CN113490487B - 缓释型脂质预浓缩物及包含其的脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种预浓缩物，所述预浓缩物是包含碳原子数为14‑20个(C14‑C20)的不饱和脂肪酸；磷脂；和α‑生育酚乙酸酯的脂质溶液形式的缓释型脂质预浓缩物，所述预浓缩物不包含甘油二酯和脱水山梨醇不饱和脂肪酸酯，并且在水性介质中形成液晶。此外，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物是包含所述预浓缩物和药理活性物质的脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物，所述药物组合物不包含甘油二酯和脱水山梨醇不饱和脂肪酸酯。

Description

缓释型脂质预浓缩物及包含其的脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物
技术领域
本发明涉及一种缓释型脂质预浓缩物及包含该缓释型脂质预浓缩物的脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物。更具体地，本发明涉及一种包含碳原子数为14-20个(C14-C20)的不饱和脂肪酸；磷脂；和α-生育酚乙酸酯的组合的缓释型脂质预浓缩物和包含该缓释型脂质预浓缩物的脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物。
背景技术
包含低分子合成化合物和肽、蛋白质、核酸、病毒等大分子的生物药品的许多药理活性物质，特别是体内停留时间短的药理活性物质需要在短时间内重复给药以保持治疗有效浓度。这种重复施用可能会导致患者的服药依从性的降低、由于重复施用引起的最大血药浓度的上升和由此导致的副作用的增加、不适当的治疗效果等的结果。为了改善这种问题，研究了用于持续释放药理活性物质的可以以口服和非口服给药形式应用的各种方法。例如，作为口服制剂提出了利用高分子的缓释型片剂、胃滞留片剂等，作为非口服制剂提出了作为通过皮肤的持续性制剂的透皮贴剂，作为注射剂型的皮下植入片剂、脂质体、微球等。
用于持续性释放药物的注射剂的情况下，通常主要研究可以肌内或皮下给药的制剂。持续性释放药物的注射剂通过单次给药可以持续性地释放生理活性物质数日至数周或数月，因此可以长时间保持药物的治疗有效浓度，并且可以防止由于重复施用引起的副作用。药物的释放持续数日以上的大部分持续性注射剂是设计为在体内形成药物的贮库(depot)以将药物缓慢地释放到体循环中的制剂。代表性地，提出了一种制剂，其中，将药理活性物质封装在由作为生物降解性高分子的PLGA制成的微球中，微球在体内逐渐分解为乳酸和乙醇酸，从而缓慢地释放活性物质。除PLGA之外，多聚氰胺等也用作用于制备微球的生物降解性高分子。由生物降解性高分子制成的缓释型微球制剂可以通过诱导药物的持续性释放来持续药效，但由于被生物降解的高分子颗粒等，还可能会在注射部位产生炎症，并且在制备为用于注射的无菌制剂的过程中，难以使用工业上最方便且普遍使用的无菌过滤方法，具有为了特别的制备装置和无菌处理而需要在无菌封闭空间进行制备的缺点。
作为可以避免基于生物降解性高分子制剂的缺点的制剂，WO 2005/117830公开了一种液体贮库制剂(liquid depot formulation)，其包含至少一种中性二酰基脂(例如，如二油酸甘油酯的二酰基甘油)和/或至少一种生育酚；至少一种磷脂；和至少一种生物相容的含氧且低粘度的有机溶剂。但是，含有如二油酸甘油酯的中性二酰基脂的制剂存在生物降解性低的问题，并且由于不是源自生物体的物质，因此在生物亲和性方面存在局限性，并且引发炎症的可能性高。
韩国授权专利第10-1494594号公开了一种持续释放脂质预浓缩物(pre-concentrate)，其包含：脱水山梨醇不饱和脂肪酸酯；磷脂酰胆碱等的磷脂；和液晶硬化剂，所述液晶硬化剂不含羧基或胺基的离子化基团，具有含有三酰基或碳环结构的15至40个碳原子的疏水部分。此外，韩国授权专利第10-1586789号公开了一种持续释放脂质预浓缩物，其包含：脱水山梨醇不饱和脂肪酸酯；磷脂酰胆碱等的磷脂；甘油三酯、生育酚乙酸酯等的液晶硬化剂；和棕榈酸等的阴离子锚定剂。但是，由于脱水山梨醇单油酸酯具有高粘度(约1000mPa.s，25℃)，使用该脱水山梨醇单油酸酯获得的制剂也具有高粘度，因此存在显示出低注射能力(injectability)的问题，并且所述脱水山梨醇单油酸酯不是生物体组成成分或源自生物体的物质，因此在施用部位引起炎症反应等，从而可能会引起安全性的问题。
因此，本领域需要开发一种缓释型注射用药物组合物，所述缓释型注射用药物组合物是持续性注射药物一周以上的制剂，可以防止初期药物释放现象，并且具有优异的生物降解性、生物亲和性和注射能力。
发明内容
要解决的技术问题
本发明人进行了各种研究以开发具有优异的生物降解性、生物亲和性和注射能力的脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物。其结果，发现通过将存在或源自生物体且有效地生物降解的碳原子数为14-20个(C14-C20)的不饱和脂肪酸来代替甘油二酯和/或脱水山梨醇不饱和脂肪酸酯，并与磷脂和α-生育酚乙酸酯组合来制备预浓缩物(pre-concentrate)，并将该预浓缩物与药理活性物质一起制剂化时，可以获得具有优异的注射能力、生物亲和性和生物降解性的脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物。
因此，本发明的目的在于提供一种脂质溶液形式的缓释型脂质预浓缩物，所述缓释型脂质预浓缩物包含碳原子数为14-20个(C14-C20)的不饱和脂肪酸；磷脂；和α-生育酚乙酸酯的组合。
此外，本发明的目的在于提供一种包含药理活性物质；和所述预浓缩物的脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物。
技术方案
