KR20200052280A - 약학 조성물 - Google Patents

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게오프레이 고그니아트
클라우스 디터 비쇼프
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 비-담즙 파르네소이드 X 수용체(FXR) 작용제 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 지질 부형제를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물; 상기 약학 조성물을 포함하는 경우 투여용 캡슐; FXR 매개 장애 또는 질환의 치료를 위한 상기 약학 조성물의 용도; 및 상기 약학 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

약학 조성물
본 발명은 약학 분야, 특히 비-담즙 파르네소이드 X 수용체(FXR) 작용제 및 적어도 하나의 지질 부형제를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 개시는 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 지질 부형제를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물; 상기 약학 조성물을 포함하는 경우 투여용 캡슐; FXR 매개 장애 또는 질환의 치료를 위한 상기 약학 조성물의 용도; 약제의 제조에서 상기 약학 조성물의 용도; 및 상기 약학 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
핵 수용체는 구조적 및 기능적 특성을 공유하는 전사 조절 단백질의 수퍼패밀리를 이루며, 예를 들어 스테로이드, 레티노이드, 비타민 D, 및 갑상샘 호르몬에 대한 수용체로 기능한다(Evans et al. Science 1988, 240, 889). 파르네소이드 X 수용체(FXR)는 핵 호르몬 수용체 수퍼패밀리의 구성원이며 주로 간, 신장 및 장에서 발현된다(Seol et al. Mol. Endocrinol. 1995, 9, 72-85; Forman et al. Cell 1995, 81, 687-693). 이는 레티노이드 X 수용체(RXR)와 이종이량체로서 기능하며 표적 유전자의 프로모터 내 반응 요소에 결합하여 유전자 전사를 조절한다. FXR-RXR 이종이량체는 공통 수용체-결합 육량체가 1개의 뉴클레오티드에 의해 분리된, 역방위 반복-1(IR-1) 반응 요소에 가장 높은 친화도로 결합한다. FXR은 상호 관련된 공정의 일부이며, 여기서 FXR은 담즙산(콜레스테롤 대사의 최종 산물)에 의해 활성화되고(Makishima et al. Science 1999, 284, 1362-1365; Parks et al. Science 1999, 284, 1365-1368; Wang et al. Mol. Cell. 1999, 3, 543-553), 이는 콜레스테롤 이화를 억제하는 작용을 한다(Urizar et al. J. Biol. Chem. 2000, 275, 39313-39317).
특정한 비-담즙 FXR 작용제 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 FXR 매개 질병 또는 장애의 치료를 위해 사용될 수 있다. 이 화합물 및 이의 제조는 WO 2012/087519(본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 비-담즙 FXR 작용제, 예컨대 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 상업적으로 이용 가능한 약학 조성물을 제공할 필요가 있다.
도 1은 절식 조건에서 비-담즙 FXR 작용제, 예컨대 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 지질 부형제를 포함하는 약학 조성물의 투여로 생성되는 개 혈장 프로필(5 ㎍/㎏으로 정규화됨)을 도시한다.
도 2는 음식 섭취 개에 한 번 투여된, 비-담즙 FXR 작용제 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 지질 부형제를 포함하는 약학 조성물의 약동학(PK) 프로필을 도시한다.
비-담즙 FXR 작용제, 예컨대 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 약학 조성물, 약학 투여형뿐만 아니라 약학 조성물을 제조하기 위한 상업적으로 실행 가능한 방법의 설계는 특히 어렵다. 상기 비-담즙 FXR 작용제는 생물약학 분류 시스템에 의해 클래스 IV 화합물, 예컨대 고위험성 화합물로 분류되는 고효능 원료 의약품(API)이다. 상기 비-담즙 FXR 작용제는 물리화학적 특성, 높은 효력으로 인해 제형화하기 어렵고, 신뢰할 수 있고 강력한 방식으로 적합한 약학 조성물을 발견하는 것이 어려움이 입증되었다. 예를 들어, 매우 높은 효력으로 인해 저투여량이 요구되어, 함량 균일성과 같은 원치 않는 제형화 문제, 및 대규모 제조에 대한 추가적인 취급 제한을 만들어낸다. 또한, 상기 비-담즙 FXR 작용제는 낮은 수용성을 가지며, 화합물과 통상적인 부형제의 혼합은 어려운 것으로 입증되었다(불안정성, 예측 불가능한 용해 속도, 불규칙적 생체이용률). 따라서, 상기 문제를 극복하는 적합하고 강력한 고체 약학 조성물이 개발될 필요가 있다.
상기 언급된 어려움, 및 고려사항의 측면에서, 소량의 활성 화합물을 취급할 수 있게 하여 임의의 함량 균일성 또는 제조 문제를 방지하는 안정한 약학 조성물을 발견한 것은 놀라운 일이었다.
하나의 양태에서, 본 발명은 비-담즙 FXR 작용제, 예컨대 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 지질 부형제를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 양태, 유리한 특징 및 바람직한 구현예를 하기 항목에 요약하였고, 각각 단독으로 또는 조합으로, 본 발명의 목적을 달성하는 데 기여한다.
항목 A1. 비-담즙 FXR 작용제 및 적어도 하나의 지질 부형제를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물.
항목 A2. 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 지질 부형제를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물.
항목 A3. 항목 A1 또는 A2에 있어서, 지질 부형제가 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르, 트리글리세리드 또는 혼합 글리세리드, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 약학 조성물.
항목 A4. 항목 A1 내지 A3에 있어서, 지질 부형제가 글리세롤 모노/디카프릴레이트, 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 약학 조성물.
항목 A5. 항목 A1 내지 A4에 있어서, 약학 조성물이 바람직하게는 12 미만의 친수성-친유성 밸런스를 갖는 계면활성제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
항목 A6. 항목 A5에 있어서, 계면활성제가 폴리옥시에틸렌(25)-글리세릴 트리올레에이트, 폴리옥시에틸렌(20) 글리세릴 트리올레에이트, 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 트리올레에이트, 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 약학 조성물.
항목 A7. 항목 A1 내지 A4 중 어느 하나에 있어서, 12 초과의 친수성-친유성 밸런스를 갖는 계면활성제 및 선택적으로 공-용매를 추가로 포함하는 약학 조성물.
항목 A8. 항목 A7에 있어서, 계면활성제가 폴리옥실 40 수소화 피마자유, 폴리옥실 60 수소화 피마자유, 알킬 에테르 에톡실레이트, 세토스테아릴 알코올 에톡실레이트, 폴리에틸렌 글리코실화 혼합 글리세리드, 마크로골글리세롤 리시놀레에이트, 폴리소르베이트, 소르비탄 트리올레에이트, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 약학 조성물.
항목 A9. 항목 A7 또는 A8에 있어서, 공-용매가 에탄올, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 글리코푸롤, 트랜스큐톨, 프로필렌 글리콜, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 약학 조성물.
항목 A9a. 항목 A2 내지 A9 중 어느 하나에 있어서, 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 조성물 중량의 약 0.001% 내지 약 0.04%의 양으로, 조성물 중량의 약 0.002% 내지 약 0.04%의 양으로, 또는 조성물 중량의 약 0.005% 내지 약 0.035%의 양으로 포함하는 약학 조성물.
항목 A9b. 항목 A9a에 있어서, 적어도 하나의 지질 부형제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
항목 A9c. 항목 A9b에 있어서, 적어도 하나의 지질 부형제를 조성물 중량의 약 99.998% 내지 약 99.96%, 또는 조성물 중량의 약 99.995% 내지 약 99.965%의 양으로 포함하는 약학 조성물.
항목 A9d. 항목 A9c에 있어서, 지질 부형제가 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르, 트리글리세리드 또는 혼합 글리세리드, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 약학 조성물.
항목 A9e. 항목 A9d에 있어서, 지질 부형제가 글리세롤 모노/디카프릴레이트, 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 약학 조성물.
항목 A10. 항목 A1 내지 A9e 중 어느 하나에 있어서, 액체 용액 또는 캡슐, 바람직하게는 캡슐의 형태인 약학 조성물.
항목 A11. 항목 A10에 있어서, 캡슐이 경질 셸 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 셸 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 식물-기반 셸 캡슐, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 약학 조성물.
항목 A12. 항목 A10 내지 A11에 있어서, 캡슐이 젤라틴 캡슐, 또는 식물-기반 셸 캡슐이고, 바람직하게는 캡슐이 연질 젤라틴 캡슐인 약학 조성물.
