MX2014004166A - Composiciones farmaceuticas que comprenden 40-o-(hidroxi) etil-rapamicina. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas que comprenden 40-o-(hidroxi) etil-rapamicina.

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MX
Mexico
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release pharmaceutical
rapamycin
ethyl
prolonged
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MX2014004166A
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Anke Diederich
Kurt Liechti
Peter Kuehl
Wing Cheung
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Novartis Ag
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Abstract

La invención se refiere a formulaciones farmacéuticas de liberación prolongada en forma de multipartículas que comprenden 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, a formas de dosificación que comprenden las formulaciones farmacéuticas, a métodos para preparar las formulaciones farmacéuticas y las formas de dosificación, a usos de las formulaciones farmacéuticas y la dosificación para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones sensibles a la inhibición de la vía de señalización de mTOT, tales como por ejemplo enfermedades proliferativas o de inmunosupresión.

Description

COMPOSICION ES FARMACÉUTICAS QU E COM PREN DEN 40-O-(2- H IDROXHETIL-RAPAMIC I NA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina , a las formas de dosificación sólida, las cuales comprenden las formulaciones farmacéuticas sólidas, a los métodos de preparación de las formulaciones farmacéuticas sólidas y las formas de dosificación , a los usos de las formulaciones farmacéuticas sólidas y las dosificaciones sólidas para la manufactura de u n medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones que responden a la in hibición de la senda de señalización de mTOR, tales como por ejemplo enfermedades proliferativas o de inmunosupresión.
La rapamicina es un antibiótico lactámico macrólido producido por Streptomyces hygroscopicus. Las rapamicinas son potentes inmunosupresores y tienen actividad antitumoral y antimicótica. Sin embargo, su utilidad como farmacéutico es restringida por su muy baja y variable disponibilidad . Más aún , la rapamicina es poco soluble en medio acuoso por ejemplo agua, dificultando así la formulación de composiciones galénicas.
La 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina (everolimus, RAD001 ) es un derivado de rapamicina activo oralmente que está descrito por ejemplo en el Ejemplo 8 de WO94/0901 0. La 40-O-(2-hidroxi)etil- rapamicina se ha aprobado primero como inmunosupresor en 2003 y está disponible ahora para pacientes en más de 80 países bajo el nombre de Certican©/Zortress©, por ejemplo, para la prevención del rechazo de órganos, o bajo el nombre de Afinitor©/Votubia© para el tratamiento de enfermedades tumorales.
La 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina es un macrólido de baja solubilidad en agua y baja estabilidad química. En una administración oral a humanos, la 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina sólida puede no ser absorbida en cantidad suficiente en el torrente sanguíneo. Las mezclas de 0-(2-hidroxi)etil-rapamicina con excipientes farmacéuticos convencionales pueden ocasionar inestabilidad; las desventajas con tales composiciones incluyen velocidades de disolución impredecibles o biodisponibilidad irregular. Las formulaciones de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina y los métodos para la preparación de tales formulaciones están descritas por ejemplo en WO97/03654 que se refieren a composiciones farmacéuticas orales para rapamicinas, tales como por ejemplo 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, las cuales están en forma de una dispersión sólida. WO03/028705 describe composiciones farmacéuticas orales para rapamicinas, tales como por ejemplo 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, que comprenden dióxido de sílice coloidal para promover la desintegración. WO05/034916 describe entre otros, composiciones farmacéuticas de combinaciones de dosis fija que comprenden MMF MMA y RAD001 los cuales están en forma de multipartículas y donde las partículas de MMF/MMA están preferiblemente cubiertas entéricamente. El recubrimiento entérico de liberación retardada descrito comprende polímeros dependientes del pH que comprenden grupos carboxi tales como ftalato de acetato de celulosa; trimetilato de acetato de celulosa; copolímeros de ácido metacrílico, por ejemplo, copolímeros derivados de ácido metilacrílico y sus ésteres, que contienen al menos 40% de ácido metilacrílico; ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa; y succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa. Tales polímeros dependientes del pH típicamente no son compatibles con RAD001 estable si se formulan juntos en una subunidad de multipartículas o unidad de dosis monolítica.
La 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina está disponible en formas de dosificación sólidas para administración oral como tabletas de liberación inmediata de 0.1 a 10 mg. Sin embargo, aún hoy en día es difícil formular la 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina como formas de dosificación sólidas orales que cumplan tanto los requerimientos de satisfacción de estabilidad del producto farmacéutico como la biodisponibilidad oral suficiente al mismo tiempo. La 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina es lábil a la humedad, incompatible con muchos excipientes usados comúnmente así como sensible a la luz y al estrés oxidativo. Por consiguiente, se requieren medidas específicas para estabilizar la sustancia farmacológica durante el procesamiento y en todo el tiempo de vida en anaquel del producto farmacéutico. Más aún, se tienen que aplicar principios que mejoran la solubilidad para asegurar la absorción consistente y segura del fármaco con baja variabilidad y se necesita m i nim izar la degradación de la 40-O-(2-hidrox¡)etil-rapam icina en el tracto gastrointestinal para optim izar la eficacia del fárm aco y reducir la variabilidad de la absorción en y/o entre los pacientes.
La presente invención ahora proporciona form ulaciones farmacéuticas mejoradas en la form a de formas de dosificación sólidas orales que com prenden 40-O-(2-h idroxi)etil-rapam icina las cuales satisfacen los requerim ientos de estabilidad del producto y tienen propiedades fármacocinéticas favorables sobre las tabletas I R actuales , tales com o concentraciones promedio red ucidas de pico de plasma , variabilid ad reducida ínter e intra pacientes en cuanto a la absorción del fármaco y en la concentración pico de plasma, relación reducida de Cm ax/Cmin y efectos reducidos por la comida . La formulación sólida mejorada de la presente invención permite ajustes de dosis más precisos y reduce la frecuencia de eventos adversos, proporcionando así tratamientos más seguros con 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina a los pacientes.
La presente invención se refiere a formulaciones estables de liberación prolongada de 40-O-(2-hidroxí)etil-rapamicina, los cuales son sistemas de multipartículas y pueden tener capas y recubrimientos funcionales.
En un aspecto, la presente invención proporciona formulaciones estables de liberación prolongada que comprenden 40-0-(2-hidroxi)etil-rapamicina, como ing rediente activo formulado como una formulación de multipartículas de liberación prolongada . El término "formulación de multipartículas de liberación prolongada" como se usa en este documento se refiere a una formulación que permite la liberación de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina durante un periodo de tiempo prolongado, por ejemplo al menos 1, 2, 3, 4, 5 o 6 horas. La formulación de liberación prolongada contiene matrices y recubrimientos hechos de excipientes especiales, por ejemplo, como se describe a continuación, los cuales están formulados de una forma que hace que el ingrediente activo esté disponible durante un periodo de tiempo prolongado después de la ingesta.
Para el propósito de la presente invención, el término "liberación prolongada" se puede usar de manera indistinta con los términos "liberación sostenida" o "liberación prolongada". El término "liberación prolongada" se refiere a una formulación farmacéutica que no libera la sustancia farmacológica activa inmediatamente después de la dosificación oral, sino durante un periodo de tiempo de acuerdo con la definición en las farmacopeas Ph. Eur. (7a edición) monografía para tabletas y cápsulas y capítulo general USP <1151> para formas de dosificación farmacéuticas. El término "Liberación Inmediata" como se usa en este documento se refiere a una formulación farmacéutica que libera 85% de la sustancia farmacológica activa dentro de menos de 60 minutos de acuerdo con la definición de "Guidance for Industry: "Dissolution Testing of Immediate Reléase Solid Oral Dosage Forms" (FDA CDER, 1997). Específicamente, el término "liberación inmediata" significa la liberación de everolimus de las tabletas dentro de un tiempo de 30 m inutos, por ejem plo, como se m ide en el ensayo de disolución q ue se describe a conti nuación .
Las form ulaciones farm acéuticas de acuerdo con las presentes invenciones se pueden caracterizar mediante un perfil de liberación in vitro usando un ensayo de disolución como se describe más adelante: un recipiente de disolución lleno con 900 ml_ de amortiguador de fosfato pH 6.8 que contiene dodecil sulfato de sodio al 0.2% a 37°C y la disolución se realiza usando un método de agitación con paletas a 75 rpm de acuerdo con USP de acuerdo con la monog rafía de prueba USP 71 1 , y monografía de prueba Ph . Eur. 2.9.3. , respectivamente.
Las formulaciones de liberación prolongada de acuerdo con la presente invención liberan típicamente 40-O-(2-hid roxi)etil-rapamicina en el ensayo de liberación in vitro de acuerdo con las siguientes especificaciones de liberación : 0.5 horas: <45% , o <40, preferiblemente: <30% 1 hora: 20-80% , preferiblemente: 30-60% 2 horas: >50% , o >70% , preferiblemente: >75% 3 horas: >60% , o >65% , preferiblemente: >85% , particularmente >90% .
Las formulaciones de liberación prolongada de acuerdo con la presente invención típicamente liberan 50% de la 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina no antes de 45, 60, 75, 90, 1 05 minutos o 1 20 minutos en el ensayo de disolución in vitro.
En una modalidad preferida, las formulaciones estables de liberación prolongada comprenden 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina en una matriz de portador de rápida disolución o desintegración en combinación con recubrimientos donde al menos uno de los recubrimientos es un recubrimiento de liberación prolongada.
En otra modalidad preferida, las formulaciones estables de liberación prolongada comprenden 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina en una matriz de portador no-desintegrante con propiedades de liberación prolongada, que se puede combinar opcionalmente con recubrimientos adicionales.
La matriz de portador comprende formadores de matrices, típicamente polímeros formadores de matrices, y pueden contener excipientes adicionales, tales como rellenadores, por ejemplo, lactosa, manitol, maltodextrina, almidón pregelatinizado, fosfato de calcio, o celulosa microcristalina, y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz, croscarmelosa, glicolato de almidón de sodio, o crospovidona, antioxidantes, por ejemplo, butilhidroxianisol, butilhidroxitoluol, palmitato de ascorbilo, tocoferol, succinato de polietilenglicol de vitamina E, y agentes mejoradores del proceso, tales como lubricantes y deslizantes, por ejemplo, dióxido de silicio coloidal, talco, monoestearato de glicerilo, estearato de magnesio, estearato de calcio, o estearil fumarato de sodio. El término "formador de matriz" se refiere típicamente a un material farmacéuticamente inerte el cual provee estabilidad física, tal como por ejemplo, estabilidad mecánica o aglomerante.
