KR20230065921A - 신규한 서방성 지질 전구 제제 및 이를 포함하는 서방성 주사용 약학 조성물 - Google Patents
신규한 서방성 지질 전구 제제 및 이를 포함하는 서방성 주사용 약학 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230065921A KR20230065921A KR1020220146375A KR20220146375A KR20230065921A KR 20230065921 A KR20230065921 A KR 20230065921A KR 1020220146375 A KR1020220146375 A KR 1020220146375A KR 20220146375 A KR20220146375 A KR 20220146375A KR 20230065921 A KR20230065921 A KR 20230065921A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- oil
- weight
- sustained
- release
- precursor formulation
- Prior art date
Links
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims abstract description 102
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims abstract description 102
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 title claims abstract description 86
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 title abstract description 8
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 60
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 38
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 27
- -1 sorbitan unsaturated fatty acid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims abstract description 23
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 118
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 98
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 90
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 84
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 26
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 24
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 24
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 17
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 17
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 16
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 16
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 16
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 claims description 11
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 claims description 11
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 claims description 11
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 claims description 10
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 241001072282 Limnanthes Species 0.000 claims description 10
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 claims description 10
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 claims description 10
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 claims description 10
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 claims description 10
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 10
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 10
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 claims description 10
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 claims description 10
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 claims description 10
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 claims description 10
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims description 10
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 claims description 10
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 claims description 10
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 10
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 claims description 10
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 claims description 9
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 8
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 4
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 claims description 3
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 3
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 abstract description 30
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 abstract description 7
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 abstract description 4
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 abstract description 4
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 abstract description 4
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 abstract description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 27
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 21
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 19
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCC(O)C4=NC=3C)=NOC2=C1 PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 229960001057 paliperidone Drugs 0.000 description 8
- JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N dutasteride Chemical compound O=C([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)N[C@@H]4CC3)C)CC[C@@]21C)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(F)(F)F JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N 0.000 description 7
- 229960004199 dutasteride Drugs 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N (9E)-tetradecenoic acid Chemical compound CCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N 0.000 description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 4
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N trilaurin Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 3
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 3
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- BITHHVVYSMSWAG-KTKRTIGZSA-N (11Z)-icos-11-enoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCC(O)=O BITHHVVYSMSWAG-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- DRAWQKGUORNASA-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxy-3-octadec-9-enoyloxypropyl) octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC DRAWQKGUORNASA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFAZGHREJPXDMH-UHFFFAOYSA-N 1,3-dipalmitoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC GFAZGHREJPXDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 9E-tetradecenoic acid Natural products CCCCC=CCCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 description 2
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 2
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BITHHVVYSMSWAG-UHFFFAOYSA-N eicosenoic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCC(O)=O BITHHVVYSMSWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 235000021299 gondoic acid Nutrition 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 2
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940093609 tricaprylin Drugs 0.000 description 2
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 2
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 description 1
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- MQGBAQLIFKSMEM-MAZCIEHSSA-N 1,2-dilinoleoylglycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC MQGBAQLIFKSMEM-MAZCIEHSSA-N 0.000 description 1
- KVYUBFKSKZWZSV-FPLPWBNLSA-N 1-[(9Z)-hexadecenoyl]glycerol Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO KVYUBFKSKZWZSV-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 1
- HVVJCLFLKMGEIY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dioctadecoxypropyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC HVVJCLFLKMGEIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011626 DL-alpha-tocopherylacetate Substances 0.000 description 1
- 235000001809 DL-alpha-tocopherylacetate Nutrition 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 1
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N Semaglutide Chemical compound CCC(C)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)C(N)Cc1cnc[nH]1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)C(=O)NC(C)C(=O)NC(Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- TTZKGYULRVDFJJ-GIVMLJSASA-N [(2r)-2-[(2s,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxyethyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O TTZKGYULRVDFJJ-GIVMLJSASA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229960004733 albiglutide Drugs 0.000 description 1
- OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N albiglutide Chemical compound O=C(O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1(N=CNC=1))CCC(=O)O)C(O)C)CC2(=CC=CC=C2))C(O)C)CO)CC(=O)O)C(C)C)CO)CO)CC3(=CC=C(O)C=C3))CC(C)C)CCC(=O)O)CCC(=O)N)C)C)CCCCN)CCC(=O)O)CC4(=CC=CC=C4))C(CC)C)C)CC=6(C5(=C(C=CC=C5)NC=6)))CC(C)C)C(C)C)CCCCN)CCCNC(=N)N OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000006059 cover glass Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960005175 dulaglutide Drugs 0.000 description 1
- 108010005794 dulaglutide Proteins 0.000 description 1
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 description 1
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000004388 gamma ray sterilization Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 1
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 108700017947 pasireotide Proteins 0.000 description 1
- 229960005415 pasireotide Drugs 0.000 description 1
- VMZMNAABQBOLAK-DBILLSOUSA-N pasireotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2C[C@@H](C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C(=O)N1)=O)CCCCN)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)NCCN)C1=CC=CC=C1 VMZMNAABQBOLAK-DBILLSOUSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 108700027806 rGLP-1 Proteins 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010060325 semaglutide Proteins 0.000 description 1
- 229950011186 semaglutide Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093633 tricaprin Drugs 0.000 description 1
- MAYCICSNZYXLHB-UHFFFAOYSA-N tricaproin Chemical compound CCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCC)COC(=O)CCCCC MAYCICSNZYXLHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
본 발명은 본 발명은 탄소수 14개 내지 20개 (C14 내지 C20)의 불포화지방산; 및 인지질을 포함하는 지질 용액 형태의 서방성 지질 전구 제제로서, 디아실 글리세롤, 솔비탄 불포화지방산 에스테르, 및 α-토코페롤 또는 α-토코페롤 아세테이트를 포함하지 않고; 수성 매질 중에서 액상 결정을 형성하는 전구 제제를 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 전구 제제 및 약리학적 활성물질을 포함하는 지질 용액 형태의 서방성 주사용 약학 조성물로서, 디아실 글리세롤, 솔비탄 불포화지방산 에스테르, 및 α-토코페롤 또는 α-토코페롤 아세테이트를 포함하지 않는 약학 조성물을 제공한다.
Description
본 발명은 신규한 서방성 지질 전구 제제 및 이를 포함하는 지질 용액 형태의 서방성 주사용 약학 조성물에 관한 것이다.
저분자 합성 화합물을 비롯하여 펩타이드, 단백질, 핵산, 바이러스 등 거대분자의 바이오 의약품을 포함하는 많은 약리학적 활성물질, 특히 짧은 생체 유지시간을 갖는 약리학적 활성물질은 치료학적 유효 농도를 유지하기 위해서 짧은 시간 내에 약물을 반복적으로 투여해야 한다. 이러한 반복투여는 환자의 복약순응도 저하, 반복투여로 인한 최고 혈중농도 상승과 그에 따른 부작용 증가, 부적절한 치료 효과 등의 결과로 이어질 수 있다. 이러한 문제점의 개선을 위해 약리학적 활성물질의 지속적인 방출을 위한, 경구 및 비경구 투여형태로 적용가능한 다양한 방법들이 연구되어 왔다. 예를 들어 경구용 제제로는 고분자를 이용한 서방성 정제, 위체류 정제 등이 제안된 바 있으며, 비경구용 제제로는 피부를 통한 지속성 제제인 경피 패치제, 주사제형인 피하 이식정, 리포좀, 마이크로스피어 등이 제안되어 왔다.
지속적 약물 방출을 위한 주사제의 경우, 일반적으로 근육이나 피하로 투여 가능한 제제가 주로 연구되고 있다. 지속성 약물 방출 주사제는 단일 투여로 수일∼수주 또는 수개월 동안 생리활성 물질을 지속적으로 방출함으로써, 장기간 동안 약물의 치료학적 유효 농도를 유지시키고, 반복투여로 인한 부작용을 방지할 수 있다. 약물의 방출이 수일이상 지속되는 지속성 주사제들의 대부분은 체내에서 약물의 저장소(데포, depot)를 형성하여 약물을 서서히 전신 순환계로 방출하도록 설계된 제형이다. 대표적으로는, 생분해성 고분자인 PLGA로 제조된 마이크로스피어에 약리학적 활성물질을 봉입하고, 생체 내에서 마이크로스피어가 점진적으로 락트산과 글리콜산으로 분해되어 활성물질을 서서히 방출하는 제제가 제안된 바 있다. 마이크로스피어 제조에 사용되는 생분해성 고분자로는 PLGA 이외에도 폴리시안아미드 등도 사용되고 있다. 생분해성 고분자로 제조된 지속 방출형 마이크로스피어 제제는 약물의 지속적 방출을 유도하여 약효를 지속화할 수 있지만, 생분해된 고분자 입자 등에 의해 주사부위의 염증이 발생하기도 하며, 주사를 위해 필요한 무균제제로 만드는 과정에서 가장 산업적으로 간편하고 보편적으로 사용되는 무균 여과법을 사용하기 어렵고, 특별한 제조 장치와 무균처리를 위해 무균 밀폐공간에서 제조해야 하는 단점을 가지고 있다.
