CN117180281B - 棕榈酸帕利哌酮制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了棕榈酸帕利哌酮制剂及其制备方法和应用，涉及药物制剂领域，该棕榈酸帕利哌酮制剂包括棕榈酸帕利哌酮、聚山梨酯、聚乙二醇、柠檬酸一水合物、鼠李糖脂、1,2‑棕榈酰磷脂酰甘油、中链甘油三酯、缓冲盐和pH调节剂。本发明攻克了棕榈酸帕利哌酮制剂稳定性的技术难题，最终制得的棕榈酸帕利哌酮制剂具有稳定、长效的特点，能够用于精神分裂症急性期和维持期的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及棕榈酸帕利哌酮制剂及其制备方法和应用。
背景技术
棕榈酸帕利哌酮是利培酮的主要活性代谢产物，其作用机制尚不明确，但目前主要认为棕榈酸帕利哌酮是通过对D2受体和5-HT2受体拮抗药联合介导发挥抗精神病作用（参见书籍：熊方武，余传隆等, 中国临床药物大辞典 化学药卷 上[M].北京：中国医药科技出版社, 2018:1396-1397.）。棕榈酸帕利哌酮作原料药，是帕利哌酮的前药，通过偶联棕榈酸形成难溶性前药，在体内缓慢水解得到帕利哌酮，通过对帕利哌酮的吸收实现长效给药。棕榈酸帕利哌酮的口服剂型和注射剂型用于治疗青年和成人的精神分裂症，口服剂型还用于单一疗法治疗情感分裂性精神障碍或作为情绪稳定剂辅助治疗抑郁症。
目前，棕榈酸帕利哌酮的原研药有善思达（棕榈酸帕利哌酮注射液）和善妥达（棕榈酸帕利哌酮注射液（3M））。而为了进一步提高棕榈酸帕利哌酮制剂的稳定性、长效性，降低成本等，相关仿制药或相关研究相继出现，例如专利CN110279659A公开了棕榈酸帕利哌酮制剂及其制备方法，包括棕榈酸帕利哌酮90-95份，聚山梨酯6-8份，枸橼酸2-4份，磷酸氢二钠2-4份，磷酸二氢钠1-3份，聚乙二醇15-20份，氢氧化钠1.5-2.5份，加水至600份，通过预分散、混合和球磨制得棕榈酸帕利哌酮制剂。该棕榈酸帕利哌酮制剂的粒径分布稳定，具有缓释及长效等特点，可用于治疗精神分裂症。
专利CN116687849A公开了棕榈酸帕利哌酮注射液的制备方法，包括以下步骤：配制含表面活性剂、稳定剂、pH调节剂的棕榈酸帕利哌酮混悬液；利用球磨法将混悬液研磨至目标粒径，得到目标粒径的混悬液；向目标粒径的混悬液加注射用水稀释至目标浓度，得到终混悬液；将终混悬液进行加压处理，经灌装得到棕榈酸帕利哌酮注射液。该棕榈酸帕利哌酮注射液在整个贮存周期内的粒径具有良好的稳定性，明显改善了样品的突释现象。
但目前为止，现有技术中的棕榈酸帕利哌酮制剂释放的稳定性亦然是急需解决的难点问题，尤其是在经过长期放置后，药物的稳定性将急剧下降，其粒径、有关物质含量以及释放度情况均会发生明显的变化。针对现有技术存在的问题，寻找一种稳定、长效的特点的棕榈酸帕利哌酮制剂及其制备方法和应用十分必要。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供了棕榈酸帕利哌酮制剂及其制备方法和应用，该棕榈酸帕利哌酮制剂具有稳定、长效的特点，能够用于精神分裂症急性期和维持期的治疗。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供了一种棕榈酸帕利哌酮制剂，包括棕榈酸帕利哌酮、聚山梨酯、聚乙二醇、柠檬酸一水合物、鼠李糖脂、1,2-棕榈酰磷脂酰甘油、中链甘油三酯、缓冲盐和pH调节剂。
进一步地，所述的棕榈酸帕利哌酮制剂，包括150-160份棕榈酸帕利哌酮、10-15份聚山梨酯、25-36份聚乙二醇、2-8份柠檬酸一水合物、1-7份鼠李糖脂、2-5份1,2-棕榈酰磷脂酰甘油、5-9份中链甘油三酯、5-9份缓冲盐和2-3份pH调节剂。
优选地，所述的棕榈酸帕利哌酮制剂，包括156份棕榈酸帕利哌酮、12份聚山梨酯、30份聚乙二醇、5份柠檬酸一水合物、5份鼠李糖脂、3份1,2-棕榈酰磷脂酰甘油、7份中链甘油三酯、7.5份缓冲盐和2.84份pH调节剂。
进一步地，所述鼠李糖脂、1,2-棕榈酰磷脂酰甘油和中链甘油三酯的重量比为（1-7）:（2-5）:（5-9）。
优选地，所述鼠李糖脂、1,2-棕榈酰磷脂酰甘油和中链甘油三酯的重量比为5:3:7。