Los polímeros formadores de matrices adecuados, usados para matrices de portador de rápida disolución o desintegración son conocidos en la técnica e incluyen por ejemplo, celulosa o almidón, por ejemplo, celulosa micro-cristalina ("MCC"), por ejemplo Avicel PH 101 (FMC BioPolymer), acacia, alginato de sodio, gelatina, almidón, almidón pregelatinizado, metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa ("HPMC"), hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polietilenglicol o polivinilpirrolidona ("PVP"), carragenano, tal como Gelcarin GP 812 o combinaciones de los mismos.
Los excipientes formadores de matrices adecuados para matrices de portador no desintegrantes con propiedades de liberación prolongada, son conocidos en la técnica e incluyen por ejemplo, acacia, alginato de sodio, gelatina, carboximetilcelulosa de sodio (o "CMC de sodio"), metilcelulosa, etilcelulosa y acetato de celulosa o poliacrilatos, por ejemplo, copolímeros de metacrilato de amonio (Eudragit RS/RL), hidroxipropil metilcelulosa ("HPMC"), hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polivinilacetato, polietilenglicol o polivinilopirrolidona ("PVP"), por ejemplo, carragenano, tal como Gelcarin GP 812, monoestearato de glicerilo, alcohol estearílico, ácido esteárico, behenato de glicerilo, succinato de polietilenglicol de Vitamina E, o combinaciones de los mismos.
En una modalidad, el recubrimiento de liberación prolongada es una capa formada con polímeros no desintegrantes insolubles en agua, que controla la liberación por permeación del fármaco a través de esta capa. El recubrimiento de liberación prolongada también puede contener formadores de poros, plastificantes, y agentes mejoradores del proceso, tales como lubricantes y agentes anti-adherentes.
Los polímeros formadores de recubrimiento de liberación prolongada adecuados, los cuales habilitan la liberación controlada por difusión se conocen en la técnica e incluyen por ejemplo, etilcelulosa y acetato de celulosa o poliacrilatos, por ejemplo, copolímeros de metacrilato de amonio (Eudragit RS/RL), acetato de polivinilo o combinaciones de los mismos. En una modalidad preferida, el polímero formador de recubrimiento de liberación prolongada es etilcelulosa o acetato de celulosa o poliacrilato, por ejemplo, copolímero de metacrilato de amonio Tipo A (Eudragit RS) o copolímero de metacrilato de amonio Tipo B (Eudragit RL) o combinaciones de los mismos. Además, el recubrimiento de liberación prolongada incluye plastificante, tal como triacetina, trietil citrato, dibutilsebacato, polietilenglicol 3000, 4000 o 6000, acetiltrietil citrato, acetiltributil citrato, o dietil ftalato, y/o agentes anti-adherentes tales como Syloid 244 FP, talco, monoestearato de glicerilo, o dióxido de titanio. La cantidad de plastificante esta típicamente entre 5 a 40 por ciento, preferiblemente 10 a 25 por ciento, con relación a la cantidad de polímero de liberación sostenida.
El recubrimiento de liberación prolongada es, de acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención, un sistema formador de poros que comprende un polímero formador de recubrimiento insoluble en agua y un formador de poros. El término "formador de poros" se refiere a un excipiente rápidamente soluble que permite la introducción de los poros o el aumento de la permeabilidad del recubrimiento, y una liberación controlada por difusión del ingrediente activo.
En la técnica se conocen formadores de poros adecuados e incluyen por ejemplo, hidroxipropilcelulosa (HPC (por ejemplo, Klucel™ EF, EXF, LF), o hidroxipropil metilcelulosa (HPMC, por ejemplo, ethocel™ E3/E5, Pharmacoat 603™), polietilenglicol (por ejemplo, Macrogol 1500, 3500, 4000, 6000), poloxámero 188 (Pluronic F68™) o povidona (PVP, por ejemplo, Kollidon K25/K30), un sacárido, por ejemplo, un monosacárido, tal como dextrosa, mañosa, fructosa, un disacárido, tal como sacarosa o glucodifructosa o combinaciones de los mismos. Preferiblemente el formador de poros es hidroxipropilcelulosa (HPC (Klucel™ EF, EXF, LF), o hidroxipropil metilcelulosa (HPMC, Methocel™ E3/E5, Pharmacoat 603™), polietilenglicol (Macrogol 1500, 3500, 4000, 6000), poloxámero 188 (Pluronic F68™) o povidona (PVP, Kollidon K25/K30) o combinaciones de los mismos. Las cantidades adecuadas de formadores de poros incluidos en el recubrimiento son iguales a las relaciones de polímero de recubrimiento a formador de poro de por ejemplo 100:20 a 100:50, o 100:20 a 100:100, preferiblemente relaciones de 100:35 a 100:45, particularmente relaciones de 100:35 a 100:50 con relación a la cantidad de polímero formador de recubrimiento. Las cantidades adecuadas incluidas de polímeros formadores de recubrimiento son iguales a los porcentajes del incremento del peso de polímero de por ejemplo, del 4 por ciento al 15 por ciento, del 5 por ciento al 15 por ciento, preferiblemente del 5 por ciento al 12 por ciento, más preferiblemente del 6 por ciento al 12 por ciento en peso del peso total de la formulación farmacéutica.
De acuerdo con otra modalidad preferida, la matriz de portador de liberación prolongada no-desintegrante comprende polímeros formadores de matrices que permiten la liberación controlada por difusión del ingrediente activo por hidratación del polímero. La matriz de portador de liberación prolongada puede contener excipientes adicionales, tales como aglomerantes y/o rellenadores y agentes mejoradores del proceso, tales como lubricantes y deslizantes, etc.
Los siguientes polímeros formadores de matrices son usados típicamente para la liberación controlada por difusión: alginato de sodio, ácidos poliacrílicos (o "carbómeros"), carboximetilcelulosa de sodio, (o "CMC de sodio"), metilcelulosa, etilcelulosa y acetato de celulosa o poliacrilatos, por ejemplo, copolímeros de metacrilato de amonio (Eudragit RS/RL), hidroxipropil metilcelulosa ("HPMC") de diferentes grados de viscosidad (es decir, longitudes promedio de cadena polimérica) y combinaciones de los mismos, por ejemplo, Methocel™ grados CR, hidroxipropil celulosa, por ejemplo, Klucel™ HF/MF, polioxietileno, por ejemplo, Polyox™ o polivinilpirrolidona ("PVP"), por ejemplo, PVP K60, K90, carragenano, tal como Viscarin™ GP-209/GP-379, o combinaciones de los mismos. La combinación de los polímeros formadores de matrices permite ajustar la velocidad de disolución del ingrediente activo de acuerdo con las necesidades.
Alternativamente, la matriz de liberación prolongada no desintegrante se forma con excipientes, los cuales permiten la liberación del ingrediente activo por una erosión controlada. Las matrices de erosión controlada pueden contener formadores de matrices lipofílicas, y también excipientes adicionales, tales como rellenadores, desintegrantes y agentes mejoradores del proceso, tales como lubricantes y deslizantes. Los excipientes formadores de matrices lipofílicas relacionados con este tipo de matriz incluyen excipientes lipofílicos, tales como monoestearato de glicerilo, por ejemplo, Cutina GMS, behenato de glicerilo, por ejemplo, Compritol 888 ATO, alcohol estearílico, ácido esteárico, grasas duras, por ejemplo, Gelucire™ o succinato de polietilenglicol de Vitamina E, por ejemplo, Speziol TPGS o combinaciones de los mismos.
Los aglomerantes, rellenadores, o excipientes adicionales adecuados incluyen por ejemplo, manitol, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, lactosa, fosfato de calcio, talco, dióxido de titanio, trietilcitrato, Aerosil, antioxidantes tales como por ejemplo, BHT, desecadores y desintegrantes tales como por ejemplo, crospovidona o glicolato de almidón de sodio, almidón, o croscarmelosa.
En una modalidad preferida, las formulaciones estables de liberación prolongada comprenden 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina en una matriz de rápida disolución/desintegración, por ejemplo, en la forma de una dispersión sólida como se describe a continuación, en combinación con capas o recubrimientos funcionales donde al menos una de las capas o recubrimientos funcionales tiene comportamiento de control de liberación que habilita la liberación prolongada del ingrediente activo. En otra modalidad preferida, las formulaciones estables de liberación prolongada comprenden 40-0-(2-hidroxi)etil-rapamicina en la matriz de liberación prolongada la cual puede, opcionalmente, contener además capas o recubrimientos funcionales, tales como capas o recubrimientos protectores o de liberación sostenida. Los recubrimientos, por ejemplo, el recubrimiento de liberación prolongada, típicamente tiene un espesor de recubrimiento en el rango de 10 a 100 mieras, preferiblemente 10 a 50 mieras (evaluado por espectroscopia RAMAN confocal).
En una modalidad preferida de la presente invención, las formulaciones de las presentes invenciones están en la forma de un sistema de suministro de multipartículas. Los sistemas de suministro de fármaco e multipartículas de acuerdo con la presente invención, son principalmente formas de dosificación orales que consisten de múltiples unidades de dosis discretas, pequeñas. En estos sistemas, las formas de dosificación de las sustancias farmacológicas tales como cápsulas, tabletas, bolsitas o sobres, contienen una pluralidad de sub-unidades que consisten típicamente de decenas o cientos o aún hasta miles de partículas esféricas con un diámetro de 0.05 hasta 2.00 milímetros. Las formulaciones con tamaño de 1.5 - 3 milímetros, por ejemplo minitabletas, presentan otra alternativa de la presente invención. La forma de dosificación se diseña para que se desintegre rápidamente en el estómago liberando las multipartículas. Las multipartículas se extienden en el lumen gastrointestinal y se vaciarán gradualmente del estómago liberando la sustancia farmacológica de manera controlada.
En una modalidad las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención, por ejemplo, en la forma de sistema de suministro de multipartículas, comprenden 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina como ingrediente activo, por ejemplo, disuelto o disperso en el núcleo de la partícula, (es decir, una perla, pellet, gránulo o minitableta), o en una capa que rodea un núcleo inerte de la partícula. El ingrediente activo puede estar, por ejemplo, incrustado en una matriz de liberación prolongada, que comprende preferiblemente excipientes formadores de matrices lipofílicas o hidrofílicas, o incrustado en una matriz de rápida desintegración y/o disolución en combinación con capas y recubrimientos superiores funcionales, donde al menos una de las capas o recubrimientos superiores funcionales comprende un polímero formador de recubrimiento que permite la liberación prolongada controlada por difusión del ingrediente activo. Opcionalmente, una capa protectora para mejorar la estabilidad del ingrediente activo separa la matriz que contiene la sustancia activa de las capas o recubrimientos superiores funcionales, para asegurar la estabilidad del producto farmacéutico.
