KR102096391B1 - 액상결정 구조체를 형성하는 오메가-3-지방산 조성물 - Google Patents

액상결정 구조체를 형성하는 오메가-3-지방산 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 액상결정 구조체를 형성하는 오메가-3-지방산 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 위장관액과 같은 수성 매질에 노출 시, 액상결정 구조체를 형성하는 양쪽성 지질과 오메가-3 지방산 또는 이의 유도체 및 액상결정 구조 형성 보조제를 포함하는 오메가-3 지방산 조성물을 제공함으로써 위장관에서 소화와 무관하게 열역학적으로 안정한 구조의 농도전이형 액상결정을 자발적으로 형성함으로써 오메가-3-지방산의 가용화 및 흡수율을 촉진시킬 뿐 아니라, 이를 통하여 종래의 오메가-3-지방산 제제의 연질캡슐보다 30% 이상 축소된 제형을 제공하여 고령 환자군 등의 복용 용이성을 개선시키고, 체내 용출 및 흡수가 증가된 오메가-3-지방산 제제를 제공할 수 있다.

Description

액상결정 구조체를 형성하는 오메가-3-지방산 조성물{Omega-3-fatty acid composition forming liquid crystal structures}
본 발명은 위장관액과 같은 수성 매질에 노출 시, 액상결정 구조체를 형성하는 양쪽성 지질과 오메가-3 지방산 또는 이의 유도체를 포함하는 오메가-3 지방산 조성물에 관한 것이다.
오메가-3-지방산은 탄소 사슬 끝에서 세 번째 탄소 원자에 이중 결합을 갖는 다중 불포화지방산 (polyunsaturated fatty acid)으로, 주로 생선류의 기름에 존재하고 참깨 등의 식물에도 존재하는 것으로 알려져 있다. 인간 생리에 관여하는 주요 오메가-3-지방산은 알파-리놀레산 (α-linoleic acid), 에이코사펜타엔산 (eicosapentaenoic acid ; EPA), 도코사헥사엔산 (docosahexaenoic acid ; DHA)이며, 지단백질 대사 개선 (혈중 지질 수치 개선), 심혈관질환 억제 및 개선, 고혈압 개선, 면역계 조절, 안구·생식기 및 신경계 발달 및 기능에 작용 등의 생리활성을 갖고 있는 것으로 알려져 있다.
일반적으로 자연계 상태의 생선 오일에는 EPA 및 DHA가 트리글리세리드 (triglyceride)형태로 오메가-3-지방산이 존재하고 있다. 자연계 상태의 생선 오일은 저순도 등의 문제 때문에 EPA 및 DHA를 에틸 에스테르 형태로 가공·농축·정제하여 Omacor, Lovaza, Omtryg 등 다양한 상품명으로 판매되고 있다.
오메가-3-지방산이 생체막을 지나 체내로 흡수되기 위해서는 위장관 내에서 담즙산과 효소의 작용을 받는 소화, 특히 유화 (emulsification) 과정에 의해 지방산으로 분해 후 위장관 상피세포로 흡수되어야 하며, 다시 상피세포 내에서 글리세롤기와의 재에스테르화(re-esterification) 및 킬로미크론 형성을 통해 전신 순환계로 흡수된다. 이 때, 오메가-3-지방산의 분자구조 형태에 따라 흡수율의 차이가 존재한다.
현재 다양한 상품으로 시판 중인 오메가-3-지방산 에틸 에스테르 (omega-3-acid ethyl esters) 형태의 경우 소화에 관여하는 효소의 낮은 활성 및 글리세롤기의 부재로 트리글리세리드 형태에 비해 생체이용률이 낮은 문제가 있다.
고순도의 오메가-3-지방산의 흡수율을 개선하기 위해 몇몇 제형이 개발되어 왔다. 예를 들어, 유리 지방산 형태의 오메가-3 농축액인 Epanova, 재에스테르화 트리글리세리드 형태 (re-esterification triglyceride) 및 인지질 (phospholipids) 결합 형태의 건강기능식품 등이 있으나, 여전히 낮은 흡수율 및 음식 섭취 전·후 흡수율의 큰 차이 (food effect), 연질캡슐 제형의 큰 크기로 인한 환자 복약순응도 등의 문제가 있다.
