KR20140058670A - 40-o-(2-히드록시)에틸-라파마이신을 포함하는 제약 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신을 포함하는 다중미립자 형태의 연장 방출 제약 제제, 상기 제약 제제를 포함하는 투여 형태, 상기 제약 제제 및 상기 고체 형태의 제조 방법, mTOR 신호전달 경로의 억제에 반응성인 질환 또는 병태, 예를 들어 증식성 질환 또는 면역억제의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 제약 제제 및 상기 투여 형태의 용도에 관한 것이다.

Description

40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신을 포함하는 제약 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING 40-O-(2-HYDROXY)ETHYL-RAPAMYCIN}
본 발명은 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신을 포함하는 고체 제약 제제, 상기 고체 제약 제제를 포함하는 고체 투여 형태, 상기 고체 제약 제제 및 상기 고체 투여 형태의 제조 방법, mTOR 신호전달 경로의 억제에 반응성인 질환 또는 병태, 예를 들어 증식성 질환 또는 면역억제의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 고체 제약 제제 및 상기 고체 투여 형태의 용도에 관한 것이다.
라파마이신은 스트렙토미세스 히그로스코피쿠스에 의해 생성되는 락탐 마크롤리드계 항생제이다. 라파마이신은 강력한 면역억제제이고 항종양 및 항진균 활성을 갖는다. 그러나, 제약으로서의 그의 유용성은 그의 매우 낮고 가변적인 생체이용률에 의해 제한된다. 또한, 라파마이신은 수용성 매질, 예컨대 물에 녹기 어려워, 갈레닉 조성물을 제제화하는 것을 어렵게 만든다.
40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신 (에베롤리무스, RAD001)은 예를 들어 WO94/09010의 실시예 8에 기재된 경구 활성 라파마이신 유도체이다. 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신은 최초로 2003년에 면역억제제로서 승인되었고, 예를 들어 장기 거부반응 방지를 위해 써티칸(Certican)ⓒ / 조트레스(Zortress)ⓒ란 명칭 하에, 또는 종양 질환의 치료를 위해 아피니토(Afinitor)ⓒ / 보투비아(Votubia)ⓒ란 명칭 하에 80개국이 넘는 나라에서 현재 환자에게 사용되고 있다.
40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신은 물에서 용해도가 낮고 화학 안정성이 낮은 마크롤리드이다. 인간에게 경구 투여시, 고체 O-(2-히드록시)에틸-라파마이신은 혈류에 충분한 양으로 흡수될 수 없다. 종래의 제약 부형제와 O-(2-히드록시)에틸-라파마이신의 혼합물은 불안정성을 초래할 수 있고; 이러한 조성물이 갖는 단점으로는 예측불가능한 용해 속도 또는 불규칙적인 생체이용률을 포함한다. 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신 제제 및 이러한 제제의 제조 방법은, 예를 들어 고체 분산액의 형태로 존재하는, 라파마이신, 예를 들어 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신에 대한 경구 제약 조성물에 대해 언급된 WO97/03654에 개시되어 있다. WO03/028705에서는, 붕해를 촉진하는 콜로이드성 이산화규소를 포함하는, 라파마이신, 예를 들어 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신에 대한 경구 제약 조성물을 개시한다. WO05/034916에서는, 특히 다중미립자 형태로 존재하고 MMF/MMA 입자가 바람직하게는 장용으로 코팅된 MMF/MMA 및 RAD001을 포함하는 고정-용량 조합용 제약 조성물을 기재한다. 개시된 지속 방출 장용 코팅은 카르복시 기를 포함하는 pH 의존형 중합체, 예컨대 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트; 메타크릴산 공중합체, 예를 들어 40% 이상의 메틸아크릴산을 함유한, 메틸아크릴산 및 그의 에스테르로부터 유도된 공중합체; 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트; 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트를 포함한다. 이러한 pH 의존형 중합체는 하나의 다중미립자 서브유닛 또는 일체형 투여 단위로 함께 제제화된 경우 통상적으로 안정적인 RAD001와 상용성이지 않다.
40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신은 0.1 내지 10 ㎎ 즉시 방출 정제로서 경구 투여용 고체 투여 형태로 사용가능하다. 그러나, 여전히 오늘날에도 약물 제품 안정성 및 충분한 경구 생체이용률을 동시에 만족시키는 두 요건을 충족하는 경구 고체 투여 형태로서 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신을 제제화하는 것은 어렵다. 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신은 수분에 불안정하고, 통상적으로 사용되는 많은 부형제와 상용성이지 않을 뿐만 아니라, 빛 및 산화 스트레스에 민감하다. 따라서, 약물 제품의 유통 기한 기간 내내 그리고 가공처리 동안에 약물 물질을 안정화하는데 특정 양을 필요로 한다. 또한, 낮은 변동성과 일관된 믿을 만한 약물 흡수를 확보하기 위해 용해도 향상 원칙이 적용되어야 하고, 약물 효능을 최적화하고 환자에서 및/또는 환자 중에서 흡수 변동성을 줄이기 위해 위장관에서의 O-(2-히드록시)에틸-라파마이신의 분해는 최소화되어야 한다.
이제 본 발명은 제품 안정성 요건을 만족시키고 현재 IR 정제에 비해 유리한 약동학적 특성, 예컨대 감소한 평균 혈장 피크 농도, 약물 흡수의 정도 및 혈장 피크 농도에서의 감소한 환자내 및 환자간 변동성, 감소한 Cmax / Cmin 비율 및 감소한 식품 효과를 갖는 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신을 포함하는 경구 고체 투여 형태의 개선된 제약 제제를 제공한다. 본 발명의 개선된 고체 제제는 더 정확한 용량 조절을 가능하게 하고 부작용 사례의 빈도를 줄여 환자에게 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신에 대한 더 안전한 치료를 제공한다.
본 발명은 다중미립자 시스템이며 기능성 층 및 코팅을 가질 수 있는 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신의 안정적인 연장 방출 제제에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 연장 방출 다중미립자 제제로서 제제화된 활성 성분으로서, 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신을 포함하는 안정적인 연장 방출 제제를 제공한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "연장 방출 다중미립자 제제"는 지속된 시간 기간에 걸쳐, 예를 들어 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 시간에 걸쳐 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신의 방출을 가능하게 하는 제제를 지칭한다. 연장 방출 제제는, 활성 성분을 섭취 후 지속되는 시간 기간에 걸쳐 이용가능하게 하는 방식으로 제제화된, 예를 들어 이하에 기재된 바와 같은 특별한 부형제로 제조된 매트릭스 및 코팅을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 "연장 방출"은 용어 "지속 방출" 또는 "장기 방출"과 상호교환해서 사용될 수 있다. 용어 "연장 방출"은 경구 투여 후 바로 활성 약물 물질을 방출하지 않고 정제 및 캡슐에 관한 약전 Ph. Eur. (제7판) 논문 및 제약 투여 형태에 관한 USP 일반 장 <1151＞에서의 정의에 따라 지속되는 기간에 걸쳐 방출하는 제약 제제에 관한 것이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "즉시 방출"은 문헌 [Guidance for Industry: "Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms" (FDA CDER, 1997)]의 정의에 따라 60분 미만 내에 활성 약물 물질의 85%를 방출하는 제약 제제를 지칭한다. 특히 용어 "즉시 방출"은, 예를 들어 이하에 기재된 용해 검정에서 측정된 바와 같이, 30분의 시간 내에 정제로부터의 에베롤리무스의 방출을 의미한다.
