CN117502646A - 一种高含量、可水溶的辅酶q10组合物及其制备方法 - Google Patents
一种高含量、可水溶的辅酶q10组合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于营养补充剂或辅助治疗制剂技术领域，公开了一种高含量、可水溶的辅酶Q10组合物及其制备方法。所述组合物包括如下重量百分数的组分：辅酶Q1010％‑30％，小分子助溶剂5％‑30％，乳化剂1％‑15％，稳定剂1‑2％，余量为油相。本发明的辅酶Q10组合物为橙黄色或棕红色油状液体，流动性好，可在室温下稳定存放，该组合物可以加工成软胶囊。在胃肠道内或室温条件下，将本品加入水或模拟胃液中经温和搅拌能够自发地乳化成粒径在300nm以下的乳滴，提高亲脂性化合物口服生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于营养补充剂或辅助治疗制剂技术领域，具体地说，涉及一种高含量、可水溶的辅酶Q10组合物及其制备方法。
背景技术
辅酶Q10广泛存在于人体各组织器官中，在细胞呼吸和细胞能量代谢中发挥重要作用。辅酶Q10在临床治疗方面主要集中在冠心病、心肌保护和心绞痛的辅助治疗。近年来，辅酶Q10被证明在女性生育能力、年龄相关的神经系统疾病、癌症治疗中具有潜在治疗作用。辅酶Q10在欧美国家被广泛应用于膳食补充剂、食品和化妆品领域，我国已有保健品和化妆品上市。
辅酶Q10是一种脂溶性光敏感醌类物质，不溶于水，在脂质、各类溶剂中的溶解度有限(表1)。
表1辅酶Q10在不同溶剂中溶解度(25℃)
| 溶剂 | 溶解度(mg/g) | 溶剂 | 溶解度(mg/g) |
| 玉米油 | 34.64 | 1，3丁二醇 | 1.85 |
| 大豆油 | 75.30 | 吐温80 | 8.14 |
| 甘油三乙酯 | 95.43 | 吐温20 | 3.17 |
| 大豆磷脂 | 20.76 | 聚氧乙烯氢化蓖麻油 | 5.61 |
| 辛，癸酸甘油酯 | 104.27 | 聚维酮(10％溶液) | 0.21 |
| 中链甘油酸酯 | 92.51 | 乙基纤维(10％溶液) | 0.78 |
| 丙三醇 | 1.34 | 丙烯酸树脂(10％溶液) | 0.36 |
辅酶Q10原料以多晶结构形式存在，多晶型的形式不能透过肠壁被吸收。据文献研究，只有溶解与融化状态的辅酶Q10可被吸收利用。由于溶解度和多晶型的局限，辅酶Q10在体内的生物利用度很低。改善辅酶Q10原料溶解性是提升原料生物利用度的重要方式，目前采用较多的方法是对原料采用微胶囊包埋、脂质体、微乳化分散等预处理方式，形成粉剂、乳剂等多种剂型，再加工成片剂、硬胶囊和软胶囊剂。上述方法仅改善了原料的分散性，未能解决原料的溶解性，对生物利用度改善有限。
市面上的辅酶Q10产品分为片剂、硬胶囊、软胶囊，其中软胶囊是最常见剂型，上述产品中辅酶Q10多以多晶状态存在，未能有效解决原料的体内吸收与利用问题。已有的改善辅酶Q10溶解度的专利，不能同时解决产品稳定性和在软胶囊中适用的问题。
CN113509437B公开了一种辅酶Q10微乳液及其制备方法，其配方组成大致如下：辅酶Q10 1％-20％，载体油1-20％，抗结晶剂0.5％-10％，亲脂性乳化剂15％-30％，亲水性乳化剂5％-25％，水35％-65％。微乳液的制备方法包括：使用辅酶Q10、载体油和抗结晶剂形成油相；将亲脂性乳化剂和亲水性乳化剂加入所述油相中；所述油相混合均匀后，进一步加入助乳化剂，搅拌混合均匀后滴加水，继续搅拌至整个体系均一透明，90℃-120℃下保温0.5h-1h。该乳剂可在低温(-30℃--10℃)和高温(100℃-130℃)下保持稳定，但是该乳剂含有水，不适合制成软胶囊制剂。
CN101596177B公开了一种辅酶Q10自乳化组合物及其制备方法，该组合物配方中辅酶Q10 0.5％-20％，优选辅酶Q10的含量0.5％-10％，更优选0.5％-5％；中链脂肪酸甘油三酯0％-30％，磷脂0.5％-50％，表面活性剂5％-50％，助溶剂10％-60％。制备方法为：在氮气保护并避光环境中，将上述组分在50-55℃加热、搅拌至混合均匀，得到辅酶Q10自乳化物。其可用于软胶囊剂型，但含量较低，且辅酶Q10自乳化产品在后续的放置过程中，极易出现析晶、沉淀等现象，影响产品外观和稳定性。因此，目前适用于软胶囊的辅酶Q10组合物的性能和工艺仍需改进。
