部角結膜炎、 糸状角膜 炎などの角結膜障害の治療剤に関する。
背景技術
角膜は、 直径約 l cm、 厚さ約 lmmの透明な無血管の組織であり、 また、 結 膜は、 角膜縁より後方の眼球表面と眼瞼の裏面を覆っている粘膜であるが、 角膜 や結膜は、 視機能に重要な影響を及ぼすことが知られている。 角膜潰瘍、 角膜炎 、 結膜炎、 ドライアイ等の種々の疾患により引き起こされる角結膜障害は、 何ら かの理由で修復が遅延したり、 あるいは修復が行われずに遷延化すれば、 角膜と 結膜は連なった組織であるため、 上皮の正常な構築に悪影響を与え、 さらには、 角膜実質や内皮の構造や機能まで害されることがある。 近年、 細胞生物学の発展 に伴い、 細胞の分裂 ·移動 ·接着 ·伸展 ·分化等に関与する因子が解明されてお り、 角膜障害の修復には、 これらの因子が重要な役割を担っていることが報告さ れている （臨眼， 46, 738-743 (1992)、 眼科手術， 5, 719-727 (1992) ところで、 特表 2 0 0 2— 5 1 5 8 74号公報は、 ヘテロ環化合物に関する発 明を記載し、 5— [4一 [ [3—メチルー 4一ォキソ一 3， 4—ジヒドロ一 2— キナゾリニル] メトキシ] フエニルメチル] チアゾリジン一 2, 4—ジオンやそ のナトリウム塩などのァゾリジンジオン誘導体は、 II型糖尿病、 異常脂質血症な どのィンスリン抵抗性に起因する疾病や高血圧、 冠心臓疾患などの心血管系障害 の治療薬として有効であることが開示されている。 特表 2 0 0 3— 5 0 9 5 0 3 号公報は、 抗糖尿病剤および抗肥満剤として有用な置換酸誘導体に関する発明を 記載し、 N- [ (4-メ トキシフエノキシ） カルボニル] - N- [ [4- [2- (5-メ チル- 2-フエニル- 4-ォキサゾリル） エトキシ] フエニル] メチル] グリシンな どの化合物が、 糖尿病 （特に II型糖尿病） 、 高血糖症、 髙インスリン血症、 高脂 質血症、 肥満症などの治療薬として有効であることが開示されている。 特開 20 02 - 25 5 8 54号公報には、 利尿剤とインスリン抵抗性改善剤を組み合わせ た医薬組成物に関する発明であって、 利尿剤を併用することによってインスリ ン 抵抗性改善剤の副作用として一般的に知られている心臓重量の増加、 心肥大、 浮 腫、 体液貯留などの発現を抑制することを特徴とする発明が記載され、 インスリ ン抵抗性改善剤の 1つとして N- [ (4-メ トキシフエノキシ） カルボニル] - N - [ [4- [2- ( 5-メチル -2-フエニル- 4-ォキサゾリル） エトキシ] フエニル] メチル] グリシンが開示されている。
しかしながら、 これらの化合物について、 角結膜障害などの眼疾患に対する薬 理作用を検討する報告はない。 発明の開示
5— [4— [ [3—メチルー 4一ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロー 2—キナゾリ二 ル] メ トキシ] フエニルメチル] チアゾリジン一 2, 4—ジオンおょぴ N- [ ( 4-メ トキシフエノキシ） カルボニル] - N- [ [4- [2- (5-メチル -2-フエ二 ル- 4-ォキサゾリル） エトキシ] フエニル] メチル] グリシンに関して、 新たな 医薬用途を探索することは興味深い課題である。
本発明者等は、 上記化合物の新たな医薬用途を探索すべく鋭意研究を行ったと ころ、 角膜障害モデルを用いた角膜障害治癒効力試験において、 これらの化合物 はいずれも角膜障害に対して優れた改善効果を発揮することを見出し、 本発明に
2
訂正された用紙 （規則 91) 至った。
すなわち、 本発明は、 5— [4 - [ [3—メチルー 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロ— 2—キナゾリニル] メトキシ] フエニルメチル] チアゾリジン一 2, 4 - ジオン、 N- [ (4-メ トキシフエノキシ） カルボニル] -N- [ [4- [2- (5 -メ チル- 2-フエニル- 4-ォキサゾリル） エトキシ] フエニル] メチル] グリシンま たはそれらの塩 （以下、 これらを 「本化合物」 とする） を有効成分として含むド ライアイ、 角膜潰瘍、 角膜炎、 結膜炎、 点状表層角膜症、 角膜上皮欠損、 結膜上 皮欠損、 乾性角結膜炎、 上輪部角結膜炎、 糸状角膜炎などの角結膜障害の治療剤 である。