본 발명에 따른 제약 제제는 이하에 기재된 바와 같은 용해 검정을 이용한 시험관내 방출 프로파일에 의해 특징지어질 수 있다: 용해 용기는 37℃에서 나트륨 도데실 술페이트 0.2%를 함유한 900 ㎖ 포스페이트 완충제 (pH 6.8)로 채우고, 용해는 각각 USP 시험 논문 711, 및 Ph. Eur. 시험 논문 2.9.3에 따라 USP에 따른 75 rpm의 패들 방법을 이용하여 수행한다.
본 발명에 따른 연장 방출 제제는 통상적으로 시험관내 방출 검정에서 이하의 방출 명시에 따라 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신을 방출한다:
0.5h: ＜45%, 또는 ＜40%, 바람직하게는: ＜30%
1h: 20-80%, 바람직하게는: 30-60%
2h: ＞50%, 또는 ＞70%, 바람직하게는: ＞75%
3h: ＞60%, 또는 ＞65%, 바람직하게는: ＞85%, 특히 ＞90%.
본 발명에 따른 연장 방출 제제는 통상적으로 상기 시험관내 용해 검정에서 45, 60, 75, 90, 105 분 또는 120 분보다 앞서 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신의 50%를 방출하지 않는다.
한 바람직한 실시양태에서, 안정적인 연장 방출 제제는 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신을 속용성(fast dissolving) 또는 속붕성(fast disintegrating) 담체 매트릭스에 코팅 (코팅의 하나 이상이 연장 방출 코팅임)과 조합하여 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 안정적인 연장 방출 제제는 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신을, 임의로 추가 코팅과 조합될 수 있는, 연장 방출 특성을 가진 비붕해성 담체 매트릭스에 포함한다. 담체 매트릭스는 매트릭스 형성제, 통상적으로 매트릭스 형성 중합체로 구성되며, 추가 부형제, 예컨대 충전제, 예를 들어 락토스, 만니톨, 말토덱스트린, 예비젤라틴화 전분, 칼슘 포스페이트, 또는 미세결정질 셀룰로스, 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분, 크로스카르멜로스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 또는 크로스포비돈, 산화방지제, 예를 들어 부틸히드록시 아니솔, 부틸히드록시 톨루올, 아스코르빌 팔미테이트, 토코페롤, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 및 가공 개선제, 예컨대 윤활제 및 활택제, 예를 들어 콜로이드성 이산화규소, 활석, 글리세릴 모노스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함할 수 있다. 용어 "매트릭스 형성제"는 통상적으로 물리적 안정성, 예를 들어 기계적 또는 결합 안정성을 제공하는 제약상 불활성 물질에 관한 것이다.
담체 매트릭스를 속용 또는 속붕시키는데 사용되는 적합한 매트릭스 형성 중합체는 당업계에 알려져 있고 예를 들어 셀룰로스 또는 전분, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스 ("MCC"), 예를 들어 아비셀(Avicel) PH 101 (FMC 바이오폴리머), 아카시아, 나트륨 알기네이트, 젤라틴, 전분, 예비젤라틴화 전분, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 ("HPMC"), 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리비닐피롤리돈 ("PVP"), 카라기난, 예컨대 겔카린(Gelcarin) GP 812, 또는 이들의 조합을 포함한다.
연장 방출 특성을 가진 비붕해성 담체 매트릭스에 적합한 매트릭스 형성 부형제는 당업계에 알려져 있고 예를 들어 아카시아, 나트륨 알기네이트, 젤라틴, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 (또는 "CMC 나트륨"), 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 또는 폴리아크릴레이트, 예를 들어 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 (유드라짓(Eudragit) RS/RL), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 ("HPMC"), 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 폴리비닐아세테이트, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리비닐피롤리돈 ("PVP"), 예를 들어 카라기난, 예컨대 겔카린 GP 812, 글리세릴 모노스테아레이트, 스테아릴알콜, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 또는 이들의 조합을 포함한다.
한 실시양태에서, 연장 방출 코팅은 수불용성, 비붕해성 중합체로 형성된 층이며, 이 층을 통한 약물의 침투에 의해 방출을 조절한다. 연장 방출 코팅은 또한 세공 형성제, 가소제, 및 가공 개선제, 예컨대 윤활제 및 점착방지제를 포함할 수 있다.
확산 조절형 방출을 가능하게 하는 적합한 연장 방출 코팅 형성 중합체는 당업계에 알려져 있고 예를 들어 에틸셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 또는 폴리아크릴레이트, 예를 들어 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 (유드라짓 RS/RL), 폴리비닐아세테이트, 또는 이들의 조합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 연장 방출 코팅 형성 중합체는 에틸셀룰로스 또는 셀룰로스 아세테이트 또는 폴리아크릴레이트, 예를 들어 암모니오메타크릴레이트 공중합체 유형 A (유드라짓 RS) 또는 암모니오-메타크릴레이트 공중합체 유형 B (유드라짓 RL) 또는 이들의 조합이다. 또한, 연장 방출 코팅은 가소제, 예컨대 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 디부틸세바케이트, 디에틸세바케이트, 폴리에틸렌 글리콜 3000, 4000 또는 6000, 아세틸트리에틸시트레이트, 아세틸트리부틸시트레이트, 또는 디에틸프탈레이트, 및/또는 점착방지제, 예컨대 실로이드(Syloid) 244 FP, 활석, 글리세릴 모노스테아레이트, 또는 이산화티타늄을 포함한다. 가소제의 양은 지속 방출 중합체의 양에 대해, 통상적으로 5 내지 40%, 바람직하게는 10 내지 25%이다.
연장 방출 코팅은, 본 발명의 한 바람직한 실시양태에 따르면, 수불용성 코팅 형성 중합체 및 세공 형성제를 포함하는 세공 형성 시스템이다. 용어 "세공 형성제"는 세공이 도입되게 하거나 코팅의 침투성이 높아지게 하여, 활성 성분의 확산 조절형 방출을 허용하는 손쉽게 녹는 부형제에 관한 것이다.