오메가-3-지방산의 생체이용률을 개선하기 위해, WO 2012/032417은 오메가-3-지방산 에틸 에스테르 및 트리글리세리드를 적어도 하나의 유리 지방산; 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 수용액 상에서 자가-나노에멀젼화 약물 전달 시스템(SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템(SMEDDS), 또는 자가-에멀젼화 약물 전달 시스템(SEDDS)를 형성하는 지질 농축액을 개시한 바 있다. 그러나 자가-에멀젼화 시스템의 경우 수용액 내에서 에멀젼화되기 위해서는 오일 성분에 비해 수 배 조성비의 계면활성제 및 보조-계면활성제 (co-surfactant)가 함유되어야 하며, 만약 계면활성제의 비율이 낮을 경우에는 자가유화 에멀젼이 잘 이루어지지 않고 오일 성분인 오메가-3-지방산이 위장관내에서 유화되지 않고 분리되어 제대로 흡수가 이루어지지 않을 수 있다. 또한, 자가 유화시스템이 아닌 일반 에멀젼시스템을 형성하려하여도 위장관의 연동 운동 등 생체 조건 보다 강한 전단력 등이 필요하여 체내 환경에서는 불충분한 효과를 야기할 수 있다. 또한, 에멀젼(emulsion)은 열역학적으로 불안정하며, 형성을 위해 많은 계면활성제（surfactant) 및 보조-계면활성제의 양이 필요하다. 그러므로 이러한 자가 유화시스템을 형성하기 위해서는 오일 성분과 이를 유화하기 위한 많은 계면활성제로 인해 제형의 총 중량이 많아지고, 제형의 크기가 커져 환자가 약을 복용하기 어렵다는 단점을 가지고 있다.
오메가-3-지방산의 효과적인 약물 전달을 위해, 에이코사펜타엔산; 및 글리세릴 모노올레이트를 포함하고 이들을 유기용매에 용해 후 액상결정 조성물을 제조하는 것이 개시된 바 있다 (A. Angelova et al., ACS Omega, 3, 2018, 3235-3247). 그러나 수용액 상에 노출 시 자발적으로 액상결정이 형성되는 시스템이 아닌, 유기 용매 (chloroform) 조건 하에 혼합하고, 유기 용매를 휘발시킨 뒤, 제한적인 환경 (pH 7.0 인산염 완충액)을 첨가하고 강한 외부 에너지 (ultrasonication)를 통해 액상결정 입자를 형성할 수 있었다. 이는 실제 임상에 적용 가능한 제형으로서 적용의 한계가 존재한다.
따라서, 음식 섭취에 따른 흡수 영향을 최소화 하고 위장관 내에서의 흡수율을 개선하여 제형의 크기를 축소함으로써 투약 용이성을 높인 오메가-3-지방산 조성물의 개발에 대한 필요성이 요구되고 있다.
대한민국공개특허 제10-2018-0092296호 (2018.08.17. 공개)
상기 문제점을 해결하기 위해, 본 발명은 위장관액과 같은 수성 매질에 노출 시, 액상결정 구조체를 형성하는 양쪽성 지질, 자발적 액상 결정 구조 형성 보조제와 오메가-3-지방산 또는 이의 유도체가 포함된 조성물을 제공하여, 오메가-3-지방산의 흡수율을 향상시킴으로써 축소된 크기의 오메가-3-지방산 제제를 제공하여 복용성이 개선된 오메가-3-지방산 조성물로 제공하고자 한다.
본 발명은 탄소수 14개 내지 20개(C14∼C20)의 비극성 꼬리기와, 하이드록시(-OH) 또는 카르복실기(-COOH)를 갖는 극성 머리기를 포함하는 양쪽성 지질을 포함하여 이루어진 액상결정 형성제; 및 오메가-3-지방산 또는 이의 유도체; 및 지질 성분의 액상결정 구조 형성 보조제를 포함하며, 수성매질에서 자발적으로 액상결정을 형성하는 오메가-3-지방산 조성물을 제공한다.