En otra modalidad preferida, la presente invención provee formulaciones estables de liberación prolongada, por ejemplo, en la forma de un sistema de suministro de multipartículas, que comprenden 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina como ingrediente activo y una capa de recubrimiento exterior que comprende un polímero insoluble y un componente soluble como formador de poros, y opcionalmente capas funcionales adicionales. Para los fines de la presente invención los términos "capa exterior" es una capa localizada hacia el exterior de una partícula y puede estar recubierta con capas adicionales o puede ser un recubrimiento superior. Los términos "capa exterior", "capa de recubrimiento" o "recubrimiento superior" se pueden usar intercambiablemente dependiendo del contexto en el cual se usan los términos.
En una modalidad preferida, las composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina como único ingrediente terapéuticamente activo.
En una modalidad preferida, las partículas comprenden uno o varios recubrimientos superiores que permiten la liberación prolongada del ingrediente activo. Los recubrimientos superiores típicamente son capas finales con comportamiento de control de liberación, las cuales encierran separadamente cada partícula de las multipartículas.
En una modalidad particularmente preferida, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una capa exterior o un recubrimiento superior que controla la liberación mediante la difusión del fármaco a través de la capa de recubrimiento la cual es permeable, opcionalmente mediante la formación de poros en la capa de polímero insoluble, o alternativamente solamente por la hidratación del polímero insoluble, o que controla la liberación por una combinación de un formador de poros y la hidratación del polímero insoluble. El polímero es insoluble independientemente del pH, y opcionalmente contiene un formador de poros soluble en agua. La velocidad de liberación se afecta por la extensión de la formación de poros después que se ha disuelto el formador de poros. El polímero de recubrimiento insoluble puede ser éteres de celulosa tales como etilcelulosa y acetato de celulosa o poliacrilatos, por ejemplo, copolímeros de metacrilato de amonio (Eudragit RS/RL). Los formadores de poros adecuados incluyen éteres de celulosa solubles en agua, por ejemplo hidroxipropilcelulosa (HPC (Klucel™ EF, EXF, LF) o hidroxipropil metilcelulosa (HPMC, Methocel™ E3/E5, Pharmacoat 603™), polietilenglicol (Macrogol 1500, 3500, 4000, 6000), poloxámero 188, (Pluronic F68™) o povidona (PVP, Kollidon K12, K25, K30). Por ejemplo, el formador de poros soluble en agua se puede mezclar con un polímero insoluble en una relación de 2:1 a 1:10, por ejemplo, 1:1 a 1:5, 1:3 o 1:5. Una relación preferida de formador de poros a polímero insoluble de acuerdo con la presente invención es HPC, por ejemplo, Klucel™ EF, EXF, LF o HMPC 3cP, por ejemplo, Methocel™ E3, en una relación de 1:1 a 1:4, por ejemplo aproximadamente 1:1, 1:1.2, 1:1.5 o 1:2. Los polímeros insolubles preferidos, de acuerdo con la presente invención son etilcelulosa (EC, Aqualon EC N10™) en combinación con un formador de poros. Sin el uso de un formador de poros, preferiblemente la combinación de los polímeros insolubles copolímero de metacrilato de amonio Tipo A (Eudragit RS) y copolímero de metacrilato de amonio Tipo B (Eudragit RL) a relaciones de 1:2 a 9:1, preferiblemente 1:1 a 4:1 se aplican de acuerdo con esta invención.
Los recubrimientos superiores de liberación prolongada logran preferiblemente la liberación de la mayoría de la sustancia activa en el intestino delgado y permite la protección de la sustancia activa de los fluidos del estómago y minimiza la exposición de la sustancia activa a la boca, el esófago y el estómago.
En una modalidad de la presente invención, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una matriz que contiene sustancia farmacológica, por ejemplo, capa de matriz de rápida desintegración y/o disolución o en una capa de matriz de liberación prolongada, por ejemplo, en un núcleo de inicio tales como perlas, pellets o gránulos, que pueden consistir de uno o más componentes, y en las cuales el ingrediente activo, se dispersa o se disuelve. Por ejemplo, la 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina amorfa o cristalina se puede disolver o dispersar en la matriz en una relación de 1:100 hasta 100:1 en la matriz. En una modalidad particularmente preferida la relación de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina a formador de matriz es 1:50 a 5:1; o 1:50 a 1:1 en peso, o más preferido 1:5 a 2:3, o todavía más preferido 1:10 a 1:5 en peso (en cuanto al formador de matriz).
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, la matriz que contiene sustancia farmacológica se coloca en capas sobre la superficie de los núcleos de inicio. La capa se construye rociando una dispersión o solución de los componentes de la matriz y la sustancia farmacológica sobre partículas de tamaño y forma uniforme, regular en un proceso de lecho fluidizado. Alternativamente, las mezclas de polvo de los componentes de la matriz se pueden colocar en capas usando un procesador de disco rotatorio. Los núcleos de inicio tienen un tamaño de partícula promedio de 01 a 2.5 milímetros. Pueden ser cristales únicos, por ejemplo, sacarosa, o aglomerados granulares manufacturados por granulación de lecho fluidizado, una roto-granulación, extrusión y esferonización, o un proceso de compactación. Esto contempla también minitabletas que se pueden usar como núcleos de inicio. Preferiblemente, los núcleos de inicio tienen forma esférica y consisten de material inerte tal como sacarosa y almidón (Esferas de Azúcar, Suglets™, Non-pareils), manitol (por ejemplo, MCells™), lactosa (por ejemplo, lactosa secada por pulverización), o celulosa microcristalina (por ejemplo, Cellets™).
En otra modalidad de la invención, la matriz que contiene sustancia farmacológica se incorpora en los núcleos de las partículas. Los excipientes, rellenadores, y otros ingredientes formadores de matriz para mejorar el proceso se mezclan juntos con la sustancia farmacológica. Las mezclas de polvo obtenidas se pueden formular como partículas usando extrusión húmeda o extrusión por fusión y subsecuente esferonización, o por compactación de las mezclas a minitabletas. Las matrices formadas podrían ser ya sea matrices de rápida desintegración/disolución, o matrices no-desintegrantes con propiedades de liberación prolongada construidas con los excipientes formadores de matrices hidrofílicas o lipofílicas. En una modalidad, las multipartículas consistentes de una matriz hidrofilica no desintegrante que contiene la sustancia farmacológica o una dispersión sólida de la misma, se preparan mezclando el ingrediente activo, un rellenador, por ejemplo, lactosa, junto con polímeros hidrofílicos formadores de hidrogel con diferentes viscosidades, un deslizante y un lubricante. El polímero hidrofílico formador de hidrogel es preferiblemente por ejemplo, hidroxipropil metilcelulosa, con un bajo grado de viscosidad de menos de 20 mPas para un 2 por ciento en peso de solución acuosa, por ejemplo, Methocel E5, combinado con hidroxipropil metilcelulosa con un grado alto de viscosidad de más de 100 mPas para un 2 por ciento de solución acuosa, por ejemplo, Methocel K100. La mezcla de polvo se comprime entonces en la máquina de tableteado para obtener minitabletas. Alternativamente, la mezcla de polvo se puede humedecer con solvente orgánico, por ejemplo, etanol, y después se extruye y se esferoniza para obtener las multipartículas.
En otra modalidad, las multipartículas que consisten de una matriz lipofílica, no-desintegrante que contiene la sustancia farmacológica o una dispersión sólida de la misma se preparan mezclando el ingrediente activo, excipientes formadores de matrices, fundibles, lipofílicos, y rellenadores. La mezcla se procesa por fundición y mezclado en un extrusor. Los filamentos extruidos obtenidos se cortan en partículas y opcionalmente se esferonizan. Los excipientes lipofílicos usados son, por ejemplo, succinato de polietilenglicol de Vitamina E (Vit E TPGS, por ejemplo, Kolliphor TPGS Pharma de BASF) solamente, o en combinación con monoesteraro de glicerol (GMS, por ejemplo Kolliwax GMS de BASF) a relaciones de 9:1 a 1:9.
De acuerdo con la presente invención se encontró que las composiciones farmacéuticas reducen la relación de la concentración pico (Cmax) con la concentración a 24 horas post-dosis (C24h) después de la administración de una dosis única en 24 sujetos saludables, como se comparó con las tabletas actuales de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina disponibles para los pacientes (tabletas Final Market Image o "FMI"). Una Cmax típica de las formulaciones de acuerdo con la presente invención es <10 ng/ml. La relación reducida de Cmax C24 , por simulaciones del modelo fármacocinético, se predice que reduce la relación de Cmax a concentración mínima (Cmin) (Cmax/(Cm¡n), en un perfil de concentración-tiempo durante un intervalo de 24 horas de dosificación después de la administración diaria de la presente invención. La ventaja de la relación reducida de Cmax Cmin de la presente invención es que, con la dosis apropiada basada en la biodisponibilidad de la presente invención con relación a la formulación FMI, la presente invención habilita la concentración de Everolimus para mantener alto el rango terapéutico más bajo del everolimus (para eficacia suficiente) y al mismo tiempo mantiene a distancia el rango terapéutico superior de everolim us (región de concentración de toxicidad). De este modo, la presente invención es capaz de mejorar el perfil de segu ridad de everoli m us sin afecta r su eficacia . Así, las com posiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención perm iten , por ejemplo, una m ejor explotación de la ventana terapéutica de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapam icina. La relación típica de Cm ax/C24 (por consiguiente típica de Cmax/Cm¡ n ) en pacientes a los que se han administrado las composiciones farmacéuticas de acuerdo con las presentes invenciones, es < 5 o <4, por ejemplo, 3.5±1 o 3±0.5.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención , la 40-0-(2-hidroxi)etil-rapamicina está contenida en una capa separada de la capa o recubrimiento superior funcional que controla las propiedades de liberación prolongada de la formulación . Esta capa se puede fabricar de cualquier sustancia que sea adecuada para dispersar o disolver la 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina. En una modalidad preferida, la capa que comprende 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina se fabrica de una matriz de portador hidrofílica. El ingrediente activo se incrusta en la matriz de portador que lo protege contra la degradación . Los formadores de matrices adecuados son polímeros hid rofílicos, por ejemplo, H PMC tipo 291 0 o tipo 2280, H PC, HEC, EC, M HEC , povidona, los cuales se pueden disolver o dispersar rápidamente en agua. En una modalidad preferida, la capa de matriz está en forma de una dispersión sólida, por ejemplo, como se describe en WO97/03654 o WO03/028705.