적합한 세공 형성제는 당업계에 공지되어 있고 예를 들어 히드록시프로필셀룰로스 (HPC (예를 들어 클루셀(Klucel)™ EF, EXF, LF)), 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC, 예를 들어 메토셀(Methocel)™ E3/E5, 파마코트(Pharmacoat) 603™), 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어 마크로골(Macrogol) 1500, 3500, 4000, 6000), 폴록사머 188 (플루로닉(Pluronic) F68™) 또는 포비돈 (PVP, 예를 들어 콜리돈(Kollidon) K25/K30), 사카라이드, 예를 들어 모노사카라이드, 예컨대 덱스트로스, 만노스, 프룩토스, 디사카라이드, 예컨대 수크로스 또는 글루코디프룩토스, 또는 이들의 조합을 포함한다. 바람직하게는 세공 형성제는 히드록시프로필셀룰로스 (HPC (클루셀™ EF, EXF, LF)), 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC, 메토셀™ E3/E5, 파마코트 603™), 폴리에틸렌 글리콜 (마크로골 1500, 3500, 4000, 6000), 폴록사머 188 (플루로닉 F68™) 또는 포비돈 (PVP, 콜리돈 K25/K30), 또는 이들의 조합이다. 코팅에 포함되는 세공 형성제의 적합한 양은 코팅 형성 중합체의 양에 대해 예를 들어 100:20 내지 100:50, 또는 100:20 내지 100:100의 코팅 중합체 대 세공 형성제의 비율, 바람직하게는 100:35 내지 100:45의 비율, 특히 100:35 내지 100:50의 비율과 같다. 포함되는 코팅 형성 중합체의 적합한 양은 예를 들어 제약 제제의 총 중량의 4% 내지 15%, 5% 내지 15%, 바람직하게는 5% 내지 12%, 더 바람직하게는 6% 내지 12% 중량의 중합체 중량 증가의 백분율과 같다.
또 다른 바람직한 실시양태에 따르면, 비붕해성 연장 방출 담체 매트릭스는 중합체의 수화에 의해 활성 성분의 확산 조절형 방출을 가능하게 하는 매트릭스 형성 중합체를 포함한다. 지속형 담체 매트릭스는 추가 부형제, 예컨대 결합제 및 또는 충전제 및 가공 개선제, 예컨대 윤활제 및 활택제 등을 포함할 수 있다.
다음의 매트릭스 형성 중합체가 확산 조절형 방출을 위해 통상적으로 사용된다: 나트륨 알기네이트, 폴리아크릴산 (또는 "카르보머"), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 (또는 "CMC 나트륨"), 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 또는 폴리아크릴레이트, 예를 들어 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 (유드라짓 RS/RL), 상이한 점도 등급 (즉, 평균 중합체 쇄 길이)을 가진 히드록시프로필 메틸셀룰로스 ("HPMC") 및 이들의 조합, 예를 들어 메토셀™ CR 등급, 히드록시프로필 셀룰로스, 예를 들어 클루셀™ HF/MF, 폴리옥시에틸렌, 예를 들어 폴리옥스(Polyox)™ 또는 폴리비닐피롤리돈 ("PVP"), 예를 들어 PVP K60, K90, 카라기난, 예컨대 비스카린(Viscarin)™ GP-209/GP-379, 또는 이들의 조합. 매트릭스 형성 중합체의 조합은 필요에 따라 활성 성분의 용해 속도를 조정할 수 있게 한다.
대안적으로, 비붕해성 연장 방출 매트릭스는 조절되는 침식에 의해 활성 성분의 방출을 가능하게 하는 부형제로 형성된다. 침식 조절형 매트릭스는 친지성 매트릭스 형성제, 및 또한 추가 부형제, 예컨대 충전제, 붕해제 및 가공 개선제, 예컨대 윤활제 및 활택제를 포함할 수 있다. 이러한 매트릭스 유형과 관련 있는 친지성 매트릭스 형성 부형제는 친지성 부형제, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트, 예를 들어 쿠티나(Cutina) GMS, 글리세릴 베헤네이트, 예를 들어 콤프리톨(Compritol) 888 ATO, 스테아릴 알콜, 스테아르산, 하트(hart) 지방, 예를 들어 겔루시레(Gelucire)™, 또는 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 예를 들어 스페지올(Speziol) TPGS, 또는 이들의 조합을 포함한다.
적합한 결합제, 충전제 또는 추가 부형제는 예를 들어 만니톨, 예비젤라틴화 전분, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 칼슘 포스페이트, 활석, 이산화티타늄, 트리에틸시트레이트, 에어로실, 산화방지제, 예를 들어 BHT, 건조제 및 붕해제, 예를 들어 크로스포비돈 또는 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분, 또는 크로스카르멜로스를 포함한다.
한 바람직한 실시양태에서, 안정적인 연장 방출 제제는, 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신을 기능성 층 또는 코팅과 조합하여 속용성/속붕성 매트릭스에, 예를 들어 하기 기재된 바와 같은 고체 분산액의 형태로 포함하며, 여기서 기능성 층(들) 또는 코팅(들) 중 적어도 하나는 활성 성분의 연장 방출을 가능하게 하는 방출 조절 거동을 갖는다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 안정적인 연장 방출 제제는 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신을, 임의로 기능성 층 또는 코팅, 예컨대 보호 또는 지속 방출 층 또는 코팅을 추가로 포함할 수 있는, 연장 방출 매트릭스에 포함한다. 코팅, 예를 들어 연장 방출 코팅은, 통상적으로 10 내지 100 ㎛, 바람직하게는 10 내지 50 ㎛의 범위의 코팅 두께를 갖는다 (공초점형 라만(RAMAN) 분광법에 의해 평가됨).
본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제제는 다중미립자 전달 시스템의 형태로 존재한다. 본 발명에 따른 다중미립자 약물 전달 시스템은 주로 복수의 작은 별개의 투여 단위로 이루어진 경구 투여 형태이다. 이러한 시스템에서, 약물 물질의 투여 형태, 예컨대 캡슐, 정제, 사쉐(sachet) 또는 스틱팩(stickpack)은, 수십 개 내지 수백 개 또는 심지어 수천 개 이하의 0.05-2.00㎜의 직경을 가진 구형 입자로 통상적으로 이루어진 다수의 서브유닛을 포함한다. 1.5-3 ㎜ 크기의 제제, 예를 들어 미니정제는 본 발명의 또 다른 대안을 제시한다. 투여 형태는 위에서 신속히 붕해되어 다중미립자를 방출하도록 설계된다. 다중미립자는 위장강으로 퍼지게 되고 위에서부터 조절되는 방식으로 약물 물질을 방출하여 점차적으로 비워지게 될 것이다.