본 발명의 오메가-3-지방산 조성물에 있어서, 상기 탄소수 14개 내지 20개(C14∼C20)의 비극성 꼬리기와, 하이드록시(-OH) 또는 카르복실기(-COOH)를 갖는 극성 머리기를 포함하는 양쪽성 지질을 포함하여 이루어진 액상결정 형성제 (액상결정 구조 형성 보조제 포함) 및 오메가-3-지방산 또는 이의 유도체는, 조성물 총100 중량부에 대하여, 20 ~ 60 중량부 및 40 ~ 80 중량부의 범위로 각각 존재할 수 있다. 또한, 액상결정 형성제 및 액상결정 구조 형성 보조제는 중량비 10 : 1 내지 2 : 8로 존재할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 오메가-3-지방산 조성물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 오메가-3-지방산 경구제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 오메가-3-지방산 조성물을 포함하는 오메가-3-지방산 젤라틴 연질캡슐을 제공한다.
본 발명에 따르면, 양쪽성 지질로 이루어진 액상결정 형성제가 위장관에서 소화와 무관하게 열역학적으로 안정한 구조의 농도전이형 액상결정을 자발적으로 형성함으로써 오메가-3-지방산을 가용화하여 용출이 현저히 개선됨을 확인하였고, 그로 인해 체내 흡수율을 촉진시킬 수 있을 것으로 기대된다. 이를 통하여 통상적으로 종래의 1000 mg 중량의 오메가-3-지방산이 포함되었던 기존 제제에 비해 체내흡수율이 개선되어 기존 제형보다 적은 용량의 오메가-3-지방산을 투여해도 동일한 효과를 얻을 수 있으며, 그로인해 함유된 주성분의 양이 적고 제형의 크기가 축소된 캡슐 크기를 제공할 수 있어 고령 환자군 등의 복용 용이성을 개선시키고, 체내 용출 및 흡수가 증가된 오메가-3-지방산 제제를 제공할 수 있다.
도 1은 실시예 6, 8 및 68 조성물과 비교예 1 및 2의 시험관 내 EPA 에틸에스테르(ethyl esters)의 용출 시험 결과이다.
도 2는 실시예 6, 8 및 68 조성물과 비교예 1 및 2의 시험관 내 DHA 에틸에스테르(ethyl esters)의 용출 시험 결과이다.
도 3은 실시예 6, 8 및 68 조성물의 시험관 내 체내 위장관 조건에 분산 시 액상 결정체의 입자 크기를 측정한 결과이다.
도 4는 실시예 6, 8 및 68 조성물의 시험관 내 체내 위장관 조건에 분산 시 형성되는 입방체 구조의 액상 결정체의 편광현미경 분석 결과로 등방성(isotropic)을 확인한 결과이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명자들은 흡수율을 개선하고, 그로인한 투여용량을 줄이고 제형의 크기를 축소하여 환자의 복용순응도가 개선된 오메가-3-지방산을 함유한 조성물을 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하던 중 위장관 내에서 자발적으로 농도 전이형 액상결정(self-assembly lyotropic liquid crystal) 구조를 형성할 수 있는 양쪽성 지질로 이루어진 액상결정 시스템이 오메가-3-지방산 또는 이의 유도체와 함께 제제화될 경우, 종래 오메가-3-지방산 제형보다 높은 흡수율을 갖는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명은 탄소수 14개 내지 20개(C14~C20)의 비극성 꼬리기와, 하이드록시(-OH) 또는 카르복실기(-COOH)를 갖는 극성 머리기를 포함하는 양쪽성 지질을 둘 이상 포함하여 이루어진 액상결정 형성제; 오메가-3-지방산 또는 이의 유도체; 및 지질 성분의 액상결정 구조 형성 보조제를 포함하며, 수성매질에서 액상결정을 형성하는 오메가-3-지방산 조성물을 제공한다.
상기 오메가-3-지방산 조성물은 조성물 100 중량부에 대하여, 액상결정 형성제 20 내지 60 중량부 및 오메가-3-지방산 또는 이의 유도체 40 내지 80 중량부로 포함되는 것일 수 있다.