发明内容
本发明的目的是提供一种高含量、可水溶的辅酶Q10组合物及其制备方法。
为了实现本发明目的，第一方面，本发明提供一种高含量、可水溶的辅酶Q10组合物，所述组合物包括如下重量百分数的组分：辅酶Q10 10％-30％，小分子助溶剂5％-30％，乳化剂1％-15％，稳定剂1-2％，余量为油相。
所述组合物包括如下重量百分数的组分：辅酶Q10 10％-25％，小分子助溶剂10-30％，乳化剂1％-10％，稳定剂1％-2％和油相33％-78％。
各组分的重量百分数总和为100％。
进一步地，所述小分子助溶剂可选自乙醇、异丙醇、丙三醇、1,3-丁二醇、乙酸乙酯、1,2-丙二醇等中的一种或几种，优选丙三醇、乙酸乙酯和1,3-丁二醇中的一种或两种。
进一步地，所述乳化剂可选自卵磷脂、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸山梨坦、吐温80、吐温20、聚山梨酯、聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油等中的一种或几种，优选吐温80、吐温20和聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或两种。
进一步地，所述稳定剂可选自醋酸纤维素酞酸酯、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、明胶、黄原胶、聚维酮、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆188等中的一种或几种，优选聚维酮、乙基纤维素和丙烯酸树脂中的一种或两种。
进一步地，所述油相可选自菜籽油、大豆油、橄榄油、核桃油、花生油、棕榈油、玉米油、辛癸酸甘油酯(如辛癸酸甘油三酯)、中链甘油酸酯(如中链甘油三酸酯)、甘油三乙酯、大豆磷脂等中的一种或几种，优选甘油三乙酯、大豆磷脂、中链甘油酸酯、辛癸酸甘油酯中的一种或两种。
第二方面，本发明提供所述组合物的制备方法，包括以下步骤：
S1、将油相加热至50℃-70℃，加入稳定剂和乳化剂，保持温度50℃-70℃，搅拌至半透明溶液；
S2、将辅酶Q10和小分子助溶剂加入S1的半透明溶液中，在避光通氮气环境下，保持温度50℃-60℃，搅拌1-2h后降至室温，即得。
采用上述方法得到的辅酶Q10组合物为橙黄色或棕红色油状液体(辅酶Q10制剂)，流动性好，可在室温(20-25℃)下稳定存放。该组合物可以加工成软胶囊。在胃肠道内或室温条件下，将本品加入水或模拟胃液中经温和搅拌能够自发地乳化成粒径在300nm以下的乳滴，提高亲脂性化合物口服生物利用度。
进一步地，所述方法包括：将制备得到的组合物进一步加工成辅酶Q10软胶囊。
借由上述技术方案，本发明至少具有下列优点及有益效果：
(一)提高了组合物的常温放置稳定性。本发明制备的辅酶Q10制剂在室温下为橙红色、半澄清、流动性好的液体，避免了普通的组合物在放置过程中，易出现析出、沉淀的问题。
(二)提高了辅酶Q10的光稳定性。本发明制得的辅酶Q10组合物被包封在脂质乳滴里，避免了紫外线对辅酶Q10的降解作用，从而增强其稳定性。
(三)提高了组合物生物利用度。本发明的组合物产品解决了辅酶Q10的溶解性问题，可有效提升产品在体内的吸收利用度。
具体实施方式
本发明针对现有辅酶Q10乳剂和自乳化组合物存在不易加工成软胶囊、稳定性不足的缺点，提供一种适宜添加入软胶囊，含量高、稳定性好的辅酶Q10组合物。其制备工艺简单，成本可控，可以实现规模化生产。
本发明提供一种高含量、稳定的辅酶Q10软胶囊内容物的方案和制备方法。具体采用如下技术方案：
本发明提供一种高含量、可水溶的辅酶Q10组合物，所述辅酶Q10组合物包括(重量百分数)：辅酶Q10 10％-30％，小分子助溶剂5％-30％，乳化剂1％-15％，稳定剂1-2％，余量为油相。
优选地，本发明的辅酶Q10组合物由辅酶Q10 10％-25％，小分子助溶剂10-30％，乳化剂1％-10％，稳定剂1％-2％和油相33％-78％组成。
所述油相是食品、保健品中常用油相，如菜籽油、大豆油、橄榄油、核桃油、花生油、棕榈油、玉米油、辛癸酸甘油酯、中链甘油酸酯、甘油三乙酯、大豆磷脂等中的一种或几种，优选甘油三乙酯、大豆磷脂、中链甘油酸酯、辛癸酸甘油酯中的一种或两种。