생분해성 고분자 기반 제제의 단점을 회피할 수 있는 제제로서, WO 2005/117830는 적어도 하나의 중성 디아실리피드(예를 들어, 글리세릴 디올레이트와 같은 디아실 글리세롤) 및/또는 적어도 하나의 토코페롤; 적어도 하나의 인지질; 및 적어도 하나의 생체적합성의 산소를 포함하는 저점도 유기용매를 포함하는 액상 데포 제제(liquid depot formulation)를 개시한 바 있다. 그러나, 글리세릴 디올레이트와 같은 중성 디아실 리피드를 함유하는 제제는 낮은 생분해성의 문제를 가지고 있으며, 생체 유래물질이 아니므로 생체친화성에 한계가 있고, 염증을 유발할 가능성이 높다. 더불어, 토코페롤은 높은 점도(약 1000 mPa.s 이상, 25℃)를 가지고 있으므로, 이를 사용하여 얻어진 제제 또한 높은 점도를 가지게 되어 주사압(주입력)이 높아질 수 있다. 생체 내 주사기를 이용한 약물 등의 주입시 주사바늘의 통과가 어려울 뿐만 아니라, 환자에게 통증을 유발시키는 문제가 발생한다. 또한, 토코페롤이 생체 내 과잉투여될 경우 비타민K의 혈액응고 작용을 방해할 가능성이 있는 문제점이 존재한다(Nutrition Reviews 66(11), (2008), 624-629).
대한민국 특허등록 제10-1494594호는 솔비탄 불포화지방산 에스테르; 포스파티딜콜린 등의 포스포리피드; 및 카르복실기 또는 아민기의 이온화기를 가지지 않고 소수성 부분은 탄소수가 15개 내지 40개의 트리아실기를 가지거나 탄소링 구조를 가지는 액상결정 강화제를 포함하는 서방성 지질 초기 제제(pre-concentrate)를 개시한 바 있다. 또한, 대한민국 특허등록 제10-1586789호는 솔비탄 불포화지방산 에스테르; 포스파티딜콜린 등의 포스포리피드; 트리글리세라이드, 토코페롤 아세테이트 등의 액상결정 강화제; 및 팔미트산 등의 음이온성 정착제를 포함하는 서방성 지질 초기 제제(pre-concentrate)를 개시한 바 있다. 그러나, 솔비탄 모노올레이트는 높은 점도(약 1000 mPa.s, 25℃)를 가지고 있으므로, 이를 사용하여 얻어진 제제 또한 높은 점도를 가지게 되어 낮은 주사능(injectability)을 나타내는 문제가 있고, 생체 내 구성성분 또는 유래물질이 아니므로 투여부위에서 염증반응 등을 일으켜 안전성 문제를 야기할 수 있다.
따라서, 지속성 약물 주사 제제로서, 초기 약물방출 현상을 방지할 수 있고, 우수한 생분해성, 생체친화성 및 주사능을 갖는 서방성 주사용 약학 조성물을 개발할 필요성이 당업계에 존재한다
이에, 본 발명의 발명자들은 서방성 지질 전구 제제에 있어서, 디아실 글리세롤, 솔비탄 불포화지방산 에스테르, 및 토코페롤 또는 토코페롤 아세테이트를 포함하지 않더라도, 성분간 특정 조성비 내에서 낮은 주사압을 갖아 주사능이 우수할 뿐만 아니라, 생채 내 주입 시 안정적인 매트릭스 성상을 형성하는 할 수 있음에 착안하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 고려하여 안출된 것으로, 본 발명자들은 우수한 생분해성, 생체친화성 및 주사능을 갖는 지질 용액 형태의 서방성 주사용 약학 조성물을 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 디아실 글리세롤, 솔비탄 불포화지방산 에스테르 및/또는 토코페롤(토코페롤 아세테이트) 대신에, 생체 내에 존재 또는 유래하고, 효과적으로 생분해되는 탄소수 14개 내지 20개 (C14 내지 C20)의 불포화 지방산을 인지질과 특정 조성비로 조합하여 전구 제제(즉, pre-concentrate)를 제조하고, 이를 약리학적 활성물질과 함께 제제화할 경우, 우수한 주사능, 생체친화성 및 생분해성을 갖는 지질 용액 형태의 서방성 주사용 약학 조성물을 얻을 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 탄소수 14개 내지 20개 (C14 내지 C20)의 불포화지방산, 및 인지질을 포함하는, 지질 용액 형태의 서방성 지질 전구 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 약리학적 활성물질; 및 상기 전구 제제를 포함하는 지질 용액 형태의 서방성 주사용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 과제(들)로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제(들)는 이하의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 (a) 탄소수 14개 내지 20개 (C14∼C20)의 불포화지방산; 및 (b) 인지질을 포함하는 지질 용액 형태의 서방성 지질 전구 제제를 제공한다.
상기 전구 제제는 디아실 글리세롤, 솔비탄 불포화지방산 에스테르, 토코페롤 또는 토코페롤 아세테이트를 포함하지 않는 것일 수 있다.
상기 인지질은 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딘산, 포스파티디딜글리세린 및 스핑고미엘린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 전구 제제는 총 중량에 대하여 탄소수 14개 내지 20개 (C14∼C20)의 불포화지방산 30 ∼ 70 중량%, 및 인지질 30 ~ 70 중량%를 포함할 수 있다.
상기 전구 제제는 총 중량에 대하여 탄소수 14개 내지 20개 (C14∼C20)의 불포화지방산 50 ∼ 67 중량%, 및 인지질 33 ~ 50 중량%를 포함할 수 있다.
상기 탄소수 14개 내지 20개 (C14∼C20)의 불포화지방산 및 인지질의 중량비는 30:70 내지 70:30, 또는 50:50 내지 67:33일 수 있다.
상기 전구 제제는 (c) 선택적으로 생체 적합성 용매; 또는 (d) 선택적으로 중쇄 트리글리세라이드, 올리브유, 참깨유, 면실유, 홍화유, 피마자유, 대두유, 해바라기유, 메도우폼씨유, 옥수수유, 아몬드유, 유채씨유, 팜유, 에틸 올레이트 및 벤질 벤조에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다.
상기 생체 적합성 용매는 에탄올, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, N-메틸-2-피롤리돈, 및 벤질알코올로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 유기용매 또는 상기 유기용매의 수용액일 수 있다.
상기 전구 제제는 총 중량에 대하여 생체 적합성 용매를 1 내지 10 중량%로 포함할 수 있다.
상기 탄소수 14개 내지 20개 (C14∼C20)의 불포화지방산과 인지질의 중량합, 및 생체 적합성 용매의 중량비는 90 : 10 내지 99 : 1일 수 있다.
상기 전구 제제 총 중량에 대하여 탄소수 14개 내지 20개 (C14∼C20)의 불포화지방산 50 ∼ 55 중량%, 인지질 40 ~ 45 중량%, 및 생체 적합성 용매 1 내지 10 중량%를 포함할 수 있다.
상기 전구 제제는 총 중량에 대하여 중쇄 트리글리세라이드, 올리브유, 참깨유, 면실유, 홍화유, 피마자유, 대두유, 해바라기유, 메도우폼씨유, 옥수수유, 아몬드유, 유채씨유, 팜유, 에틸 올레이트 및 벤질 벤조에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 1 내지 35 중량%로 포함할 수 있다.
상기 전구 제제는 총 중량에 대하여 탄소수 14개 내지 20개 (C14∼C20)의 불포화지방산 20 ∼ 55 중량%; 인지질 40 ~ 50 중량%; 및 중쇄 트리글리세라이드, 올리브유, 참깨유, 면실유, 홍화유, 피마자유, 대두유, 해바라기유, 메도우폼씨유, 옥수수유, 아몬드유, 유채씨유, 팜유, 에틸 올레이트 및 벤질 벤조에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상 1 내지 35 중량%;를 포함할 수 있다.
상기 전구 제제는 25℃에서 2,000 mPa.s 미만의 점도를 갖는 것일 수 있다.
상기 전구 제제는 주사압이 10 N 이하인 것일 수 있다.
상기 주사압은 주사바늘이 20 내지 30 게이지를 갖는 조건에서 측정된 것일 수 있다.
또한, 본 발명은, 약리학적 활성물질; 및 본 발명에 따른 전구 제제;를 포함하는 지질 용액 형태의 서방성 주사용 약학 조성물을 제공한다.
상기 약리학적 활성물질은 저분자 화합물, 단백질, 펩타이드, 또는 항체일 수 있다.