또한, 상기 오메가-3-지방산 조성물은 액상결정 형성제 및 액상결정 구조 형성보조제의 중량비가10 : 1 내지 2 : 8인 것일 수 있다.
보다 상세하게 상기 오메가-3 지방산은 오메가-3, 오메가-3-지방산, 오메가-3 유도체(에틸에스테르 유도체 혹은 카르복실산 유도체, 오메가-3 복합체) 또는 오메가-3 내부 구성 성분인 DHA, EPA(에이코사펜타엔산) 등이 가능하며, 이들은 조성물 총 100 중량부에 대하여, 40 중량부 내지 80 중량부로 포함될 수 있다. 상기 오메가-3 지방산이 40 중량부 이하로 포함될 경우, 제형의 크기가 커지거나 1회 복용 캡슐량이 증가되어 환자가 복용하기 어려울 수 있으며, 80 중량부 이상으로 함유할 경우, 액상결정 형성제의 비율이 부족하여 생체조건에서 액상결정 구조체의 형성이 잘 되지 않아 오메가-3-지방산의 체내에서 용출이 낮아지고 체내 흡수력이 개선되지 않을 수 있다.
상기 액상결정 형성제는 조성물 총 100 중량부에 대하여, 20 중량부 내지 60 중량부가 적절하다. 액상결정 형성제가 20 중량부 미만으로 함유될 경우, 생체 조건 내에서 액상 결정 구조형성이 용이하지 않아 오메가-3-지방산의 체내 용출 저하로 생체 흡수력이 개선되지 않을 수 있다. 또한, 60 중량부 보다 초과되어 함유될 경우, 주성분 오메가-3-지방산의 함량이 낮아져 제형의 크기 증가 및 1회 복용 캡슐량이 증가되어 환자의 복약이 용이하지 않을 수 있다.
본 발명의 액상결정 형성제는 지질 용액(lipid solution) 형태를 가지며, 물 및 위장관액 등을 포함한 과량의 수성매질에 노출될 경우 1000 nm 이하, 바람직하게는 500 nm 이하의 액상결정 구조 입자를 자발적으로 형성하는 양쪽성 지질 및 이를 포함하는 물질을 의미한다. 상기 양쪽성 지질은 분자 구조 내 극성 머리기(polar head group)와 1~2개의 비극성 꼬리기(non-polar tail group)를 포함하며, 수성매질에서 나노미터 단위의 액상결정(liquid crystal)을 형성하는 역할을 함으로써, 생체조건에서 오메가-3-지방산의 용해성 및 용출성을 증가시킬 수 있으며, 그로인해 체내 흡수를 증가시키는데 중요한 역할을 한다. 이러한 환경에서 형성되는 액상결정 구조로는 역전된 육각체 구조(reversed hexagonal phase), 역전된 입방체 구조(reversed cubic phase), 다층형 수포 구조(multi-lamellar vesicle) 등이 생성될 수 있으며, 액상결정 구조체에 성상은 제한적이지 않으며, 상기 구조체들은 극성 영역과 무극성 영역을 형성하여 극성 물질 및 무극성 물질을 모두 가용화시킬 수 있다는 장점이 있다.
보다 상세하게는, 상기 양쪽성 지질은 탄소수 14 내지 20개의 비극성 꼬리기 1 내지 2개와, 하이드록시 또는 카르복실기를 포함하는 최소 1개 이상의 극성 머리기로 이루어지는 양쪽성 지질일 수 있고, 보다 바람직하게는 중성 아실/디아실 글리세롤, 피탄트리올 및 인지질 등으로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상의 조합일 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
상기 중성 아실/디아실 글리세롤은 글리세릴 모노올레이트(glyceryl monooleate), 글리세릴 모노리놀레이트(glyceryl monolinoleate), 글리세릴 팔미테이트(glyceryl palmitate), 글리세릴 디올레이트(glyceryl dioleate), 글리세릴 디팔미테이트(glyceryl dipalmitate), 글리세릴 피타노에이트(glyceryl phytanoate), 글리세릴 팔미톨레이트(glyceryl palmitoleate), 글리세릴 디스테아레이트(glyceryl distearate), 글리세릴 디엘라이디에이트(glyceryl dielaidiate) 및 글리세릴 디리놀레이트(glyceryl dilinoleate)로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상의 조합일 수 있다.