所述小分子助溶剂为乙醇、异丙醇、丙三醇、1,3-丁二醇、乙酸乙酯、、1,2-丙二醇等中的一种或几种，优选丙三醇、乙酸乙酯、和1,3-丁二醇中的一种或两种。
所述乳化剂为卵磷脂、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸山梨坦、吐温80、吐温20、聚山梨酯、聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或几种，优选吐温80、吐温20和聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或两种。
所述稳定剂为醋酸纤维素酞酸酯、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、明胶、黄原胶、聚维酮、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆188中的一种或几种，优选聚维酮、乙基纤维素和丙烯酸树脂中的一种或两种。
本发明提供了一种成本可控，工艺简单的水溶性辅酶Q10组合物制备方法。由该方法制备的组合物在常温下为橙红色，半澄清，流动性好的液体，可长期稳定存放，本发明制备的组合物适用于药物和食品领域，尤其适用于软胶囊产品。
附图说明
图1为本发明实施例2制备的辅酶Q10组合物与美国QUNOL辅酶Q10产品在显微镜下的对比结果。其中，A为实施例2产品，显微镜观察无结晶；B为美国QUNOL辅酶Q10软胶囊内容物，显微镜观察有大量细小结晶。
图2为本发明实施例3制备的辅酶Q10组合物与对比产品的HPLC含量测定结果。其中，A为组合物1含量测定结果；B为组合物2含量测定结果；C为实施例3含量测定结果。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。
实施例1辅酶Q10组合物及其制备方法
处方：辅酶Q10 10g，辛癸酸甘油三酯65g，甘油5g，吐温80 15g，甲基纤维素5g。
制备：将辛癸酸甘油三酯、吐温80、甲基纤维素在水浴55℃-60℃下搅拌(避光通氮气)，混合均匀，加入辅酶Q10和甘油，在55℃-60℃下搅拌至橙红色、澄清至半澄清溶液，即得辅酶Q10组合物。
各取本实施例产品和市售辅酶Q10软胶囊内容物1ml(康恩贝辅酶Q10软胶囊，食健备G202233001194，辅酶Q10含量45mg/粒)，在10ml水介质中进行分散。市售软胶囊内容物形成沉淀，不可在水中分散。本发明组合物可分散在水相介质中，检测其粒径为205nm。
实施例2辅酶Q10组合物及其制备方法
处方：辅酶Q10 15g，辛癸酸甘油三酯52g，丙二醇7g，吐温80 20g，聚维酮6g。
制备：将辛癸酸甘油三酯、聚维酮和吐温80在水浴60℃-65℃下搅拌(避光通氮气)，混合均匀；加入辅酶Q10和丙二醇，在55℃-60℃下搅拌至橙红色、澄清至半澄清溶液，即得辅酶Q10组合物。
取市售辅酶Q10组合物(美国QUNOL辅酶Q10软胶囊，辅酶Q10含量100mg/粒)在显微镜下对比观察(图1)，市售产品有针状细小结晶，本实施例辅酶Q10组合物为视野透明，无结晶。表明本发明组合物实现了辅酶Q10的溶解状态，有利于提升生物利用度。
实施例3辅酶Q10组合物及其制备方法
处方：辅酶Q10 20g，中链甘油三酸酯58g，甘油10g，吐温80 2g，乙基纤维素10g。
制备：将中链甘油三酸酯、乙基纤维素、吐温80在水浴55℃-60℃下搅拌(避光)，混合均匀，加入辅酶Q10，乙酸乙酯，在55℃-60℃下搅拌至橙红色、澄清至半澄清溶液，即得辅酶Q10组合物。
取本实施例组合物、国产市售辅酶Q10组合物1和美国产辅酶Q10组合物2(美国QUNOL辅酶Q10软胶囊，辅酶Q10含量100mg/粒)在照度为4500lx±500lx的条件下对比一周放置观察，组合物1与组合物2含量均明显下降，本发明的辅酶Q10组合物含量稳定。结果见表2。
表2实施例3产品强光试验含量比较
| 组合物1 | 组合物2 | 本发明组合物 | |
| 标识含量 | 10％ | 10％ | 20％ |
| 强光试验后含量 | 0.6％ | 3.3％ | 19.9％ |
HPLC含量测定结果见图2。
实施例4辅酶Q10组合物及其制备方法
处方：辅酶Q10 20g，中链甘油三酸酯53g，乙酸乙酯5g，吐温80 15g，聚维酮7g。