상기 약리학적 활성물질이 상기 전구 제제에 대하여 0.1 mg/ml 이상의 용해도를 갖는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 지질 용액 형태의 서방성 지질 전구 제제; 및 이를 포함하는 지질 용액 형태의 서방성 주사용 약학 조성물은 낮은 점도를 가짐으로써, 종래의 전구 제제 및 이를 포함한 서방성 약학 조성물에 비하여 우수한 주사능을 나타낸다. 특히, 본 발명에 따른 지질 용액 형태의 서방성 지질 전구 제제; 및 이를 포함하는 지질 용액 형태의 서방성 주사용 약학 조성물은, 디아실 글리세롤, 솔비탄 불포화지방산 에스테르 대신에, 생체 내에 존재 또는 유래하며 또한 효과적으로 생분해되는 탄소수 14개 내지 20개 (C14 내지 C20)의 불포화지방산을 포함함으로써, 우수한 생체친화성 및 생분해성을 나타내어 서방성 주사제의 단점 중에 하나인 주사부위에서 염증반응이 나타날 가능성을 근본적으로 회피할 수 있다. 더불어, 토코페롤(토코페롤 아세테이트)를 포함하는 대신에, 상기 탄소수 14개 내지 20개 (C14 내지 C20)의 불포화 지방산을 인지질과 특정 조성비로 조합하여 전구 제제를 제조할 경우, 낮은 주사압을 갖아 주사능이 우수할 뿐만 아니라, 생채 내 주입 시 안정적인 매트릭스 성상을 형성할 수 있다.
따라서, 본 발명은 안전성이 확보된 지속성 주사제의 형태의 약학 조성물로서, 최소한 7일 이상의 지속성 방출이 가능한 약학 조성물을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 지질 용액 형태의 서방성 지질 전구 제제; 및 이를 포함하는 지질 용액 형태의 서방성 주사용 약학 조성물은 멸균 여과 등을 포함한 다양한 무균 처리 공정을 손쉽게 수행할 수 있다.
본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 상세한 설명 또는 청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 본 발명의 실시예 1 내지 13으로부터 제조된 서방성 지질 전구 제제의 성상, 수상 내 매트릭스 성상, 수상 내 액상 결정 구조, 점도 및 주사압을 나타낸 표의 이미지이다.
도 2는 본 발명의 실시예 40 및 41로부터 제조된 지질 용액 형태의 서방성 주사용 약학 조성물에 대한 시험관 내 서방출 패턴을 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실시예 42부터 제조된 지질 용액 형태의 서방성 주사용 약학 조성물에 대한 시험관 내 서방출 패턴을 나타낸 그래프이다.
도 4은 실시예 38 및 39로부터 제조된 서방성 지질 전구 제제의 메틸렌블루(methylene blue) 서방출 패턴을 나타낸 그래프이다.
도 5는 인지질(대두 유래 포스파티딜콜린; soy PC), 불포화지방산(올레산; OA) 및 물에 대한 삼성분계 상평형도이다.
도 2는 본 발명의 실시예 40 및 41로부터 제조된 지질 용액 형태의 서방성 주사용 약학 조성물에 대한 시험관 내 서방출 패턴을 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실시예 42부터 제조된 지질 용액 형태의 서방성 주사용 약학 조성물에 대한 시험관 내 서방출 패턴을 나타낸 그래프이다.
도 4은 실시예 38 및 39로부터 제조된 서방성 지질 전구 제제의 메틸렌블루(methylene blue) 서방출 패턴을 나타낸 그래프이다.
도 5는 인지질(대두 유래 포스파티딜콜린; soy PC), 불포화지방산(올레산; OA) 및 물에 대한 삼성분계 상평형도이다.
이하, 본 발명의 실시예를 첨부된 도면들을 참조하여 더욱 상세하게 설명한다. 본 발명의 실시예는 여러 가지 형태로 변형할 수 있으며, 본 발명의 범위가 아래의 실시예들로 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다. 따라서 도면에서의 요소의 형상은 보다 명확한 설명을 강조하기 위해 과장되었다.
이하, 본 발명의 지질 용액 형태의 서방성 지질 전구 제제; 및 이를 포함하는 서방성 주사용 약학 조성물에 대하여 자세하게 설명한다.
본 발명은 (a) 탄소수 14개 내지 20개 (C14∼C20)의 불포화지방산; 및 (b) 인지질을 포함하는 지질 용액 형태의 서방성 지질 전구 제제를 제공한다.
본 명세서에서 전구 제제(pre-concentrate)라 함은 지질 용액(lipid solution) 형태를 가지며, 과량의 수성 매질(물, 생체액(biological fluid) 등을 포함)에 노출될 때 내부에 100 nm 이하, 바람직하게는 1 ∼ 30 nm 범위의 포어(pore)를 다량 갖고 있는 다공성 액상 결정 매트릭스를 형성하는 제제를 말한다.
본 발명의 전구 제제에 있어서, 상기 탄소수 14개 내지 20개 (C14 내지 C20)의 불포화지방산은 인체에 존재하는 성분 중 하나로서, 인지질과 함께, 수성 매질에서 나노미터 단위(100 nm 이하, 바람직하게는 1 ∼ 30 nm 범위)의 포어(pore)를 다량 갖고 있는 다공성 액상 결정 매트릭스를 형성하는 역할을 한다. 포화지방산은 수성 매질 내에서 액상 결정 매트릭스 형성능이 낮고, 탄소수 14개 내지 20개 (C14 내지 C20)의 포화지방산은 실온에서 그 성상이 고체(solid)로 전구 제제로 제조 시 높은 점성을 나타내어 낮은 주사능(injectability)을 나타낸다. 그러나, 탄소수 14개 내지 20개 (C14 내지 C20)의 불포화지방산은 실온에서 그 성상이 액체(liquid)이며 수성 매질 내에서 높은 액상 결정 매트릭스 형성능을 나타낸다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 우수한 생체친화성과 액상 결정 형성능의 측면에서, 상기 탄소수 14개 내지 20개 (C14 내지 C20)의 불포화지방산은 바람직하게는 올레산, 리놀레산, 미리스톨레산, 팔미톨레산, 11-에이코센산(11-eicosenoic acid), 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 올레산, 리놀레산, 또는 이들의 혼합물일 수 있고, 더더욱 바람직하게는 올레산일 수 있다. 상기 탄소수 14개 내지 20개 (C14 내지 C20)의 불포화지방산은 이중결합을 1개, 2개를 갖는 불포화지방산으로 동 식물에 널리 존재는 생체 유래의 성분으로서, 우수한 생체친화성 및 생분해성을 갖는다. 올레산, 리놀레산, 미리스톨레산, 팔미톨레산, 11-에이코센산 등을 포함한 탄소수 14개 내지 20개 (C14 내지 C20)의 불포화지방산은 낮은 점도의 지질 용액을 신속히 형성함으로써 우수한 주사능(injectability)을 제공할 수 있다. 즉, 본 발명의 전구 제제는 과량의 수상과 접촉될 경우, 1시간 이내에, 바람직하게는 약 30분 이내에 강건한 액상결정 매트릭스를 형성할 수 있다. 또한, 본 발명의 전구 제제는 실온(약 25℃)에서 낮은 점도(예를 들어, 1500 mPa.s 이하, 바람직하게는 1000 mPa.s 이하)를 가짐으로써 23 내지 26 게이지의 주사기를 통해서 용이하게 생체 내로 도입될 수 있다.
상기 인지질은, 탄소수 14개 내지 20개 (C14 내지 C20)의 불포화지방산과 함께, 수성 매질에서 약물 저장소 역할을 할 수 있는 나노미터 단위의 포어(pore)를 갖는 액상 결정 매트릭스를 형성하는 역할을 하며, 또한 약리학적 활성물질의 가용화를 돕는 역할을 한다. 상기 인지질은 극성 머리기(polar head group)와 2개의 비극성 꼬리기(nonpolar tail group)를 포함하며, 대두(soybean) 또는 난황(egg yolk) 유래의 인지질을 비롯한 다양한 유래 또는 합성된 인지질을 포함한다. 상기 인지질은 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딘산, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜글리세린, 스핑고미엘린 혹은 이들의 합성 유도체(예를 들면, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디스테아릴포스파티딜콜린 등)일 수 있으며, 이들의 1종 이상의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 상기 인지질은 난황이나 대두 유래 포스타티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민 또는 포스파티딜세린일 수 있다. 보다 바람직하게는 상기 인지질은 난황이나 대두 유래 포스타티딜콜린일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 전구 제제는 총 중량에 대하여 탄소수 14개 내지 20개 (C14∼C20)의 불포화지방산 30 ∼ 70 중량%, 및 인지질 30 ~ 70 중량%를 포함할 수 있다. 상기 중량 범위 내에서는, 전구 제제를 생체 내에 주입 시 액상 결정의 형성능(즉, 매트릭스 형성능)이 우수하고, 활성성분의 지속 방출 능력이 향상되어 일주일 이상의 방출 제어 능력을 나타내며, 특히, 점도 개선(점도 감소)에 의해 주사압(주입력)이 낮아짐으로써 주사능이 현저히 향상되는 효과가 존재한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 전구 제제는 총 중량에 대하여 탄소수 14개 내지 20개 (C14∼C20)의 불포화지방산 50 ∼ 67 중량%, 및 인지질 33 ~ 50 중량%를 포함할 수 있다. 상기 중량 범위 내에서는, 전구 제제를 생체 내에 주입 시 액상 결정의 형성능이 우수하고, 활성성분의 지속 방출 능력이 향상되어 일주일 이상의 방출 제어 능력을 나타내며, 특히, 점도 개선(점도 감소)에 의해 주사압(주입력)이 낮아짐으로써 주사능이 현저히 향상되는 효과가 존재한다. 더불어, 라멜라(Lamellar) 형태의 구 보다 6방정계(Hexagonal) 형태의 구를 형성하는 비율이 높아지면서 약물의 방출 제어 능력이 향상되는 효과가 존재한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 탄소수 14개 내지 20개 (C14∼C20)의 불포화지방산 및 인지질의 중량비는 30:70 내지 70:30, 또는 50:50 내지 67:33일 수 있다. 상기 중량비 범위 내에서는, 전구 제제를 생체 내에 주입 시 액상 결정의 형성능이 우수하고, 특히, 점도 개선(점도 감소)에 의해 주사압(주입력)이 낮아짐으로써 주사능이 현저히 향상되는 효과가 존재한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 제제는 필요에 따라, (c) 선택적으로 생체 적합성 용매; 및/또는 (d) 선택적으로 중쇄 트리글리세라이드, 올리브유, 참깨유, 면실유, 홍화유, 피마자유, 대두유, 해바라기유, 메도우폼씨유, 옥수수유, 아몬드유, 유채씨유, 팜유, 에틸 올레이트 및 벤질 벤조에이트로부터 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다.