根据本发明的一个实施方案，提供一种预浓缩物，所述预浓缩物是包含碳原子数为14-20个(C14-C20)的不饱和脂肪酸；磷脂；和α-生育酚乙酸酯的脂质溶液形式的缓释型脂质预浓缩物，所述预浓缩物不包含甘油二酯和脱水山梨醇不饱和脂肪酸酯，并且在水性介质中形成液晶。
在本发明的预浓缩物中，相对于制剂的总重量，所述碳原子数为14-20个(C14-C20)的不饱和脂肪酸、磷脂和α-生育酚乙酸酯可以分别以30-70重量％、25-50重量％和5-20重量％的范围的量存在。
本发明的预浓缩物可以进一步包含作为生物相容性溶剂的选自乙醇、丙二醇、N-甲基吡咯烷酮和苄醇中的一种以上的有机溶剂或所述有机溶剂的水溶液。相对于总重量，所述生物相容性溶剂可以以5-10重量％的范围的量存在。在一个具体实施方案中，本发明的预浓缩物可以包含30-65重量％的碳原子数为14-20个(C14-C20)的不饱和脂肪酸；25-50重量％的磷脂；5-20重量％的α-生育酚乙酸酯；和5-10重量％的生物相容性溶剂。
本发明的预浓缩物可以进一步包含中链甘油三酯，相对于制剂的总重量，所述中链甘油三酯可以以1-5重量％的范围的量存在。在另一个具体实施方案中，本发明的预浓缩物可以包含30-65重量％的碳原子数为14-20个(C14-C20)的不饱和脂肪酸；25-50重量％的磷脂；5-20重量％的α-生育酚乙酸酯；和1-5重量％的中链甘油三酯。在另一个具体实施方案中，本发明的预浓缩物可以包含30-55重量％的碳原子数为14-20个(C14-C20)的不饱和脂肪酸；25-45重量％的磷脂；5-20重量％的α-生育酚乙酸酯；1-5重量％的中链甘油三酯；和5-10重量％的生物相容性溶剂。
根据本发明的另一个实施方案，提供一种药物组合物，所述药物组合物是包含药理活性物质；和所述预浓缩物的脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物，所述药物组合物不包含甘油二酯和脱水山梨醇不饱和脂肪酸酯。
在本发明的药物组合物中，所述药理活性物质可以在所述预浓缩物中具有0.1mg/ml以上的溶解度，例如，所述药理活性物质可以是亮丙瑞林或其药学上可接受的盐；戈舍瑞林或其药学上可接受的盐；恩替卡韦或其药学上可接受的盐；生长抑素类似物或其药学上可接受的盐；胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物或其药学上可接受的盐；度他雄胺或其药学上可接受的盐；多奈哌齐或其药学上可接受的盐；阿立哌唑或其药学上可接受的盐；帕利哌酮或其药学上可接受的盐；或者利培酮或其药学上可接受的盐。
在一个具体实施方案中，本发明的药物组合物可以包含0.1-10重量％的药理活性物质；30-60重量％的碳原子数为14-20个(C14-C20)的不饱和脂肪酸；25-50重量％的磷脂；和5-20重量％的α-生育酚乙酸酯。在另一个具体实施方案中，本发明的药物组合物可以包含0.1-10重量％的药理活性物质；30-60重量％的碳原子数为14-20个(C14-C20)的不饱和脂肪酸；25-45重量％的磷脂；5-20重量％的α-生育酚乙酸酯；和5-10重量％的生物相容性溶剂。在另一个具体实施方案中，本发明的药物组合物可以包含0.1-10重量％的药理活性物质；30-55重量％的碳原子数为14-20个(C14-C20)的不饱和脂肪酸；25-45重量％的磷脂；5-20重量％的α-生育酚乙酸酯；1-5重量％的中链甘油三酯；和5-10重量％的生物相容性溶剂。
有益效果
本发明的脂质溶液形式的缓释型脂质预浓缩物以及包含该缓释型脂质预浓缩物的脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物具有低粘度，因此与现有的预浓缩物和包含该预浓缩物的缓释型药物组合物相比，显示出优异的注射能力。特别地，本发明的脂质溶液形式的缓释型脂质预浓缩物以及包含该缓释型脂质预浓缩物的脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物包含存在于或源自生物体且可有效地生物降解的碳原子数为14-20个(C14-C20)的不饱和脂肪酸来代替甘油二酯和脱水山梨醇不饱和脂肪酸酯，因此显示出优异的生物亲和性和生物降解性，从而可以从根本上避免作为缓释型注射剂的缺点之一的在注射部位出现炎症反应的可能性。因此，本发明可以提供一种药物组合物，所述药物组合物为安全性得到确保的持续性注射剂的形式，并且可以持续性地释放至少7日以上。此外，本发明的脂质溶液形式的缓释型脂质预浓缩物以及包含该缓释型脂质预浓缩物的脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物可以容易地进行包括无菌过滤等的各种无菌处理工艺。
附图说明
图1是示出对在实施例14、实施例15和比较例3、比较例4、比较例7、比较例8中制备的预浓缩物的粘度进行测量并比较的结果的图。
图2a至图2c是示出将在实施例10、实施例11、实施例14和实施例15中制备的预浓缩物(图2a)，在比较例1至比较例4(图2b)和比较例5至比较例8中制备的预浓缩物(图2c)填充在1ml的注射器中并通过26号针头注入到10mL的pH 7.4的磷酸盐缓冲液时的性状的图。
图3是示出用偏光显微镜对将在实施例15中制备的预浓缩物注入到过量的水相时所形成的液晶内部进行分析的结果的图(250倍率)。
图4是示出测量粘度的结果的图，以确认将在实施例120至实施例123中制备的缓释型药物组合物暴露于水相时，在外力下也可以形成坚固的基质的时机。
图5是示出对于在实施例122和实施例123中制备的含有醋酸亮丙瑞林的缓释型药物组合物的体外释放试验结果的图。
图6是示出对于在实施例126中制备的含有醋酸戈舍瑞林的缓释型药物组合物的体外释放试验结果的图。
最佳实施方式
本发明提供一种预浓缩物，所述预浓缩物是包含碳原子数为14-20个(C14-C20)的不饱和脂肪酸；磷脂；和α-生育酚乙酸酯的脂质溶液形式的缓释型脂质预浓缩物，所述预浓缩物不包含甘油二酯和脱水山梨醇不饱和脂肪酸酯，并且在水性介质中形成液晶。