상기 액상결정 구조 형성 보조제는 생체 조건 (예를 들어, 위장관 내)에서 액상결정 형성제가 자발적으로 액상결정 구조체를 형성할 수 있도록 도움을 주는 지질성분이다. 오메가-3-지방산와 혼합성이 좋고, 우수한 생체친화성을 갖는 물질을 포함하며, 예를 들어, 인지질, 불포화지방산, 토코페롤 아세테이트, 콜레스테롤 및 식물성 오일로 이루어진 군으로부터 하나 또는 둘 이상의 조합일 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
상기 인지질은 극성 머리기(polar head group)와 2개의 비극성 꼬리기(nonpolar tail group)를 포함하며, 대두(soybean) 또는 난황(egg yolk) 유래의 인지질을 비롯한 다양한 유래 또는 합성된 인지질을 포함할 수 있고, 바람직하게는 포스파티딜콜린 (phosphatidylcholine), 포스파티딜에탄올아민 (phosphatidylethanolamine), 포스파티딜세린 (phosphatidylserine), 포스파티딜글리세린 (phosphatidylglycerine), 포스파티딜이노시톨 (phosphatidylinositol), 포스파티딘산 (phosphatidic acid) 및 스핑고미엘린 (sphingomyelin)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 조합일 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
상기 불포화지방산은 실온에서 액체형태인 불포화지방산으로, 1 내지 3개의 이중결합을 가지며 동식물에 널리 존재하는 생체 유래의 성분으로, 우수한 생체친화성을 가지며, 액상결정을 형성하는 양쪽성 지질과 함께 위장관에서 역전된 육각체 구조, 역전된 입방체 구조 및 다층형 수포 구조 등의 농도전이형 액상결정 구조를 형성하는 역할을 하고, 이를 통하여 오메가-3-지방산의 가용화 및 흡수 촉진 효과가 증가되는 것이 본 발명을 통하여 확인되었다.
상기 액체형태인 불포화지방산로는 올레산, 리놀레산, 미리스톨레산, 팔미톨레산 및 11-에이코센산(11-eicosenoic acid)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 조합일 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
상기 오메가-3-지방산은 에이코사펜타엔산(EPA) 또는 도코사헥사엔산(DHA)에서 선택될 수 있고, 이의 유도체는 오메가-3-지방산의 에틸 에스테르, 트리글리세리드, 유리 지방산 및 인지질 형태로 이루어진 군에서 선택될 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
상기 조성물은 알파-토코페롤 아세테이트, 부틸히드록시아니솔(BHA) 및 부틸히드록시톨루엔(BHT)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 항산화제를 추가로 더 포함할 수 있다.
상기 조성물은 위장관 내에서 자발적 농도 전이형 액상결정(lyotropic liquid crystal) 구조를 형성할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 오메가-3-지방산 조성물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 오메가-3-지방산 경구제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 오메가-3-지방산 조성물 및 학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 오메가-3-지방산 연질캡슐을 제공한다.
상기 연질캡슐은 오메가-3-지방산 조성물이 150 내지 1500 mg 충진될 수 있으며, 보다 바람직하게는 오메가-3-지방산 조성물이 600 내지 800 mg 충진될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실시예 1 내지 20> 오메가-3-지방산 에틸 에스테르를 포함하는 조성물 제조
하기 표 1의 성분 및 양에 따라, 오메가-3-지방산 에틸 에스테르 (Omega-3>90EE, K.D.Pharma)를 포함하는 실시예 1 내지 20를 제조하였다. 구체적으로 유리 바이알에 오메가-3-지방산 에틸 에스테르, 액상결정 형성제 (글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 디올레이트, 피탄트리올) 및 액상결정 구조 형성 보조제 (포스파티딜콜린, 올레산, 토코페롤 아세테이트, 콜레스테롤)을 첨가한 후, 실온에서 마그네틱 교반기로 교반하면서 혼합하였다. 총 뱃지 규모는 제제당 20 g씩으로 제조하였다.