En una modalidad preferida, la matriz de portador de rápida disolución/desintegración para 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina está en la forma de una dispersión sólida. La dispersión sólida por ejemplo comprende un portador, tal como un polímero soluble en agua, por ejemplo, se puede utilizar uno o una mezcla de los siguientes polímeros: hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), por ejemplo, Hipromelosa tipo 2910, la cual está disponible como Methocel™ E de Dow Chemicals o Pharmacoat™ de Shin Etsu. Se pueden obtener buenos resultados al usar HPMC con una baja viscosidad aparente, es decir, por debajo de 100 cps al medirla a 20°C para una solución acuosa al 2 por ciento en peso, por ejemplo, debajo de 50 cps, preferiblemente por debajo de 20 cps, por ejemplo HPMC 3 cps; polivinilpirrolidona (povidona, PVP), es decir, PVP K25, K30 o PVP K12. La PVP está comercialmente disponible, por ejemplo, como Kollidon® de la compañía BASF o como Plasdone® de la compañía ISP. Se prefiere una PVP con un peso molecular promedio entre aproximadamente 8,000 y es preferido aproximadamente 50,000 daltons, por ejemplo, PVP K30; hidroxipropilcelulosa (HPC), es decir, Klucel EF/LF/JF o un derivado de la misma. Los ejemplos de derivados de HPC incluyen aquellos que tienen baja viscosidad dinámicas en medios acuosos, por ejemplo, agua, por ejemplo, por debajo de aproximadamente 400 cps medida en una solución acuosa al 5 por ciento a 25°C. Los derivados de HPC preferidos tienen un peso molecular promedio por debajo de aproximadamente 200,000 Daltons, es decir, entre 80,000 y 140,000 Daltons. Los ejemplos de HPC comercialmente disponibles incluyen Klucel® LF, Klucel® EF y Klucel® JF de la compañía Hercules Aqualon; y Nisso® HPC-L disponible de Nippon Soda Ltd; un polietilenglicol (PEG). Los ejemplos incluyen PEGs que tienen un peso molecular promedio entre 1000 y 9000 Daltons, por ejemplo, entre aproximadamente 1800 y 7000, por ejemplo PEG 2000, PEG 4000, o PEG 6000 (Handbook of Pharmaceutical Excipients, p.355-361). un glicérido poliglicolisado saturado, disponible, por ejemplo, como Gelucire®, por ejemplo, Gelucire® 44/14, 53/10, 50/13, 42/12, o 35/10 de la Compañía Gattefossé; o una ciclodextrina, por ejemplo, una ß-ciclodextrina o una a-ciclodextrina. Los ejemplos de ß-ciclodextrinas adecuadas incluyen metil- -ciclodextrina; dimetil-P-ciclodextrina; hidroxipropil-ß-ciclodextrina; glicosil-P-ciclodextrina; maltosil-P-ciclodextrina; sulfo-ß-ciclodextrina; sulfo-aquil éteres de ß-ciclodextrina, por ejemplo, sulfo-éteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de a-ciclodextrinas incluyen glucosil-a-ciclodextrina y maltosil-a-ciclodextrina.
En una modalidad preferida, la capa que contiene 0-(2-hidroxi)etil-rapamicina, contiene antioxidante en una relación de 1:1000 hasta 1:1 relacionado con la cantidad de sustancia farmacológica. El antioxidante también puede estar presente en otras capas funcionales, por ejemplo, a la concentración del 0.1 al 10 por ciento, preferiblemente del 0.1 al 1 por ciento. Los antioxidantes adecuados incluyen por ejemplo butilhidroxil toluol, butilhidroxi anisol, ascorbil palmitato, tocoferol, succinato de polietilenglicol de Vitamina E. En una modalidad preferida, el antioxidante es butilhidroxil toluol.
En una modalidad preferida, una capa protectora separa la capa que contiene la sustancia activa de las otras capas funcionales, tales como por ejemplo, el recubrimiento superior, para mejorar la estabilidad del producto farmacéutico. La sustancia farmacológica se estabiliza al excluir cualquier contacto directo con el recubrimiento superior. La capa protectora también actúa como barrera de difusión que previene que cualesquiera componentes en el recubrimiento superior, por ejemplo, sub-productos de polímeros o plastificantes, los cuales pueden migrar a través de las capas, entren en contacto directo con el ingrediente activo. Además de los polímeros, los cuales se usan también como formadores de matrices (por ejemplo, los formadores de matrices descritos anteriormente), contribuyen a la función de barrera el alto contenido de pigmentos inorgánicos o agentes anti-adherentes tales como talco y/o dióxido de titanio, por ejemplo, del 10 al 100 por ciento, preferible del 20 al 50 por ciento, con relación a la cantidad aplicada de polímero. El espesor de la capa protectora se puede ajustar para ganar estabilidad optimizada del producto farmacéutico.
En otra modalidad preferida, el ingrediente activo 40-O-(2- hidroxil)etil-rapamicina está incrustado directamente en la matriz de portador de liberación prolongada, como se describe en este documento.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención proveen una buena estabilidad para la sustancia activa tal como por ejemplo, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, la presente invención contiene excipientes fuertemente higroscópicos, los cuales son capaces de aglomerar la humedad del agua encerrada en la formulación trabajando como un desecante interno. Se pueden usar adsorbentes tales como por ejemplo, crospovidona, croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón de sodio, o almidón.
En una modalidad preferida se proveen métodos para estabilizar la 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina usando crospovidona. La crospovidona es ampliamente conocida y usada como desintegrante de tabletas. Sorprendentemente, se encontró que de acuerdo con la presente invención la crospovidona protege la 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina de la degradación inducida por la humedad. De este modo, la presente invención provee un método para reducir o prevenir la degradación inducida por la humedad de la 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina usando del 2 por ciento al 25 por ciento de crospovidona. La crospovidona es parte de las mezclas de polvo que se usan para humedecer y fundir la extrusión, parte de la mezcla de polvo para comprimir las minitabletas, parte de la mezcla de polvo para hacer tabletas de las multipartículas, se añaden directamente a las multipartículas en un proceso de llenado de bolsitas o cápsulas. En una modalidad relacionada, la presente invención provee el uso de crospovidona como un desecante interno para las formulaciones farmacéuticas que contienen 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina.
En un aspecto, la presente invención provee partículas (0.1 a 0.5 milímetros), perlas, pellets (0.2 a 2 milímetros) o minitabletas (1.5 hasta 3 milímetros) que contienen 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina con un bajo contenido de humedad de agua de menos de 5 por ciento en total o aún más preferido con menos del 3 por ciento o menos del 2.5 por ciento en total.
En otro aspecto, la presente invención contiene excipientes fuertemente higroscópicos que son capaces de aglomerar la humedad del agua encerrada en la formulación trabajando como un desecante interno. Se pueden usar adsorbentes tales como por ejemplo, crospovidona, croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón de sodio, almidón.
Un efecto secundario común de las formulaciones que contienen 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina es la mucositis, la cual puede conducir a un sufrimiento adicional de los pacientes, poco cumplimiento por parte del paciente y eficacia sub-óptima. No se conoce la causa subyacente para la mucositis, pero se podría deber, por ejemplo, a la irritación local de las membranas mucosas, pero también puede ser producto de efectos sistémicos. La formulación de la presente invención puede reducir o eliminar la mucositis como efecto secundario de la administración de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina.
Las composiciones farmacéuticas, por ejemplo, un sistema de suministro de multipartículas de acuerdo con la presente invención se pueden formular en un producto farmacéutico tales como cápsulas (por ejemplo, HPMC o cápsulas de Gelatina dura), o rellenar en bolsitas o en sobres, o formular como tabletas que liberan las partículas al desintegrarse.
Para mejorar aún más la estabilidad del producto farmacéutico, el empaque primario, tales como bolsitas, sobres, blísteres o botellas pueden incluir un ingrediente de sorción de agua, por ejemplo, gel de sílice, el cual reduce o estabiliza el contenido de humedad de agua que contiene el producto farmacéutico durante el almacenamiento de vida en anaquel y/o durante el tiempo de uso.
La formulación de la presente invención puede consistir de y/o liberar múltiples pellets, gránulos o minitabletas.
Cuando la composición farmacéutica de esta invención está en forma de una unidad de dosificación, por ejemplo, una tableta, cápsula, gránulos, cada unidad de dosificación contendrá adecuadamente entre 0.1 miligramos y 40 miligramos de la sustancia farmacológica, más preferiblemente entre 1 y 20 miligramos; por ejemplo, 0.1, 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 2.0, 2.5, 3.0, 5.0, 10, y 20 miligramos. Las unidades de dosificación adecuadas adicionales incluyen por ejemplo, 25 miligramos o 30 miligramos o 40 miligramos o 50 miligramos. Tales unidades de dosificación son adecuadas para que se administren de 1 a 5 veces al día, dependiendo del propósito particular de la terapia, la fase de la terapia y similares. En una modalidad la forma de dosificación unitaria se administra una vez al día. La cantidad exacta de las composiciones a ser administradas depende de varios factores, por ejemplo, la duración deseada del tratamiento y la velocidad de liberación de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina.
Las formulaciones de la presente invención tienen propiedades ventajosas adicionales sobre las formulaciones usadas actualmente. Por ejemplo, las formulaciones de la presente invención: - permiten un ajuste flexible de la dosis; - permiten cumplir un perfil a la medida de liberación del fármaco, por ejemplo, combinando gránulos, perlas, pellets o minitabletas con diferentes perfiles de liberación (por ejemplo, un pulso inicial y liberación sostenida); - permiten prevenir el contacto de los fármacos con la membrana mucosa en la boca; - permiten que los pellets, gránulos o minitabletas recubiertas de liberación prolongada protejan el fármaco en el estómago contra la degradación que conduce a una mayor biodisponibilidad; - permiten perfiles de liberación prolongada; - protegen la mucosa del estómago contra la irritación a través del contacto directo con el fármaco; - disminuyen la Cmax y reducen la relación de Cmax/Cmin; - reducen la variabilidad ínter y/o intra-paciente en Cmax y AUC; - reducen la variabilidad inter- y/o intra-paciente dependiente del alimento en Cmax y AUC.