상기 생체 적합성 용매는 주사제의 형태로 인체에 도입될 수 있는 용매를 포함하며, 예를 들어 에탄올, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, N-메틸-2-피롤리돈, 및 벤질알코올로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 유기용매 또는 상기 유기용매의 수용액일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 상기 생체적합성 용매는 에탄올 또는 에탄올 수용액일 수 있다. 생체적합성 용매는 점도 조절제 역할을 하여, 주성분의 용해나 주사능을 향상시키는 역할을 한다. 생체적합성 용매를 포함하는 전구 제제를 생체내에 주사할 경우, 지속방출 데포 형태의 액상 결정이 생성되는 과정에서 생체액에 의해 희석되어 제거되게 된다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 전구 제제는 총 중량에 대하여 생체 적합성 용매를 1 내지 10 중량%, 3 내지 8 중량% 또는 4 내지 6 중량%로 포함할 수 있다. 상기 중량 범위 내에서는, 최소한의 생체 적합성 용매를 사용하면서도, 전구 제제의 점도 감소 효과가 최대화될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 탄소수 14개 내지 20개 (C14∼C20)의 불포화지방산과 인지질의 중량합, 및 생체 적합성 용매의 중량비는 90 : 10 내지 99 : 1일 수 있다. 상기 중량비 내에서는, 최소한의 생체 적합성 용매를 사용하면서도, 전구 제제의 점도 감소 효과가 최대화될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 전구 제제 총 중량에 대하여 탄소수 14개 내지 20개 (C14∼C20)의 불포화지방산 50 ∼ 55 중량%, 인지질 40 ~ 45 중량%, 및 생체 적합성 용매 1 내지 10 중량%를 포함할 수 있다. 상기 중량 범위 내에서는, 전구 제제를 생체 내에 주입 시 액상 결정의 형성능이 우수하고, 특히, 점도 개선(점도 감소)에 의해 주사압(주입력)이 낮아짐으로써 주사능이 현저히 향상되는 효과가 존재한다.
상기 중쇄 트리글리세라이드, 올리브유, 참깨유, 면실유, 홍화유, 피마자유, 대두유, 해바라기유, 메도우폼씨유, 옥수수유, 아몬드유, 유채씨유, 팜유, 에틸 올레이트 및 벤질 벤조에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상은 액상 결정의 내부 구조를 유지하는데 도움을 주는 액상 결정형성 보조제 역할을 하며 또한, 전구 제제 및 이를 포함하는 약학 조성물의 점도를 더욱 낮추는 점도 조절제의 역할을 한다. 상기 중쇄 트리글리세라이드는 탄소수 6개 또는 12개 지방산 3분자와 글리세롤 1분자로 구성되며, 예를 들어 트리카프로인(tricaproin), 트리카프릴린(tricaprylin), 트리카프린(tricaprin), 트리라우린(trilaurin), 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 전구 제제는 총 중량에 대하여 중쇄 트리글리세라이드, 올리브유, 참깨유, 면실유, 홍화유, 피마자유, 대두유, 해바라기유, 메도우폼씨유, 옥수수유, 아몬드유, 유채씨유, 팜유, 에틸 올레이트 및 벤질 벤조에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 1 내지 35 중량%, 5 내지 35 중량% 또는 5.5 내지 33 중량%로 포함할 수 있다. 상기 중량 범위 내에서는, 액상결정 형성 보조제 역할을 하는 토코페롤 또는 토코페롤 아세테이트를 포함하지 않더라도 전구 제제의 생체 내 주입 시 액상 결정 형성능이 향상되는 효과가 존재한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 전구 제제는 총 중량에 대하여 탄소수 14개 내지 20개 (C14∼C20)의 불포화지방산 20 ∼ 55 중량%, 인지질 40 ~ 50 중량%, 및 중쇄 트리글리세라이드 올리브유, 참깨유, 면실유, 홍화유, 피마자유, 대두유, 해바라기유, 메도우폼씨유, 옥수수유, 아몬드유, 유채씨유, 팜유, 에틸 올레이트 및 벤질 벤조에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상 1 내지 35 중량%를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 전구 제제의 경우 인지질에 대한 용해성이 불포화지방산 대비 상대적으로 우수한 중쇄 트리글리세라이드의 비율이 높아질수록 점도 개선 효과가 향상되는 경향을 나타낼 수 있으나, 특이하게도 중쇄 트리글리세라이드의 비율이 35 중량%를 초과하는 경우 수상 내 매트릭스 형성이 어려워짐을 확인하였다. 이에 따라, 상기 중량 범위 내에서는, 전구 제제를 생체 내 주입 시 매트릭스 형성이 우수하면서도, 점도 최소화되면서 주사능이 향상되는 효과가 존재한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 전구 제제는 디아실 글리세롤, 솔비탄 불포화지방산 에스테르, 토코페롤 또는 토코페롤 아세테이트를 포함하지 않고, 수성 매질 중에서 액상 결정을 형성하는 것일 수 있다.
상기 디아실 글리세롤의 예는 글리세릴 디팔미테이트(glyceryl dipalmitate), 글리세릴 디피타노에이트(glyceryl phytanoate), 글리세릴 팔미톨레이트(glyceryl palmitoleate), 글리세릴 디스테아레이트(glyceryl distearate), 글리세릴 디올레이트(glcyeryl dioleate), 글리세릴 디엘라이디에이트(glceryl dielaidiate), 글리세릴 디리놀레이트(glyceryl dilinoleate) 등을 포함한다. 상기 솔비탄 불포화지방산 에스테르(sorbitan unsaturated fatty acid ester)의 예는 솔비탄 모노올레이트(sorbitan monooleate), 솔비탄 모노리놀레이트(sorbitan monolinoleate), 솔비탄 모노팔미톨레이트(sorbitan monopalmitoleate), 솔비탄 모노미리스톨레이트(sorbitan monomyristoleate), 솔비탄 세스퀴올레이트(sorbitan sesquioleate), 솔비탄 세스퀴리놀레이트(sorbitan sesquilinoleate), 솔비탄 세스퀴팔미톨레이트(sorbitan sesquipalmitoleate), 솔비탄 세스퀴미리스톨레이트(sorbitan sesquimyristoleate), 솔비탄 디올레이트(sorbitan dioleate), 솔비탄 디리놀레이트(sorbitan dilinoleate), 솔비탄 디팔미톨레이트(sorbitan dipalmitoleate), 솔비탄 디미리스톨레이트(sorbitan dimyristoleate) 등을 포함한다. 상기 토코페롤 또는 토코페롤 아세테이트의 예는 D-α 토코페롤 아세테이트, DL-α 토코페롤 아세테이트 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 전구 제제는 상기한 디아실 글리세롤, 솔비탄 불포화지방산 에스테르 및 토코페롤 또는 토코페롤 아세테이트의 어느 것도 포함하지 않는다. 특히, 상기 토코페롤 또는 토코페롤 아세테이트는 액상 결정의 내부 구조를 강건하게 유지(stiffening)하는데 도움을 주며, 약리학적 활성물질의 방출속도를 지연시키는 역할을 할 수 있는 것이나, 본 발명에서는 상기 토코페롤 또는 토코페롤 아세테이트를 포함하는 대신에, 상기 탄소수 14개 내지 20개 (C14 내지 C20)의 불포화 지방산을 인지질과 특정 조성비로 조합하여 전구 제제를 제조하고, 이를 약리학적 활성물질과 함께 제제화할 경우, 낮은 주사압을 갖아 주사능이 우수할 뿐만 아니라, 생채 내 주입 시 안정적인 매트릭스 성상을 형성할 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 전구 제제는 25℃에서 2,000 mPa.s 미만, 1,000 mPa.s 미만 또는 300 mPa.s 미만의 점도를 갖는 것일 수 있다. 또한, 상기 전구 제제는 25℃에서 100 내지 2,000 mPa.s, 100 내지 1,000 mPa.s 또는 100 내지 300 mPa.s의 점도를 갖는 것일 수 있다.