本说明书中预浓缩物(pre-concentrate)是指如下制剂，即具有脂质溶液(lipidsolution)形式，并且暴露在过量的水性介质(包括水、生物流体(biological fluid)等)时，在内部形成具有大量的100nm以下，优选为1-30nm范围的孔隙(pore)的多孔性液晶基质的制剂。
在本发明的预浓缩物中，所述碳原子数为14-20个(C14-C20)的不饱和脂肪酸是存在于人体中的成分之一，与磷脂一起，起到在水性介质中形成具有大量的纳米单位(100nm以下，优选为1-30nm范围)的孔隙的多孔液晶基质的作用。饱和脂肪酸在水性介质中形成液晶基质的能力低，碳原子数为14-20个(C14-C20)的饱和脂肪酸在室温下的性状为固体(solid)，因此制备为预浓缩物时显示出高粘性而显示低的注射能力(injectability)。但是，通过本发明发现了，碳原子数为14-20个(C14-C20)的不饱和脂肪酸在室温下的性状为液体(liquid)，并在水性介质中显示出高的液晶基质形成能力。在优异的生物亲和性和液晶形成能力方面，所述碳原子数为14-20个(C14-C20)的不饱和脂肪酸优选地可以是油酸、亚油酸、肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、11-二十烯酸(11-eicosenoic acid)或它们的混合物，更优选可以是油酸、亚油酸或它们的混合物，进一步优选可以是油酸。所述碳原子数为14-20个(C14-C20)的不饱和脂肪酸是具有一个或两个双键的不饱和脂肪酸，是广泛存在于动植物中的源自生物体的成分，具有优异的生物亲和性和生物降解性。包含油酸、亚油酸、肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、11-二十烯酸等的碳原子数为14-20个(C14-C20)的不饱和脂肪酸迅速形成低粘度的脂质溶液，因此可以提供优异的注射能力。即，本发明的预浓缩物与过量的水相接触时，可以在1小时以内，优选可以在约30分钟以内形成坚固的液晶基质。此外，本发明的预浓缩物在室温(约25℃)下具有低粘度(例如，1500mPa.s以下，优选为1000mPa.s以下)，因此可以通过24号至26号的注射器容易地导入生物体内。相对于制剂的总重量，所述碳原子数为14-20个(C14-C20)的不饱和脂肪酸可以以30-70重量％的范围的量存在。相对于制剂的总重量，当不饱和脂肪酸的量小于30重量％或者超过70重量％时，注入到生物体内时，液晶的形成能力显著降低，并且有效成分的持续释放能力降低，因此可能无法表现出一周以上的释放控制能力。
所述磷脂与碳原子数为14-20个(C14-C20)的不饱和脂肪酸一起，起到在水性介质中形成具有纳米单位的孔隙的液晶基质的作用，所述液晶基质可以起到药物贮库的作用，并且所述磷脂起到有助于药理活性物质的增溶化的作用。所述磷脂包含极性头基(polarhead group)和两个非极性尾基(nonpolar tail group)，并且包含包括源自大豆(soybean)或蛋黄(egg yolk)的磷脂在内的各种来源的磷脂或合成的磷脂。所述磷脂可以是磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油或它们的合成衍生物(例如，二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱等)，并且包含它们的一种以上的混合物。优选地，所述磷脂可以是源自蛋黄或大豆的磷脂酰胆碱。相对于制剂的总重量，所述磷脂可以以25-50重量％的范围的量存在。相对于制剂的总重量，当所述磷脂的含量小于25重量％时，注入到体内时可能难以形成液晶，并且持续性的释放控制能力可能会降低。相对于制剂的总重量，当所述磷脂的含量超过50重量％时，液晶形成能力也会降低，并且由于形成层状球体，可能会出现药物的释放控制能力降低的现象。
所述α-生育酚乙酸酯有助于使液晶的内部结构保持坚固(即硬化(stiffening))，并且起到延迟药理活性物质的释放速度的作用。所述α-生育酚乙酸酯包含D-α-生育酚乙酸酯、DL-α-生育酚乙酸酯或它们的混合物。相对于制剂的总重量，所述α-生育酚乙酸酯可以以5-20重量％的范围的量存在。
根据需要，本发明的预浓缩物可以进一步包含生物相容性溶剂。所述生物相容性溶剂包含可以以注射剂的形式导入人体的溶剂，例如，可以是选自乙醇、丙二醇、N-甲基吡咯烷酮和苄醇中的一种以上的有机溶剂或者所述有机溶剂的水溶液，但并不限定于此。优选地，所述生物相容性溶剂可以是乙醇或乙醇水溶液。生物相容性溶剂起到提高主要成分的溶解或注射能力的作用。将包含生物相容性溶剂的预浓缩物注射到体内时，在形成持续释放贮库形式的液晶的过程中溶剂被生物流体稀释并去除。相对于制剂的总重量，所述生物相容性溶剂可以以5-10重量％的范围的量存在。在一个具体实施方案中，本发明的预浓缩物可以包含30-65重量％的碳原子数为14-20个(C14-C20)的不饱和脂肪酸；25-50重量％的磷脂；5-20重量％的α-生育酚乙酸酯；和5-10重量％的生物相容性溶剂。
根据需要，本发明的预浓缩物可以进一步包含中链甘油三酯(medium-chaintriglyceride)。所述中链甘油三酯有助于保持液晶的内部结构，并且起到进一步降低预浓缩物和包含该预浓缩物的药物组合物的粘度的作用。所述中链甘油三酯由3分子的碳原子数为6个或12个的脂肪酸和1分子的甘油组成，例如，包含三己酸甘油酯(tricaproin)、三辛酸甘油酯(tricaprylin)、三癸酸甘油酯(tricaprin)、三月桂酸甘油酯(trilaurin)或它们的混合物，但并不受限于此。相对于制剂的总重量，所述中链甘油三酯可以以1-5重量％的范围的量存在。在一个具体实施方案中，本发明的预浓缩物可以包含30-65重量％的碳原子数为14-20个(C14-C20)的不饱和脂肪酸；25-50重量％的磷脂；5-20重量％的α-生育酚乙酸酯；和1-5重量％的中链甘油三酯。在另一个具体实施方案中，本发明的预浓缩物可以包含30-55重量％的碳原子数为14-20个(C14-C20)的不饱和脂肪酸；25-45重量％的磷脂；5-20重量％的α-生育酚乙酸酯；1-5重量％的中链甘油三酯；和5-10重量％的生物相容性溶剂。