(단위: mg) 실시예
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
오메가-3-
지방산
에틸 에스테르		 320 320 320 600 600 500 500 500 500 500 320 500 500 500 600 320 500 500 500 600
글리세릴 모노올레이트 390 129 215 110 75 200 125 240 125 60
글리세릴 디올레이트 355 125 170 125 110
피탄트리올 355 125 170 125 110
포스파티딜콜린 40 301 215 40 75 75 125 75 125
올레산 50 125 115 240 80 125 40 80 125 40
토코페롤 아세테이트 10 10
콜레스테롤 10
<실시예 21 내지 40> 오메가-3-지방산 트리글리세리드를 포함하는 조성물 제조
하기 표 2의 성분 및 양에 따라, 오메가-3-지방산 트리글리세리드 (KD 480320 TG, K.D.Pharma)를 포함하는 실시예 21 내지 40를 제조하였다. 구체적으로 유리 바이알에 오메가-3-지방산 트리글리세리드, 액상결정 형성제 (글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 디올레이트, 피탄트리올) 및 액상결정 구조 형성 보조제 (포스파티딜콜린, 올레산, 토코페롤 아세테이트, 콜레스테롤)을 첨가한 후, 실온에서 마그네틱 교반기로 교반하면서 혼합하였다. 총 뱃지 규모는 제제당 20 g씩으로 제조하였다.
(단위: mg) 실시예
21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40
오메가-3-지방산
트리글리세리드		 320 320 320 600 600 500 500 500 500 500 320 500 500 500 600 320 500 500 500 600
글리세릴 모노올레이트 390 355 215 110 75 200 125 240 125 125
글리세릴 디올레이트 355 125 170 125 110
피탄트리올 355 125 170 125 110
포스파티딜콜린 40 75 215 40 75 75 125 75 125
올레산 50 125 115 115 80 125 40 80 125 40
토코페롤 아세테이트 10 10
콜레스테롤 10
<실시예 41 내지 60> 오메가-3-지방산 포스포리피드를 포함하는 조성물 제조
하기 표 3의 성분 및 양에 따라, 오메가-3-지방산 포스포리피드 (Omega3MPL, CLS technology)를 포함하는 실시예 41 내지 60를 제조하였다. 구체적으로 유리 바이알에 오메가-3-지방산 포스포리피드, 액상결정 형성제 (글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 디올레이트, 피탄트리올) 및 액상결정 구조 형성 보조제 (포스파티딜콜린, 올레산, 토코페롤 아세테이트, 콜레스테롤)을 첨가한 후, 실온에서 마그네틱 교반기로 교반하면서 혼합하였다. 총 뱃지 규모는 제제당 20 g씩으로 제조하였다.
(단위: mg) 실시예
41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60
오메가-3-지방산
포스포리피드		 320 320 320 600 600 500 500 500 500 500 320 500 500 500 600 320 500 500 500 600
글리세릴 모노올레이트 390 355 215 110 75 200 125 240 125 125
글리세릴 디올레이트 355 125 170 125 110
피탄트리올 355 125 170 125 110
포스파티딜콜린 40 75 215 40 75 75 125 75 125
올레산 50 125 115 115 80 125 40 80 125 40
토코페롤 아세테이트 10 10
콜레스테롤 10
<실시예 61 내지 70> 오메가-3-지방산 에틸 에스테르 및 항산화제를를 포함하는 조성물 제조
하기 표 4의 성분 및 양에 따라, 오메가-3-지방산 에틸 에스테르 (Omega-3>90EE, K.D.Pharma)를 포함하는 실시예 61 내지 70를 제조하였다. 구체적으로 유리 바이알에 오메가-3-지방산 에틸 에스테르, 액상결정 형성제 (글리세릴 모노올레이트, 액상결정 구조 형성 보조제 (포스파티딜콜린, 올레산) 및 항산화제 (토코페롤 아세테이트, 부틸히드록시아니솔 (BHA), 부틸히드록시톨루엔 (BHT)을 첨가한 후, 실온에서 마그네틱 교반기로 교반하면서 혼합하였다. 총 뱃지 규모는 제제당 20 g씩으로 제조하였다.