한 실시양태에서 본 발명에 따른 제약 조성물은, 예를 들어 다중미립자 전달 시스템의 형태에서, 예를 들어 입자의 불활성 코어를 둘러싼 층에 또는 입자의 코어 (예를 들어 비드, 펠릿, 과립 또는 미니정제)에 용해되거나 분산된 O-(2-히드록시)에틸-라파마이신을 활성 성분으로서 포함한다. 활성 성분은 예를 들어, 바람직하게는 친수성 또는 친지성 매트릭스 형성 부형제를 포함하는 연장 방출 매트릭스에 삽입될 수 있거나, 또는 기능성 층(들) 및 상부 코팅(들) (여기서 기능성 층(들) 또는 상부 코팅(들) 중 적어도 하나는 활성 성분의 확산 조절형 연장 방출을 가능하게 하는 코팅 형성 중합체를 포함함)과의 조합으로 속붕성 및/또는 속용성 매트릭스에 삽입될 수 있다. 임의로, 활성 성분의 안정성을 개선시키기 위한 보호층은 활성 물질을 함유한 매트릭스를 기능성 층 또는 상부 코팅과 분리하여, 약물 제품의 안정성을 확보한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 활성 성분으로서 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신, 그리고 세공 형성제로서 불용성 중합체 및 가용성 성분을 포함하는 외부 코팅 층, 및 임의로 추가의 기능성 층을 포함하는, 안정적인 연장 방출 제제를, 예를 들어 다중미립자 전달 시스템의 형태로 제공한다. 본 발명의 목적을 위해 용어 "외부 층"은 입자의 바깥쪽을 향해 위치한 층이고 추가 층(들)으로 코팅될 수도 있거나 상부 코팅일 수도 있다. 용어 "외부 층", "코팅 층" 또는 "상부 코트"는 용어가 사용된 문맥에 따라서 상호교환해서 사용될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 유일한 치료 활성 성분으로서 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신을 포함한다.
한 바람직한 실시양태에서, 입자는 활성 성분의 연장 방출을 가능하게 하는 1개 내지 몇 개의 상부 코트를 포함한다. 상부 코트는 통상적으로 다중미립자의 각 입자를 개별적으로 에워싸는, 방출 조절 거동을 가진 마지막 층이다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은, 임의로 불용성 중합체 층에서 세공의 형성에 의해, 또는 대안적으로 오직 불용성 중합체의 수화에 의해 침투할 수 있는 코팅 층을 통한 약물의 확산에 의해 방출을 조절하거나, 또는 불용성 중합체의 수화 및 세공 형성제의 조합에 의해 방출을 조절하는 외부 층 또는 상부 코팅을 포함한다. 중합체는 pH에 무관하게 불용성이고, 임의로 수용성 세공 형성제를 포함한다. 방출 속도는 세공 형성제가 용해된 후 세공 형성의 정도에 의해 영향을 받는다. 불용성 코팅 중합체는 셀룰로스 에테르, 예컨대 에틸셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 또는 폴리아크릴레이트, 예를 들어 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 (유드라짓 RS/RL)일 수 있다. 적합한 세공 형성제로는 수용성 셀룰로스 에테르, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로스 (HPC (클루셀™ EF, EXF, LF)) 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC, 메토셀™ E3/E5, 파마코트 603™), 폴리에틸렌 글리콜 (마크로골 1500, 3500, 4000, 6000), 폴록사머 188 (플루로닉 F68™) 또는 포비돈 (PVP, 콜리돈 K12, K25, K30)을 포함한다. 예를 들어, 수용성 세공 형성제는 불용성 중합체와 2:1 내지 1:10, 예를 들어 1:1 내지 1:5, 1:3 또는 1:5의 비율로 혼합될 수 있다. 본 발명에 따른 바람직한 세공 형성제 대 불용성 중합체 비율은 1:1 내지 1:4, 예를 들어 약 1:1, 1:1.2, 1:1.5 또는 1:2의 비율로, HPC, 예를 들어 클루셀™ EF, EXF, LF 또는 HMPC 3cP, 예를 들어 메토셀™ E3이 있다. 본 발명에 따른 바람직한 불용성 중합체는 세공 형성제와 조합한 에틸셀룰로스 (EC, 아쿠알론(Aqualon) EC N10™)이다. 세공 형성제의 사용 없이, 바람직하게는 1:2 내지 9:1, 바람직하게는 1:1 내지 4:1의 비율로 불용성 중합체인 암모니오메타크릴레이트 공중합체 유형 A (유드라짓 RS) 및 암모니오-메타크릴레이트 공중합체 유형 B (유드라짓 RL)의 조합을 본 발명에 따라 적용한다.
지속 방출 상부 코트(들)는 바람직하게는 대부분의 활성 물질의 소장으로의 방출을 이루어 활성 물질을 위액으로부터 보호하게 하고 활성 물질의 입, 식도 및 위에 대한 노출을 최소화한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은, 하나 이상의 성분으로 이루어질 수 있고 활성 성분이 분산되거나 용해된 약물 물질을 함유한 매트릭스, 예를 들어 속붕성 및/또는 속용성 매트릭스 층 또는 연장 방출 매트릭스 층을, 예를 들어 출발 코어, 예컨대 비드, 펠릿 또는 과립 상에 포함한다. 예를 들어, 비결정질 또는 결정질 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신은 매트릭스에 1:100 내지 100:1의 비율로 매트릭스에 분산되거나 용해될 수 있다. 특히 바람직한 실시양태에서 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신 대 매트릭스 형성제의 비율은 (매트릭스 형성제에 대해) 중량으로 1:50 내지 5:1; 또는 1:50 내지 1:1, 또는 더 바람직하게는 1:5 내지 2:3, 또는 보다 더 바람직하게는 1:10 내지 1:5이다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 약물 물질을 함유한 매트릭스는 출발 코어의 표면 위에 적층된다. 층은 매트릭스 성분 및 약물 물질의 분산액 또는 용액을 균일한 규격과 형태를 가진 입자 위로 유동층 방법으로 분무함으로써 이루어진다. 대안적으로는, 매트릭스 성분의 분말 혼합물을 회전 디스크 처리기를 사용하여 적층시킬 수 있다. 출발 코어는 0.1 내지 2.5 ㎜의 평균 입자 크기를 갖는다. 이들은 단결정, 예를 들어 수크로스, 또는 유동층 과립화, 로터과립화, 압출 및 구형화(spheronization), 또는 압축 방법에 의해 제조된 과립 응집체일 수 있다. 이는 또한 출발 코어로서 사용될 수 있는 미니정제를 포함한다. 바람직하게는, 출발 코어는 구형 모양을 갖고 불활성 물질, 예컨대 수크로스 및 전분 (슈가 스피어스(Sugar Spheres), 슈글렛츠(Suglets)™, 단연 최고), 만니톨 (예를 들어 엠셀즈(MCells)™), 락토스 (예를 들어 분무 건조 락토스) 또는 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어 셀렛츠(Cellets)™)로 이루어진다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 약물 물질을 함유한 매트릭스는 입자의 코어에 혼입된다. 매트릭스 형성 부형제, 충전제, 및 공정 개선을 위한 기타 성분을 약물 물질과 함께 혼합한다. 수득된 분말 혼합물은 습윤 압출 또는 용융 압출 및 후속적 구형화를 이용함으로써, 또는 혼합물을 미니정제로 압축함으로써 입자로 제제화될 수 있다. 형성된 매트릭스는 속붕성/속용성 매트릭스, 또는 친수성 또는 친지성 매트릭스 형성 부형제로 만들어진 연장 방출 특성을 갖는 비붕해성 매트릭스일 수 있었다. 한 실시양태에서, 약물 물질 또는 그의 고체 분산액을 함유한 친수성, 비붕해성 매트릭스로 이루어진 다중미립자는, 활성 성분, 충전제, 예를 들어 락토스를, 상이한 점도를 갖는 친수성, 하이드로겔 형성 중합체, 활택제, 및 윤활제와 함께 혼합함으로써 제조된다. 