Se ha encontrado de acuerdo con una modalidad de la presente invención, que las composiciones farmacéuticas de la presente invención permiten la administración de una dosis más alta de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, comparadas con las formulaciones de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina de liberación inmediata disponibles en el mercado, pero que al mismo tiempo tienen un perfil de seguridad mejorado. Por lo tanto, en una modalidad, la presente invención provee una formulación farmacéutica de liberación prolongada o una forma de dosificación sólida para uso como una medicina. En otra modalidad la presente invención proporciona un método para el tratamiento de enfermedades sensibles a mTOR, por ejemplo, como se describe más adelante, donde la 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina se administra como dosis de 15 miligramos, 20 miligramos, 25 miligramos, 30 miligramos, 35 miligramos, 40 miligramos, 45 miligramos o 50 miligramos, por ejemplo, una vez al día. En una modalidad preferida, la 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina se administra de 1 miligramos a 40 miligramos, por ejemplo, 20 miligramos a 40 miligramos (por ejemplo, 20 miligramos, 25 miligramos, 30 miligramos, 35 miligramos o 40 miligramos) una vez al día, o 2 miligramos a 80 miligramos, por ejemplo, 20 miligramos a 80 miligramos (por ejemplo, 20 miligramos, 30 miligramos, 40 miligramos, 50 miligramos, 60 miligramos, 70 miligramos u 80 miligramos) cada dos días o 5 miligramos a 150 miligramos, por ejemplo, 40 miligramos a 150 miligramos (por ejemplo, 40 miligramos, 50 miligramos, 60 miligramos, 80 miligramos, 100 miligramos, 120 miligramos o 150 miligramos) una vez a la semana. Las enfermedades sensibles a mTOR incluyen en particular enfermedades de tumores sólidos, por ejemplo, carcinoma de célula renal, TSC, cáncer gástrico, cáncer de mama, linfoma, cáncer hepatocelular.
Las composiciones farmacéuticas de fármaco de acuerdo con la presente invención, por ejemplo, formulaciones de multipartículas, se pueden preparar tanto por extrusión como por esferonización de una mezcla de los excipientes formadores de matrices junto con la sustancia farmacológica, con la ayuda de calor o de líquidos humectantes, o por la compactación de minitabletas con mezclas que contienen fármaco, o por la colocación en capas de la capa de matriz que contiene fármaco sobre núcleos en un proceso de roto-granulación o lecho fluidizado.
La capa que contiene la sustancia activa se puede preparar rociando una dispersión en rocío con solventes orgánicos en los cuales los componentes hidrofílicos y la sustancia activa son dispersos o disueltos, preferiblemente disueltos, en el material de núcleo, mientras que los solventes concurrentemente se remueven continuamente con la ayuda de aire seco, caliente. Mediante este proceso se forma una capa matriz que rodea los núcleos, más preferiblemente la capa formada es una dispersión sólida del ingrediente activo en polímeros tales como por ejemplo HPMC, HPC, HEC.
La formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención se puede preparar, por ejemplo, como sigue: Una mezcla de alimentación orgánica para rociado, en la cual el polímero hidrofílico se dispersa de manera coloidal y la 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina se dispersa o se disuelve, la cual se precipita como una capa uniforme lisa de dispersión sólida después en la remoción del solvente, de tal manera que por ejemplo, se pueden recubrir con recubrimientos de liberación modificada.
El fármaco obtenido que contiene multipartículas se puede recubrir con capas y recubrimientos superiores adicionales funcionales. Una dispersión en aerosol que contiene polímeros de recubrimiento, lubricantes, agentes anti-adherentes, formadores de poros y plastificantes, que se disuelven, dispersan y suspenden en solventes orgánicos y mezclas similares, se rocía sobre el fármaco que contiene multipartículas. Durante el procesamiento, las multipartículas se conservan continuamente en movimiento o fluidización controlados, mientras el gas de proceso seco, caliente, se aplica al lecho del producto para evaporar los solventes de la superficie de las multipartículas, donde la capa de película se forma a una temperatura definida. El espesor de la capa de película se puede controlar por la cantidad de dispersión de recubrimiento que se rocía. El secado final se aplica para minimizar el contenido de solvente residual en las multipartículas recubiertas y colocadas en capas.
Las multipartículas se pueden llenar en cápsulas duras, en bolsitas, sobres, o comprimir en tabletas después de mezclarlas con agentes adecuados para fabricar tabletas.
También se proporcionan métodos para enfermedades sensibles a la senda de señalización de mTOR, tal como, por ejemplo, se describe más adelante, al usar una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, por ejemplo, un sistema de suministro de multipartículas.
Las composiciones farmacéuticas orales de esta invención son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones que responden a la inhibición de la senda de señalización de mTOR, por ejemplo, las siguientes afecciones: a) Tratamiento y prevención del rechazo de alo- o xeno-trasplante de órganos o tejidos, por ejemplo, para el tratamiento de receptores de trasplantes de, por ejemplo, corazón, pulmón, corazón-pulmón combinado, hígado, ríñones, páncreas, piel o córnea. También están indicados para la prevención de la enfermedad de injerto contra huésped, tal como después del trasplante de medula ósea. b) Tratamiento y prevención de la enfermedad autoinmune y de afecciones inflamatorias, en particular afecciones inflamatorias con una etiología que incluye un componente autoinmune tal como la artritis (por ejemplo, artritis reumatoide, artritis crónica progresiva progrediente y artritis deformante) y enfermedades reumáticas. Las enfermedades autoinmunes específicas para las cuales se pueden emplear los compuestos de la invención incluyen, trastornos hematológicos autoinmunes (incluyendo por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia de glóbulos rojos puros y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodoma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis crónica activa, miastenia gravis, psoriasis, síndrome de Steven-Johnson, celiaquía idiopática, enfermedad autoinmune del colón inflamable (incluyendo por ejemplo, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil (diabetes mellitus tipo I), uveítis (anterior y posterior), queratoconjuntivitis sicca, queratoconjuntivitis vernal, fibrosis intersticial de pulmón, artritis soriática, glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo, incluyendo síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambio mínimo), y ermatomiositis juvenil. c) Tratamiento y prevención de asma. d) Tratamiento de la resistencia a fármacos múltiples (MDR). La MDR es particularmente problemática en pacientes con cáncer y en pacientes con SIDA que no responderán a la quimioterapia convencional porque la medicación se bombea de las células por Pgp. Por consiguiente las composiciones son útiles para mejorar la eficacia de otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento y control de afecciones resistentes a fármacos múltiples tales como cáncer resistente a fármacos múltiples o SIDA resistente a fármacos múltiples. e) Tratamiento de trastornos proliferativos, por ejemplo, tumores, trastorno hiperproliferativo de piel y similares como por ejemplo, tumores sólidos: por ejemplo, Carcinoma de Células Renales, tumor Neuroendocrino, por ejemplo, Tumores Neuroendocrinos GEP, Faeocromocitoma, Meningioma, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, Cáncer de mama, Linfoma NOS, carcinoma de tiroides, Cáncer Endometrial NOS, carcinoma hepatocelular, Cáncer prostético, melanoma metastásico, Glioma, Glioblastoma ultiforme, Cáncer de pulmón de células no-pequeñas (NSCLC), Mastocitosis, Cáncer metastásico de pulmón, Carcinoma hepatocelular, Tumor Estromal Gastrointestinal (GIST), Astrocitoma, Esclerosis tuberosa, por ejemplo, SEGA, AML, Linfangioleiomiomatosis, Carcinoma de tiroides NOS, Cáncer del conducto biliar, Cáncer colorrectal, Carcinoma adenoide quístico, Colangiocarcinoma, Sarcoma NOS, esotelioma, Neoplasmo hepático maligno, Cáncer colorrectal, Melanoma Metastásico, Cáncer Cervical, Cáncer de mama metastásico, Cáncer de vejiga, Linfoma No Hodgkin, Linfoma de Hodgkin, Sarcoma de Kaposi, Carcinoma de células escamosas, Cáncer urotelial, Neoplasma de órganos digestivos, Cáncer gástrico, Cáncer pancreático; o tumores líquidos, por ejemplo: Neoplasias Malignas Hematológicas Avanzadas, por ejemplo, Leucemia, por ejemplo, Leucemia mieloide aguda, Mieloma múltiple. f) Tratamiento del aumento anormal del crecim iento de hueso o resorción , por ejem plo , osteoporosis, pérdida de los huesos asociada , por ejem plo , con el tratam iento de i n hibidor de aromatasa, artritis reu matoide, osteopen ia , osteogénesis im perfecta , h ipertiroid ism o, anorexia nerviosa, trasplante de órganos , perdida de articulaciones de prótesis, erosiones de hueso periarticular en la artritis reumatoide , osteoartritis , hipercalcem ia, cáncer de hueso y metástasis de hueso inducida por un tumor prim ario, m ieloma m últiple. f) Tratamiento de infecciones micóticas. g) Tratamiento y prevención de la inflamación , especialmente en la potenciación de la acción de esteroides. h) Tratamiento y prevención de la infección , especialmente infección por patógenos que tienen factores M ip o similares a Mip. i) Tratamiento de sobredosis de FK-506 y otros inmunosupresores de unión de macrofilina.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención descrita antes; sin embargo, no se pretende que limiten el alcance de la invención en alguna manera. Los efectos beneficiosos de las formulaciones de la invención también se pueden determinar por otros modelos de pruebas conocidos como tales por los expertos en la técnica.
Más adelante se ejemplifican algunos ejemplos de formulaciones farmacéuticas que comprenden 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina que, cuando se administran, conducen a concentraciones promedio reducidas de pico de plasma , variabilidad reducida inter- e intra-paciente en la extensión de la absorción del fá rm aco y en la concentración pico de plasm a, la relación red ucida de C /Cm¡n y muestra el efecto reducido del alimento. Las formulaciones son más robustas, más estables y más seguras. En adición , la composición de la formulación o el proceso para preparar la formulación permite alcanzar más precisamente el perfil de liberación deseado.