(단위: mg) 실시예
61 62 63 64 65 66 67 68 69 70
오메가-3-지방산
에틸 에스테르		 500 500 500 500 500 500 500 500 500 500
글리세릴 모노올레이트 163 163 163 163 110 110 110 125 125 125
포스파티딜콜린 82 90 90 90
올레산 82 82 82 45 45 45 120 120 120
토코페롤 아세테이트 5 5 5 5
부틸히드록시아니솔 (BHA) 5 5 5
부틸히드록시톨루엔 (BHT) 5 5 5
<비교예 1 내지 2> 오메가-3-지방산 에틸 에스테르 및 시판 제형 (오마코 ® 연질캡슐)
본 발명에서는 오마코® 연질캡슐 및 오메가-3-지방산 에틸 에스테르[Omega-3>90EE, K.D.Pharma]을 각각 비교예 1 및 비교예 2로 사용하였다.
<실험예 1> 오메가-3-지방산 에틸 에스테르를 포함하는 조성물의 시험관 내용출 시험 (in vitro dissolution tests)
위장관 내 흡수 거동을 예측하기 위해, 상기 실시예 6, 8 및 68과 비교예 1 및 2에 대한 시험관 내 용출 시험(in vitro dissolution tests)을 수행하였다.
구체적으로, 실시예에서 제조한 조성물을 오메가-3-지방산 에틸 에스테르로서 500 mg이 되도록 경질캡슐(00호)에 충진하였다. 시험액 1L 당 트리톤 X-100 15.000 g, 타우로콜린산 나트륨 8.250 g, 대두 유래 포스파티딜 콜린 2.950 g, 아세트산 8.650 g, 염화나트륨 11.874 g 및 수산화나트륨 4.040 g을 포함하는 pH 5.0의 시험액 (식사 후 상태의 인공 장액, FeSSIF)을 제조하였으며, 하기 조건하에서 용출 시험 및 분석을 수행하였다.
용출시험은 대한민국약전 일반시험법 중 용출시험법 제2법의 장치 (paddle법)에서 실시하였다. 900 mL의 1.5% (w/v) 트리톤 X-100을 포함하는 pH 5.0 FeSSIf 용출액을 37.0 ± 0.5℃로 유지하였으며, 패들의 회전속도는 100 rpm으로 하였다. 검체는 5 mL 채취하였으며, 채취 후 용출액은 따로 보충하지 아니하였다. 채취된 검체는 고성능액체크로마토그래피 (HPLC) 장치에서 분석되었는데, 분석 조건은 아래와 같았다.
1. HPLC 분석 조건
컬럼 : 길이 150 mm, 안지름 4.6 mm인 스테인리스관에 입경 5 μm의 액체크로마토그래피용 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전한 컬럼 (Aegispak C18-L)
이동상 : 정제수 : 아세토나이트릴 = 10 : 90 (v/v)
파장 : 215 nm (자외부흡광광도계)
유속 : 1.0 ml/분
컬럼온도 : 25℃
주입량 : 10 ㎕
그 결과, 도 1 및 도 2와 같이 인공 장액에서 본 발명에 따른 실시예 6, 8 및 68에 따른 조성물이 종래 오메가-3-지방산 제제인 비교예 1 및 2와 비교하여 인공 장액에서 오메가-3-지방산의 흡수율을 촉진함을 확인하였으며, 그로 인해 체내 흡수율이 증가될 것임을 예측할 수 있다.
<실험예 2> 오메가-3-지방산을 포함하는 액상결정 구조입자 확인
위장관 내에서 자발적으로 농도 전이형 액상결정 구조를 형성하는지를 평가하기 위해, 상기 실시예 6, 8 및 68에 대한 편광현미경 및 동적광산란 입도분석을 이용하였다.