制备：将中链甘油三酸酯、聚维酮、吐温80在水浴50℃-70℃下搅拌(避光通氮气)，混合均匀，加入辅酶Q10，乙酸乙酯在55℃-60℃下搅拌至橙红色、澄清至半澄清溶液，即得辅酶Q10组合物。
取本实施例组合物和市售水溶辅酶Q10(美国THORNE辅酶Q10软胶囊内容物)溶液，装入密封小瓶中，置25℃恒温条件下放置12周，于0、1、4、12周取样，观察溶液稳定性及含量。市售产品在4周时出现分层，说明产品不稳定。本发明组合物可保持8周以上外观和含量稳定性。结果见表3。
表3实施例4产品常温稳定性比较
实施例5辅酶Q10组合物及其制备方法
处方：辅酶Q10 20g，大豆磷脂41g，丙三醇15g，聚氧乙烯氢化蓖麻油18g，乙基纤维素6g。
制备：将大豆磷脂、乙基纤维素、聚氧乙烯氢化蓖麻油
在水浴55℃-60℃下搅拌(避光通氮气)，混合均匀，加入辅酶Q10，丙三醇，在55℃-60℃下搅拌至橙红色、澄清至半澄清溶液，即得辅酶Q10组合物。
取本实施例产品、国产市售辅酶Q10组合物1(购于汉中汉溯源生物科技有限公司)、德国市售辅酶Q10组合物2(德国fitline辅酶Q10溶液)、美国产辅酶Q10组合物3(美国QUNOL辅酶Q10软胶囊，辅酶Q10含量100mg/粒)进行含量测试比较。试验结果表明，本发明组合物辅酶Q10的含量高于对比产品。结果见表4。
表4实施例5产品辅酶Q10的含量比较
实施例6辅酶Q10组合物及其制备方法
处方：辅酶Q10 25g，乙酸乙酯5g，辛癸酸甘油酯50g，吐温20 19.5g，甲基纤维素0.5g。
对比例1:处方：辅酶Q10 25g，乙酸乙酯5.5g，辛癸酸甘油酯50g，吐温20 19.5g。
对比例2:处方：辅酶Q10 25g，辛，癸酸甘油酯50g，吐温20 19.5g，甲基纤维素5.5g。
制备：将辛癸酸甘油酯、甲基纤维素、吐温20在水浴55℃-60℃下搅拌(避光通氮气)，混合均匀，加入辅酶Q10，乙酸乙酯，在55℃-60℃下搅拌至橙红色、澄清至半澄清溶液，即得辅酶Q10组合物。
取本实施例产品和对比例1和对比例2产品，装入密封小瓶中，置25℃恒温条件24小时观察产品稳定性问题，结果见表5：
表5实施例6产品的常温稳定性比较
| 本实施例产品 | 对比例1 | 对比例2 | |
| 外观稳定性 | 橙红色澄清液体 | 大量辅酶Q10析出 | 辅酶Q10析出 |
实施例7辅酶Q10组合物及其制备方法
处方：辅酶Q10 30g，大豆磷脂8g，丙三醇35g，吐温80 25g，聚维酮2g。
制备：将大豆磷脂、聚维酮、吐温80在水浴55℃-60℃下搅拌(避光通氮气)，混合均匀，加入辅酶Q10，丙三醇，在55℃-60℃下搅拌至橙红色，澄清至半澄清溶液，即得辅酶Q10组合物。
对比例3：处方：辅酶Q10 30g，甜橙油香精(萜烯成分的含量为20％)60g，中链甘油三酯5g，吐温80 5g。
制备：将处方量的甜橙油香精、中链甘油三酯、吐温80加热至70℃，缓慢加入辅酶Q10粉末，保温搅拌至辅酶Q10完全溶解，整个体系为橙红色且均一透明液体，即得辅酶Q10组合物对比例3。
取本实施例产品和对比例3产品，装入密封小瓶中，置45℃恒温条件下放置8周，分别于0周，1周，4周，8周观察产品是否出现沉淀、分层等稳定性问题，结果见表6：
表6实施例7产品的稳定性比较
实施例8辅酶Q10组合物及其制备方法
处方：辅酶Q10 25g，丙三醇30g，辛癸酸甘油酯29g，聚氧乙烯氢化蓖麻油5g，甲基纤维素1g。
对比例4：辅酶Q10 25g，乙酸乙酯30g，辛癸酸甘油酯29g，聚氧乙烯氢化蓖麻油5g。
对比例5：辅酶Q10 25g，1,3-丁二醇30g，辛癸酸甘油酯29g，聚氧乙烯氢化蓖麻油5g。
对比例6：辅酶Q10 25g，1,2-丙二醇30g，辛癸酸甘油酯29g，聚氧乙烯氢化蓖麻油5g。
对比例7：辅酶Q10 25g，乙醇30g，辛癸酸甘油酯29g，聚氧乙烯氢化蓖麻油5g。
制备：将辛癸酸甘油酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油在水浴55℃-60℃下搅拌(避光通氮气)，混合均匀，加入辅酶Q10与其他成分，在55℃-60℃下搅拌至橙红色，澄清至半澄清溶液，即得辅酶Q10组合物。
取本实施例产品和对比例4-7产品，装入密封小瓶中，置25℃恒温条件下放置3天，观察产品是否出现沉淀、分层等稳定性问题，结果见表7：
表7实施例8产品的常温稳定性比较
实施例9辅酶Q10组合物及其制备方法