항목 A13. 항목 A10 내지 A12에 있어서, 캡슐이 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약 1 내지 약 250 ㎍, 예컨대 약 1 내지 200 ㎍, 예컨대 약 1 내지 140 ㎍, 예컨대 약 1 내지 120 ㎍의 양으로 포함하는 약학 조성물.
항목 A14. 항목 A13에 있어서, 캡슐이 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 1 ㎍, 5 ㎍, 7 ㎍, 10 ㎍, 30 ㎍, 50 ㎍, 60 ㎍, 90 ㎍, 120 ㎍, 140 ㎍, 150 ㎍, 200 ㎍, 210 ㎍, 220 ㎍, 230 ㎍, 240 ㎍, 또는 250 ㎍의 양으로 포함하는 약학 조성물.
항목 A15. 항목 A13 내지 A14에 있어서, 캡슐이 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약 10 ㎍의 양으로 포함하는 약학 조성물.
항목 A16. 항목 A13 내지 A14에 있어서, 캡슐이 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약 30 ㎍의 양으로 포함하는 약학 조성물.
항목 A17. 항목 A13 내지 A14에 있어서, 캡슐이 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약 90 ㎍의 양으로 포함하는 약학 조성물.
항목 A18. 항목 A13 내지 A14에 있어서, 캡슐이 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약 120 ㎍ 또는 약 140 ㎍의 양으로 포함하는 약학 조성물.
항목 A19. 항목 A13 내지 A14에 있어서, 캡슐이 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약 200 ㎍의 양으로 포함하는 약학 조성물.
항목 A20. 항목 A13 내지 A14에 있어서, 캡슐이 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약 210 ㎍, 또는 약 220 ㎍, 또는 약 230 ㎍, 또는 약 240 ㎍, 또는 약 250 ㎍의 양으로 포함하는 약학 조성물.
항목 A21. 항목 A1 내지 A20 중 어느 하나에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 약학 조성물.
항목 A22. 항목 A1 내지 A20 중 어느 하나에 있어서, 담즙정체, 간내 담즙정체, 에스트로겐-유도 담즙정체, 약물-유도 담즙정체, 임신중의 담즙정체, 비경구 영양-연관 담즙정체, 원발 담관 경화(PBC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 간 경화, 알코올-유도 경화, 낭성 섬유증 또는 간 섬유증, 바람직하게는 원발 담관 경화(PBS) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료에서 사용하기 위한 약학 조성물.
항목 A23. 담즙정체, 간내 담즙정체, 에스트로겐-유도 담즙정체, 약물-유도 담즙정체, 임신중의 담즙정체, 비경구 영양-연관 담즙정체, 원발 담관 경화(PBC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 간 경화, 알코올-유도 경화, 낭성 섬유증 또는 간 섬유증, 바람직하게는 원발 담관 경화(PBS) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)에 대한 약제의 제조를 위한, 항목 A1 내지 A20에서 정의되는 경구 투여용 약학 조성물의 용도.
항목 A24. 비-담즙 FXR 작용제, 바람직하게는 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 지질 부형제를 혼합하는 단계를 포함하는, 항목 A1 내지 A20에서 정의되는 경구 투여용 약학 조성물을 제조하는 방법.
항목 A25. 항목 A24에 있어서, 혼합물이 캡슐화되고, 바람직하게는 혼합물이 연질 젤라틴 캡슐에 캡슐화되는 방법.
항목 A26. 1 내지 250 ㎍ 양의, 또는 1 내지 120 ㎍ 양의 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 지질 부형제를 포함하는 경구 투여용 캡슐.
항목 A27. 항목 A26에 있어서, 지질 부형제가 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 또는 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트, 또는 이의 혼합물인 경구 투여용 캡슐.
본원에서 개시된 바와 같은, 저용량의 비-담즙 FXR 작용제, 예컨대 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 취급은 어려운 것으로 입증되었다. 예를 들어, 소량의 비-담즙 FXR 작용제의 칭량에서의 어려움, 그리고 또한 함량 균일성, 제형화, 용해 속도 및 생체이용률이 문제가 된다. 궁극적으로, 이들 문제는 약학 조성물을 제조하는 방법에 영향을 미쳤다.
놀랍게도, 이러한 어려움은 비-담즙 FXR 작용제, 예컨대 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 적어도 하나의 지질 부형제를 혼합하여 극복될 수 있는 것이 확인되었다. 따라서, 본 개시는 소량의 비-담즙 파르네소이드 X 수용체(FXR) 작용제 및 적어도 하나의 지질 부형제를 포함하는 새로운 약학 조성물을 보고한다.
본 개시에 따르면, 약학 조성물의 비-담즙 FXR 작용제는 하기 화학식의, 화합물 A로 본원에서 나타내는 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00001
화합물 A는 WO 2012/087519(실시예 1, 125페이지, 표의 화합물 1-IB)에서 최초로 개시되었으며 또한 국제일반명(INN) "트로피펙소르(Tropifexor)"로 알려져 있다.
본 개시에 따르면, 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산은 자유 형태로도 존재할 수 있다. 본원에서 기재된 바와 같은 화합물 A는 상이한 결정형 형태 또는 무정형 상태로 존재할 수 있다.
통상적인 적합한 약학 부형제, 담체, 또는 비히클을 사용하는 약학 조성물은 문제가 있는 것으로 입증되었다. 놀랍게도, 본 개시의 고효력 화합물 A, 및 적어도 하나의 지질 부형제를 포함하는 약학 조성물로 본원에서 개시된 문제를 극복할 수 있음이 확인되었다. 본원에서 개시된 바와 같은 약학 조성물의 제조에 적합한 지질 부형제 및 다른 비-활성 성분은 지질 전달계를 제공할 수 있다. 지질 전달계는 C. W. Pouton(Pouton European Journal of Pharmaceutical Sciences 11 suppl. 2, 2000, S93-S98; Pouton Eur. J. Pharm. Sci. 2006, 29, 278-287; Pouton et al. Advanced Drug Delivery Reviews, 2008, 60, 625-637)에 의해 개발된 지질 제형 분류 시스템(LFCS)으로부터 선택될 수 있다. 지질 제형 분류 시스템(LFCS)에 따르면, 지질 전달계는 소위 I형, II형, III형(IIIA형 또는 IIIB형으로 구분됨), 또는 IV형의 4가지 주요 군으로 분류될 수 있다.
Pouton의 분류에 따른 "I형 지질 전달계" 또는 "I형"은 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르, 트리글리세리드 및/또는 혼합 글리세리드, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 적어도 하나의 지질 부형제를 포함하며, 계면활성제가 없는 지질 전달계를 나타낸다. Pouton의 분류에 따른 "II형 지질 전달계" 또는 "II형"은 수-불용성 성분을 포함하는, 100 내지 250 nm의 입자 크기를 갖는 자가-유화 지질 전달계를 나타낸다. 구체적으로 LFCS 분류에 따르면, 전형적인 II형 지질 전달계는 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르, 트리글리세리드 및/또는 혼합 글리세리드, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 적어도 하나의 지질 부형제 40 내지 80%, 및 12 미만의 친수성-친유성 밸런스(HLB)(HLB <12)를 갖는 수불용성 계면활성제 20 내지 60%의 혼합물을 나타낸다. LFCS 분류에 다른 "III형 지질 전달계" 또는 "III형"은 본원에서 개시된 바와 같은 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르, 트리글리세리드 및/또는 혼합 글리세리드, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 적어도 하나의 지질 부형제, 및 12 초과의 친수성-친유성 밸런스(HLB >12)를 갖는 적어도 하나의 계면활성제, 및 선택적으로 수용성 공-용매를 포함하는 자가-유화 제형을 나타낸다. III형 지질 전달계는 전형적으로 IIIA형에 대해 100 내지 250 nm 및 IIIB형에 대해 50 내지 100 nm의 입자 크기를 갖는 매우 미세한 에멀젼을 강조하기 위해 "자가-마이크로-유화" 약물 전달계(SMEDDS)로 나타내었다. 구체적으로, IIIA형 지질 전달계는 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르, 트리글리세리드 및/또는 혼합 글리세리드, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 지질 부형제 40 내지 80%, 및 수용성 계면활성제(HLB >12) 20 내지 40%, 및 친수성 공-용매 0 내지 40%를 포함한다. IIIB형 지질계는 전형적으로 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르, 트리글리세리드 및/또는 혼합 글리세리드, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 지질 부형제 20% 미만, 및 계면활성제(HLB >12) 20 내지 50%, 및 친수성 공-용매 20 내지 50%를 포함한다.