친수성, 하이드로겔 형성 중합체는 바람직하게는 예를 들어 2 중량% 수용액에 대해 100 mPas 초과의 높은 점도 등급을 가진 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 예를 들어 메토셀 K100과 조합한, 2 중량% 수용액에 대해 20 mPas 미만의 낮은 점도 등급을 가진 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 예를 들어 메토셀 E5이다. 이어서 분말 혼합물을 정제화 기기 상에서 압축시켜 미니정제를 얻는다. 대안적으로, 분말 혼합물은 유기 용매, 예를 들어 에탄올로 습윤시킨 후, 다중미립자를 얻기 위해 압출 및 구형화할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 약물 물질 또는 그의 고체 분산액을 함유한 친지성, 비붕해성 매트릭스로 이루어진 다중미립자는 활성 성분, 친지성, 용융성, 매트릭스 형성 부형제, 및 충전제를 혼합함으로써 제조된다. 혼합물은 압출기에서 용융 및 혼합함으로써 가공처리된다. 수득된 압출물 가닥은 입자로 절단되어 임의로 구형화된다. 사용되는 친지성 부형제로는 예를 들어 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 (Vit E TPGS, 예를 들어 바스프(BASF)로부터의 콜리포르(Kolliphor) TPGS 파마(Pharma)) 단독, 또는 9:1 내지 1:9의 비율로 글리세롤 모노스테아레이트 (GMS, 예를 들어 바스프로부터의 콜리왁스(Kolliwax) GMS)와 조합한 것이 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은, 현재 환자에게 이용가능한 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신 정제 (최종 마켓 이미지(Final Market Image) 또는 "FMI" 정제)와 비교해서, 24세 건강한 대상체에서 1회 용량 투여 후 24 시간 투여-후의 농도 (C24h)에 대한 피크 농도 (Cmax)의 비율을 낮추는 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 따른 제제의 전형적인 Cmax는 ＜10ng/㎖이다. 약동학적 모델 모의실험에 의한 감소한 Cmax/C24h 비율은, 본 발명의 일일 투여 후 24-시간 투여 간격 동안의 농도-시간 프로파일에서 최소 농도 (Cmin)에 대한 Cmax의 비율 (Cmax/Cmin)을 낮출 것으로 예측된다. 본 발명의 감소한 Cmax/Cmin 비율의 이점은, FMI 제제에 대한 본 발명의 생체이용률을 기준으로 한 적절한 용량을 가지고, 본 발명은 에베롤리무스의 농도를 (충분한 효능을 위해) 에베롤리무스의 하한 치료 범위를 초과하게 그리고 동시에 에베롤리무스의 상한 치료 범위 (독성의 농도 영역)로부터 떨어진 거리를 유지할 수 있게 한다. 따라서, 본 발명은 에베롤리무스의 효능에 영향을 미치지 않으면서 에베롤리무스의 안전성 프로파일을 개선시킬 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 제약 조성물은 예를 들어 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신의 치료 범위를 더 잘 활용하게 한다. 본 발명에 따른 제약 조성물을 투여했던 환자에서 전형적인 Cmax/C24h (이로써 전형적인 Cmax/Cmin) 비율은 ＜5 또는 ＜4, 예를 들어 3.5±1 또는 3±0.5이다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신을, 제제의 연장 방출 특성을 조절하는 기능성 층 또는 상부 코트와 분리된 층에 포함시킨다. 이러한 층은 O-(2-히드록시)에틸-라파마이신을 분산 또는 용해시키는데 적합한 임의의 물질로 제조될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, O-(2-히드록시)에틸-라파마이신을 포함하는 층은 친수성 담체 매트릭스로 제조된다. 담체 매트릭스는 활성 성분을 삽입하고 있어 이로써 활성 성분을 분해로부터 지킨다. 적합한 매트릭스 형성제는, 물에 용해되거나 신속히 분산될 수 있는 친수성 중합체, 예를 들어 HPMC 유형 2910 또는 유형 2280, HPC, HEC, MEC, MHEC, 포비돈이다. 한 바람직한 실시양태에서, 매트릭스 층은, 예를 들어 WO97/03654 또는 WO03/028705에 기재된 바와 같이, 고체 분산액의 형태로 존재한다.
바람직한 실시양태에서, 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신을 위한 속용성/속붕성 담체 매트릭스는 고체 분산액의 형태로 존재한다. 고체 분산액은 예를 들어 담체, 예를 들어 수용성 중합체를 포함하며, 예를 들어 이하의 중합체 중 하나 또는 혼합물을 사용할 수 있다:
- 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 예를 들어 다우 케미칼스(Dow Chemicals)로부터 메토셀™ E로서 또는 신 에츠(Shin Etsu)로부터 파마코트™로서 입수가능한 히프로멜로스(Hypromellose) 유형 2910. 낮은 겉보기 점도, 예를 들어 2 중량% 수용액에 대해 20℃에서 측정된 바와 같이 100 cps 미만, 예를 들어 50 cps 미만, 바람직하게는 20 cps 미만을 가진 HPMC, 예를 들어 HPMC 3 cps를 사용하여 양호한 결과를 얻을 수 있음;
- 폴리비닐피롤리돈 (포비돈, PVP), 예를 들어 PVP K25, K30 또는 PVP K12. PVP는, 예를 들어, 바스프 캄파니로부터 콜리돈®으로서 또는 ISP 캄파니로부터 플라스돈(Plasdone)®으로서 상업적으로 입수가능함. 약 8,000 내지 약 50,000 달톤의 평균 분자량을 갖는 PVP, 예를 들어 PVP K30이 바람직함;
- 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 예를 들어 클루셀 EF/LF/JF 또는 그의 유도체. HPC 유도체의 예는 수성 매질, 예를 들어 물에서 낮은 동적 점도, 예를 들어 5% 수용액에서 25℃에서 측정된 바와 같이 약 400 cps 미만을 갖는 것들을 포함함. 바람직한 HPC 유도체는 약 200,000 달톤 미만, 예를 들어 80,000 내지 140,000 달톤의 평균 분자량을 가짐. 상업적으로 입수가능한 HPC의 예는 허큘리스 아쿠알론 캄파니(Hercules Aqualon company)로부터의 클루셀® LF, 클루셀® EF 및 클루셀® JF; 및 일본 소다 리미티드(Nippon Soda Ltd)로부터 입수가능한 니소(Nisso)® HPC-L을 포함함;
- 폴리에틸렌 글리콜 (PEG). 예는 1000 내지 9000 달톤, 예를 들어 약 1800 내지 7000의 평균 분자량을 갖는 PEG, 예를 들어 PEG 2000, PEG 4000, 또는 PEG 6000 (문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, p. 355-361])을 포함함;
- 포화 폴리글리콜화(polyglycolised) 글리세리드, 예를 들어 가뜨포세 캄파니(Gattefosse company)로부터 겔루시레(Gelucire)®, 예를 들어 겔루시레® 44/14, 53/10, 50/13, 42/12, 또는 35/10으로서 입수가능함; 또는
- 시클로덱스트린, 예를 들어 β-시클로덱스트린 또는 α-시클로덱스트린. 적합한 β-시클로덱스트린의 예는 메틸-β-시클로덱스트린; 디메틸-β-시클로덱스트린; 히드록시프로필-β-시클로덱스트린; 글리코실-β-시클로덱스트린; 말토실-β-시클로덱스트린; 술포-β-시클로덱스트린; β-시클로덱스트린의 술포-알킬에테르, 예를 들어 술포-C1 -4-알킬 에테르를 포함함. α-시클로덱스트린의 예는 글루코실-α-시클로덱스트린 및 말토실-α-시클로덱스트린을 포함함.