구체적으로, 정제수 1L 당 타우로콜린산 나트륨 8.250 g, 대두 유래 포스파티딜 콜린 2.950 g, 아세트산 8.650 g, 염화나트륨 11.874 g 및 수산화나트륨 4.040 g을 포함하는 pH 5.0의 시험액 (식사 후 상태의 인공 장액, FeSSIF) 및 정제수 1L 당 타우로콜린산 나트륨 1.700 g, 대두 유래 포스파티딜 콜린 0.600 g, 인산이수소나트륨 3.400 g, 염화나트륨 6.200 g 및 수산화나트륨 0.400 g을 포함하는 pH 6.5의 시험액 (식사 전 상태의 인공 장액, FaSSIF)을 제조하였다. 실시예에서 제조한 조성물을 오메가-3-지방산 에틸 에스테르로서 500 mg이 되도록 연질캡슐에 충진한 뒤, 실험예 1의 용출시험 조건 하에서 식사 전·후 상태의 인공장액 900 ml에 30분 간 노출시켰으며, 하기 조건 하에서 편광현미경 및 동적광산란 입도분석을을 수행하였다.
그 결과, 도 3 및 도 4와 같이 인공 장액에서 본 발명에 따른 실시예의 조성물이 인공 장액에서 액상결정 입자를 형성함을 확인할 수 있다.
<실험예 3> 오메가-3-지방산을 포함하는 조성물의 연질캡슐 제조
오메가-3-지방산을 포함하는 조성물이 충진된 연질캡슐을 제조하고자, 젤라틴 피막을 제조 후 다양한 크기 (5 oval, 12 oblong 및 14 oval 등)의 연질캡슐을 생산하였다.
구체적으로, 피막 1 kg당 숙신산 젤라틴 415 g, 농글리세린 130 g, 정제수 305 g, 비결정성소르비톨액 150 g을 포함하는 젤라틴 피막을 제조, 1일의 숙성기간을 거친 뒤, 피막 두께 0.080 mm로 오메가-3-지방산을 포함하는 조성물을 충진하였고, 25℃/송풍 조건 하에 약 2일간 건조 진행하여 제조를 완료하였다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (15)

  1. 탄소수 14개 내지 20개(C14~C20)의 비극성 꼬리기와, 하이드록시(-OH) 또는 카르복실기(-COOH)를 갖는 극성 머리기를 포함하는 양쪽성 지질로서, 1)글리세릴 모노올레이트(glyceryl monooleate), 글리세릴 디올레이트(glyceryl dioleate) 또는 글리세릴 피타노에이트 (glyceryl phytanoate)에서 선택된 중성 아실/디아실 글리세롤, 2)피탄트리올 및 3)인지질로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 액상결정 형성제;
    오메가-3-지방산, 또는 오메가-3-지방산 에틸 에스테르, 오메가-3-지방산 트리글리세리드 또는 오메가-3-지방산 포스포리피드에서 선택된 오메가-3-지방산 유도체; 및
    올레산, 토코페롤 아세테이트, 리놀렌산, 식물성 오일, 팔미톨레산 및 콜레스테롤로 이루어진 군에서 하나 또는 둘 이상의 조합인 액상결정 구조 형성 보조제를 포함하며, 수성매질에서 액상결정을 형성하는 오메가-3-지방산 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 오메가-3-지방산 조성물은 조성물 100 중량부에 대하여, 액상결정 형성제 20 내지 60 중량부 및 오메가-3-지방산 또는 이의 유도체 40 내지 80 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 오메가-3-지방산 조성물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 오메가-3-지방산은 에이코사펜타엔산(EPA) 또는 도코사헥사엔산(DHA)에서 선택된 것을 특징으로 하는 오메가-3-지방산 조성물.
  10. 삭제
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 알파-토코페롤 아세테이트, 부틸히드록시아니솔 (BHA) 및 부틸히드록시톨루엔 (BHT)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 항산화제를 추가로 더 포함하는 것을 특징으로 하는 오메가-3-지방산 조성물.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 위장관 내에서 자발적 농도 전이형 액상결정(lyotropic liquid crystal) 구조를 형성하는 것을 특징으로 하는 오메가-3-지방산 조성물.
  13. 청구항 1의 오메가-3-지방산 조성물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 오메가-3-지방산 경구제제.
  14. 청구항 1의 오메가-3-지방산 조성물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 오메가-3-지방산 연질캡슐.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 연질캡슐은 오메가-3-지방산 조성물이 150 내지 1500 mg 충진된 것을 특징으로 하는 연질캡슐.
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