더불어, 상기 전구 제제는 주사압이 10 N 이하, 1 내지 10 N, 4 내지 10 N, 6 내지 10 N인 것일 수 있다. 상기 주사압은 주사바늘이 20 내지 30 게이지 또는 23 내지 26 게이지를 갖는 조건에서 측정된 것일 수 있다. 상기한 바와 같이, 본 발명에 따른 전구 제제는 실온(약 25℃)에서 낮은 점도 가짐으로써 주사능이 향상되어, 20 내지 30 게이지 또는 23 내지 26 게이지의 주사기를 통해서 약물이 용이하게 생체 내로 도입될 수 있으며, 환자의 통증을 감소시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 약리학적 활성물질; 및 본 발명에 따른 서방성 지질 전구 제제를 포함하는 지질 형태의 서방성 주사용 약학 조성물을 제공한다. 상기 약학 조성물은 디아실 글리세롤; 솔비탄 불포화지방산 에스테르; 및/또는 토코페롤 또는 토코페롤 아세테이트;를 포함하지 않는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 약학 조성물은 디아실 글리세롤; 솔비탄 불포화지방산 에스테르; 및 토코페롤 또는 토코페롤 아세테이트를 포함하지 않는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 약리학적 활성물질(active pharmaceutical ingredient)은 저분자 화합물, 단백질, 펩타이드, 또는 항체일 수 있다. 구체적으로, 상기 약리학적 활성물질은 상기 전구 제제에 대하여 0.1 mg/ml 이상의 용해도를 갖는 약물일 수 있다. 상기 전구 제제에 0.1 mg/ml 미만의 용해도를 갖는 약리학적 활성물질은 서방성 주사제형으로 주입 용량이 많아져서 주사 통증이 크고, 서방성 제제로 제조에 어려움이 있다. 전구 제제에 대하여 0.1 mg/ml 이상의 용해도를 갖는 약리학적 활성물질의 예는 루프로라이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(예를 들어, 루프로라이드 아세테이트); 고세렐린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(예를 들어, 고세렐린 아세테이트); 엔테카비어(이의 일수화물을 포함) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 혹은 소마토스타틴 유사체(예를 들어, 옥트레오타이드, 란레오타이트 및 파시레오타이드) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 글루카곤-유사 펩타이드-1 (GLP-1) 유사체(예를 들어, 엑세나타이드, 리라글루타이드, 알비글루타이드, 둘라글루타이드, 리시세나타이드 및 세마글루타이드) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 포도당 의존성 인슐린 친화성 폴리펩타이드 (GIP)/글루카곤-유사 펩타이드-1 (GLP-1) 유사체(예를 들어, 티르제파타이드) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 트리암시놀론 아세토나이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 두타스테리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 도네패질 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 아리피프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 팔리페리돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 리스페리돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일 구현예에서, 상기 약리학적 활성물질은 팔리페리돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 상기 약리학적 활성물질은 치료학적 유효량(therapeurically effective amount)으로 본 발명의 약학 조성물에 함유될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 약리학적 활성물질은 상기 약학 조성물 총 중량에 대하여 0.1 ∼ 20 중량%, 0.1 내지 15 중량% 또는 1 내지 10 중량%의 범위로 함유될 수 있다.
본 발명에 따른 지질 용액 형태의 서방성 지질 전구 제제; 및 이를 포함하는 지질 용액 형태의 서방성 주사용 약학 조성물은 통상의 무균 처리 공정, 예를 들어 멤브레인 필터를 사용한 멸균 여과 공정, 고압증기멸균 공정, 감마선 멸균 공정 등을 수행할 수 있다.
이상의 설명은 본 발명의 기술 사상을 일 구현예를 이용하여 설명한 것으로서, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 갖는 자라면 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 수정 및 변형이 가능할 것이다. 따라서, 본 발명에서 설명된 실시예는 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이런 실시예에 의하여 본 발명의 기술 사상의 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 보호범위는 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술 사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다.
<실시예>
실시예 1 내지 39. 서방성 지질 전구 제제의 제조
하기 표 1 내지 표 5의 성분 및 함량에 따라, 서방성 지질 전구 제제을 제조하였다. 표 1 내지 표 5의 함량은 서방성 지질 전구 제제 중의 각 성분의 중량%를 나타낸다. 구체적으로, 유리 바이알에 대두(soybean) 유래의 인지질(포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티딜에탄올아민), 탄소수 14개 내지 20개 (C14 내지 C20)의 불포화지방산(올레산), 중쇄 트리글리세라이드[KollisolvTM MCT 70 (트리카프릴린 및 트리카프린의 혼합물, 중량비 약 68:32), BASF] 및/또는 생체적합성 용매(에탄올, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜(PEG400), 벤질알코올 또는 N-메틸-2-피롤리돈)를 첨가한 후, 실온에서 마그네틱 교반기로 교반하면서 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 호모게나이저(POLYTRON PT1200E, KINEMATICA)로 약 5,000 rpm 조건하에서 약 5분간 균질화한 뒤, 실온에서 약 3 시간 동안 방치하여 각각의 서방성 지질 전구 제제를 제조하였다. 총 뱃지 규모는 제제당 20g씩으로 제조하였다.
| 실시예 | |||||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | |
| 올레산 | 90 | 80 | 70 | 67 | 65 | 62 | 60 | 55 | 50 | 40 | 30 | 20 | 10 |
| 포스파티딜콜린 | 10 | 20 | 30 | 33 | 35 | 38 | 40 | 45 | 50 | 60 | 70 | 80 | 90 |
| 실시예 | ||||
| 14 | 15 | 16 | 17 | |
| 올레산 | 67 | 55 | 67 | 55 |
| 포스파티딜세린 | 33 | 45 | ||
| 포스파티딜에탄올아민 | 33 | 45 | ||
| 실시예 | |||||||||||||||
| 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | |
| 포스파티딜 콜린 |
45 | 45 | 45 | 45 | 45 | 45 | 45 | 45 | 45 | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 |
| 올레산 | 5.5 | 11 | 16.5 | 22 | 27.5 | 33 | 38.5 | 44 | 49.5 | 16 | 20 | 24 | 28 | 32 | 36 |
| 중쇄 트리글리세라이드 | 49.5 | 44 | 38.5 | 33 | 27.5 | 22 | 16.5 | 11 | 5.5 | 24 | 20 | 16 | 12 | 8 | 4 |
| 실시예 | |||||
| 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | |
| 실시예 8 | 95 | 95 | 95 | 95 | 95 |
| 프로필렌글리콜 | 5 | ||||
| PEG400 | 5 | ||||
| 에탄올 | 5 | ||||
| 벤질알코올 | 5 | ||||
| N-메틸-2-피롤리돈 | 5 | ||||
| 실시예 | ||
| 38 | 39 | |
| 올레산 | 27 | 45 |
| 포스파티딜콜린 | 63 | 45 |
| 에탄올 | 10 | 10 |
실시예 40 내지 41. 팔리페리돈을 함유하는 지질 용액 형태의 서방성 주사용 약학 조성물의 제조
상기 실시예 7 또는 실시예 9의 서방성 지질 전구 제제 80.0 ~ 99.9 중량%, 및 팔리페리돈(paliperidone) 0.1 ~ 20.0 중량%를 포함하는 지질 용액 형태의 서방성 주사용 약학 조성물을 제조하였다. 하기 표 6의 함량은 서방성 주사용 약학 조성물 중의 각 성분의 중량%를 나타낸다. 구체적으로, 상기 실시예 7 또는 실시예 9로부터 제조된 서방성 지질 전구 제제를 실온에서 호모게나이저(POLYTRON PT1200E, KINEMATICA)로 약 5,000 rpm으로 약 5분간 균질화한 뒤, 팔리페리돈을 첨가하고 실온에서 호모게나이저로 약 3,000 rpm 조건하에서 약 20분간 균질화한 뒤, 실온에서 약 3시간 동안 방치하여 지질 용액 형태의 서방성 주사용 약학 조성물을 제조하였다.
| 실시예 | ||
| 40 | 41 | |
| 실시예 7 | 90 | |
| 실시예 9 | 90 | |
| 팔리페리돈 | 10 | 10 |
실시예 42. 두타스테리드를 함유하는 지질 용액 형태의 서방성 주사용 약학 조성물의 제조
상기 실시예 37의 서방성 지질 전구 제제 99 중량%, 및 두타스테리드(dutasteride) 1 중량%를 포함하는 지질 용액 형태의 서방성 주사용 약학 조성물을 제조하였다. 하기 표 7의 함량은 서방성 지질 주사용 약학 조성물 중의 각 성분의 중량%를 나타낸다. 구체적으로, 상기 실시예 37로부터 제조된 서방성 지질 전구 제제를 실온에서 호모게나이저(POLYTRON PT1200E, KINEMATICA)로 약 5,000 rpm으로 약 5분간 균질화한 뒤, 두타스테리드를 첨가하고 실온에서 호모게나이저로 약 3,000 rpm 조건하에서 약 20분간 균질화한 뒤, 실온에서 약 3시간 동안 방치하여 지질 용액 형태의 서방성 주사용 약학 조성물을 제조하였다.
| 실시예 | |
| 42 | |
| 실시예 37 | 99 |
| 두타스테리드 | 1 |
<실험예>
실험예 1. 불포화지방산과 인지질의 조성비에 따른 전구 제제의 특성 분석
상기 실시예 1 내지 13으로부터 제조된 서방성 지질 전구 제제의 성상, 수상 내 매트릭스 성상, 수상 내 액상 결정 구조(편광현미경, x100), 점도(mPa.s at 25℃) 및 주사압(23 및 26 게이지)을 비교하였으며, 그 결과를 도 1 및 하기 표 8에 나타내었다.