한 바람직한 실시양태에서, O-(2-히드록시)에틸-라파마이신-함유 층은, 약물 물질의 양에 대해 산화방지제를 1:1000 내지 1:1의 비율로 포함한다. 산화방지제는 또한, 예를 들어 0.1 내지 10%, 바람직하게는 0.1 내지 1%의 농도로 다른 기능성 층에 존재할 수 있다. 적합한 산화방지제로는 예를 들어 부틸 히드록실 톨루올, 부틸 히드록시 아니솔, 아스코르빌 팔미테이트, 토코페롤, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 산화방지제는 부틸 히드록실 톨루올이다.
한 바람직한 실시양태에서, 보호층은 활성 물질을 함유한 층을 다른 기능성 층, 예를 들어 상부 코팅과 분리하여, 약물 제품의 안정성을 높인다. 약물 물질은 상부 코팅과의 어떠한 직접 접촉도 배제함으로써 안정화된다. 보호층은 또한 상부 코팅에서, 층을 통해 이동할 수 있는 임의의 성분, 예를 들어 중합체 부산물 또는 가소제가 활성 물질과 직접 접촉하게 되는 것을 막는 확산 장벽으로서 작용한다. 또한 매트릭스 형성제 (예를 들어 전술한 매트릭스 형성제)로서 사용되는 중합체 외에, 중합체의 적용량에 대한 무기 안료 또는 점착방지제, 예컨대 활석 및/또는 이산화티타늄의 높은 함량, 예를 들어 10 내지 100%, 바람직하게는 20 내지 50%는 장벽 기능에 기여한다. 보호층 두께는 최적의 약물 제품 안정성을 얻도록 조정될 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 활성 성분 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신은 본원에 기재된 바와 같이 연장 방출 담체 매트릭스에 직접 삽입된다.
본 발명의 제약 조성물은 활성 물질, 예를 들어 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신에 대해 양호한 안정성을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 본 발명은 내부 건조제로서 작용하는 제제에 포함된 수분인 물과 결합할 수 있는 강한 흡습성 부형제를 포함한다. 흡착제, 예를 들어 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 또는 전분을 사용할 수 있다.
바람직한 실시양태에서 크로스포비돈을 사용하여 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신을 안정화하는 방법을 제공한다. 크로스포비돈은 공지되어 있고 정제 붕해제로서 폭넓게 사용된다. 놀랍게도 본 발명에 따르면 크로스포비돈이 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신을 수분 유발 분해로부터 보호함이 발견되었다. 따라서, 본 발명은 2% 내지 25% 크로스포비돈을 사용하여 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신의 수분 유발 분해를 줄어거나 방지하는 방법을 제공한다. 크로스포비돈은 습윤 및 용융 압출에 사용되는 분말 혼합물의 일부분, 미니정제를 압축하기 위한 분말 블렌드의 일부분, 다중미립자를 정제화하기 위한 분말 블렌드의 일부분이고, 사쉐 또는 캡슐 충전 과정에서 다중미립자에 직접 첨가된다. 관련 실시양태에서, 본 발명은 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신을 포함하는 제약 제제를 위한 내부 건조제로서 크로스포비돈의 사용을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 총 5% 미만 또는 보다 더 바람직하게는 총 3% 미만 또는 2.5% 미만의 낮은 물 수분 함량을 갖는, O-(2-히드록시)에틸-라파마이신을 함유한 입자 (0.1 내지 0.5 ㎜), 비드, 펠릿 (0.2 내지 2 ㎜) 또는 미니-정제 (1.5 내지 3 ㎜)를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 제제에 포함된 수분인 물과 결합할 수 있어 내부 건조제로서 작용하는 강한 흡습성 부형제를 포함한다. 흡착제, 예를 들어 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분을 사용할 수 있다.
O-(2-히드록시)에틸-라파마이신 제제의 흔한 부작용은 점막염이고, 이는 환자의 추가 고통, 나쁜 환자 순응 및 준최적 효능을 초래할 수 있다. 점막염에 대한 근본적인 원인은 알려져 있지 않고 예를 들어 점막의 국소 자극 뿐만 아니라 전신 작용으로 인한 것일 수 있다. 본 발명의 제제는 O-(2-히드록시)에틸-라파마이신 투여의 부작용인 점막염을 없애거나 경감시킬 수 있다.
제약 조성물, 예를 들어 본 발명에 따른 다중미립자 전달 시스템은 약물 제품, 예를 들어 캡슐 (예를 들어 HPMC 또는 하트 젤라틴 캡슐)로 제제화되거나, 또는 사쉐 또는 스틱-팩에 충전되거나, 또는 붕해시 입자를 방출하는 정제로서 제제화될 수 있다.
약물 제품 안정성의 추가 개선을 위해, 1차 포장, 예컨대 사쉐, 스틱팩, 블리스터 또는 병은, 유통 기한 저장 동안에 및/또는 사용중 기간 동안에 약물 제품의 물 수분 함량을 줄이거나 안정화하는 물 흡수 성분, 예를 들어 실리카 겔을 포함할 수 있다.
본 발명의 제제는 다수의 펠릿, 과립 또는 미니정제로 이루어지고/이루어지거나 방출할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물이 투여 단위의 형태로, 예를 들어 정제, 캡슐, 과립으로서 존재하는 경우, 각 단위 투여는 적합하게는 0.1 ㎎ 내지 40 ㎎, 더 바람직하게는 1 내지 20 ㎎; 예를 들어 0.1, 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 2.0, 2.5, 3.0, 5.0, 10 및 20 ㎎의 약물 물질을 함유할 것이다. 추가의 적합한 투여 단위는 예를 들어 25 ㎎ 또는 30 ㎎ 또는 35 ㎎ 또는 40 ㎎ 또는 50 ㎎을 포함한다. 이러한 투여 단위는 특정 치료 목적, 치료 단계 등에 따라 일일 1 내지 5회 투여에 적합하다. 한 실시양태에서 단위 투여 형태는 일일 한 번 투여된다. 투여되는 조성물의 정확한 양은 몇몇 인자, 예를 들어 원하는 치료 기간 및 O-(2-히드록시)에틸-라파마이신의 방출 속도에 좌우된다.