EJEMPLOS Ejemplo 1 : Pellets con capas protectoras para una dosis de 5 miligramos de Everolimus : El siguiente ejemplo de pellets con capas de fármaco y capas protectoras proporciona una forma de liberación inmediata de multipartículas que se pueden recubrir adicionalmente para recibir un producto con propiedades de liberación prolongada. Se ajusta la carga de fármaco a un porcentaje, lo que permite el relleno de 5 miligramos en cápsula de tamaño 0. De acuerdo con las dos composiciones distintas descritas en la Tabla 1 se pueden producir espesores distintos de la capa protectora para optimizar el efecto protector. Un procedimiento para preparar multipartículas con una capa de matriz que contiene fármaco es como sigue : Se dispersa el polímero formador de matriz H PMC (tipo 291 0, 3 cP) en etanol en una relación de 4: 1 relacionada con la sustancia farmacológica con una concentración final de 6 por ciento en los solventes. Se agrega el antioxidante butil-hidroxi-toluol a la dispersión en una cantidad igual a 2 por ciento relacionada con la sustancia farmacológica. Se utiliza una pequeña fracción de agua igual a 6 por ciento de la cantidad total de solventes para dispersar del 7.5 por ciento de talco y del 3.0 por ciento de dióxido de titanio con base a los sólidos en la capa con la ayuda de un homogeneizador. Se agrega la suspensión acuosa a la dispersión. Durante agitación continua se equilibra la dispersión hasta que se desintegran las partículas de polímero hinchadas. Finalmente, se agregará la sustancia farmacológica y se dispersará en la dispersión de recubrimiento antes de comenzar la formación de capas sobre esferas de azúcar de 355 a 425 mieras, se precalientan y se fluidifican en un procesador de lecho fluidizado. La cantidad utilizada de esferas de azúcar resulta en una concentración del 1.5 por ciento en las multipartículas de capa activa después del atomizado. La atomización ocurre a una temperatura controlada de lecho de producto en el rango entre 35°C y 45°C utilizando un proceso de atomización tangencial. Después de finalizar su proceso de atomización, cuando se recibe una ganancia en peso del 9.2 por ciento, se secarán las multipartículas obtenidas en el lecho fluidizado a temperaturas de hasta 65°C.
Sigue un procedimiento subsiguiente de formación de capas para aplicar una capa protectora, mejoradora de la estabilidad: Se dispersa el polímero aglomerante HPMC (tipo 2910, 3 cP) en etanol con una concentración final del 4 por ciento en los solventes. Se utiliza una pequeña fracción de agua igual al 6 por ciento de la cantidad total de solventes para dispersar el 25 por ciento de talco y el 5 por ciento de dióxido de titanio con la ayuda de un homogeneizador. Se agrega la suspensión acuosa a la dispersión. Durante agitación continua se equilibra la dispersión hasta que se desintegran las partículas de polímero hinchadas. Las multipartículas con capas activas se precalientan y se fluidifican en un procesador de lecho fluidizado. Se lleva a cabo la atomización a una temperatura controlada de lecho de producto en el rango entre 35°C y 45°C utilizando un proceso de atomización inferior hasta que se recibe una ganancia en peso del 10 al 15 por ciento. Después de finalizar el proceso de atomización, se secarán las multipartículas obtenidas en el lecho fluidizado a temperaturas de hasta 65°C.
Tabla 1 Ejem plo 2: Pellets con capas protectoras para una dosis de 20 miligramos de Everolim us: En este ejemplo se proporciona otra variante de pellets producidos por formación de capas y recubrimiento. Los pellets de liberación inmediata tienen una mayor carga de fármaco que en el ejemplo 1 , lo que permite la manufactura de dosis de mayor concentración . Con esta variante se pueden rellenar 1 0 o 20 miligramos en cápsulas duras de tamaño 1 . El material se puede utilizar de distintos tipos de recubrimientos de liberación prolongada. Se producen multipartículas en capas con una matriz que contiene el material activo y se forman en capas subsecuentemente con una capa protectora como se describe en el ejemplo 1 . A diferencia del ejemplo 1 , se dispersa el polímero formador de matriz H PMC (tipo 2910, 3 cP) en etanol en una relación de 3:2 relacionada con la sustancia farmacológica con una concentración final del 5 por ciento en los solventes. La concentración de material activo en los pellets con capa activa se incrementa del 1.5 por ciento en el ejemplo del 1 aMO por ciento.
Tabla 2: Ejem plo 3: Pellets de liberación prolongada de 5 miligramos recu biertos con Eudragit RS/RL Este ejemplo proporciona una posibilidad de como un perfil de liberación prolongada se puede lograr mediante recubrimiento superior de pellets de liberación inmediata tales como los pellets de la tabla 3. Se puede ajustar apropiadamente una combinación de polímeros insolubles Eudragit RS y Eudragit RL para conducir a un producto con las propiedades deseadas de liberación . En este caso se completó la liberación en 2 horas (ver figura 2) .
Se aplica un recubrimiento a las multipartículas con capas protectoras para obtener un producto con propiedades de liberación sostenida.
Se disuelven en acetona polímeros de liberación sostenida Eudragit RL1 00 y Eudragit RS1 00 en una relación de 3:7 para obtener una concentración final del 14 por ciento en los solventes. Mientras se agita la solución en forma continua, se agregan el 5 por ciento de agente anti-adherente monoesterato de glicerilo y el 1 0 por ciento de plastificante trietilcitrato y se disuelven en una cantidad relativa a la cantidad de copol ímero de ácido metacrílico de amonio (Eudragit RS/RL). Se utiliza una pequeña fracción de agua igual al 5 por ciento de la cantidad total de solventes para dispersar 30 por ciento de talco con la ayuda de un homogeneizador. Se agrega la suspensión acuosa a la solución de polímero.
Se precalientan y fluidifican las multipartículas con capa protectora en un procesador de lecho fluidizado antes de comenzar a atomizar la dispersión. Se lleva a cabo la atomización a una temperatura controlada de lecho de producto en el rango entre 35°C y 45°C utilizando un proceso de atomización inferior hasta que se recibe una ganancia en peso de polímero del 14 por ciento. Después de finalizar el proceso de atomización, se secarán las multipartículas obtenidas en el lecho fluidizado a temperaturas de hasta 40°C durante 15 minutos.
Finalmente se rellenaron manualmente las multipartículas recubiertas en cápsulas duras de HPMC de tamaño 0. Se ajustó el peso de relleno a una cantidad equivalente a 5 miligramos de Everolimus.
Tabla 3 Tabla 4: Método de disolución in vitro: Se rellenaron las multipartículas en cápsulas duras de tamaño 0 y se colocaron después en un recipiente de disolución llenado con 900 mL de amortiguador de fosfato pH 6.8 que contiene dodecil sulfato de sodio al 0.2 por ciento a 37°C . Se llevó a cabo la disolución utilizando un método de paleta a 75 rpm de acuerdo respectivamente a la monografía USP 71 1 y la monografía Ph . Eur.
Resultados de disolución in vitro: En la figura 2 se muestra el perfil de liberación .
Ejemplo 4: Pellets de liberación prolongada de 5 miligramos recubiertos con Eudragit RL/RS Se aplicó un recubrimiento de liberación muy rápida a pellets con capas protectoras con una carga de fármaco del 2.6 por ciento utilizando únicamente Eudragit RL1 00 como polímero. Se preparó el fluido de atomización para recubrimiento utilizando una mezcla de solventes de isopropanol/acetona 60:40. Se ajustó la concentración de pol ímero en el solvente al 1 0 por ciento (peso/peso) . El incremento en peso de polímero fue del 7.4 por ciento.
Tabla 5 Tabla 6: Ejemplo 5: Pellets de liberación prolongada para 5 miligramos con uso de formador de poros H PC: Se puede lograr el perfil objetivo de liberación al aplicar un recubrimiento superior sobre pellets con capas protectoras, que contiene una cierta fracción de agente formador de poros. En este ejemplo se utilizó el polímero soluble en agua, hidroxipropil-celulosa, para formar poros en un recubrimiento ¡nsoluble de etilcelulosa. Se producen pellets con capas con una matriz que contiene el material activo y subsecuentemente se forman en capas con una capa protectora como se describe en el ejemplo 1.
Se aplica un recubrimiento a las multipartículas con capas protectoras para obtener un producto con propiedades de liberación sostenida.
Se dispersan en etanol un lubricante de dióxido coloidal al 10 por ciento y plastificante de citrato de trietilo al 10 por ciento con base en la cantidad de polímero. Después, se disuelve el polímero de liberación sostenida, etil-celulosa N-10 (EC) con una concentración final del 6 al 7.5 por ciento en los solventes. Mientras se agita la dispersión en forma continua, se agrega HPC (Klucel EF) y se disuelve en una cantidad igual al 45 por ciento hasta el 50 por ciento de la cantidad de etil-celulosa.
Se precalientan y fluidifican las multipartículas con capa protectora en un procesador de lecho fluidizado antes de comenzar a atomizar la dispersión. Se lleva a cabo la atomización a una temperatura controlada de lecho de producto en el rango entre 35°C y 45°C utilizando un proceso de atomización inferior hasta que se recibe una ganancia en peso de polímero de 7.5 por ciento al 11 por ciento. Después de finalizar el proceso de atomización, se secarán las multipartículas obtenidas en el lecho fluidizado a temperaturas de hasta 55°C.
Finalmente se rellenaron las multipartículas recubiertas con una máquina automática de relleno de cápsulas equipadas con una cámara de dosificación en cápsulas duras de tamaño 0. Se ajustó el peso de relleno a una cantidad equivalente a 5 miligramos de Everolimus.
Tabla 7: Multipartículas recubiertas de liberación prolongada (relación de EC a formador de poro HPC: 100:38, ganancia peso de 10% de Etilcelulosa) Everolimus 5 mg Multipartículas recubiertas de liberación prolongada (relación de EC a formador de poro H PC: 100: 38, ganancia en peso de 1 0% de Etilcelulosa) Everolimus 5 mg Paso de Ingredientes % mg/unidad procesamiento Total: 1 00.00 443.90 Tabla 8: Multi partículas recubiertas de liberación prolongada (45% de formador de polímeros HPC, ganancia en peso de 7.5% de Eti l-celulosa) Everolimus 5 mg Paso de Ingredientes % mg/unidad procesam iento Pellets con recubrimiento Recubrimiento de protección de 5 mg , 89.0 383.33 superior Tabla 1 Etilcelulosa N-10 6.7 28.75 Hidroxipropilcelulosa 300- 3.0 1 2.94 600 cP Tabla 9: Método de disolución in vitro: Se rellenaron las multipartículas en cápsulas duras de tamaño 0 y se colocaron después en un recipiente de disolución llenado con 900 mL de amortiguador de fosfato pH 6.8 q ue contiene dodecil sulfato de sodio al 0.2 por ciento a 37°C . Se llevó a cabo la disolución utilizando un método de paleta a 75 rpm de acuerdo respectivamente a la monografía USP 71 1 y la monografía Ph.Eur.