本发明的预浓缩物不包含甘油二酯和脱水山梨醇不饱和脂肪酸酯。所述甘油二酯的实例包括二棕榈酸甘油酯(glyceryl dipalmitate)、植烷酸甘油酯(glycerylphytanoate)、棕榈油酸甘油酯(glyceryl palmitoleate)、二硬脂酸甘油酯(glyceryldistearate)、二油酸甘油酯(glyceryl dioleate)、二反式油酸甘油酯(glyceryldielaidiate)、二亚油酸甘油酯(glyceryl dilinoleate)等。所述脱水山梨醇不饱和脂肪酸酯(sorbitan unsaturated fatty acid ester)的实例包括脱水山梨醇单油酸酯(sorbitan monooleate)、脱水山梨醇单亚油酸酯(sorbitan monolinoleate)、脱水山梨醇单棕榈油酸酯(sorbitan monopalmitoleate)、脱水山梨醇单肉豆蔻脑酸酯(sorbitanmonomyristoleate)、脱水山梨醇倍半油酸酯(sorbitan sesquioleate)、脱水山梨醇倍半亚油酸酯(sorbitan sesquilinoleate)、脱水山梨醇倍半棕榈油酸酯(sorbitansesquipalmitoleate)、脱水山梨醇倍半肉豆蔻脑酸酯(sorbitan sesquimyristoleate)、脱水山梨醇二油酸酯(sorbitan dioleate)、脱水山梨醇二亚油酸酯(sorbitandilinoleate)、脱水山梨醇二棕榈油酸酯(sorbitan dipalmitoleate)、脱水山梨醇二肉豆蔻脑酸酯(sorbitan dimyristoleate)等。本发明的预浓缩物不包含任何上述甘油二酯和脱水山梨醇不饱和脂肪酸酯。
本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物是包含药理活性物质；和所述预浓缩物的脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物，并且不包含甘油二酯和脱水山梨醇不饱和脂肪酸酯。
在本发明的药物组合物中，药理活性物质(药用活性成分(activepharmaceutical ingredient))可以是在所述预浓缩物中具有0.1mg/ml以上的溶解度的药物。在所述预浓缩物中具有小于0.1mg/ml的溶解度的药理活性物质导致缓释型注射制剂的注射剂量增加，从而注射疼痛大，并且难以制备成缓释型制剂。在预浓缩物中具有0.1mg/ml以上的溶解度的药理活性物质的实例包括亮丙瑞林或其药学上可接受的盐(例如，醋酸亮丙瑞林)；戈舍瑞林或其药学上可接受的盐(例如，醋酸戈舍瑞林)；恩替卡韦(包括其一水合物)或其药学上可接受的盐；或者生长抑素类似物(例如，奥曲肽、兰瑞肽和帕瑞肽)或其药学上可接受的盐；胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物(例如，艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、利西拉来(lixisenatide)和索马鲁肽(semaglutide))或其药学上可接受的盐；度他雄胺或其药学上可接受的盐；多奈哌齐或其药学上可接受的盐；阿立哌唑或其药学上可接受的盐；帕利哌酮或其药学上可接受的盐；或者利培酮或其药学上可接受的盐等，但并不受限于此。在一个具体实施方案中，所述药理活性物质是促性腺素释放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)衍生物，例如，可以是亮丙瑞林或其药学上可接受的盐(例如，醋酸亮丙瑞林)；或者戈舍瑞林或其药学上可接受的盐(例如，醋酸戈舍瑞林)。所述药理活性物质可以以治疗有效量(therapeurically effective amount)包含在本发明的药物组合物中。例如，相对于组合物的总重量，可以包含0.1-10重量％，优选可以包含0.9-7重量％的范围的量的所述药理活性物质。
在一个具体实施方案中，本发明的药物组合物包含0.1-10重量％的药理活性物质；30-60重量％的碳原子数为14-20个(C14-C20)的不饱和脂肪酸；25-50重量％的磷脂；和5-20重量％的α-生育酚乙酸酯。在另一个具体实施方案中，本发明的药物组合物包含0.1-10重量％的药理活性物质；30-60重量％的碳原子数为14-20个(C14-C20)的不饱和脂肪酸；25-45重量％的磷脂；5-20重量％的α-生育酚乙酸酯；和5-10重量％的生物相容性溶剂。在另一个具体实施方案中，本发明的药物组合物包含0.1-10重量％的药理活性物质；30-55重量％的碳原子数为14-20个(C14-C20)的不饱和脂肪酸；25-45重量％的磷脂；5-20重量％的α-生育酚乙酸酯；1-5重量％的中链甘油三酯；和5-10重量％的生物相容性溶剂。
本发明的脂质溶液形式的缓释型脂质预浓缩物以及包含该缓释型脂质预浓缩物的脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物可以进行常规的无菌处理工艺，例如可以进行使用膜滤器的无菌过滤工艺。
以下，通过实施例和试验例对本发明进行更详细的说明。但是，这些实施例和试验例仅用于例示本发明，本发明的范围并不受限于此。
实施例1至实施例119.缓释型脂质预浓缩物的制备
根据下述表1至表7的成分和含量，制备缓释型脂质预浓缩物。表1至表7的含量表示缓释型脂质预浓缩物中的各成分的重量％。具体地，在玻璃小瓶中添加源自大豆的磷脂酰胆碱或磷脂酰乙醇胺、碳原子数为14-20个(C14-C20)的不饱和脂肪酸(油酸、亚油酸、肉豆蔻脑酸、棕榈油酸或11-二十烯酸)、DL-α-生育酚乙酸酯、中链甘油三酯[KollisolvTM MCT70(三辛酸甘油酯和三癸酸甘油酯的混合物，重量比为约68:32)，巴斯夫(BASF)]和/或生物相容性溶剂(乙醇、丙二醇或N-甲基吡咯烷酮)，然后在室温下用磁搅拌器进行搅拌并混合。将所获得的混合物在室温下在约5000rpm的条件下用均质器(POLYTRON PT1200E，KINEMATICA)均质化约5分钟，然后在室温下放置约3小时，从而制备各个缓释型脂质预浓缩物。总批量大小以每个制剂20g来制备。