본 발명의 제제는 현재 사용되는 제제에 비해 더 유리한 특성을 갖는다. 예를 들어, 본 발명의 제제는:
- 유연한 용량 조정을 허용하고
- 예를 들어 상이한 방출 프로파일 (예를 들어 초기 펄스 및 지속 방출)을 갖는 과립, 비드, 펠릿 또는 미니정제를 조합함으로써, 맞춤형 약물 방출 프로파일을 충족시키게 하고
- 입에서 점막과 약물의 접촉을 막게 하고
- 연장 방출 코팅된 펠릿, 과립 또는 미니-정제가 약물을 위에서 분해로부터 보호하게 하여 더 높은 생체이용률에 이르게 하고
- 연장 방출 프로파일을 가능하게 하고
- 위 점막을 약물과의 직접 접촉을 통한 자극으로부터 보호하고
- Cmax를 떨어뜨려 Cmax/Cmin 비율을 낮추고
- Cmax 및 AUC에서의 환자간 및/또는 환자내 변동성을 줄이고
- Cmax 및 AUC에서의 식품 의존성 환자간 및/또는 환자내 변동성을 줄인다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면 본 발명의 제약 조성물이 시중에서 입수가능한 즉시 방출 O-(2-히드록시)에틸-라파마이신 제제에 비해 더 높은 용량의 O-(2-히드록시)에틸-라파마이신의 투여를 허용하나, 동시에 개선된 안전성 프로파일을 갖게 하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 연장 방출 제약 제제 또는 고체 투여 형태를 제공한다. 또 다른 실시양태에서 본 발명은, 예를 들어 이하에 기재된 바와 같이, O-(2-히드록시)에틸-라파마이신이, 예를 들어 하루에 한 번 15 ㎎, 20 ㎎, 25 ㎎, 30 ㎎, 35 ㎎, 40 ㎎, 45 ㎎ 또는 50 ㎎ 용량으로 투여되는, mTOR 민감성 질환의 치료 방법을 제공한다. 바람직한 실시양태에서 O-(2-히드록시)에틸-라파마이신은 하루에 한 번 1 ㎎ 내지 40 ㎎, 예를 들어 20 ㎎ 내지 40 ㎎ (예를 들어 20 ㎎, 25 ㎎, 30 ㎎, 35 ㎎ 또는 40 ㎎) 또는 이틀마다 2 ㎎ 내지 80 ㎎, 예를 들어 20 ㎎ 내지 80 ㎎ (예를 들어 20 ㎎, 30 ㎎, 40 ㎎, 50 ㎎, 60 ㎎, 70 ㎎ 또는 80 ㎎) 또는 일주일에 한 번 5 ㎎ 내지 150 ㎎, 예를 들어 40 ㎎ 내지 150 ㎎ (예를 들어 40 ㎎, 50 ㎎, 60 ㎎, 80 ㎎, 100 ㎎, 120 ㎎ 또는 150 ㎎) 투여된다. mTOR 민감성 질환으로는 특히 고형 종양 질환, 예를 들어 신세포암, TSC, 위암, 유방암, 림프종, 간세포암을 포함한다.
본 발명에 따른 약물 제약 조성물, 예를 들어 다중미립자 제제는, 매트릭스 형성 부형제의 혼합물을 열 또는 습윤 액체의 도움으로 약물 물질과 함께 압출 및 구형화함으로써, 또는 미니정제를 약물 함유 혼합물과 압축함으로써, 또는 약물 함유 매트릭스 층을 유동층 또는 로토과립화 공정으로 코어 위에 적층시킴으로써 제조될 수 있다. 활성 물질을 함유한 층은, 용매를 가열된 건조 공기의 도움에 의해 연속해서 제거하면서 동시에 친수성 성분 및 활성 물질을 코어 물질 위로 분산 또는 용해시킨, 바람직하게는 용해시킨 유기 용매와 분무 분산액을 분무함으로써 제조될 수 있다. 이 과정에 의해 코어를 둘러싼 매트릭스 층이 형성되고, 더 바람직하게는 형성된 층은 중합체, 예를 들어 HPMC, HPC, HEC 중 활성 물질의 고체 분산액이다.
본 발명에 따른 제약 제제는 예를 들어 다음과 같이 제조될 수 있다: 친수성 중합체를 콜로이드 방식으로 분산시키고 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신을 분산 또는 용해시킨 분무용 유기 공급 혼합물을 제조하고, 이들은 예를 들어 개질 방출 코트로 코팅될 수 있도록 용매의 제거시 고체 분산액의 균일한 매끈한 층으로서 함께 침전된다.
수득된 약물 함유 다중미립자는 추가의 기능성 층 및 상부 코팅으로 코팅될 수 있다. 유기 용매 및 그의 혼합물에 용해, 분산 및 현탁된, 코팅 중합체, 윤활제, 점착방지제, 세공 형성제 및 가소제를 함유한 분무 분산액을 약물 함유 다중미립자 위에 분무한다. 가공처리 동안 다중미립자를 조절 모션 또는 유동화로 연속적으로 유지하는 한편, 용매를 다중미립자의 표면으로부터 증발시키기 위해 건조, 가열 처리 기체를 제품 층에 적용하고, 여기서 필름 층이 정해진 온도에서 형성된다. 필름 층 두께는 분무되는 코팅 분산액의 양에 의해 조절될 수 있다. 적층되고 코팅된 다중미립자에서 잔류 용매 함량을 최소화하기 위해 마지막 건조가 적용된다.