하나의 양태에서, 본 개시는 비-담즙 FXR 작용제, 예컨대 본원에서 개시된 바와 같은 화합물 A, 및 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르, 트리글리세리드 또는 혼합 글리세리드, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 적어도 하나의 지질 부형제를 포함하는 약학 조성물의 제조를 제공한다.
지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르는 지방 및 지방산의 프로필렌 글리콜 모노- 및 디-에스테르이며, 모든 지방 에스테르를 포괄하는, 지질의 지방 아실 클래스의 일부이다. 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르는, 예를 들어, 당업자가 LIPID MAPS(Fahy et al. Journal of Lipid Research 2005, 46, 839-862; Fahy et al. Journal of Lipid Research 2009, S9-S14)에 기반하여 선택할 임의의 지방 아실일 수 있다. 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르는, 예를 들어, 비제한적으로 프로필렌 글리콜 모노리시놀레에이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 프로필렌 글리콜 디펠라르고네이트, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 또는 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
트리글리세리드 및/또는 혼합 글리세리드는 모든 글리세롤-함유 지질을 포괄하는, 지질의 글리세로지질 클래스의 일부이다. 트리글리세리드 및/또는 혼합 글리세리드는, 예를 들어, 당업자가 지질 MAPS에 기반하여 선택할 임의의 글리세로지질일 수 있다. 트리글리세리드 및/또는 혼합 글리세리드는, 예를 들어, 비제한적으로 모노글리세리드(단쇄, 중쇄 또는 장쇄), 디글리세리드(단쇄, 중쇄 또는 장쇄), 트리글리세리드(단쇄, 중쇄 또는 장쇄)로부터 선택될 수 있고; 보다 구체적으로 트리글리세리드 및 혼합 글리세리드는 비제한적으로 대두유, 식물성 오일, 옥수수유, 올리브유, 땅콩유, 참기름, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트(코코넛 오일), 글리세릴 리시놀레에이트(피마자유), 글리세롤 모노/디카프릴레이트, 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트, 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드, 또는 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
본 개시에 따르면, 약학 조성물은 비-담즙 FXR 작용제, 예컨대 화합물 A, 및 적어도 하나의 지질 부형제를 포함한다(이후 I형 지질 전달계로도 불림). 지질 부형제는 본원에 기재된 바와 같은 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르, 트리글리세리드 및/또는 혼합 글리세리드, 또는 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 지질 부형제는 글리세롤 모노/디카프릴레이트, 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 또는 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 구체적으로, 지질 부형제는 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 적어도 하나의 부형제이다.
본 개시에 따르면, 약학 조성물은 조성물 중량을 기준으로 약 0.001% 내지 약 0.04%의 양으로, 조성물 중량을 기준으로 약 0.002% 내지 약 0.04%의 양으로, 또는 조성물 중량을 기준으로 약 0.005% 내지 약 0.035%의 양으로 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A, 및 적어도 하나의 지질 부형제를 포함한다(이후 I형 지질 전달계로도 불림). 지질 부형제는 본원에 기재된 바와 같은 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르, 트리글리세리드 및/또는 혼합 글리세리드, 또는 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 지질 부형제는 글리세롤 모노/디카프릴레이트, 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 또는 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 구체적으로, 지질 부형제는 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 적어도 하나의 부형제이다.
본 개시에 따르면, 약학 조성물은 조성물 중량의 약 0.005% 내지 약 0.035%의 양으로 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A, 및 적어도 하나의 지질 부형제를 포함한다(이후 I형 지질 전달계로도 불림). 구체적으로, 지질 부형제는 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 적어도 하나의 부형제이며, 지질 부형제는 조성물 중량의 약 99.998% 내지 약 99.96%의 양이거나, 조성물 중량의 약 99.995% 내지 약 99.965%의 양이다.
본원에서 개시된 바와 같은 약학 조성물이 본원에서 개시된 지질 부형제의 혼합물을 포함하는 경우, 혼합물은 조성물 중량의 약 99.998% 내지 약 99.96%의 양으로, 또는 조성물 중량의 약 99.995% 내지 약 99.965%의 양으로 존재한다.
본 개시의 또 다른 양태는 비-담즙 FXR 작용제, 예를 들어 본원에서 개시된 바와 같은 화합물 A, 적어도 하나의 지질 부형제 및 HLB가 12 미만인 계면활성제를 포함하는 약학 조성물의 제조를 제공한다(이후 II형 전달계로도 불림). 보다 구체적으로, 본 개시에 따르면, II형 지질 전달계는 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르, 트리글리세리드 및/또는 혼합 글리세리드, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 적어도 하나의 지질 부형제, 및 HLB가 12 미만인 적어도 하나의 계면활성제를 포함한다. 지질 부형제는 본원에서 개시된 바와 같은, 지방산의 임의의 프로필렌 글리콜 에스테르, 트리글리세리드 및/또는 혼합 글리세리드, 또는 이의 혼합물일 수 있다. II형 지질 전달계에서 사용될 수 있는, HLB가 12 미만인 계면활성제는, 예를 들어, 비제한적으로 폴리옥시에틸렌(25)-글리세릴 트리올레에이트, 폴리옥시에틸렌(20) 글리세릴 트리올레에이트, 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 트리올레에이트(폴리소르베이트 85), 소르비탄 지방산 에스테르, 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 임의의 계면활성제이다. 본 개시에 따라, II형 지질 전달계에서 사용될 수 있는 바람직한 계면활성제는 폴리옥시에틸렌(25)-글리세릴 트리올레에이트, 폴리옥시에틸렌(20) 글리세릴 트리올레에이트, 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 트리올레에이트, 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는, HLB가 12 미만인 적어도 하나의 계면활성제이다.
본 개시에 따르면, 본 발명의 약학 조성물의 II형 전달계는 바람직하게는 20:80 내지 40:60의 비로, 적어도 하나의 지질 부형제 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함한다. 바람직하게는 25:75 또는 50:50의 비로 포함한다. II형 지질 전달계는, 예를 들어, 비제한적으로 프로필렌 글리콜 모노라우레이트:카프릴릭/카프릭 트리글리세리드, 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트:카프릴릭/카프릭 트리글리세리드, 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드:글리세롤 모노-/디카프릴레이트, 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드:폴리옥시에틸렌(25)-글리세릴 트리올레에이트, 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드의 혼합물:글리세롤 모노-/디카프릴레이트, 또는 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드와 오일의 혼합물:폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄트 트리올레에이트일 수 있다. 바람직한 II형 지질 전달계는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트:카프릴릭/카프릭 트리글리세리드, 및 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트:카프릴릭/카프릭 트리글리세리드이다.
본 개시에 따르면, 약학 조성물은 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A를 조성물 중량의 약 0.001% 내지 약 0.04%의 양으로, 조성물 중량의 약 0.002% 내지 약 0.04%의 양으로, 또는 조성물 중량의 약 0.005% 내지 약 0.035%의 양으로 포함하며, 적어도 하나의 지질 부형제 및 적어도 하나의 계면활성제를, 바람직하게는 20:80 내지 40:60의 지질 부형제:계면활성제의 비로, 바람직하게는 25:75 또는 50:50의 비로 추가로 포함한다(II형 전달계로도 불림). II형 지질 전달계는, 예를 들어, 비제한적으로 프로필렌 글리콜 모노라우레이트:카프릴릭/카프릭 트리글리세리드, 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트:카프릴릭/카프릭 트리글리세리드, 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드:글리세롤 모노-/디카프릴레이트, 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드:폴리옥시에틸렌(25)-글리세릴 트리올레에이트, 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드의 혼합물:글리세롤 모노-/디카프릴레이트, 또는 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드와 오일의 혼합물:폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄트 트리올레에이트일 수 있다. 바람직한 II형 지질 전달계는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트:카프릴릭/카프릭 트리글리세리드, 및 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트:카프릴릭/카프릭 트리글리세리드이다.
본 개시에 따르면, 약학 조성물은 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A를 조성물 중량의 약 0.001% 내지 약 0.04%의 양으로, 조성물 중량의 약 0.002% 내지 약 0.04%의 양으로, 또는 조성물 중량의 약 0.005% 내지 약 0.035%의 양으로, 그리고 II형 전달계를 포함하며, 여기서 II형 지질 전달계는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트:카프릴릭/카프릭 트리글리세리드, 및 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트:카프릴릭/카프릭 트리글리세리드일 수 있다.