[表1]
Figure BDA0003216614310000111
[表2]
Figure BDA0003216614310000121
[表3]
Figure BDA0003216614310000122
[表4]
Figure BDA0003216614310000123
[表5]
Figure BDA0003216614310000124
[表6]
Figure BDA0003216614310000131
[表7]
Figure BDA0003216614310000132
实施例120至实施例123.含有醋酸亮丙瑞林的脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物的制备
根据下述表8的成分和含量，制备含有醋酸亮丙瑞林的脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物。表8的含量表示药物组合物中的各成分的重量％。具体地，在玻璃小瓶中添加磷脂酰胆碱、油酸、DL-α-生育酚乙酸酯、中链甘油三酯[KollisolvTM MCT 70(三辛酸甘油酯和三癸酸甘油酯的混合物，重量比为约68:32)，BASF]和/或乙醇水溶液(乙醇:注射用水＝4.81mg:2.89mg)，然后在室温下用磁搅拌器进行搅拌并混合。将所获得的混合物在室温下以约5000rpm用均质器(POLYTRON PT1200E，KINEMATICA)均质化约5分钟，然后添加醋酸亮丙瑞林并在室温下在约3000rpm的条件下用均质器均质化约10分钟，然后在室温下放置约3小时，从而制备脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物。
[表8]
Figure BDA0003216614310000141
实施例124至实施例126.含有醋酸戈舍瑞林的脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物的制备和评价
根据下述表9的成分和含量，制备含有醋酸戈舍瑞林的脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物。表9的含量表示药物组合物中的各成分的重量％。具体地，在玻璃小瓶中添加磷脂酰胆碱、油酸、DL-α-生育酚乙酸酯、中链甘油三酯[KollisolvTM MCT 70(三辛酸甘油酯和三癸酸甘油酯的混合物，重量比为约68:32)，BASF]和/或乙醇水溶液(乙醇:注射用水＝5.56mg:4.00mg或5.76mg:4.14mg)，然后在室温下用磁搅拌器进行搅拌并混合。将所获得的混合物在室温下以约5000rpm用均质器(POLYTRON PT1200E，KINEMATICA)均质化约5分钟，然后添加醋酸戈舍瑞林并在室温下在约3000rpm条件下用均质器均质化约10分钟，然后在室温下放置约3小时，从而制备脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物。
[表9]
Figure BDA0003216614310000142
实施例127至实施例130.含有利拉鲁肽的脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物的制备和评价
根据下述表10的成分和含量，制备含有利拉鲁肽的脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物。表10的含量表示药物组合物中的各成分的重量％。具体地，在玻璃小瓶中添加磷脂酰胆碱、油酸、DL-α-生育酚乙酸酯、中链甘油三酯[KollisolvTM MCT 70(三辛酸甘油酯和三癸酸甘油酯的混合物，重量比为约68:32)，BASF]和/或乙醇水溶液(乙醇:注射用水＝4.65mg:3.05mg)，然后在室温下用磁搅拌器进行搅拌并混合。将所获得的混合物在室温下以约5000rpm用均质器(POLYTRON PT1200E，KINEMATICA)均质化约5分钟，然后添加利拉鲁肽(liraglutide)并在室温下在约3000rpm的条件下用均质器均质化约10分钟，然后在室温下放置约3小时，从而制备脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物。
[表10]
Figure BDA0003216614310000151
实施例131至实施例134.含有度他雄胺的脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物的制备和评价
根据下述表11的成分和含量，制备含有度他雄胺的脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物。表11的含量表示药物组合物中的各成分的重量％。具体地，在玻璃小瓶中添加磷脂酰胆碱、油酸、DL-α-生育酚乙酸酯、中链甘油三酯[KollisolvTM MCT 70(三辛酸甘油酯和三癸酸甘油酯的混合物，重量比为约68:32)，BASF]和/或乙醇，然后在室温下用磁搅拌器进行搅拌并混合。将所获得的混合物在室温下以约5000rpm用均质器(POLYTRON PT1200E，KINEMATICA)均质化约5分钟，然后添加度他雄胺(dutasteride)并在室温下在3000rpm的条件下用均质器均质化约20分钟，然后在室温下放置约3小时，从而制备脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物。
[表11]
Figure BDA0003216614310000161
实施例135至实施例136.含有帕利哌酮的脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物的制备和评价