Resultados de disolución in vitro: En la figura 1 se muestra el perfil de liberación .
Ejemplo 6: Pellets de liberación sostenida para 5 miligramos con uso de formador de poros HPMC : Como alternativa al ejemplo 5, otros polímeros solubles también son adecuados para la formación de poros en recubrimientos insolubles a fin de permitir una liberación de la forma de fármaco de los pellets. Se puede utilizar hipromelosa (HPMC) en lugar de H PC lo que resulta en un perfil alterado de liberación . En este caso, se puede liberar casi el 90 por ciento del fármaco en 2 horas.
Se producen pellets con capas con una matriz que contiene el material activo y subsecuentemente se forman en capas con una capa protectora como se describe en el ejemplo.
Se aplica un recubrimiento a las multipartículas con capas protectoras para obtener un producto con propiedades de liberación sostenida.
Se dispersan en etanol un lubricante de dióxido coloidal al 10 por ciento y plastificante de citrato de trietilo al 10 por ciento con base en la cantidad de polímero. Después, se disuelve el polímero de liberación sostenida, etil-celulosa N-10 con una concentración final del 6 al 7.5 por ciento en los solventes. Mientras se agita la dispersión en forma continua, se agrega HPC (Klucel EF) y se disuelve en una cantidad igual al 45 por ciento hasta el 50 por ciento de la cantidad de etil-celulosa.
Se precalientan y fluidifican las multipartículas de capa protectora en un procesador de lecho fluidizado antes de comenzar a atomizar la dispersión. Se lleva a cabo la atomización a una temperatura controlada de lecho de producto en el rango entre 35°C y 45°C utilizando un proceso de atomización inferior hasta que se recibe una ganancia en peso de polímero del 7.5 por ciento a 11 por ciento. Después de finalizar el proceso de atomización, se secarán las multipartículas obtenidas en el lecho fluidizado a temperaturas de hasta 55°C.
Finalmente se rellenaron las multipartículas recubiertas con una máquina automática de relleno de cápsulas equipadas con una cámara de dosificación en cápsulas duras de tamaño 0. Se ajustó el peso de relleno a una cantidad equivalente a 5 m iligramos de Everolim us.
Tabla 10: Método de disolución in vitro: Se rellenaron las multipartículas en cápsulas duras de tamaño O y se colocaron después en un recipiente de disolución llenado con 900 m ililitros de am ortiguador de fosfato pH 6.8 que contiene dodecil sulfato de sodio del 0.2 por ciento al 37°C . Se llevó a cabo la disolución utilizando u n m étodo de paleta a 75 rpm de acuerdo respectivamente a la monog rafía US P 71 1 y la m o nografía P h .E ur. 2.9.3.
Resultados de disolución in vitro: Se utilizó un método de disolución in vitro como el descrito en el ejemplo 5.
En la figura 3 se muestra el perfil de liberación .
Ejemplo 7: Minitabletas de liberación sostenida recubiertas con Eudragit RL/RS Este ejemplo describe una posibilidad de usar minitabletas en vez de pellets como substrato para recubrimiento de liberación prolongada. Se utilizó una combinación de polímero permeable e insoluble de Eudragit RS con Eudragit RL para lograr la liberación retardada.
Se manufacturó una dispersión sólida con un proceso de evaporación de solvente. La dispersión sólida consiste de Everolimus y HPMC 29103 cp en una relación de 1:9 partes, y además lactosa y BHT. La cantidad de BHT es del 2 por ciento en relación con la cantidad de Everolimus.
Se disolvió Everolimus en una mezcla de solventes de etanol y acetona en una relación de 1:1, y luego subsecuentemente se agregan BHT, HPMC y Lactosa al recipiente y se suspenden. Se secó la suspensión al vacío con una temperatura de pared del secador de 50°C.
Tabla 11: Para la manufactura de las minitabletas, se mezclaron una dispersión sólida de Everolimus al 9.09 por ciento, lactosa anhidra, celulosa microcristalina y estearato de magnesio mediante un mezclador tubular durante 5 minutos. Se comprimió la mezcla en una máquina formadora de tabletas con punzón único usando una herramienta de punzón de minitabletas con 19 punzones de 2 milímetros de diámetro. Se aplicó una fuerza de compresión de aproximadamente 18 kN con lo que se obtuvieron minitabletas de suficiente dureza de tableta de más de 10 N (rango: 14-25 N), lo que permite el proceso de recubrimiento.
Tabla 12 Se recubrieron las minitabletas en el recubridor de lecho fluidizado a escala de laboratorio. Se preparó una solución de Eudragit RL100 y Eudragit RS100 en una mezcla de solventes de isopropanol/acetona/agua en una relación de 55.8: 37.2 : 7.0. Se agregó plastificante citrato de trietilo y agente anti-adherente talco. Se fluidificaron las minitabletas en el procesador con entrada de aire calentado a 27-28°C y se recubrieron mediante un proceso de atomización inferior aplicando una presión de atomización de 0.8 Bar.
Tabla 13: Ejemplo 8: Minitabletas de liberación sostenida recubiertas con Etilcelulosa y formador de poros H PC: En este ejemplo se atomizó un recubrimiento con formadores de poros sobre minitabletas.
Se manufactu raron las minitabletas como se describe en el ejemplo 7.
Se utilizó un recubridor de lecho fluidizado a escala de laboratorio para un proceso de recubrimiento por atomización . Se dispersaron el plastificador citrato de trietilo y el agente anti- adheerente dióxido de silicona coloidal en etanol absoluto antes de que se disolvieran el polímero de recubrimiento etilcelulosa N1 0 y el formador de poros H PC EF. Se fluidificaron las minitabletas en el procesador con entrada de aire calentado a 43-45°C y se recubrieron aplicando una presión de atomización de 0.8 Bar.
Tabla 14: Resultados de disolución in vitro: Se utilizó un método de disolución in vitro como el descrito en el ejemplo 5.
En la figura 3 se muestra el perfil de liberación .
Ejemplo 9: Cápsula de 20 miligramos rellena con pellets recubiertos de liberación sostenida utilizando polímero de recubrim iento etilcelulosa y formador de poros HPC : En este ejemplo se utilizaron pellets con una mayor carga de fármaco para rellenar cápsulas d uras de tamaño 1 con una concentración de dosis de 1 0 o 20 miligramos. Se podría mejorar el producto con respecto a su estabilidad química mediante el uso de cápsulas de H PMC y la adición del súper desintegrante crospovidona con gran capacidad de algomeración de humedad .
Se producen pellets con capas con una matriz que contiene el material activo a las que se forman capas con una capa protectora como se describe en el ejemplo 2.
Se aplicó un recubrimiento a las multipartículas con capas protectoras de acuerdo al proceso descrito en el ejemplo 5. Se fijó la concentración de polímeros (EC y H PC) en el fluido de atomización al 1 0 por ciento. La cantidad de plastificante HPC y agente anti-adherente Aerosil se utiliza en una cantidad del 1 0 por ciento en relación a los polímeros EC y HPC.
Se llenaron cápsulas de HPMC de tamaño 1 con los pellets, y subsecuentemente se llenaron las cápsulas con crospovidona en el mismo proceso separadamente en una segunda estación de llenado.
Tabla 15: Ejemplo 10: Este ejemplo demuestra que es posible utilizar pellets recubiertos de liberación prolongada como se ha descrito en los ejemplos anteriores para un proceso de formación de tabletas a fin de obtener tabletas como forma alternativa de dosificación .
Se mezclaron pellets recubiertos de liberación prolongada como se utilizaron en el ejemplo 9 para llenar cápsulas duras con rellenador celulosa microcristalina, deslizante dióxido de silicona coloidal y lubricante estereato de magnesio en un mezclador de contenedor rotativo para obtener una mezcla adecuada para la formación de tabletas. La concentración de pellets en el mezclador se mantuvo en 40 por ciento a fin de lograr una tableta mecánicamente estable con pellets recubiertos completamente incrustados. Se comprimieron tabletas biconvexas redondas de diámetro de 9 milímetros en una máquina de punzón único con una fuerza de compresión de 4 kN obteniendo una dureza de tableta de 38 N. Las tabletas se desintegran rápidamente y la liberación de fármacos de los pellets en tabletas es impactada únicamente en forma marginal mediante la compactación como puede verse por los resultados de disolución.
Tabla 16: Resultados de disolución in vitro: Se utilizó un método de disolución in vitro como el descrito en el ejemplo 5.
En la figura 6 se muestra el perfil de liberación.
Ejemplo 1 1 : Se pueden lograr también perfiles de liberación prolongada al conformar u n sistema de matriz controlada por difusión en vez de aplicar un recubrimiento. En este ejemplo se presenta una matriz de liberación prolongada donde se combinan dos grados de hipromelosa (H PMC) con diferentes viscosidades para obtener un sistema de matriz hinchable de alta viscosidad con un perfil específico de liberación.
Se pesan y tamizan todos los tamaños de excipientes y se llenan en el contenedor del mezclador, por ejemplo un mezclador de contenedor rotativo, y se mezclan durante un tiempo adecuado. Se agrega estearato de magnesio no antes de que queden 5 minutos del tiempo adecuado de mezclado para asegurar una buena lubricación durante la formación de tabletas. Se comprimió la mezcla en una máquina formadora de tabletas de punzón único usando una herramienta de punzón de minitabletas con 1 9 pu nzones de 2 milímetros de diámetro. Se aplicó una fuerza de compresión de aproximadamente 12 kN con lo que se obtuvieron minitabletas de suficiente dureza de más de 15 N.
Tabla 17: Tabla 18 (próxima página) : parámetros fármaco-cinéticos de estudio en humanos comparando 3 formulaciones distintas con una dosis única de 1 0 miligramos en estados con y sin alimentación: I R: Tableta convencional, de liberación inmediata, desintegración rápida.
SR 3h: Pellets de liberación sostenida en una cápsula de H PMC de tamaño 0, 5 miligramos de Everolimus por cápsula, aproximadamente 90 por ciento de Everolimus liberados en 3 horas, Ejemplo 5/Tabla 8.
SR 6h : Pellets de liberación sostenida en una cápsula de H PMC de tamaño 0, 5 miligramos de Everolimus por cápsula aproximadamente 90 por ciento de Everolimus liberados en 6 horas, Ejemplo 5/Tabla 7.