본 개시의 또 다른 양태는 비-담즙 FXR 작용제, 예를 들어 본원에서 개시된 바와 같은 화합물 A, 적어도 하나의 지질 부형제, HLB가 12 초과인 계면활성제, 및 선택적으로 공-용매를 포함하는 약학 조성물의 제조를 제공한다(이후 III형 전달계로도 불림). 보다 구체적으로, 본 개시에 따르면 III형 지질 전달계는 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르, 트리글리세리드 및/또는 혼합 글리세리드, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 적어도 하나의 지질 부형제, HLB가 12 초과인 계면활성제, 및 선택적으로 공-용매를 포함한다. 지질 부형제는 본원에서 개시된 바와 같은, 지방산의 임의의 프로필렌 글리콜 에스테르, 트리글리세리드 및/또는 혼합 글리세리드, 또는 이의 혼합물일 수 있다. III형 지질 전달계에서 사용될 수 있는 HLB가 12 초과인 계면활성제는, 예를 들어, 비제한적으로 폴리옥실 40 수소화 피마자유, 폴리옥실 60 수소화 피마자유, 알킬 에테르 에톡실레이트, 세토스테아릴 알코올 에톡실레이트, 폴리에틸렌 글리코실화 혼합 글리세리드, 마크로골글리세롤 리시놀레에이트, 폴리소르베이트, 소르비탄 트리올레에이트, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 임의의 수용성 계면활성제이다. 본 개시에 따른 III형 지질 전달계에 적합한 HLB가 12 초과인 바람직한 계면활성제는 마크로골글리세롤 리시놀레에이트, 폴리소르베이트, 또는 이의 혼합물로부터 선택된다. III형 지질 제형 시스템은 비제한적으로 에탄올, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 글리코푸롤, 트랜스큐톨, 프로필렌 글리콜, 또는 이의 혼합물로부터 선택될 수 있는 공-용매를 선택적으로 포함할 수 있다.
본 개시에 따르면, 본 개시의 III형 지질 전달계는 바람직하게는 20:80 내지 40:60의 비로, 적어도 하나의 지질 부형제, 계면활성제(HLB >12)를 포함하며, 공-용매는 포함하지 않는다. 보다 바람직하게는 25:75 또는 50:50의 비로 포함한다. III형 지질 전달계는, 예를 들어, 마크로골글리세롤 리시놀레에이트:프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 마크로골글리세롤 리시놀레에이트:글리세릴 카프릴레이트/카프레이트, 폴리소르베이트:프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 폴리소르베이트:글리세릴 카프릴레이트/카프레이트일 수 있다.
본원에서 개시된 바와 같은, 경구 투여용 약학 조성물은, 예를 들어, FXR 매개 질환 또는 장애, 예컨대, 담즙정체, 간내 담즙정체, 에스트로겐-유도 담즙정체, 약물-유도 담즙정체, 임신중의 담즙정체, 비경구 영양-연관 담즙정체, 원발 담관 경화(PBC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 간 경화, 알코올-유도 경화, 낭성 섬유증 또는 간 섬유증의 치료를 위한 의약으로 유용하다. 구체적으로, 본 개시는 원발 담관 경화(PBS) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료에서 상기 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본원에서 개시된 바와 같은 약학 조성물은 단위 투여형으로, 또는 다중 투여형으로, 예컨대, 캡슐, 액체 용액, 츄어블 로젠지, 멸균 액체 용액, 액체 현탁액, 경구 용액 또는 현탁액, 오일-물 에멀젼으로 인간 및 동물에 경구 투여하려는 것이다. 바람직하게는, 본원에서 개시된 바와 같은 약학 조성물은 액체 용액, 또는 캡슐의 형태이다. 보다 바람직하게는, 캡슐의 형태이다. 본원에서 개시된 바와 같은 약학 조성물은 소량의 비-담즙 FXR 작용제, 예컨대 화합물 A와 본원에서 개시된 바와 같은 적어도 하나의 지질 부형제를 혼합하여 달성될 수 있다. 캡슐은 당분야에 알려진 기법을 사용하여 제조될 수 있다. 적합한 캡슐은 경질 셸 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 셸 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 식물-기반 셸 캡슐, 또는 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 본원에서 기재된 바와 같은 약학 조성물은 경질 젤라틴 캡슐로 제시될 수 있으며, 여기서 약학 조성물은 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘, 또는 셀룰로스계 부형제와 추가 혼합된다. 본원에서 개시된 바와 같은 약학 조성물은 젤라틴 캡슐, 또는 식물-기반 셸 캡슐로 제시될 수 있으며, 바람직하게는 캡슐은 연질 젤라틴 캡슐이다. 연질 젤라틴 캡슐 또는 "연질겔 캡슐"은 1조각 외부 젤라틴 셸 내부의 액체 또는 반고체 매트릭스를 나타낸다. 셸은 식물 또는 동물 젤라틴(예컨대 돼지고기, 소고기, 또는 어육 기반 젤라틴), 물, 하나 이상의 가소제, 및 가능하게는 일부 보존제를 포함할 수 있다. 비-담즙 FXR 작용제, 예컨대 화합물 A는 캡슐 충전 매트릭스에서 용액 중에 또는 현탁액 중에 있을 수 있다. 셸은 투명, 또는 불투명, 또는 유색, 또는 풍미 첨가된 것일 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어, 위장관에서 더 큰 안정성을 달성하기 위해, 또는 요망되는 방출 속도를 달성하기 위해, 장-내성 또는 지연-방출 코팅재로 당분야에서 잘 알려진 기법에 의해 코팅될 수 있다. 임의의 형태(예컨대 타원형, 직사각형, 비틀어 떼는 형, 원형, 튜브형, 물고기형, 또는 다른 적합한 형태) 및 임의의 크기(예컨대 사이즈 0 내지 120)의 연질 젤라틴 캡슐이 제조될 수 있다. 본원에서 개시된 바와 같은 약학 조성물은 또한 액체 용액 형태로 제조될 수 있다.
본원에서 개시된 바와 같은 비-담즙 FXR 작용제, 예컨대 화합물 A는 치료받는 환자에서 요망되지 않는 부작용 없이 치료적으로 유용한 효과를 발휘하기 충분한 양으로 약학 조성물에 존재한다. 화합물 A의 높은 효력으로 인해, 저용량이 바람직하다. 각각의 단위 용량은 요망되는 치료 효과를 생성하기 충분한 미리 결정된 양의 화합물 A 및 적어도 하나의 지질 부형제를 함유한다. 본원에서 개시된 바와 같은 각각의 단위 용량은 인간 및 동물 대상체에 적합하며, 개별적으로 패키징되고, 분획으로 또는 여러 개가 투여될 수 있다. 다회-용량 형태는 구분되는 단위-용량 형태로 투여될 하나의 용기 내에 패키징된 복수의 동일한 단위-투여형이다. 다회-용량 형태의 예에는 바이알, 또는 병이 포함된다.