根据下述表12的成分和含量，制备含有帕利哌酮的脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物。表12的含量表示药物组合物中的各成分的重量％。具体地，在玻璃小瓶中添加磷脂酰胆碱、油酸、DL-α-生育酚乙酸酯、中链甘油三酯[KollisolvTM MCT 70(三辛酸甘油酯和三癸酸甘油酯的混合物，重量比为约68:32)，BASF]、乙醇和苄醇，然后在室温下用磁搅拌器进行搅拌并混合。将所获得的混合物在室温下以约5000rpm用均质器(POLYTRONPT1200E，KINEMATICA)均质化约5分钟，然后添加帕利哌酮(paliperidone)并在室温下在约3000rpm的条件下用均质器均质化约20分钟，然后在室温下放置约3小时，从而制备脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物。
[表12]
Figure BDA0003216614310000162
Figure BDA0003216614310000171
比较例1至比较例8.缓释型脂质预浓缩物的制备
根据下述表13和表14的成分和含量，制备缓释型脂质预浓缩物。表13和表14的含量表示缓释型脂质预浓缩物中的各成分的重量％。根据表13的成分和含量，使用二油酸甘油酯代替油酸，并通过与实施例1至实施例20相同的方法制备比较例1至比较例4的缓释型脂质预浓缩物。此外，根据表14的成分和含量，使用脱水山梨醇单油酸酯代替油酸，并通过与实施例1至实施例20相同的方法制备比较例5至比较例8的缓释型脂质预浓缩物。
[表13]
Figure BDA0003216614310000172
[表14]
Figure BDA0003216614310000173
试验例1.缓释型脂质预浓缩物的注射能力的评价
为了评价在实施例1至实施例20和比较例1至比较例8中制备的缓释型脂质预浓缩物的注射能力，使用锥板旋转粘度计(RM-100touch，Ramy)测量所获得的缓释型脂质预浓缩物的粘度，其中，将实施例14和实施例15、比较例3、比较例4、比较例7和比较例8的结果示于图1中。由上述结果可以确认，与含有油酸或二油酸甘油酯的缓释型脂质预浓缩物相比，含有脱水山梨醇单油酸酯的缓释型脂质预浓缩物显示出高约5-10倍的粘度，因此显示出显著低的注射能力。此外，与含有二油酸甘油酯的缓释型脂质预浓缩物相比，含有油酸的缓释型脂质预浓缩物在相同的条件下显示出更低的粘度，因此显示出最优异的注射能力。
试验例2.缓释型脂质预浓缩物的在水相中的基质形成能力的评价
将实施例10、实施例11、实施例14和实施例15和比较例1至比较例8中制备的缓释型脂质预浓缩物填充在1ml的注射器中，并将通过26号(26gauge)针头注入到10ml的pH 7.4的磷酸盐缓冲液时的性状示于图2a至图2c中。根据图2的结果可以确认，所有缓释型脂质预浓缩物在暴露于水相之前在室温下显示出具有流动性的脂质液相的形态，当注入到水相时形成液晶基质。但是，与含有二油酸甘油酯的缓释型脂质预浓缩物(比较例1至比较例4的预浓缩物)不同，含有油酸的缓释型脂质预浓缩物(实施例10、实施例11、实施例14和实施例15的预浓缩物)和含有脱水山梨醇单油酸酯的缓释型脂质预浓缩物(比较例5至比较例8的预浓缩物)形成理想的球型的液晶基质，因此显示出优异的基质(液晶)形成能力。
试验例3.缓释型脂质预浓缩物的在水相中的基质内部液晶结构的确认
取20μl的在实施例15中制备的缓释型脂质预浓缩物并薄薄地涂布在载玻片上，然后将载玻片置于装有20ml的pH 7.4的磷酸盐缓冲液的有盖培养皿(petri dish)中，并在室温下放置约3小时。为了确认暴露于水相而形成的液晶结构，小心地去除载玻片上的水分并盖上盖玻片，以使不产生气泡，然后利用偏光显微镜(S38，MIC)以250倍率进行观察，其结果如图3所示。根据图3的结果，可以确认根据本发明制备的缓释型脂质预浓缩物暴露于水相时形成可以持续释放药理活性物质的反六角相结构(reversed hexagonal phase)。
试验例4.脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物的坚固基质的形成能力的评价
将实施例120至实施例123中制备的脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物填充在1ml的注射器中，并通过26号针头分别以100mg注入到装有10ml的pH 7.4的磷酸盐缓冲液的玻璃小瓶中，从而形成基质。各玻璃小瓶储存于保持37℃的烘箱中。按照测量时期，小心地取出小瓶中的基质并去除表面的水分，然后利用锥板旋转粘度计(RM-100touch，Ramy)测量基质的粘度，其结果如图4所示。根据图4的结果，在30分钟(0.5小时)以内基质的粘度急剧增加，这表明根据本发明获得的药物组合物暴露于水相时，在30分钟以内形成在外力下也可以保持形状的坚固的基质。因此，将根据本发明获得的脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物注入体内时，也快速形成基质，因此可以有效地避免药理活性物质的突释(initial burst release)现象。
试验例5.醋酸亮丙瑞林的体外释放试验(in vitro release tests)
对在实施例122和实施例123中制备的脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物进行体外释放试验，从而确认缓释型效果。具体地，通过在亚克力管(内径为14mm，高度为15mm)的两侧分别附接16目(mesh)和100目的筛来制造可以装载药物组合物的样品容器。此外，制备包含200mg的聚山梨酯80、21ml的三乙胺和11ml的磷酸的pH 7.0的试验溶液。将分别装载有100mg的脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物的样品容器和所述试验溶液放入40ml的试验容器(外径为25mm，高度为100mm)中，并安装在水中旋转型装置(BDSHWB-980R，Bandi Tech)。将所述设备在37.5℃下以25rpm搅拌并取样28天，然后在以下条件下用HPLC进行分析。