상기 서방성 지질 전구 제제의 수상 내 매트릭스 성상은 서방성 지질 전구 제제를 1 ml 주사기에 충진하고 26 게이지(26 gauge)의 주사 바늘을 통하여 10 ml의 pH 7.4 인산염 완충액에 주입하였을 때의 성상을 확인하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1을 참조하면, 서방성 지질 전구 제제들은 모두 수상으로 노출되기 전 실온에서 유동성이 있는 지질 액상의 형상을 나타내었으며, 수상으로 주입하였을 때 실시예 4 내지 9에서 액상 결정 매트릭스를 형성하였다. 특히, 실시예 8 및 9는 이상적인 구형의 액상결정 매트릭스 형성함으로써, 우수한 매트릭스(액상결정) 형성능을 나타내었다.
상기 서방성 지질 전구 제제의 수상 내 액상 결정 구조는 서방성 지질 전구 제제 20 μl를 취하여 슬라이드 글라스에 얇게 도포한 뒤 20 ml의 pH 7.4 인산염 완충액이 담긴 페트리 접시(petri dish)에 슬라이드 글라스 채로 넣어 실온에서 약 3시간 방치하였다. 수상에 노출되어 형성된 액상결정 구조를 확인하기 위하여, 슬라이드 글라스 위 물기를 조심스럽게 제거하고 기포가 발생하지 않도록 커버 글라스를 덮은 뒤, 편광현미경(S38, MIC)을 이용하여 250 배율로 관찰하였으며, 그 결과는 도 1에 나타내었다. 도 1의 수상 내 액상 결정 구조 이미지를 참조하면, 본 발명에 따라 제조된 서방성 지질 전구 제제는 수상에 노출 시 6방정계(hexagonal) 구조를 형성함을 확인하였고, 이 구조는 외부 수상 환경에 대하여 지질 이중층(bilayer)의 닫힌(closed) 구조를 형성하기에 봉입된 약리활성 물질의 지속성 방출을 가능하게 한다.
상기 서방성 지질 전구 제제의 점도는 원추평판형 회전 점도계 (RM-100 touch, Ramy)를 사용하여 측정하였고, 주사압은 하기 측정 조건에서 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다. 하기 표 8를 참조하면, 실시예 1 내지 9는 25℃에서 300 mPa.s 미만의 낮은 점도를 나타내어, 주사압이 10 미만으로 매우 우수한 주사능을 나타내었다. 반면, 실시예 10은 25℃에서 1000 mPa.s를 초과하는 높은 점도를 나타내어, 주사압이 50 이상으로 현저히 저하된 주사능을 나타내었다. 한편 인지질의 종류(포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티딜에탄올아민)에 따른 서방성 지질 전구 제제의 점도 및 주사압의 차이는 없었다(Jeremy C. Wright and Diane J. Burgess, Long Acting Injections and Implants, Springer (2012)).
*주사압 측정 조건
(1) 시험장비: 인장압축시험기(스탠드: Lamy, TX-700, 로드셀: 50N 및 100N)
(2) Speed: 1 mm/sec
(3) Diplacement: 0-15 mm
(4) Temperature: 25℃
(5) Syringe: 1 mL luer slip syringe (Sungshim Medical Ltd.)
(6) Needle: 23G 1'' and 26G 1/2'', Thin wall (Koreavaccine Inc.)
|
올레산/포스파티딜콜린
(중량%) |
실시예 1
(90/10) |
실시예 2
(80/20) |
실시예 3
(70/30) |
실시예 4
(67/33) |
실시예 5
(65/35) |
실시예 6
(62/38) |
실시예 7
(60/40) |
| 점도 (mPa.s at 25℃) |
48.5 | 52.7 | 136.5 | 105.7 | 108.3 | 148.9 |
179.9 |
| 주사압 (N ; 26 gauge) |
4.32 | 4.80 | 6.85 | 6.33 | 5.36 | 7.11 | 7.70 |
| 주사압(N ; 23 gauge) | 1.97 | 2.07 | 2.83 |
2.83 |
2.19 |
2.86 |
3.17 |
| 올레산/포스파티딜콜린(중량%) |
실시예 8
(55/45) |
실시예 9
(50/50) |
실시예 10
(40/60) |
실시예 11
(30/70) |
실시예 12
(20/80) |
실시예 13
(10/90) |
|
| 점도(mPa.s at 25℃) | 221.6 | 268.8 | 16922.8 | - | - | - | |
| 주사압(N ; 26 gauge) | 7.90 | 9.93 | 50 이상 |
- | - | - | |
| 주사압(N ; 23 gauge) | 3.25 | 3.38 |
- | - | - | - | |
| 올레산/포스파티딜세린(중량%) |
실시예 14
(67/33) |
실시예 15
(55/45) |
올레산/포스파티딜에탄올아민
(중량%) |
실시예 16
(67/33) |
실시예 17
(55/45) |
||
| 점도(mPa.s at 25℃) | 104.2 | 235.2 | 점도 (mPa.s at 25℃) |
121.1 | 215.9 | ||
| 주사압(N ; 26 gauge) | 6.01 | 7.24 | 주사압 (N ; 26 gauge) |
6.59 | 7.82 | ||
| 주사압(N ; 23 gauge) | 2.80 | 3.12 | 주사압 (N ; 23 gauge) |
2.77 | 3.05 |
실험예 2. 중쇄 트리글리세라이드(MCT) 첨가에 따른 특성 분석
상기 실시예 18 내지 32로부터 제조된 서방성 지질 전구 제제의 성상, 수상 내 매트릭스 성상 및 점도(mPa.s at 25℃)를 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 분석하였으며, 그 결과를 하기 표 9에 나타내었다.
하기 표 9을 참조하면, MCT의 함량이 1 내지 35 중량%에 해당하는 실시예 21 내지 32는 수상 내 매트릭스가 형성되는 반면, MCT의 함량이 35 중량%를 초과하는 실시예 18 내지 20은 수상 내 매트릭스가 형성되지 않음을 확인할 수 있다.
더불어, 인지질(포스파티딜콜린)에 대한 용해성이 불포화지방산(올레산) 대비 상대적으로 우수한 MCT의 비율이 높아질수록 점도 개선(점도 저하) 효과가 있음을 확인할 수 있다. 특히, 전구 제제는 총 중량에 대하여 불포화지방산 20 ∼ 55 중량%, 인지질 40 ~ 50 중량%, 및 중쇄 트리글리세라이드 1 내지 35 중량%의 중량 범위를 만족하는 실시예 21 내지 26은 수상 내 매트릭스 형성이 용이할 뿐만 아니라, 25℃에서 300 mPa.s 미만의 낮은 점도를 나타내어, 매우 우수한 주사능을 나타내는 반면, 상기 3 성분의 중량 범위를 벗어나는 실시예 27 내지 32는 25℃에서 1000 mPa.s를 초과하는 높은 점도를 나타내어, 현저히 저하된 주사능을 나타내었다.