본 개시에 따르면, 비-담즙 FXR 작용제, 예컨대 화합물 A는 경구 투여용 약학 조성물, 에컨대 캡슐에 소량 존재할 수 있다. 바람직하게는, 화합물 A는 약 1 내지 250 ㎍, 약 1 내지 120 ㎍의 양으로 캡슐에 존재한다. 보다 바람직하게는, 캡슐에서 소량의 비-담즙 FXR 작용제, 예컨대 화합물 A는 약 1 ㎍, 약 5 ㎍, 약 7 ㎍, 약 10 ㎍, 약 30 ㎍, 약 50 ㎍, 약 60 ㎍, 약 90 ㎍, 약 120 ㎍, 약 140 ㎍, 약 150 ㎍, 약 200 ㎍, 약 210 ㎍, 약 220 ㎍, 약 230 ㎍, 약 240 ㎍ 또는 약 250 ㎍이다. 보다 구체적으로, 양이 약 10 ㎍, 또는 약 30 ㎍, 또는 약 90 ㎍이거나, 양이 약 120 ㎍이거나, 양이 약 140 ㎍이거나, 양이 약 200 ㎍이거나, 양이 약 240 ㎍이다. 본원에서 개시된 바와 같은 경구 투여용 약학 조성물은 1 ㎍의 화합물 A와 적어도 하나의 지질 부형제의 혼합물을 포함할 수 있다. 약학 조성물은 또한 5 ㎍의 화합물 A와 적어도 하나의 지질 부형제의 혼합물을 포함할 수 있다. 다른 예에서, 경구 투여용 약학 조성물은 또한 7 ㎍의 화합물 A 및 적어도 하나의 지질 부형제로 제조될 수 있다. 약학 조성물은 또한, 예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 적어도 하나의 지질 부형제와 혼합된 10 ㎍의 화합물 A를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 약학 조성물은 본원에서 개시된 바와 같은 30 ㎍의 화합물 A, 및 적어도 하나의 지질 부형제를 함께 혼합하여 제조된다. 약학 조성물은 또한 50 ㎍의 비-담즙 FXR 작용제, 예컨대 본원에서 개시된 바와 같은 화합물 A, 및 적어도 하나의 지질 부형제로 제조될 수 있다. 약학 조성물은 또한 본원에서 개시된 바와 같은 60 ㎍의 비-담즙 FXR 작용제를 적어도 하나의 지질 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 약학 조성물은 또한 90 ㎍의 화합물 A를 적어도 하나의 지질 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 다른 예에서, 약학 조성물은 적어도 하나의 지질 부형제와 혼합된 본원에서 개시된 바와 같은 120 ㎍의 화합물 A를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 약학 조성물은 적어도 하나의 지질 부형제와 혼합된 본원에서 개시된 바와 같은 140 ㎍의 화합물 A를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 약학 조성물은 적어도 하나의 지질 부형제와 혼합된 본원에서 개시된 바와 같은 150 ㎍의 화합물 A를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 약학 조성물은 적어도 하나의 지질 부형제와 혼합된 본원에서 개시된 바와 같은 200 ㎍의 화합물 A를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 약학 조성물은 적어도 하나의 지질 부형제와 혼합된 본원에서 개시된 바와 같은 210 ㎍의 화합물 A를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 약학 조성물은 적어도 하나의 지질 부형제와 혼합된 본원에서 개시된 바와 같은 220 ㎍의 화합물 A를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 약학 조성물은 적어도 하나의 지질 부형제와 혼합된 본원에서 개시된 바와 같은 230 ㎍의 화합물 A를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 약학 조성물은 적어도 하나의 지질 부형제와 혼합된 본원에서 개시된 바와 같은 240 ㎍의 화합물 A를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 약학 조성물은 적어도 하나의 지질 부형제와 혼합된 본원에서 개시된 바와 같은 250 ㎍의 화합물 A를 포함할 수 있다.
본 개시의 추가 양태는 비-담즙 FXR 작용제, 예컨대 화합물 A, 및 적어도 하나의 지질 부형제를 함께 혼합하는 단계, 및 선택적으로 이를 약학 첨가제(예컨대 아주반트), 예컨대 비제한적으로 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 글리콜, 에탄올, 베타 카로텐, 알파 토코페롤, 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화 하이드록시아니솔(BHA) 등으로 용해시키거나, 분산시키거나, 달리 혼합함으로써 액체 혼합물, 또는 현탁액, 또는 반액체 혼합물을 형성하는 추가 단계를 포함하는, 본원에서 기재된 바와 같은 약학 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 약학 조성물의 형태는 또한 온도에 의존한다. 예를 들어, 약학 조성물은 약 2 내지 약 20℃, 바람직하게는 약 2 내지 약 15℃의 온도에서 액체 혼합물 형태이다.
다른 양태에서, 본 개시는 또한 비-담즙 FXR 작용제, 예를 들어 화합물 A, 및 본원에서 개시된 바와 같은 적어도 하나의 지질 부형제의 혼합물을 포함하는 상기 액체 혼합물, 또는 현탁액, 또는 반액체 혼합물을 사용하여 액체 용액을 제조함으로써 경구 투여용 단위 투여형을 제조하는 방법을 제공한다. 다른 예에서, 본원에서 기재된 바와 같은 약학 조성물의 액체 또는 반액체 혼합물은 경질 셸 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 셸 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 식물-기반 셸 캡슐, 츄어블 연질 젤라틴 캡슐, 흡입형 젤라틴 캡슐, 비틀어 떼는 연질 젤라틴 캡슐, 또는 용융형 연질 젤라틴 캡슐, 또는 이의 혼합물로 캡슐화될 수 있다. 가장 바람직하게는, 액체, 또는 반액체 혼합물은 연질 젤라틴 캡슐로 캡슐화된다.
본 개시에 따르면, 경구 투여용 단위 투여형을 제조하는 방법은
i. 저용량의 비-담즙 FXR 작용제, 예컨대 화합물 A를
ii. 적어도 하나의 지질 부형제를 포함하는 I형 전달계와; 또는
o 적어도 하나의 지질 부형제 및 HLB가 12 미만인 계면활성제를 포함하는 II형 전달계와; 또는
o 적어도 하나의 지질 부형제, 및 HLB가 12 초과인 계면활성제, 및 선택적으로 공-용매를 포함하는 III형 전달계와 혼합하여;
iii. 경구 용액, 또는 경구 투여용 캡슐, 바람직하게는 연질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해 사용될 수 있는 액체, 또는 반액체, 또는 현탁 혼합물을 수득하는 단계를 포함하며,
바람직하게는 비-담즙 FXR 작용제, 예컨대 화합물 A는 약 1 내지 약 250 ㎍의 양으로, 특히 약 1 ㎍, 약 5 ㎍, 약 7 ㎍, 약 10 ㎍, 약 30 ㎍, 약 50 ㎍, 약 60 ㎍, 약 90 ㎍, 약 120 ㎍, 약 140 ㎍, 약 150 ㎍, 약 200 ㎍, 약 210 ㎍, 약 220 ㎍, 약 230 ㎍, 약 240 ㎍, 또는 약 250 ㎍의 양으로 존재한다.
본 개시의 또 다른 양태는 경구 투여용 단위 투여형을 제조하는 방법으로서,
i. 저용량의 비-담즙 FXR 작용제, 예컨대 화합물 A를 I형 지질 전달계와 혼합하여(적어도 하나의 지질 부형제는 바람직하게는, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 또는 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트, 또는 이의 혼합물임)
ii. 경구 용액 또는 경구 투여용 캡슐, 바람직하게는 연질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해 사용될 수 있는 액체, 또는 반액체, 또는 현탁 혼합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법을 제공하고,
바람직하게는 비-담즙 FXR 작용제, 예컨대 화합물 A는 약 1 내지 약 250 ㎍의 양으로, 특히 약 1 ㎍, 약 5 ㎍, 약 7 ㎍, 약 10 ㎍, 약 30 ㎍, 약 50 ㎍, 약 60 ㎍, 약 90 ㎍, 약 120 ㎍, 약 140 ㎍, 약 150 ㎍, 약 200 ㎍, 약 210 ㎍, 약 220 ㎍, 약 230 ㎍, 약 240 ㎍, 또는 약 250 ㎍의 양으로 존재한다.
본 개시의 다른 양태는 또한 FXR 매개 질환 또는 장애, 예컨대 본원에서 개시된 바와 같은 담즙정체, 간내 담즙정체, 에스트로겐-유도 담즙정체, 약물-유도 담즙정체, 임신중의 담즙정체, 비경구 영양-연관 담즙정체, 원발 담관 경화(PBC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 간 경화, 알코올-유도 경화, 낭성 섬유증 또는 간 섬유증, 바람직하게는 원발 담관 경화(PBS) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료용 약제의 제조를 위한, 본원에서 개시된 바와 같은 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본 개시에 따르면, 경구 투여용 캡슐은 약 1 ㎍ 내지 약 250 ㎍ 양의 화합물 A, 및 적어도 하나의 지질 부형제를 포함하는 연질 젤라틴 캡슐이다. 바람직하게는, 경구 투여용 캡슐은 본원에서 개시된 바와 같은 약 1 ㎍ 내지 약 250 ㎍의 화합물 A, 및 적어도 하나의 지질 부형제를 포함한다. 바람직하게는, 본원에서 개시된 바와 같은 경구 투여용 약학 조성물은 화합물 A 및 적어도 하나의 지질 부형제를 포함하는 I형 지질 전달계를 포함한다. 바람직하게는, 본원에서 개시된 바와 같은 경구 투여용 약학 조성물은 화합물 A 및 적어도 하나의 지질 부형제 및 HLB가 12 미만인 계면활성제를 포함하는 II형 지질 전달계를 포함한다. 바람직하게는, 본원에서 개시된 바와 같은 경구 투여용 약학 조성물은 화합물 A 및 적어도 하나의 지질 부형제, HLB가 12 초과인 계면활성제, 및 선택적으로 공-용매를 포함하는 III형 지질 전달계를 포함한다. 보다 바람직하게는, 본원에서 개시된 바와 같은 경구 투여용 약학 조성물은 화합물 A 및 적어도 하나의 지질 부형제를 포함하는 I형 지질 전달계를 포함하며, 여기서 지질 부형제는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 또는 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트, 또는 이의 혼합물이다.