<HPLC条件>
色谱柱：100×4.6mm，3μm填料(packing)L1色谱柱
流动相：包含5％(w/v)的Triton X-100的pH 3.0的三乙胺溶液:乙腈:正丙醇＝80:12:8(v/v/v)
流速：1.0ml/分钟
温度：20℃
注入量：20μl
波长：220nm(紫外吸收光谱仪)
进行如上所述的体外释放试验而获得的结果如图5所示。根据图5的结果，可以确认根据本发明获得的脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物显示出长时间有效的缓释型模式。
试验例6.醋酸戈舍瑞林的体外释放试验
对在实施例126中制备的脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物进行体外释放试验，从而确认缓释型效果。具体地，通过在亚克力管(内径为14mm，高度为15mm)的两侧分别附接16目和100目的筛来制造可以装载缓释型脂质溶液的样品容器。此外，制备包含200mg的聚山梨酯80的pH 7.4的磷酸盐缓冲液作为试验溶液。将装载有200mg的脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物的样品容器和所述试验溶液放入40ml的试验容器(外径为25mm，高度为100mm)中，并安装在水中旋转型装置(BDSHWB-980R，Bandi Tech)。将所述设备在37.5℃下以25rpm搅拌并取样21天，然后在以下条件下用HPLC进行分析。
<HPLC条件>
色谱柱：150×4.6mm，5μm填料L1色谱柱
流动相：包含5％(w/v)％的Triton X-100的0.1％的三氟乙酸水溶液:乙腈＝75:25，v/v)
流速：1.4ml/分钟
温度：40℃
注入量：100μl
波长：220nm(紫外吸收光谱仪)
进行如上所述的体外释放试验而获得的结果如图6所示。根据图6的结果，可以确认根据本发明获得的脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物显示出长时间有效的缓释型模式。

Claims (19)

1.一种预浓缩物，其中，所述预浓缩物是由碳原子数为14-20个(C14-C20)的不饱和脂肪酸；磷脂；和α-生育酚乙酸酯组成的脂质溶液形式的缓释型脂质预浓缩物，所述预浓缩物不包含甘油二酯和脱水山梨醇不饱和脂肪酸酯，并且在水性介质中形成液晶。
2.根据权利要求1所述的预浓缩物，其特征在于，相对于总重量，所述碳原子数为14-20个(C14-C20)的不饱和脂肪酸以30-70重量％的范围的量存在。
3.根据权利要求1所述的预浓缩物，其特征在于，相对于总重量，所述磷脂以25-50重量％的范围的量存在。
4.根据权利要求1所述的预浓缩物，其特征在于，相对于总重量，所述α-生育酚乙酸酯以5-20重量％的范围的量存在。
5.一种预浓缩物，其中，所述预浓缩物是由碳原子数为14-20个(C14-C20)的不饱和脂肪酸；磷脂；α-生育酚乙酸酯；和作为生物相容性溶剂的选自乙醇、丙二醇、N-甲基吡咯烷酮和苄醇中的一种以上的有机溶剂或所述有机溶剂的水溶液组成的脂质溶液形式的缓释型脂质预浓缩物，所述预浓缩物不包含甘油二酯和脱水山梨醇不饱和脂肪酸酯，并且在水性介质中形成液晶。
6.根据权利要求5所述的预浓缩物，其特征在于，相对于总重量，所述生物相容性溶剂以5-10重量％的范围的量存在。
7.根据权利要求5所述的预浓缩物，其特征在于，由30-65重量％的碳原子数为14-20个(C14-C20)的不饱和脂肪酸；25-50重量％的磷脂；5-20重量％的α-生育酚乙酸酯；和5-10重量％的生物相容性溶剂组成。
8.一种预浓缩物，其中，所述预浓缩物是由碳原子数为14-20个(C14-C20)的不饱和脂肪酸；磷脂；α-生育酚乙酸酯；和中链甘油三酯组成的脂质溶液形式的缓释型脂质预浓缩物，所述预浓缩物不包含甘油二酯和脱水山梨醇不饱和脂肪酸酯，并且在水性介质中形成液晶。
9.根据权利要求8所述的预浓缩物，其特征在于，相对于总重量，所述中链甘油三酯以1-5重量％的范围的量存在。
10.根据权利要求8所述的预浓缩物，其特征在于，由30-65重量％的碳原子数为14-20个(C14-C20)的不饱和脂肪酸；25-50重量％的磷脂；5-20重量％的α-生育酚乙酸酯；和1-5重量％的中链甘油三酯组成。
11.一种预浓缩物，其中，所述预浓缩物是由碳原子数为14-20个(C14-C20)的不饱和脂肪酸；磷脂；α-生育酚乙酸酯；作为生物相容性溶剂的选自乙醇、丙二醇、N-甲基吡咯烷酮和苄醇中的一种以上的有机溶剂或所述有机溶剂的水溶液；和中链甘油三酯组成的脂质溶液形式的缓释型脂质预浓缩物，所述预浓缩物不包含甘油二酯和脱水山梨醇不饱和脂肪酸酯，并且在水性介质中形成液晶。
12.根据权利要求11所述的预浓缩物，其特征在于，相对于总重量，所述中链甘油三酯以1-5重量％的范围的量存在。
13.根据权利要求11所述的预浓缩物，其特征在于，由30-55重量％的碳原子数为14-20个(C14-C20)的不饱和脂肪酸；25-45重量％的磷脂；5-20重量％的α-生育酚乙酸酯；1-5重量％的中链甘油三酯；和5-10重量％的生物相容性溶剂组成。