Leyendas de Figuras Figura 1: Perfiles de liberación in vitro de pellets con recubrimiento de liberación sostenida de 5 miligramos de Everolimus en amortiguador de fosfato pH 6.8, comparación entre los ejemplos, (?) liberación inmediata con recubrimiento de capa protectora (ejemplo 1/tabla 1), (?) con recubrimiento de liberación sostenida (ejemplo 5/tabla 6), (0) con recubrimiento de liberación sostenida (ejemplo 5/tabla 8), (o) con recubrimiento de liberación sostenida (ejemplo 5/tabla 9).
Figura 2: Perfiles de liberación in vitro de pellets con recubrimiento de liberación sostenida de 5 miligramos de Everolimus en amortiguador de fosfato pH 6.8, comparación entre ejemplos, (?) liberación inmediata con recubrimiento de capa protectora (ejemplo 1/tabla 1), (?) recubrimiento de liberación sostenida con EC y HPMC como formadores de poros (ejemplo 6/tabla 10), (0) recubrimiento de liberación sostenida con Eudragit RS/RL 3:7 (ejemplo 3/tabla 4).
Figura 3: Perfiles de liberación in vitro de minitabletas con recubrimiento de liberación sostenida en amortiguador de fosfato pH 6.8, (?) recubrimiento con EC y HPMC como formadores de poros (ejemplo 8/tabla 14).
Figura 4: Perfiles de liberación in vitro de pellets con recubrimiento de liberación sostenida con EC y HPMC como formadores de poros en amortiguador de fosfato pH 6.8, comparación entre ejemplos, (?.) formulación de tableta de 10 miligramos con pellets (ejemplo 10 tabla 16), (?) pellets de 20 miligramos (ejemplo 9/ tabla 15).
Figura 5: Perfiles de liberación in vitro de pellets con recubrimiento de liberación sostenida recubiertos con EC y HPMC como formadores de poros en amortiguador de fosfato pH 6.8, comparación entre ejemplos, (0) formulación de 5 miligramos (ejemplo 5 tabla 8), (?) formulación de 20 miligramos (ejemplo 9/ tabla 15).
Figura 6: Simulación de curva de concentración en plasma con dosis múltiples de 10 miligramos de Everolimus en estado alimentado y sin alimentación comparando 3 formulaciones distintas: IR: Tableta convencional, de liberación inmediata, desintegración rápida (línea superior).
SR 6h: Pellets de liberación sostenida en una cápsula de HPMC de tamaño 0, 5 miligramos de Everolimus por cápsula, aproximadamente 90 por ciento de Everolimus liberados en 6 horas, ejemplo 5/Tabla 6 (dos líneas de fondo).
SR 3h: Pellets de liberación sostenida en una cápsula de HPMC de tamaño 0, 5 miligramos de Everolimus por cápsula, aproximadamente 90 por ciento de Everolimus liberados en 3 horas, ejemplo 5/Tabla 7 (dos líneas medias remanentes).

Claims (32)

REIVI NDICACIONES
1 . Una formulación farmacéutica de liberación prolongada para administración oral en forma de multipartículas, caracterizada porque comprende a) 40-O-(2-hid roxi)etil-rapamicina y b) al menos un recubrimiento de liberación prolongada que comprende i) un polímero formador de recubrimiento insoluble en agua y ii) opcionalmente un formador de poros, y una capa protectora, en donde la capa protectora separa la capa que comprende la 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina de una capa adyacente.
2. U na formulación farmacéutica de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el formador de poros es un éter de celulosa soluble en agua, polietilenglicol , poloxámero 1 88, povidona , o combinaciones de los mismos.
3. Una formulación farmacéutica de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 1 o 2 , caracterizada porque el formador de poros es hidroxipropilcelulosa 300-600cp, H PMC 291 0 3 cP, o polietilenglicol o povidona.
4. Una formulación farmacéutica de liberación prolongada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porq ue el polímero formador de recubrimiento es un éter de celulosa insoluble en agua o acetato de celulosa, o polimetacrilatos, polivinilacetato o combinaciones de los mismos.
5. U na formulación farmacéutica de liberación prolongada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el polímero formador de recubrimiento es Eudragit RS o Eudragit RL o una mezcla de los mismos.
6. Una formulación farmacéutica de liberación prolongada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el formador de poros es éter de celulosa soluble en agua y el polímero formador de recubrimiento es éter de celulosa insoluble en agua.
7. Una formulación farmacéutica de liberación prolongada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el recubrimiento comprende además un plastificante.
8. Una formulación farmacéutica de liberación prolongada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la formulación comprende la 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina en una capa interna con una capa de matriz de rápida disolución o desintegración.
9. Una formulación farmacéutica de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la capa de matriz de rápida disolución o desintegración se coloca sobre un núcleo de inicio.
10. Una formulación farmacéutica de liberación prolongada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la capa adyacente es el cubrimiento de liberación prolongada.
11. Una formulación farmacéutica de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el recubrimiento de liberación prolongada es el recubrimiento superior.
12. Una formulación farmacéutica de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque la capa protectora comprende un agente anti-adherente formador de matriz y opcionalmente un pigmento inorgánico.
13. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la capa protectora comprende Talco e Hipromelosa 29103 cP.
14. Una formulación farmacéutica de liberación prolongada para la administración oral en forma de multipartículas, caracterizada porque comprende 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina en una matriz de portador que comprende formadores de matrices hidrofílicas que permiten la liberación controlada por difusión de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina o formadores de matrices lipofílicas que permiten la liberación controlada por erosión de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina y opcionalmente capas y/o recubrimientos funcionales adicionales.
15. Una formulación farmacéutica de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque los formadores de matrices son alginato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, etilcelulosa y acetato de celulosa o polimetacrilatos, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, polioxietileno, o polivinilpirrolidona, carragenano, o combinaciones de los mismos.
16. Una formulación farmacéutica de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque los formadores de matrices son monoesterato de glicerilo, behenato de glicerilo, alcohol estearílico, grasa dura, o succinato de polietilenglicol de Vitamina E, o combinaciones de los mismos.
17. Una formulación farmacéutica de liberación prolongada para administración oral en forma de multipartículas que comprenden 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque menos del 45 por ciento del ingrediente activo se libera de la composición farmacéutica después de 30 minutos como lo determina un ensayo de disolución en 900 mililitros de amortiguador de fosfato pH 6.8 que contiene dodecil sulfato de sodio al 0.2 por ciento a 37°C y se lleva a cabo la disolución utilizando un método de paleta a 75 rpm de acuerdo con la monografía Ph.Eur.2.9.3.
18. Una formulación farmacéutica de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque la formulación farmacéutica muestra una disolución in vitro del componente a) de <45 por ciento a 0.5 h, 20-80 por ciento a 1 h, >50 por ciento a 2h y >65 por ciento a 3h.
19. Una formulación farmacéutica de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque comprende a) 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina y b) al menos un recubrimiento de liberación prolongada controlado por difusión o c) matriz de portador que comprende formadores de matrices hidrofílicas que permiten la difusión o una matriz lipofílica que permite la liberación controlada por erosión, en donde menos del 45 por ciento del ingrediente activo se libera de la composición farmacéutica después de 30 minutos como lo determina un ensayo de disolución en 900 mililitros de amortiguador de fosfato pH 6.8 que contiene dodecil sulfato de sodio al 0.2 por ciento a 37°C y se lleva a cabo la disolución utilizando un método de paleta a 75 rpm de acuerdo con la monografía Ph.Eur.2.9.3.
20. Una formulación farmacéutica de liberación prolongada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende además uno o más excipientes seleccionados de un aglomerante, un rellenador, un desintegrante, un lubricante o un desecante.
21. Una formulación farmacéutica de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque comprende crospovidona, croscarmelosa de sodio o glicolato de almidón de sodio como desecante interno.
22. Una forma de dosificación sólida, caracterizada porque comprende una formulación farmacéutica de liberación prolongada de conformidad con las reivindicaciones 1 a 21 en la forma de una minitableta, pellets, micropartículas, gránulos o perlas.
23. Una forma de dosificación sólida de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque es una cápsula dura, tableta, bolsa o sobre.
24. Una forma de dosificación sólida de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque la cápsula dura de HPMC comprende desecante adicional.
25. Un proceso para la manufactura de una formulación farmacéutica de liberación prolongada de conformidad con las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque comprende (i) preparar una mezcla orgánica de fluido de atomización en la cual el polímero en forma coloidal y la 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina se dispersan o se disuelven, (ii) coalescer sobre la superficie de la partícula de núcleo y fundir conjuntamente como capa uniforme y lisa de la dispersión sólida después de la remoción del solvente, (iii) recubrir las partículas obtenidas opcionalmente con capas funcionales adicionales y un recubrimiento de liberación modificado.
26. Un proceso para la manufactura de una formulación farmacéutica de liberación prolongada de conformidad con las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque comprende (iv) añadir una capa de matriz que comprende al ingrediente activo sobre partículas de núcleo de inicio, (v) añadir opcionalmente una capa protectora sobre la capa de matriz que comprende el ingrediente activo, (vi) recubrir las partículas con un recubrimiento de liberación prolongada.
27. Un método para tratar una enfermedad impulsada por la senda de señalización de mTOR, caracterizado porque se administra Everolimus con una formulación farmacéutica de liberación prolongada o una forma de dosificación sólida de conformidad con las reivindicaciones 1 a 24.
28. Una formulación farmacéutica de liberación prolongada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 o una forma de dosificación sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, caracterizada para uso como medicina.
29. Uso de una formulación farmacéutica de liberación prolongada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 o una forma de dosificación sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad impulsada por la senda de señalización de mTOR.
30. Un método para el tratamiento de una enfermedad impulsada por la senda de señalización de mTOR utilizando una formulación farmacéutica de liberación prolongada o una forma de dosificación sólida de conformidad con las reivindicaciones 1 a 24, caracterizado porque se administra 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina en una dosis de 1 miligramos a 40 miligramos una vez al día o 20 miligramos a 80 miligramos cada dos días o 40 miligramos a 150 miligramos una vez a la semana.
31. Un método para reducir la relación de Cmax a Cmin de everolimus en un paciente, caracterizado porque comprende administrar una formulación farmacéutica de liberación prolongada para administración oral en forma de multipartículas que comprenden a) 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamic¡na y b) al menos un recubrimiento de liberación prolongada que comprende i) un polímero formador de recubrimiento insoluble en agua y opcionalmente un formador de poros o c) matriz de portador que comprende formadores de matrices hidrofílicas que permiten la difusión o una matriz lipofílica que permite la liberación controlada por erosión.
32. Una formulación farmacéutica de liberación prolongada para administración oral en forma de multipartículas que comprenden a) 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la relación de Cmax a Cmin de la formulación es <5 en estado estable.
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