5— [4 - [ [ 3—メチルー 4一ォキソ一 3， 4ージヒドロー 2—キナゾリ二 ル] メ トキシ] フエニルメチル] チアゾリジン一 2， 4ージオンおょぴ N - [ (4-メトキシフエノキシ） 力ルポニル] - N- [ [4- [2- (5-メチル -2 -フ ェニル -4-ォキサゾリル） エトキシ] フエニル] メチル] グリシンの塩としては、 医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 リチウム塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩をはじめ、 塩酸、 硝酸、 硫酸等の無 機酸との塩、 酢酸、 フマル酸、 マレイン酸、 コハク酸、 酒石酸等の有機酸との塩 などが挙げられ、 第四級アンモニゥム塩も本発明における塩に包含される。 好ま しい塩は、 ナトリウム塩およびカリウム塩である。 なお、 本化合物は、 水和物お よび溶媒和物の形態をとつていてもよい。 本化合物の幾何異性体、 光学異性体、 互変異性体、 多形体なども本発明の範囲に含まれる。
本発明において、 角結膜障害とは、 種々の要因により角膜や結膜が損慯を受け た状態にあるものをいい、 例えばドライアイ、 角膜潰瘍、 角膜炎、 結膜炎、 点状表 層角膜症、 角膜上皮欠損、 結膜上皮欠損、 乾性角結膜炎、 上輪部角結膜炎、 糸状 角膜炎などが挙げられる。
本発明の角結膜障害治療剤は、 経口でも、 非経口でも投与することができる。 投与剤型としては、 点眼剤、 眼軟膏、 注射剤、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散 剤等が挙げられ、 特に点眼剤が好ましい。 これらは汎用されている技術を用いて 製剤化することができる。 例えば、 点眼剤は、 塩化ナトリウム、 濃グリセリン等 の等張化剤、 リン酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、 ポリオキシェチ レンゾルビタンモノォレート、 ステアリン酸ポリオキシル 40、 ポリオキシェチ レン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、 クェン酸ナトリウム、 ェデ卜酸ナトリウム等 の安定化剤、 塩化ベンザルコニゥム、 パラベン等の防腐剤等を必要に応じて用レ 、 調製することができる。 p Hは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、 4
〜 8の範囲が好ましい。
眼軟膏は、 白色ワセリン、 流動パラフィン等の汎用される基剤を用いて調製 することができる。 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤等の経口剤は、 乳糖、 結晶 セルロース、 デンプン、 植物油等の増量剤、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク 等の滑沢剤、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリピニルピロリ ドン等の結合剤
、 カルポキシメチルセルロース カルシウム、 低置換ヒドロキシプロピルメチル セルロース等の崩壊剤、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 マクロゴール、 シリコン樹脂等のコーティング剤、 ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて 加え、 調製することができる。
本発明は、 5— [4— [ [3—メチル—4—ォキソ— 3， 4ージヒドロー 2— キナゾリニル] メトキシ] フエニルメチル] チアゾリジン— 2， 4—ジオン、 N-