|
인지질/올레산/MCT
(중량%) |
실시예 18
(45/5.5/49.5) |
실시예 19
(45/11/44) |
실시예 20
(45/16.5/38.5) |
실시예 21
(45/22/33) |
실시예 22
(42/27.5/27.5) |
| 성상 (전구제제) |
균질하게 혼합된 맑은 용액 | ||||
| 수상 내 매트릭스 형성 여부 (pH 7.4 인산염완충액) |
매트릭스 형성되지 않음 (X) |
매트릭스 형성되지 않음 (X) |
매트릭스 형성되지 않음 (X) |
매트릭스 형성됨 (O) |
매트릭스 형성됨 (O) |
| 점도(mPa.s at 25℃) | 152.0 | 153.7 | 176.1 | 169.4 | 187.7 |
| 인지질/올레산/MCT (중량%) |
실시예 23
(45/33/22) |
실시예 24
(45/38.5/16.5) |
실시예 25
(45/44/11) |
실시예 26
(45/49.5/5.5) |
실시예 27
(60/16/24) |
| 성상 (전구제제) |
균질하게 혼합된 맑은 용액 | ||||
| 수상 내 매트릭스 형성 여부 (pH 7.4 인산염완충액) |
매트릭스 형성됨 (O) |
매트릭스 형성됨 (O) |
매트릭스 형성됨 (O) |
매트릭스 형성됨 (O) |
매트릭스 형성됨 (O) |
| 점도(mPa.s at 25℃) | 189.8 | 222.6 | 225.0 | 231.9 | 2009.3 |
| 인지질/올레산/MCT (중량%) |
실시예 28
(60/20/20) |
실시예 29
(60/24/16) |
실시예 30
(60/28/12) |
실시예 31
(60/32/8) |
실시예 32
(60/36/4) |
| 성상 (전구제제) |
균질하게 혼합된 맑은 용액 | ||||
| 수상 내 매트릭스 형성 여부 (pH 7.4 인산염완충액) |
매트릭스 형성됨 (O) |
매트릭스 형성됨 (O) |
매트릭스 형성됨 (O) |
매트릭스 형성됨 (O) |
매트릭스 형성됨 (O) |
| 점도(mPa.s at 25℃) | 3432.1 | 4991.5 | 18182.7 | 21387.8 | 20148.8 |
실험예 3. 생체적합성 용매 첨가에 따른 특성 분석
상기 실시예 33 내지 37로부터 제조된 서방성 지질 전구 제제의 점도(mPa.s at 25℃)를 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 분석하였으며, 그 결과를 하기 표 10에 나타내었다. 상기 실시예 33 내지 37은 상기 실시예 8의 조성을 갖는 전구 제제와, 생체적합성 용매를 95 : 5의 중량비로 혼합하여 제조된 전구 제제이다.
하기 표 10을 참조하면, 실시예 8에 생체적합성 용매가 적용된 실시예들은 대체로 점도 개선(점도 감소) 효과를 보였으며, 특히, 인지질에 대한 용해성이 가장 우수한 에탄올 첨가 시 점도 개선(점도 감소) 효과가 현저히 우수함을 확인할 수 있다.
|
실시예 8/용매
= 95 : 5 (중량비) |
실시에 33
(실시예 8 + 프로필렌글리콜) |
실시예 34
(실시예 8 + PEG400) |
실시예 35
(실시예 8 + 에탄올) |
실시예 36
(실시예 8 + 벤질알코올) |
실시예 37
(실시예 8 + N-메틸-2-피롤리돈) |
| 점도(mPa.s at 25℃) | 201.4 | 188.0 | 169.0 | 205.4 | 232.4 |
실험예 4. 팔리페리돈의 시험관 내 서방출 패턴 분석
상기 실시예 40 및 41로부터 제조된 지질 용액 형태의 서방성 주사용 약학 조성물에 대한 시험관 내 방출시험(invitro release tests)를 수행하여 서방성 효과를 확인하였으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다. 상기 실시예 40 및 41은 각각 실시예 7 및 9의 서방성 지질 전구 제제에 팔리페리돈을 적용한 것이다.
구체적으로, 아크릴 관(내경 14mm, 높이 15mm)의 양쪽에 각각 16 mesh와 100 mesh의 체를 부착하여 약학 조성물을 로딩할 수 있는 검체 용기를 제작하였다. 또한, 0.25 중량% 폴리소르베이트20을 포함하는 0.0825N 염산수용액의 시험액을 조제하였다. 지질 용액 형태의 서방성 주사용 약학 조성물을 각각 400 mg 씩 로딩한 검체 용기 및 상기 시험액을, 40 ml 시험 용기(외경 25mm, 높이 100mm)에 넣고, 수중 회전형 장치(BDSHWB-980R, 반디테크)에 장착하였다. 상기 장치를 37.5℃에서 25 rpm으로 교반하면서 28일 동안 샘플링한 후, 하기 조건하에서 HPLC로 분석하였다.
<HPLC 조건>
컬럼: 100 x 4.6 mm, 3 ㎛ packing L1 컬럼
이동상: 28 mM 테트라뷰틸암모늄황산 완충액 : 메탄올 = 90 : 10 (v/v)
유속: 1.0 ml/분
온도: 40℃
주입량: 20 ㎕
파장: 275 nm(자외부흡광광도계)
도 2를 참조하면, 실시예 40(올레산-인지질=6:4) 및 실시예 41(올레산-인지질=5:5)의 지질 용액 형태의 서방성 주사용 약학 조성물은 장기간 동안 효과적인 서방성 방출 패턴을 나타냄을 확인할 수 있다.
실험예 5. 두타스테리드의 시험관 내 서방출 패턴 분석
상기 실시예 42로부터 제조된 지질 용액 형태의 서방성 주사용 약학 조성물에 대한 시험관 내 방출시험(invitro release tests)를 수행하여 서방성 효과를 확인하였으며, 그 결과를 도 3에 나타내었다. 상기 실시예 42는 실시예 37의 서방성 지질 전구 제제에 두타스테리드를 적용한 것이다.
구체적으로, 아크릴 관(내경 14mm, 높이 15mm)의 양쪽에 각각 16 mesh와 100 mesh의 체를 부착하여 약학 조성물을 로딩할 수 있는 검체 용기를 제작하였다. 또한, 0.1 중량% 소듐 라우릴 설페이트를 포함하는 pH 7.4 Tris 시험액을 조제하였다. 지질 용액 형태의 서방성 주사용 약학 조성물을 각각 500 mg씩 로딩한 검체 용기 및 상기 시험액을, 40 ml 시험 용기(외경 25mm, 높이 100mm)에 넣고, 수중 회전형 장치(BDSHWB-980R, 반디테크)에 장착하였다. 상기 장치를 37.5℃에서 25 rpm으로 교반하면서 28일 동안 샘플링한 후, 하기 조건하에서 HPLC로 분석하였다.
<HPLC 조건>
컬럼: 150 x 4.6 mm, 3 ㎛ packing L1 컬럼
이동상: 아세토니트릴 : 정제수 : 트리플루오로아세트산 = 52 : 48 : 0.025 (v/v/v)
유속: 1.0 ml/분
온도: 35℃
주입량: 20 ㎕
파장: 210 nm (자외부흡광광도계)
도 3를 참조하면, 실시예 42(올레산-인지질=5.5:4.5)의 지질 용액 형태의 서방성 주사용 약학 조성물은 장기간 동안 효과적인 서방성 방출 패턴을 나타냄을 확인할 수 있다.
실험예 6. 인지질 비율에 따른 전구제제의 시험관 내 서방출 패턴 분석
서방성 지질 전구제제 중 인지질의 비율에 따른 특성을 분석하기 위하여, 실시예 38 및 39로부터 제조된 서방성 지질 전구 제제에 메틸렌 블루(methylene blue)를 실시예 40과 동일한 방법으로 적용하여, 서방성 주사용 조성물을 제조한 후, 실험예 4와 동일한 방법으로 시험관 내 서방출 패턴 분석을 수행하였으며, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4을 참조하면, 전구제제 중 인지질의 비율이 증가함에 따라 상대적으로 열린(open) 구조인 lamellar 구조의 비율이 높아지기 때문에 cumulative release(서방출 속도)가 실시예 39(hexagonal)보다 실시예 38(lamellar)에서 더 빠른 것을 확인할 수 있다. 이를 통하여, 전구제제의 내부 구조는 서방출 패턴에 큰 영향을 줄 수 있음을 확인할 수 있다.
실험예 7. 인지질/불포화지방산/물에 대한 삼성분계 상평형도(ternary phase diagram) 분석
인지질(대두 유래 포스파티딜콜린; soy PC), 불포화지방산(올레산; OA) 및 물에 대한 삼성분계 상평형도를 도 5에 나타내었다.
도 5를 참조하면, 불포화지방산과 인지질의 조성비에 따라서 형성되는 내부 구조(internal phase)가 달라질 수 있으며, 이와 더불어 겔 강도 및 점도 등의 특성이 달라지는데, 이는 α-토코페롤 또는 α-토코페롤 아세테이트와 같은 액상결정 강화제 없이도 조성비에 따라 약리활성 물질의 방출 패턴 등의 특성 조절이 가능함을 의미할 수 있다.
위 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 지질 용액 형태의 서방성 지질 전구 제제; 및 이를 포함하는 지질 용액 형태의 서방성 주사용 약학 조성물은, 디아실 글리세롤, 솔비탄 불포화지방산 에스테르 대신에, 생체 내에 존재 또는 유래하며 또한 효과적으로 생분해되는 탄소수 14개 내지 20개 (C14 내지 C20)의 불포화지방산을 포함함으로써, 우수한 생체친화성 및 생분해성을 나타내어 서방성 주사제의 단점중에 하나인 주사부위에서 염증반응이 나타날 가능성을 근본적으로 회피할 수 있을 것으로 판단된다. 더불어, α-토코페롤(α-토코페롤 아세테이트)를 포함하는 대신에, 상기 탄소수 14개 내지 20개 (C14 내지 C20)의 불포화 지방산을 인지질과 특정 조성비로 조합하여 전구 제제를 제조하고, 이를 약리학적 활성물질과 함께 제제화함으로써, 낮은 주사압을 갖아 주사능이 우수할 뿐만 아니라, 생채 내 주입 시 안정적인 매트릭스 성상을 형성하는 할 수 있음을 확인하였다.