정의
용어 "파르네소이드 X 수용체" 또는 "FXR"은, 예를 들어 대안적 스플라이스 이소형 및 자연 발생 이소형을 포함하는 이러한 수용체의 모든 포유류 형태를 나타낸다(Huber et al. Gene 2002, 290, 35). 대표적인 파르세노이드 X 수용체종에는 비제한적으로 수용체의 래트(GenBank 수탁 번호 NM_021745), 마우스(GenBank 수탁 번호 NM_009108), 및 인간(GenBank 수탁 번호 NM_005123) 형태가 포함된다.
용어 "비-담즙 FXR 작용제"는 비-담즙 FXR에 직접 결합하고 그 활성을 상향조절하는 제제를 나타낸다. 특히, 용어 "작용제"는 수용체에 대한 비-내인성 리간드의 결합에 의해 적어도 하나의 반응을 유발하는 제제를 나타낸다. 작용제는 수용체의 활성을 자체 조절하는 제2 제제와 함께 직접적으로 또는 간접적으로 작용할 수 있다. 작용제는 또한 환자의 소정 세포에서 FXR mRNA 또는 FXR 단백질의 양을 조절하는 하나 이상의 제제(들)의 활성을 조절하여 간접적으로 작용할 수 있다.
용어 "약학으로 허용 가능한 염"은, 예를 들어, 바람직하게 유기 또는 무기 산으로의 산 부가염으로 형성될 수 있는 염을 나타낸다. 단리 또는 정제 목적을 위해, 약학적으로 허용 불가능한 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용할 수도 있다. 치료 용도를 위해, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 자유 화합물만 이용되며(약학 제조물의 형태로 적용 가능한 경우), 따라서 이들이 바람직하다. 본 개시의 비-담즙 FXR 작용제의 염은 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 염이다; 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 적합한 짝이온은 당분야에 알려져 있다. 용어 "약학으로 허용 가능한"은 합리적인 이익/위험비에 상응하며, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여형을 나타낸다.
임의의 질병 또는 장애와 관련하여 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 질병 또는 장애의 완화(예컨대, 질병 또는 이의 임상 증상 중 적어도 하나의 발생을 늦추거나 정지시키거나 감소시킴), 질병 또는 장애의 개시, 또는 발생, 또는 진행의 예방 또는 지연을 나타낸다. 또한 이들 용어는 환자가 식별하지 못할 수 있는 것들을 포함하는 적어도 하나의 신체적 파라미터의 경감 또는 완화 그리고 또한 신체적으로(예컨대 식별 가능한 증상의 안정화), 생리적으로(예컨대, 신체적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다에 의한 질병 또는 장애의 조절을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "저용량", "저투여량 강도", 또는 "소량"은 상호 교환적으로 사용될 수 있으며, 약 1 ㎍ 내지 약 10 ㎎ 범위의, 바람직하게는 약 1 ㎍ 내지 약 1 ㎎ 범위의 양의 소량의 원료 의약품을 나타내며, 보다 바람직하게는 양은 약 1 내지 약 250 ㎍, 또는 약 1 내지 약 200 ㎍ 범위이다.
본원에서 사용되는 용어 "약"은 수치 범위 종결점에 대한 유연성을 제공하기 위한 것이며, 단 주어진 값은 상이한 기기, 샘플, 및 샘플 제조물 간에 취해지는 측정에서 확인할 수 있는 차이를 설명하는 종결점의 "약간 위" 또는 "약간 아래"일 수 있다. 이 용어는 보통 주어진 값 또는 범위의 10% 이내, 바람직하게는 5% 이내, 보다 바람직하게는 1% 이내를 의미한다.
용어 "약학 조성물" 또는 "제형"은 본원에서 상호 교환적으로 사용될 수 있고, 포유류에 영향을 미치는 특정 질병 또는 질환을 예방하거나, 치료하거나, 제어하기 위해 포유류, 예컨대 인간에 투여될 치료 화합물을 함유하는 물리적 혼합물에 관한 것이다. 이 용어는 또한, 예를 들어, 고온 및 고압에서 형성되는 밀접한 물리적 혼합물을 포괄한다.
용어 "경구 투여"는 치료 화합물이 경구 투여형의 삼킴, 씹음, 또는 흡입에 의해 경구 경로를 통해 투여될 수 있는 임의의 투여 방법을 나타낸다. 이러한 경구 투여형은 전통적으로 입 및/또는 구강을 넘어서 위장관에 활성 제제를 실질적으로 방출하고/하거나 전달하기 위한 것이다.
본원에서 사용되는 화합물의 "치료 유효량"이라는 용어는, 예를 들어 증상을 완화하거나, 질환을 경감시키거나, 질병 진행을 늦추거나 지연하는 등 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발할 양을 나타낸다. 용어 "치료 유효량"은 또한 대상체에 투여되는 경우, 질환, 또는 장애, 또는 질병을 적어도 부분적으로 경감시키고/시키거나 완화하는 데 효과적인 화합물의 양을 나타낸다. 용어 "유효량"은 연구자, 의사 또는 다른 임상학자가 추구하는 세포, 조직, 기관, 시스템, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 발생시킬 주제 화합물의 양을 의미한다.
용어 "포함하는"은 달리 언급되지 않는 한, 그의 개방형의 비제한적 의미로 본원에서 사용된다. 보다 제한된 구현예에서, "포함하는"은 더 이상 개방형이 아닌 "구성되는"으로 대체될 수 있다. 보다 제한된 버전에서, 이는 각각의 구현예에 기재된 바와 같은 특징 단계, 또는 값만 포함할 수 있다.
용어 "지질 전달계"는, 예를 들어 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르, 트리글리세리드, 혼합 모노- 및 디-글리세리드, 또는 이의 혼합물을 포함하는 오일; 비이온성 계면활성제가 단독으로 또는 혼합물로서 관여되고; 선택적으로 친수성 공-용매와 조합된 임의의 제형을 나타낸다.
용어 "글리세리드"는 글리세롤 및 지방산으로 형성된 에스테르를 나타낸다. 글리세롤은 3개의 하이드록실 작용기를 가지며, 이는 1개, 2개 또는 3개의 지방산으로 에스테르화되어 각각 모노글리세리드, 디글리세리드 및 트리글리세리드를 형성할 수 있다. 글리세리드는 보통 단쇄, 중쇄 또는 장쇄로 정의되는, 다양한 크기로 존재할 수 있다. 용어 "단쇄 글리세리드"는 보통 글리세롤 골격에 부착된, 2개 내지 5개 탄소를 함유하는 소형 지방산기를 보유한다. 용어 "중쇄 글리세리드"는 보통 6개 내지 12개 탄소를 함유하는 지방산기를 나타낸다. 용어 "장쇄 글리세리드"는 보통 13개 이상의 탄소 원자를 함유하는 지방산기를 나타낸다.
용어 "자가-유화" 또는 "자가-유화 약물 전달계(SEDDS)"는 천연 또는 합성 오일, 고체 또는 액체 계면활성제, 또는 대안적으로 하나 이상의 친수성 용매 및 공-용매/계면활성제의 등방성 혼합물을 나타낸다. 약학 오일 및 계면활성제의 조합은 위장액에서 유화하고 신속히 분산되는 제형을 제공할 수 있다. 가볍게 교반한 후 수성 매질 중 희석 시, 이들 시스템은 100~300 nm의 액적 크기를 갖는 미세 수중유(o/w) 에멀젼, 또는 50 nm 미만의 액적 크기를 갖는 마이크로-에멀젼(SMEDDS)을 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "부형제"는 원료 의약품과 함께 첨가되는 비-활성 성분을 나타내며, 제형 매트릭스의 일부이다. 본원에서 나타내는 모든 지질 부형제는 약학적 용도에 적합한 품질로 사용되며 하기 예에서 나타내는 바와 같은 다양한 브랜드명으로 상업적으로 이용 가능하다:
- 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트(Ph.Eur., USP-NF, 및 INCI)는 Capmul CMC라는 명칭으로 상업적으로 이용 가능하다.
- 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(Ph. Eur., USP-NF)는 Lauroglycol 90(C12 지방산의 90% 모노에스테르를 함유함)이라는 명칭으로 상업적으로 이용 가능하다.