[ (4-メトキシフエノキシ） 力ルポニル] -N- [ [4- [2- (5-メチル -2-フ ェニル -4-ォキサゾリル） エトキシ] フエニル] メチル] グリシンまたはそれら の塩を治療に有効な量患者に投与することからなる角結膜障害の治療方法のも関 する。
投与量は症状、 年令、 剤型等によって適宜選択できるが、 点眼剤は、 0. 00 0 1-5% (w/ v) 、 好ましくは 0. 001~3% (w/v) のものを 1曰 1 〜数回点眼すればよい。 また、 経口剤は、 通常 1日当り 0. l~5000mg、 好ましくは 1〜 100 Omgを 1回または数回に分けて投与すればよい。
発明の効果】
後述するように、 角膜障害の治癒効力試験を実施したところ、 本化合物はいず れも、 角膜障害モデルにおいて優れた改善効果を発揮するので、 ドライアイ、 角 膜潰瘍、 角膜炎、 結膜炎、 点状表層角膜症、 角膜上皮欠損、 結膜上皮欠損、 乾性 角結膜炎、 上輪部角結膜炎、 糸状角膜炎などの角結膜障害の治療剤として有用である。
発明を実施するための最良の形態
以下に、 本化合物を用いた薬理試験および製剤例の結果を示すが、 これらの例 は本発明をよりょく理解するためのものであり、 本発明の範囲を限定するもので はない。
[薬理試験]
角膜障害の治癒効力試験
雄性 S Dラッ トを用い、 Fujiharaらの方法 （Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42 (1) :96- 100 (2001)) に準じ、 角膜障害モデルを作製した。 角膜障害モデル作成 後、 村上らの方法 （あたらしい眼科 21(1) ： 87-90 (2004) ) で、 角膜障害の改 善率を判定した。
(実験方法）
雄性 S Dラッ トを用い、 ネンブタールを投与して全身麻酔を施した後、 眼窩外 涙腺を摘出し、 2ヶ月かけて角膜障害を誘発させた。
つぎに、 5— [4 - [ [3—メチルー 4一ォキソ一 3, 4—ジヒドロー 2—キ ナゾリニル] メトキシ] フエニルメチル] チアゾリジン— 2， 4ージオン （化合 物 A) および N- [ (4-メトキシフエノキシ） 力ルポニル] - N- [ [4- [2- ( 5 -メチル -2-フエニル -4-ォキサゾリル） エトキシ] フエニル] メチル] グリシ ン （化合物 B) を以下のように投与した。 化合物 A点眼群：
化合物 A (0. 02 %) の生理食塩水溶液を両眼に 1日 6回、 7日間点眼した (一群 4匹 8眼） 。
化合物 B点眼群：
化合物 B (0. 02 %) の生理食塩水溶液を両眼に 1日 6回、 7日間点眼した (一群 4匹 8眼） 。
コントロール群では、 生理食塩水を両眼に 1 日 6回、 7 日間点眼した （一群 4 匹 8眼） 。
点眼開始 7日後、 角膜の障害部分をフルォレセインにて染色した。 角膜の上部、 中間部および下部のそれぞれについて、 フルォレセインによる染色の程度を下記 の基準に従ってスコア判定し、 上記各部のスコアの合計の平均値を算出した。
さらに、 正常眼についてもスコアの合計の平均値を求めた。
(判定基準）
0 ：染色されていない
1 ：染色が疎であり、 各点状の染色部分は離れている
2 ：染色が中程度であり、 点状の染色部分の一部が隣接している
3 ：染色が密であり、 各点状の染色部分は隣接している
(結果）
コントロール群 （生理食塩水） のスコアの合計の平均値を基準 （改善率 ： 0 % ) にして下記計算式により算出した、 化合物 A点眼群および化合物 B点眼群 の各改善率を表 1および表 2に示す。 なお、 スコアの平均値は各 8例の平均であ る。
改善率 （％) = { (コントロール） 一 （本化合物） } I 障害度 X 1 0 0 障害度 = { (コントロール） 一 （正常眼） }
表 1
群 スコア合計平均値 改善率 （％)
正常眼 3 . 3
コントロール群 5 . 8 0
化合物 A点眼群 4 . 8 4 0 . 0 表 2
Figure imgf000008_0001
(考察）
上記のラットを用いた薬理試験の結果 （表 1および表 2) から明らかなように 、 化合物 Aおよび化合物 Bはいずれも、 角膜障害を顕著に改善する。
[製剤例]
以下に化合物 A、 化合物 Bを用いた代表的な製剤例を示す。
処方例 1