이상의 상세한 설명은 본 발명을 예시하는 것이다. 또한 전술한 내용은 본 발명의 바람직한 실시 형태를 나타내어 설명하는 것이며, 본 발명은 다양한 다른 조합, 변경 및 환경에서 사용할 수 있다. 즉 본 명세서에 개시된 발명의 개념의 범위, 저술한 개시 내용과 균등한 범위 및/또는 당업계의 기술 또는 지식의 범위 내에서 변경 또는 수정이 가능하다. 저술한 실시예는 본 발명의 기술적 사상을 구현하기 위한 최선의 상태를 설명하는 것이며, 본 발명의 구체적인 적용 분야 및 용도에서 요구되는 다양한 변경도 가능하다. 따라서 이상의 발명의 상세한 설명은 개시된 실시 상태로 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다. 또한 첨부된 청구 범위는 다른 실시 상태도 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (19)
- (a) 탄소수 14개 내지 20개 (C14∼C20)의 불포화지방산; 및
(b) 인지질;을 포함하는 지질 용액 형태의 서방성 지질 전구 제제. - 제1항에 있어서,
상기 전구 제제는 디아실 글리세롤, 솔비탄 불포화지방산 에스테르, 토코페롤 또는 토코페롤 아세테이트를 포함하지 않는 것인, 전구 제제. - 제1항에 있어서,
상기 인지질은 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딘산, 포스파티디딜글리세린 및 스핑고미엘린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 전구 제제. - 제1항에 있어서,
상기 전구 제제는 총 중량에 대하여 탄소수 14개 내지 20개 (C14∼C20)의 불포화지방산 30 ∼ 70 중량% 및 인지질 30 ~ 70 중량%를 포함하는 것인, 전구 제제. - 제4항에 있어서,
상기 전구 제제는 총 중량에 대하여 탄소수 14개 내지 20개 (C14∼C20)의 불포화지방산 50 ∼ 67 중량% 및 인지질 33 ~ 50 중량%를 포함하는 것인, 전구 제제. - 제1항에 있어서,
상기 탄소수 14개 내지 20개 (C14∼C20)의 불포화지방산 및 인지질의 중량비는 30:70 내지 70:30, 또는 50:50 내지 67:33인, 전구 제제. - 제1항에 있어서,
상기 전구 제제는
(c) 선택적으로 생체 적합성 용매; 또는
(d) 선택적으로 중쇄 트리글리세라이드, 올리브유, 참깨유, 면실유, 홍화유, 피마자유, 대두유, 해바라기유, 메도우폼씨유, 옥수수유, 아몬드유, 유채씨유, 팜유, 에틸 올레이트 및 벤질 벤조에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 추가로 포함하는 것인, 전구 제제. - 제7항에 있어서,
상기 생체 적합성 용매는 에탄올, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, N-메틸-2-피롤리돈, 및 벤질알코올로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 유기용매 또는 상기 유기용매의 수용액인, 전구 제제. - 제7항에 있어서,
상기 전구 제제는 총 중량에 대하여 생체 적합성 용매를 1 내지 10 중량%로 포함하는 것인, 전구 제제. - 제7항에 있어서,
상기 탄소수 14개 내지 20개 (C14∼C20)의 불포화지방산과 인지질의 중량합, 및 생체 적합성 용매의 중량비는 90 : 10 내지 99 : 1인, 전구 제제. - 제7항에 있어서,
상기 전구 제제는 총 중량에 대하여 탄소수 14개 내지 20개 (C14∼C20)의 불포화지방산 50 ∼ 55 중량%, 인지질 40 ~ 45 중량%, 및 생체 적합성 용매 1 내지 10 중량%를 포함하는 것인, 전구 제제. - 제7항에 있어서,
상기 전구 제제는 총 중량에 대하여 중쇄 트리글리세라이드, 올리브유, 참깨유, 면실유, 홍화유, 피마자유, 대두유, 해바라기유, 메도우폼씨유, 옥수수유, 아몬드유, 유채씨유, 팜유, 에틸 올레이트 및 벤질 벤조에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 1 내지 35 중량%로 포함하는 것인, 전구 제제. - 제7항에 있어서,
상기 전구 제제는 총 중량에 대하여 탄소수 14개 내지 20개 (C14∼C20)의 불포화지방산 20 ∼ 55 중량%; 인지질 40 ~ 50 중량%; 및 중쇄 트리글리세라이드, 올리브유, 참깨유, 면실유, 홍화유, 피마자유, 대두유, 해바라기유, 메도우폼씨유, 옥수수유, 아몬드유, 유채씨유, 팜유, 에틸 올레이트 및 벤질 벤조에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상 1 내지 35 중량%;를 포함하는 것인, 전구 제제. - 제1항에 있어서,
상기 전구 제제는 25℃에서 2,000 mPa.s 미만의 점도를 갖는 것인, 전구 제제. - 제1항에 있어서,
상기 전구 제제는 주사압이 10 N 이하인 것인, 전구 제제. - 제15항에 있어서,
상기 주사압은 주사바늘이 20 내지 30 게이지를 갖는 조건에서 측정된 것인, 전구 제제. - 약리학적 활성물질; 및
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 전구 제제를 포함하는 지질 용액 형태의 서방성 주사용 약학 조성물. - 제17항에 있어서,
상기 약리학적 활성물질은 저분자 화합물, 단백질, 펩타이드, 또는 항체인 것인, 약학 조성물. - 제17항에 있어서,
상기 약리학적 활성물질이 상기 전구 제제에 대하여 0.1 mg/ml 이상의 용해도를 갖는 것인, 약학 조성물.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20210151153 | 2021-11-05 | ||
| KR1020210151153 | 2021-11-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230065921A true KR20230065921A (ko) | 2023-05-12 |
Family
ID=86241905
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020220146375A KR20230065921A (ko) | 2021-11-05 | 2022-11-04 | 신규한 서방성 지질 전구 제제 및 이를 포함하는 서방성 주사용 약학 조성물 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20230065921A (ko) |
| WO (1) | WO2023080712A1 (ko) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101494594B1 (ko) * | 2011-08-30 | 2015-02-23 | 주식회사 종근당 | 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| KR101586789B1 (ko) * | 2012-12-28 | 2016-01-19 | 주식회사 종근당 | 양이온성 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| RU2019116003A (ru) * | 2013-03-15 | 2019-07-17 | Ритм Фармасьютикалз, Инк. | Фармацевтические композиции |
| KR20210097153A (ko) * | 2018-11-30 | 2021-08-06 | 에보니크 오퍼레이션즈 게엠베하 | 인지질 및 지방산 염의 분산액을 포함하는 제제 |
| KR102186704B1 (ko) * | 2019-02-18 | 2020-12-04 | (주)아이엠디팜 | 서방성 지질 전구 제제 및 이를 포함하는 지질 용액 형태의 서방성 주사용 약학 조성물 |
-
2022
- 2022-11-04 KR KR1020220146375A patent/KR20230065921A/ko unknown
- 2022-11-04 WO PCT/KR2022/017240 patent/WO2023080712A1/ko unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2023080712A1 (ko) | 2023-05-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11135215B2 (en) | Opioid formulations | |
| JP6081479B2 (ja) | 頑強な徐放性ペプチド製剤 | |
| US20220125888A1 (en) | Sustained-release lipid preformulation and pharmaceutical composition for sustained-release injection in form of lipid solution containing same | |
| EP1888031B1 (en) | Glp-1 analogue formulations | |
| CA2690715C (en) | Peptide slow-release formulations | |
| US20130190341A1 (en) | High bioavailability opioid formulations | |
| KR20100061493A (ko) | 산을 함유하는 지질 제형 | |
| US20240131021A1 (en) | Opioid formulations | |
| JP6374380B2 (ja) | ソマトスタチン受容体作動薬製剤 | |
| KR102365844B1 (ko) | 서방성 지질 전구 제제 및 이를 포함하는 지질 용액 형태의 서방성 주사용 약학 조성물 | |
| JP2019529408A (ja) | プロスタサイクリン類似体製剤 | |
| KR20230065921A (ko) | 신규한 서방성 지질 전구 제제 및 이를 포함하는 서방성 주사용 약학 조성물 | |
| KR20200135280A (ko) | 지속 방출 펩티드 제형 | |
| RU2805746C2 (ru) | Липидная прекомпозиция с замедленным высвобождением и содержащая ее фармацевтическая композиция для инъекции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора | |
| KR20220025769A (ko) | 서방성 지질 전구 제제 및 이를 포함하는 지질 용액 형태의 서방성 주사용 약학 조성물 |