- 글리세릴 카프릴레이트(INCI)로도 알려진 글리세롤 모노-/디카프릴레이트는 Imwitor 988이라는 명칭으로 상업적으로 이용 가능하다.
용어 "계면활성제" 또는 "표면 활성 제제"는 12~18개 탄소 원자의 소수성 탄화수소쇄 길이 및 친수성 헤드를 모두 보유하는 유기 화합물을 나타낸다. 계면활성제는 해리 시의 특징에 따라, 이온성(예컨대 음이온성 또는 양이온성) 또는 비이온성으로 분류된다. 계면활성제의 친수성-친유성 밸런스(HLB)는 계면활성제가 친수성 또는 친유성인 정도이다. 이는 Griffin의 방법(Griffin W.C. Journal of the Society of Cosmetic Chemists 1949, 1(5), 311-326; Griffin W.C. Journal of the Society of Cosmetic Chemists 1954, 5(4), 249-256) 또는 Davies의 방법(Davies J.T. "A quantitative kinetic theory of emulsion type, I. Physical chemistry of the emulsifying agent", 1957, page 426-438)을 사용하여 분자의 상이한 값을 계산함으로써 결정된다. HLB 값은 분자의 계면활성제 특성을 결정하기 위해 사용될 수 있고, 예를 들어 지용성 분자는 HLB가 10미만이고(수불용성) 수용성 분자는 HLB가 10 초과이다. 본원에서 나타내는 모든 계면활성제는 약학적 용도에 적합한 품질로 사용되며 하기 예에 나타낸 바와 같이 다양한 브랜드명으로 상업적으로 이용 가능하다:
- 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드(INCI)는 Miglyol 812N 또는 Miglyol 812 중성 오일이라는 명칭으로 상업적으로 이용 가능한 중쇄 트리글리세리드이다. 이는 또한 문헌에서 카프릴산 및 카프르산의 트리글리세리드로 나타낸다.
- 마크로골글리세롤 리시놀레에이트(INN, Ph.Eur)는 Cremophor EL 또는 Cremophor ELP라는 명칭으로 상업적으로 이용 가능하다. 이는 또한 문헌에서 폴리에틸렌 글리콜-660-12-하이드록시스테아레이트, 또는 폴리옥실 15 피마자유(USP/NF), PEG-35 피마자유(INCI)라는 명칭으로 알려져 있다.
- 폴리소르베이트는 Tween 80이라는 명칭으로 상업적으로 이용 가능하다. 이는 또한 문헌에서 폴리소르베이트 80, PEO(20) 소르비탄 모노-올레에이트(INCI, 이전 명칭 Crillet 4 Super)라는 명칭으로 알려져 있다.
- 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 트리올레에이트는 Tween 85라는 명칭으로 상업적으로 이용 가능하다.
- 폴리옥시에틸렌(25)-글리세릴 트리올레에이트는 Tagat-TO라는 명칭으로 상업적으로 이용 가능하다.
- 폴리옥실 40 수소화 피마자유는 cremophor RH40이라는 명칭으로 상업적으로 이용 가능하다.
폴리옥실 60 수소화 피마자유는 cremophor RH60이라는 명칭으로 상업적으로 이용 가능하다.
약어
Figure pct00002
실시예
하기 실시예는 본 개시를 예시하며 본 개시의 범위를 제한하지 않고 본 개시에 대한 뒷받침을 제공한다.
실시예 1: 위약 제형
먼저, 우수한 물리적 안정성을 갖는 제형을 제공하기 위한 지질 전달계 후보를 확인하기 위해, 본원에서 개시된 바와 같은 Pouton의 지질 제형 분류 시스템(LFCS)에 따라 실험 설계를 수행하였다. 이를 달성하기 위해, 연질 젤라틴 캡슐에 화합물 A 없이 지질 전달계(LFCS I형, II형 또는 III형 지질 전달계)만 충전하고, 새로 형성된 캡슐을 관찰하여 캡슐이 안정하고 이에 따라 상 분리가 관찰되지 않음을 확실히 하였다.
Figure pct00003
I형 지질 전달계 제형은 상기 표 1에서 성분으로 기재된 적어도 하나의 지질 부형제를 포함하며, 계면활성제는 포함하지 않는다.
Figure pct00004
II형 지질 전달계 제형은 적어도 하나의 지질 부형제 및 계면활성제(HLB가 12 미만)를 포함한다. 표 1에서 평가된 지질 부형제(표 2에서 성분 칼럼 참고)에 소수성 계면활성제(카프릴릭/카프릭 트리글리세리드)를 첨가하여 II형 지질 전달계 제형을 평가하였다. 흥미롭게도, 소수성 계면활성제(카프릴릭/카프릭 트리글리세리드)의 첨가는 제형의 용해도를 증가시켰고(표 1에서의 I형 제형과 비교) 소화력을 감소시켰다.
Figure pct00005
III형 지질 전달계 제형은 적어도 하나의 지질 부형제, 계면활성제(HLB 12 초과), 및 선택적으로 공-용매를 포함한다. 표 1에서 평가된 지질 부형제(예컨대 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트 및 프로필렌 글리콜 모노라우레이트)를 사용하여, 이를 친수성 계면활성제 및 공-용매와 혼합하여 표 3에서의 제형을 제조하였다. 화합물 A와의 비상용성 위험을 경감시키기 위해 2개의 친수성 계면활성제(예컨대 마크로골글리세롤 리시놀레에이트, 또는 폴리소르베이트)를 선택하였다.
상기 위약 제형(표 1 내지 3에 도시됨)은 모두 상 분리 평가를 통과하여, 이들이 모두 안정함을 입증하였다. 모든 제형을 추가 시험관내 평가를 위해 선택하였다.
실시예 2: 활성 제형 개발
평가되고 표 1 내지 3에 기재된 위약 제형(실시예 1)을 선택하여 화합물 A와 조합하였다. 화합물 A는 모든 제형에서 완전 가용성이었고 실온에서 7일 보관 후 침전은 관찰되지 않았다. 이어서, 실온에서 pH 6.5 완충액 중 분산 하에 현미경에 의해 각각의 제형에서 화합물 A의 침전을 제어하였다. 모든 개발 제형에서는 적어도 6시간 후 분산 하에 화합물 A의 침전이 일어나지 않았다.
이러한 예비 스크리닝에 기반하여, 일부 제형을 최종 후보로 올려(아래의 표 4 참고) 화합물 A에 대한 300 ppm의 표적 농도로 챌린지 평가, 및 충전 안정성 연구를 수행하였다. 이들 선택 제형은 표 4 내지 6에서 알 수 있듯이 지질 분류(LFCS)에 속하는 모든 유형의 제형 프로토타입을 포괄한다.
Figure pct00006
표 4는 300 ppm 농도의 화합물 A에서의 챌린지 평가를 전체 특징으로 하는 5개의 충전 제형 프로토타입을 제시한다. 이들 결과에 기반하여, 표 4에 도시된 충전 제형 프로토타입은 아래에서 표 5에 나타낸 바와 같은 본 발명의 개발 전략에 있어서 강력하다.
챌린지 평가를 아래에서 추가 설명한다:
* 분산 연구를 수행하여, 희석 시(즉, 화합물 A의 침전의 없음)의 제형의 거동을 확인하였다. 화합물 A 제형으로의 분산 연구를 0.1 N HCl 용액, 물 및 시뮬레이션된 장액(SIF) 완충액에 수행하였다. 대략 5 ㎖의 매질을 바이알에 배치하고 약 200 ㎎의 충전 제형을 실온에서 매질에 첨가하였다. 생성 혼합물을 초기 시점에 볼텍싱한 후 주기적으로 뒤집었다. 약물 침전을 현미경 관찰에 의해 24시간에 걸쳐 확인하였다.
* 온도 사이클링 연구를 수행하여 가속 조건에서 화합물 A의 침전 및 온도 변화 시의 제형 상 분리를 평가하였다. 대략 5 g의 선택된 충전 제형을 적어도 6일에 걸쳐, 2~8℃ 및 37℃에서 24시간 보관하였다. 샘플을 투명도, 미립자 물질 및 상 분리에 대해 시각적으로 관찰하였다.
* 유지 시간 연구를 수행하여 실온에서 경시적으로 제형 양태의 임의의 물리적 변화를 확인하였다. 화합물 A를 포함하는 선택된 충전 제형을 적어도 7일 동안 실온에서 보관하였다. 투명도, 약물 침전 및 상 분리에 대해 최소 1일 1회 샘플을 관찰하였다. 상기 평가는 제형의 단기 물리적 안정성을 시사한다. 향후 산물 안정성 연구에서, 캡슐 충전 내용물의 물리적 양태를 시각적으로 확인할 것이다.