14.一种药物组合物，其中，所述药物组合物是由药理活性物质；和权利要求1至13中任一项所述的预浓缩物组成的脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物，所述药物组合物不包含甘油二酯和脱水山梨醇不饱和脂肪酸酯。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，所述药理活性物质在所述预浓缩物中具有0.1mg/ml以上的溶解度。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，所述药理活性物质是亮丙瑞林或其药学上可接受的盐；戈舍瑞林或其药学上可接受的盐；恩替卡韦或其药学上可接受的盐；奥曲肽或其药学上可接受的盐；兰瑞肽或其药学上可接受的盐；帕瑞肽或其药学上可接受的盐；艾塞那肽或其药学上可接受的盐；利拉鲁肽或其药学上可接受的盐；阿必鲁肽或其药学上可接受的盐；利西拉来或其药学上可接受的盐；索马鲁肽或其药学上可接受的盐；度他雄胺或其药学上可接受的盐；多奈哌齐或其药学上可接受的盐；阿立哌唑或其药学上可接受的盐；帕利哌酮或其药学上可接受的盐；或者利培酮或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，由0.1-10重量％的药理活性物质；30-60重量％的碳原子数为14-20个(C14-C20)的不饱和脂肪酸；25-50重量％的磷脂；和5-20重量％的α-生育酚乙酸酯组成。
18.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，由0.1-10重量％的药理活性物质；30-60重量％的碳原子数为14-20个(C14-C20)的不饱和脂肪酸；25-45重量％的磷脂；5-20重量％的α-生育酚乙酸酯；和5-10重量％的生物相容性溶剂组成。
19.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，由0.1-10重量％的药理活性物质；30-55重量％的碳原子数为14-20个(C14-C20)的不饱和脂肪酸；25-45重量％的磷脂；5-20重量％的α-生育酚乙酸酯；1-5重量％的中链甘油三酯；和5-10重量％的生物相容性溶剂组成。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112022016100A2 (pt) * 2020-02-14 2022-10-04 G2Gbio Inc Composição farmacêutica compreendendo microgrânulos de liberação sustentada incluindo análogo de glp-1 ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
WO2023080712A1 (ko) * 2021-11-05 2023-05-11 ㈜아이엠디팜 신규한 서방성 지질 전구 제제 및 이를 포함하는 서방성 주사용 약학 조성물
KR20230115591A (ko) * 2022-01-27 2023-08-03 주식회사 티온랩테라퓨틱스 초기 방출 제어된 지질 융합 데포 조성물 및 이의 제조방법
CN117180281B (zh) * 2023-11-08 2024-02-06 山东则正医药技术有限公司 棕榈酸帕利哌酮制剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5993850A (en) * 1994-09-13 1999-11-30 Skyepharma Inc. Preparation of multivesicular liposomes for controlled release of encapsulated biologically active substances
PT998271E (pt) * 1997-06-06 2005-10-31 Depomed Inc Formas de dosagem oral de farmacos com retencao gastrica para a libertacao controlada de farmacos altamente soluveis
SE9703458D0 (sv) 1997-09-25 1997-09-25 Pharmacia & Upjohn Ab Nicotine compositions and methods of formulation thereof
US20020102301A1 (en) * 2000-01-13 2002-08-01 Joseph Schwarz Pharmaceutical solid self-emulsifying composition for sustained delivery of biologically active compounds and the process for preparation thereof
PL1682091T3 (pl) 2003-11-07 2017-09-29 Camurus Ab Kompozycje lipidów i kationowych peptydów
EP1768650B1 (en) 2004-06-04 2008-07-16 Camurus Ab Liquid depot formulations
KR101494594B1 (ko) * 2011-08-30 2015-02-23 주식회사 종근당 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR101586790B1 (ko) * 2012-12-28 2016-01-19 주식회사 종근당 음이온성 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR101586789B1 (ko) * 2012-12-28 2016-01-19 주식회사 종근당 양이온성 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN106491519B (zh) * 2016-12-09 2020-01-21 广州中大南沙科技创新产业园有限公司 局部麻醉药的立方液晶原位凝胶注射剂及其制备方法
KR102096391B1 (ko) * 2019-10-11 2020-04-06 (주)아이엠디팜 액상결정 구조체를 형성하는 오메가-3-지방산 조성물

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