1 0 0 m 1 中
化合物 A 1 Omg 塩化ナトリウム 9 0 Omg 滅菌精製水 適量 化合物 Aの添加量を変えることにより、 濃度 0. 0 0 1 % ( νΖν：) 、 0. 0 3 % (w/ V ) 、 0. 1 % (w/ v) 、 0. 3 % (w/ v ) 、 1 . 0 % (w/ v) 、 3. 0 % (w/v) の点眼剤を調製できる。
処方例 2
1 0 0 m 1中
化合物 B 1 0 Omg 塩化ナトリウム 8 0 Omg リン酸水素ニナトリウム 1 0 Omg リン酸ニ水素ナトリウム 滅菌精製水 化合物 Bの添加量を変えることにより、 濃度 0. 0 1 % (w/v) , 0. 3 % (w/ v) 、 0. 5 % (w/v) 、 1. 5 % (w/v) 、 3 % (w/v) の点眼 剤を調製できる。
処方例 3
100 g中
化合物 A 0. 3 g 流動パラフィン 10. 0 g 白色ヮセリン 化合物 Aの添加量を変えることにより、 濃度 1 % (w/w) 3 % (w/w) の眼軟膏を調製できる。
処方例 4
100 g中
化合物 B 0. 3 g 流動パラフィン 0. 0 g 白色ヮセリン 化合物 Bの添加量を変えることにより、 濃度 1 % (w/w) 、 3 % (w/w) の 眼軟膏を調製できる。 産業上の利用分野
5— [4一 [ [3—メチルー 4一ォキソ一 3, 4—ジヒドロー 2—キナゾリ二 ル] メ トキシ] フエニルメチル] チアゾリジン一 2， 4—ジオンおよび N- [ (4-メトキシフエノキシ） 力ルポニル] - N- [ [4- [2- (5-メチル -2 -フ ェニル -4-ォキサゾリル） エトキシ] フエニル] メチル] グリシンは、 いずれも 角膜障害に対して優れた改善効果を発揮する。

Claims

請求の範囲
1. 5— [4— [ [3—メチルー 4一ォキソ一 3， 4—ジヒドロ一 2—キ ナゾリニル] .メトキシ] フエニルメチル] チアゾリジン一 2， 4ージオン、 N- [ (4-メトキシフエノキシ） 力ルポニル] - N- [ [4- [2- (5-メチル -2-フエ ニル- 4-ォキサゾリル） エトキシ] フエニル] メチル] グリシンまたはそれらの 塩を有効成分とする角結膜障害治療剤。
2. 角結膜障害が、 ドライアイ、 角膜潰瘍、 角膜炎、 結膜炎、 点状表層角 膜症、 角膜上皮欠損、 結膜上皮欠損、 乾性角結膜炎、 上輪部角結膜炎または糸状 角膜炎である請求項 1記載の治療剤。
3. 点眼剤または眼軟膏の剤型にある請求項 1記載の治療剤。
4. 5 - [4 - [ [3—メチルー 4—ォキソ一3， 4ージヒドロ一 2—キ ナゾリニル] メトキシ] フエニルメチル] チアゾリジン一 2， 4—ジオン、 N - [
(4-メトキシフエノキシ） 力ルポニル] -N- [ [4- [2- (5-メチル -2-フエ ニル -4-ォキサゾリル） エトキシ] フエニル] メチル] グリシンまたはそれらの 塩を患者に治療に有効な量投与することからなる角結膜障害の治療方法。
5. 角結膜障害が、 ドライアイ、 角膜潰瘍、 角膜炎、 結膜炎、 点状表層角 膜症、 角膜上皮欠損、 結膜上皮欠損、 乾性角結膜炎、 上輪部角結膜炎または糸状 角膜炎である請求項 4記載の治療方法。
6. 投与方法が点眼または眼軟膏の投与である請求項 4記載の治療方法。
7. 角結膜障害治療剤の製造のための 5— [4一 [ [3—メチルー 4一才 キソー 3， 4ージヒドロー 2—キナゾリニル] メトキシ] フエニルメチル] チア ゾリジン一 2, 4—ジオン、 N- [ (4-メトキシフエノキシ） 力ルポニル] - N- [ [4- [2- (5-メチル -2-フエニル- 4-ォキサゾリル） エトキシ] フエニル] メチル] グリシンまたはそれらの塩の使用。
8. 角結膜障害が、 ドライアイ、 角膜潰瘍、 角膜炎、 結膜炎、 点状表層角 膜症、 角膜上皮欠損、 結膜上皮欠損、 乾性角結膜炎、 上輪部角結膜炎または糸状 角膜炎である請求項 7記載の使用。
9 . 治療剤が点眼剤または眼軟膏の剤型にある請求項 7記載の使用。
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