* 물 챌린지 평가를 수행하여 산물 제조 및 보관 동안, 충전 제형에 존재할 수 있는 최대 물 함량에서, 화합물 A의 침전 부재를 확인하였다(캡슐 셸은 최대 8%의 물을 함유할 수 있고, 그 중 일부가 충전 제형 내로 잠재적으로 이동할 수 있지만, 물이 제형에 성분으로 첨가되지는 않음). 제형에 대략 10%의 물을 첨가하여, 선택된 충전 제형을 챌린지하였다. 대략 2.7 g의 충전물을 바이알 내로 칭량하고 대략 0.3 g의 물을 첨가하였다. 바이알을 10초 동안 볼텍싱하고 주변 조건에서 2주 기간에 걸쳐 침강하도록 두었다. 육안으로, 그리고 현미경으로 관찰을 수행하였다(약물 침전, 상 분리, 물리적 양태).
* 가소제 챌린지 평가를 수행하여 캡슐 셸로부터의 진입으로 인해 충전 제형에 존재할 수 있는 최악-사례의 가소제 함량에서 화합물 A의 침전 부재를 확인하였다. 제형에 대략 3%의 가소제를 첨가하여, 선택된 충전 제형을 챌린지하였다. 대략 2.9 g의 충전물을 바이알 내로 칭량하고 대략 0.1 g의 가소제를 첨가하였다. 글리세롤 및 폴리소르베이트를 평가하였다. 바이알을 10초 동안 볼텍싱하고 주변 조건에서 2주 기간에 걸쳐 침강하도록 두었다. 육안으로, 그리고 현미경으로 관찰을 수행하였다(약물 침전, 상 분리, 물리적 양태).
* 소화 평가를 수행하여 제형의 시험관내 소화 후 화합물 A의 재결정화 부재를 확인하였다. 대략 0.25 g의 선택된 충전 제형을 각각 25 ㎖의 SIF(시뮬레이션된 장액) 제형 중에 용해시켰다.
Figure pct00007
표 5에 제시된 2개 제형을 부형제의 물리-화학적 안정성 및 조절 상태의 조합에 기반하여 선택하였다. 이들 제형 상에서 수행된 충전 안정성 연구는 6주 후 어떠한 분해 경향도 나타내지 않았다.
실시예 3: 개 연구
Figure pct00008
n=4 교배, 수컷 비글 개(도 1 참고)에서 제형을 평가하고, 투여 30분 전 펜타가스트린으로 처리하였다. 개를 하룻밤 동안 절식시키고, 화합물 A를 투여하고 4시간 후 정규 음식을 제공하였다. 제형을 모두 개 1마리 당 0.05 ㎎으로, CSF를 위한 경질 젤라틴 캡슐 중에 그리고 제형 변형체에 대해 용액(경질 젤라틴 캡슐에 충전된 용액) 중에 투여하였다. CSF 제조물은 화합물 A, 락토스, 폴리비닐-폴리피롤리돈, 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어졌다.
CSF 제형의 약동학(PK) 프로필을 표 6에 기재된 바와 같은 선택된 제형(즉 F002, F101)과 비교하였다. 결과는, CSF에 대한 Tmax가 제형(1.8~2.5시간)에서보다 높고(2.8시간), 노출(AUC)은 CSF 제형에 대한 것보다 약 40% 더 우수하게, 3개의 지질 제형에 있어서 유사함을 나타낸다(표 7 참고). 100% 프로필렌 글리콜 모노라우레이트를 함유하는 제형 F002는 CSF보다 40% 높은 농도를 달성하였음을 나타낸다. 도 1에서 알 수 있듯이, 제형 F002는 모든 다른 제형에서보다 짧은 시간에 더 높은 Cmax를 수득한다.
Figure pct00009
약학 조성물의 약동학(PK) 프로필을 또한 도 2에 나타낸 바와 같은 음식 섭취 개(비글 개, 수컷, 하룻밤 동안 절식시킴, 교배 n=4)에서 연구하였다. 개는 화합물 A 투여 30분 전, 펜타가스트린의 전처리를 수여받았다. 표적화된 용량은 0.05 ㎎이었고, 부피를 2개의 연질 젤라틴 캡슐로 분할하였다. 도 2는 제형 F002(100% 프로필렌 글리콜 모노라우레이트) 및 제형 F101(25% 프로필렌 글리콜 모노라우레이트/75% 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드)에 대해 음식 섭취 조건에서의 PK 프로필을 비교한다. 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 제형(F002)이 F101 제형에 비해 긍정적인 음식 효과를 제시함을 나타내는 PK 프로필은 유사하다.
실시예 4: 연질 젤라틴 캡슐에서 화합물 A의 제형에 대한 안정성 검정.
Figure pct00010
Figure pct00011
6개월 후, 표 8 및 9에 나타낸 바와 같은 안정성 결과는 약물 산물의 안정성을 확인시켜주며 고온에서 분해가 관찰되지 않는다. 0개월 내지 6개월에 관찰된 변화는 작은 변화를 중요하게 만드는, 상대적으로 낮은 약물 부하에 의해 설명될 수 있다.
실시예 5: 연질 젤라틴 캡슐에서 화합물 A의 제형.
Figure pct00012
표 10은 상이한 양의 화합물 A와 100% 프로필렌 글리콜 모노라우레이트를 함유하는 4개의 충전 제형 프로토타입을 제시한다.
Figure pct00013
표 11은 상이한 양의 화합물 A와 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 및 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드를 함유하는 4개의 충전 제형 프로토타입을 제시한다.

Claims (18)

  1. 비-담즙 FXR 작용제 및 적어도 하나의 지질 부형제를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물.
  2. 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 지질 부형제를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 적어도 하나의 지질 부형제가 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르, 트리글리세리드 또는 혼합 글리세리드, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 약학 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 지질 부형제가 글리세롤 모노/디카프릴레이트, 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 약학 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물이 계면활성제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 계면활성제가 폴리옥시에틸렌(25)-글리세릴 트리올레에이트, 폴리옥시에틸렌(20) 글리세릴 트리올레에이트, 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 트리올레에이트, 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 약학 조성물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물이 12 초과의 친수성-친유성 밸런스를 갖는 계면활성제 및 선택적으로 공-용매를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 계면활성제가 폴리옥실 40 수소화 피마자유, 폴리옥실 60 수소화 피마자유, 알킬 에테르 에톡실레이트, 세토스테아릴 알코올 에톡실레이트, 폴리에틸렌 글리코실화 혼합 글리세리드, 마크로골글리세롤 리시놀레에이트, 폴리소르베이트, 소르비탄 트리올레에이트, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 약학 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 공-용매가 에탄올, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 글리코푸롤, 트랜스큐톨, 프로필렌 글리콜, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 약학 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 액체 용액 또는 캡슐, 바람직하게는 캡슐의 형태인 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 캡슐이 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약 1 내지 250 ㎍의 양으로 포함하는 약학 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 약학 조성물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 담즙정체, 간내 담즙정체, 에스트로겐-유도 담즙정체, 약물-유도 담즙정체, 임신중의 담즙정체, 비경구 영양-연관 담즙정체, 원발 담관 경화(PBC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 간 경화, 알코올-유도 경화, 낭성 섬유증 또는 간 섬유증, 바람직하게는 원발 담관 경화(PBS) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료에서 사용하기 위한 약학 조성물.
  14. 담즙정체, 간내 담즙정체, 에스트로겐-유도 담즙정체, 약물-유도 담즙정체, 임신중의 담즙정체, 비경구 영양-연관 담즙정체, 원발 담관 경화(PBC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 간 경화, 알코올-유도 경화, 낭성 섬유증 또는 간 섬유증, 바람직하게는 원발 담관 경화(PBS) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)에 대한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에서 정의되는 경구 투여용 약학 조성물의 용도.
  15. 비-담즙 FXR 작용제 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 지질 부형제를 혼합하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에서 정의되는 경구 투여용 약학 조성물을 제조하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 혼합물이 캡슐화되며, 바람직하게는 혼합물이 연질 젤라틴 캡슐에 캡슐화되는 방법.
  17. 1 내지 250 ㎍ 양의 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 지질 부형제를 포함하는 경구 투여용 캡슐.
  18. 제17항에 있어서, 지질 부형제가 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 또는 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트, 또는 이의 혼합물인 경구 투여용 캡슐.
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