处方：辅酶Q10 25g，丙三醇25g，辛癸酸甘油酯37g，聚氧乙烯氢化蓖麻油2g，丙烯酸树脂1g。
对比例8：辅酶Q10 25g，丙三醇25g，辛癸酸甘油酯37g，聚氧乙烯氢化蓖麻油2g，乙基纤维素1g。
对比例9：辅酶Q10 25g，丙三醇25g，辛癸酸甘油酯37g，聚氧乙烯氢化蓖麻油2g，聚维酮1g。
对比例10：辅酶Q10 25g，丙三醇25g，辛癸酸甘油酯37g，聚氧乙烯氢化蓖麻油2g，泊洛沙姆188 1g。
对比例11：辅酶Q10 25g，丙三醇25g，辛癸酸甘油酯37g，聚氧乙烯氢化蓖麻油2g，黄原胶1g。
制备：将辛癸酸甘油酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油在水浴55℃-60℃下搅拌(避光通氮气)，混合均匀，加入辅酶Q10与其他成分，在55℃-60℃下搅拌至橙红色，澄清至半澄清溶液，即得辅酶Q10组合物。
取本实施例产品和对比例8-11产品，装入密封小瓶中，置25℃恒温条件下放置1周，观察产品是否出现沉淀、分层等稳定性问题，结果见表8：
表8实施例9产品的常温稳定性比较
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之做一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (8)
1.一种高含量、可水溶的辅酶Q10组合物，其特征在于，所述组合物包括如下重量百分数的组分：辅酶Q10 10％-30％，小分子助溶剂5％-30％，乳化剂1％-15％，稳定剂1-2％，余量为油相。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括如下重量百分数的组分：辅酶Q10 10％-25％，小分子助溶剂10-30％，乳化剂1％-10％，稳定剂1％-2％和油相33％-78％。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述小分子助溶剂选自乙醇、异丙醇、丙三醇、1,3-丁二醇、乙酸乙酯、1,2-丙二醇中的一种或几种，优选丙三醇、乙酸乙酯和1,3-丁二醇中的一种或两种。
4.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述乳化剂选自卵磷脂、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸山梨坦、吐温80、吐温20、聚山梨酯、聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或几种，优选吐温80、吐温20和聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或两种。
5.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述稳定剂选自醋酸纤维素酞酸酯、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、明胶、黄原胶、聚维酮、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆188中的一种或几种，优选聚维酮、乙基纤维素和丙烯酸树脂中的一种或两种。
6.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述油相选自菜籽油、大豆油、橄榄油、核桃油、花生油、棕榈油、玉米油、辛癸酸甘油酯、中链甘油酸酯、甘油三乙酯、大豆磷脂等中的一种或几种，优选甘油三乙酯、大豆磷脂、中链甘油酸酯、辛癸酸甘油酯中的一种或两种。
7.权利要求1-6任一项所述组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将油相加热至50℃-70℃，加入稳定剂和乳化剂，保持温度50℃-70℃，搅拌至半透明溶液；
S2、将辅酶Q10和小分子助溶剂加入S1的半透明溶液中，在避光通氮气环境下，保持温度50℃-60℃，搅拌1-2h后降至室温，即得。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，将制备得到的组合物进一步加工成辅酶Q10软胶囊。
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