进一步地，所述缓冲盐包括无水磷酸氢二钠和/或磷酸二氢钠一水合物。优选地，所述缓冲盐包括重量比为1:1的无水磷酸氢二钠和磷酸二氢钠一水合物。
优选地，所述聚山梨酯为聚山梨酯20；所述聚乙二醇为聚乙二醇4000。
进一步地，所述pH调节剂包括氢氧化钠。
进一步地，本发明还提供了上述的棕榈酸帕利哌酮制剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）将棕榈酸帕利哌酮、聚山梨酯和水混合、研磨，得到物料A；
（2）将聚乙二醇、柠檬酸一水合物、鼠李糖脂、1,2-棕榈酰磷脂酰甘油、中链甘油三酯、缓冲盐、pH调节剂和水混合后，得到物料B；
（3）将物料A和物料B混合，即得。
进一步地，步骤（1）中所述研磨为湿法研磨。
进一步地，所述水为无菌注射用水。
进一步地，步骤（1）中所述混合的转速为400-600rpm，时间为100-240min。
优选地，步骤（1）中所述混合的转速为500rpm，时间为120min。
在一些具体的实施方式中，所述棕榈酸帕利哌酮制剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）将注射用水转移到不锈钢容器中。加入聚山梨酯20并混合溶解。 将溶液通过无菌0.2μm过滤器过滤到无菌不锈钢容器中进行灭菌。将棕榈酸帕利哌酮（无菌级）分散到溶液中并混合直至均匀。悬浮液在研磨室中使用锆珠作为研磨介质进行无菌研磨，直至达到所需的粒度。将悬浮液通过40μm过滤器无菌过滤到无菌不锈钢容器中。
（2）注射用水转移至不锈钢容器中，注射用柠檬酸一水合物、鼠李糖脂、1,2-棕榈酰磷脂酰甘油、中链甘油三酯、无水磷酸氢二钠、一水磷酸二氢钠、氢氧化钠均使用，加入聚乙二醇4000混合至溶解。
（3）将步骤（2）得到的溶液通过无菌0.2μm过滤器过滤进行灭菌，并在无菌条件下转移到悬浮液中。混合悬浮液直至均匀。
（4）将悬浮液无菌填充到无菌注射器中。根据所需的剂量灌装。
进一步地，本发明提供的上述的棕榈酸帕利哌酮制剂或上述的制备方法制得的棕榈酸帕利哌酮制剂能够用于制备治疗精神分裂症药物。
进一步地，所述棕榈酸帕利哌酮制剂的给药方式包括口服、注射、吸入或透皮。
进一步地，所述棕榈酸帕利哌酮制剂为白色至灰色的混悬液。
进一步地，所述棕榈酸帕利哌酮制剂的规格为：0.25mL:25mg；0.5mL:50mg；0.75mL:75mg；1.0mL:100mg；1.5mL:150mg；浓度均为100mg/mL。
本发明所取得的技术效果是：
本发明通过优化棕榈酸帕利哌酮制剂辅料等成分，将聚山梨酯作为润湿剂，聚乙二醇作为助悬剂，柠檬酸一水合物作为螯合剂，同时配合鼠李糖脂、1,2-棕榈酰磷脂酰甘油、中链甘油三酯三者的协同作用，攻克了制剂释放稳定性这一技术难点，最终制得的棕榈酸帕利哌酮制剂在质量、疗效层面与原研药具有一致性，同时具有稳定、长效的特点，加速稳定性可以维持6个月，能够用于精神分裂症急性期和维持期的治疗。
具体实施方式
以下通过特定的具体实施例和对比例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围。
当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同意义。
值得说明的是，本发明中使用的原料均为普通市售产品，因此对其来源不做具体限定。
实施例1-3、对比例1-4
表1 本发明中棕榈酸帕利哌酮制剂处方（单位：mg/mL）
上表中，实施例1-3的制备方法包括以下步骤：
（1）将注射用水转移到不锈钢容器中。加入聚山梨酯20并混合溶解。将溶液通过无菌0.2μm过滤器过滤到无菌不锈钢容器中进行灭菌。将棕榈酸帕利哌酮（无菌级）分散到溶液中并混合直至均匀，混合的转速为400-600rpm（实施例1具体为400rpm，实施例2具体为600rpm，实施例3具体为500rpm），时间为100-240min（实施例1具体为240min，实施例2具体为100min，实施例3具体为120min）。悬浮液在研磨室中使用锆珠作为研磨介质进行无菌研磨，直至达到所需的粒度。将悬浮液通过40μm过滤器无菌过滤到无菌不锈钢容器中。
（2）注射用水转移至不锈钢容器中，注射用柠檬酸一水合物、鼠李糖脂、1,2-棕榈酰磷脂酰甘油、中链甘油三酯、无水磷酸氢二钠、一水磷酸二氢钠、氢氧化钠均使用，加入聚乙二醇4000混合至溶解。
（3）将步骤（2）得到的溶液通过无菌0.2μm过滤器过滤进行灭菌，并在无菌条件下转移到悬浮液中。混合悬浮液直至均匀。
（4）将悬浮液无菌填充到无菌注射器中。根据所需的剂量灌装。
对比例1-4的制备方法与实施例3相近，区别仅在于，制备时根据处方情况不加入对应成分，各成分的含量根据处方规定加入。
一、本发明中棕榈酸帕利哌酮制剂的缓释情况
1.1 试验方法
表2展示了本发明中棕榈酸帕利哌酮制剂的释放度检测方法。
表2 本发明中棕榈酸帕利哌酮制剂的释放度检测方法
1.2 试验结果
表3 本发明中各实施例和对比例棕榈酸帕利哌酮制剂的释放度情况（单位：%）
1.3 试验结论
由上表可知，本发明中的棕榈酸帕利哌酮制剂具有良好的缓释效果，其体外释放度在1.5min、20min、45min等均符合进口标准要求，溶出平台时间后移，其在140min-150min时仍可继续释放。对于其余对比例样品而言，易出现突释情况或在60min-120min时即已经达到了溶出平台，不利于长效释放。
二、本发明中棕榈酸帕利哌酮制剂的稳定性
2.1试验方法
考察各实施例和对比例制剂在高于贮藏温度和湿度条件下的稳定性，40℃±2℃、75%RH±5%RH，于0、3、6月分别取样检测样本的有关物质含量，同时，于0、6月取样检测样本在取样时间为1.5min、20min和45min时的释放度情况。
2.2 试验结果
表4 本发明中各实施例和对比例棕榈酸帕利哌酮制剂的有关物质随时间变化情况（单位：%）
（注：表中ND为未检出。）
表5 本发明中各实施例和对比例棕榈酸帕利哌酮制剂的释放度随时间变化情况
2.3 试验结论
由表4-5可知，本发明中的棕榈酸帕利哌酮制剂在进行加速稳定试验后，有关物质含量以及释放度情况变化不明显，加速稳定性可以维持6个月。对于其余对比例样品而言，加速试验易造成有关物质含量提高、释放度下降，部分样品的释放度将不满足于进口标准要求。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (8)
1.一种棕榈酸帕利哌酮制剂，其特征在于：包括150-160份棕榈酸帕利哌酮、10-15份聚山梨酯、25-36份聚乙二醇、2-8份柠檬酸一水合物、1-7份鼠李糖脂、2-5份1,2-棕榈酰磷脂酰甘油、5-9份中链甘油三酯、5-9份缓冲盐和2-3份pH调节剂。
2.根据权利要求1所述的棕榈酸帕利哌酮制剂，其特征在于：包括156份棕榈酸帕利哌酮、12份聚山梨酯、30份聚乙二醇、5份柠檬酸一水合物、5份鼠李糖脂、3份1,2-棕榈酰磷脂酰甘油、7份中链甘油三酯、7.5份缓冲盐和2.84份pH调节剂。
3.根据权利要求1所述的棕榈酸帕利哌酮制剂，其特征在于：所述鼠李糖脂、1,2-棕榈酰磷脂酰甘油和中链甘油三酯的重量比为5:3:7。
4.根据权利要求1所述的棕榈酸帕利哌酮制剂，其特征在于：所述缓冲盐包括无水磷酸氢二钠、磷酸二氢钠一水合物。
5.根据权利要求1所述的棕榈酸帕利哌酮制剂，其特征在于：所述pH调节剂包括氢氧化钠。
6.如权利要求1-5任一项所述的棕榈酸帕利哌酮制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）将棕榈酸帕利哌酮、聚山梨酯和水混合、研磨，得到物料A；
（2）将聚乙二醇、柠檬酸一水合物、鼠李糖脂、1,2-棕榈酰磷脂酰甘油、中链甘油三酯、缓冲盐、pH调节剂和水混合后，得到物料B；
（3）将物料A和物料B混合，即得。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述混合的转速为400-600rpm，时间为100-240min。
8.如权利要求1-5任一项所述的棕榈酸帕利哌酮制剂或权利要求6-7任一项所述的制备方法制得的棕榈酸帕利哌酮制剂在制备治疗精神分裂症药物中的应用。
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