다중미립자를 경질 캡슐, 사쉐, 스틱팩에 충전시킬 수 있거나, 또는 이들을 적합한 정제화제와 혼합한 후 정제로 압축시킬 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물, 예를 들어 다중미립자 전달 시스템을 사용함으로써, 예를 들어 하기 기재된 바와 같은 mTOR 경로 민감성 질환의 치료 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 경구 제약 조성물은 mTOR 신호전달 경로의 억제에 반응성인 질환 또는 병태, 예를 들어 다음의 병태의 치료 또는 예방에 유용하다:
a) 장기 또는 조직 동종- 또는 이종-이식편 거부의 치료 및 예방, 예를 들어 심장, 폐, 심장-폐 조합, 간, 신장, 췌장, 피부 또는 각막 이식물의 수용자의 치료. 또한 골수 이식 후와 같은 이식편대숙주 질환의 예방을 위해 권고된다.
b) 자가면역 질환 또는 염증성 병태, 특히 관절염과 같은 자가면역 요소를 비롯한 병인을 갖는 염증성 병태 (예를 들어 류마티스성 관절염, 만성 진행성 관절염, 변형 관절염) 및 류마티스성 질환의 치료 및 예방. 본 발명의 화합물이 사용될 수 있는 특정 자가면역 질환은, 자가면역 혈액학적 장애 (예를 들어 용혈성 빈혈, 무력성 빈혈, 순적혈구무형성증 및 특발성 혈소판 감소증 포함), 전신성 홍반성 루푸스, 다발연골염, 부종성경화증, 베게너(Wegener) 과립교합증, 피부근염, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 건선, 스티븐-존슨(Steven-Johnson) 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환 (예를 들어 궤양성 대장염 및 크론병 포함) 내분비 안병증, 그레이브스(Graves) 질환, 유육종증, 다발성 경화증, 원발성 담도성 경화증, 연소자형 당뇨병 (진성 당뇨병 제1형), 포도막염 (전부 및 후부), 건성 각결막염 및 춘계 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염, 사구체신염 (신증후군이 있거나 없음, 예를 들어 특발성 신증후군 또는 미세 변화 신증후군 포함) 및 연소자형 피부근염을 포함한다.
c) 천식의 치료 및 예방.
d) 다중-약물 내성 (MDR)의 치료. MDR은 약이 Pgp에 의해 세포 밖으로 밀어내 버려지기 때문에 종래의 화학요법에 반응하지 않을 암 환자 및 AIDS 환자에서 특히 문제가 된다. 따라서 조성물은 다중약물 내성 암 또는 다중약물 내성 AIDS와 같은 다중약물 내성 병태의 치료 및 조절에 다른 화학요법제의 효능을 높이는데 유용하다.
e) 증식성 장애, 예를 들어 종양, 과증식성 피부 장애 등 예를 들어 고형 종양: 예를 들어 신세포암, 신경내분비 종양, 예를 들어 GEP 신경내분비 종양, 크롬친화세포종, 뇌수막종, 머리 및 목 편평 상피세포암, 유방암, 림프종 NOS, 갑상선암 NOS 자궁내막암, 간세포 암종, 전립선 암, 전이성 흑색종, 신경교종, 교모세포종, 비소세포 폐암 (NSCLC), 비만세포증, 전이성 폐암, 간세포 암종, 위장 간질성 종양 (GIST), 간세포 암종, 성상세포종, 결절성 경화증, 예를 들어 SEGA, AML, 림프관평활근증, 갑상선암 NOS, 담도암, 대장암, 선양낭포암, 담관암, 육종 NOS, 중피종, 악성 간 신생세포, 대장암, 전이성 흑색종, 자궁경부암, 전이성 유방암, 방광암, 비-호지킨(Hodgkin) 림프종, 호지킨 림프종, 카포시(Kaposi) 육종, 편평 세포 암종, 요로상피 암종, 소화 기관의 신생세포, 위암, 췌장암; 또는 액상 종양: 예를 들어 진행성 혈액암, 예를 들어 백혈병, 예를 들어 급성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종의 치료.
f) 비정상적으로 증가된 골 교체 또는 흡수, 예를 들어 골다공증, 예를 들어 아로마타제 억제제 치료와 관련된 골 소실, 류마티스성 관절염, 골감소증, 골형성 부전증, 갑상선기능항진증, 신경성 식욕부진증, 장기 이식, 인공 관절 해리, 류마티스성 관절염에서의 관절주위 골 미란, 골관절염, 고칼슘혈증, 원발성 종양에 의해 유발된 골암 및 골전이, 다발성 골수종의 치료.
f) 진균 감염의 치료.
g) 특히 스테로이드의 작용을 강화시키는데 있어서, 염증의 치료 및 예방.
h) 감염, 특히 Mip 또는 Mip-유사 인자를 갖는 병원균에 의한 감염의 치료 및 예방.
i) FK-506 및 기타 마크로필린 결합 면역억제제의 과다복용의 치료.
이하의 실시예는 전술한 본 발명을 예시한다; 그러나 이들은 본 발명의 범주를 어떤 방식으로도 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 제제의 유익한 효과는 또한 당업자에게 알려진 것과 같은 다른 시험 모델에 의해 결정될 수 있다.
투여된 경우, 감소한 평균 혈장 피크 농도, 약물 흡수의 정도 및 혈장 피크 농도에서의 감소한 환자내 및 환자간 변동성, 감소한 Cmax / Cmin 비율을 초래하고 감소한 식품 효과를 나타내는, 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신을 포함하는 제약 제제의 몇몇 실시예가 하기에 예시되어 있다. 제제는 더 강력하고, 더 안정적이고, 더 안전하다. 또한, 제제의 조성 또는 제제의 제조 방법은 원하는 방출 프로파일에 더 정확히 도달하는 것을 허용한다.
실시예
실시예 1:
5 ㎎ 에베롤리무스의 용량에 대한 보호층 형성 펠릿:
약물 적층 및 보호층 형성 펠릿의 이하의 실시예는 연장 방출 특성을 가진 제품을 얻도록 추가 코팅될 수 있는 즉시 방출 형태의 다중미립자를 제공하였다. 약물 로드는 백분율로 조정되며, 이는 5 ㎎의 캡슐 크기 0으로의 충전을 허용하였다. 표 1에 기재된 2개의 상이한 조성물에 따라 상이한 두께의 보호층을 실현하여 보호 효과를 최적화할 수 있다. 약물 함유 매트릭스 층을 가진 다중미립자를 제조하는 절차는 다음과 같았다: 매트릭스 형성 중합체 HPMC (유형 2910, 3 cP)를, 용매에서 6%의 최종 농도를 갖도록 에탄올에서 약물 물질에 대해 4:1의 비율로 분산시켰다. 산화방지제인 부틸 히드록시 톨루올을 약물 물질에 대해 2%와 같은 양으로 상기 분산액에 첨가하였다. 용매의 총량의 6%와 같은 물의 소 분율을 균질기의 도움으로 층에서의 고체를 기준으로 7.5% 활석 및 3.0% 이산화티타늄을 분산시키기 위해 사용하였다. 수성 현탁액을 상기 분산액에 첨가하였다. 연속 교반 동안에 분산액은 팽윤된 중합체 입자가 붕해될 때까지 평형을 이루었다. 마지막으로, 약물 물질은 355 내지 425 ㎛의 슈가 구 위로의 적층을 시작하기 전에 코팅 분산액에 첨가하여 분산시키고, 유동층 처리기로 예열 및 유동화할 것이다. 사용된 슈가 구의 양은 분무 후 활성물 적층된 다중미립자에서 1.5%의 약물 농도를 초래하였다. 접선 분무 공정을 이용하여 35℃ 내지 45℃ 범위의 조절되는 제품 층 온도에서 분무를 수행하였다. 분무 공정을 마무리한 후, 9.2%의 중량 증가가 얻어진 경우, 수득된 다중미립자는 65℃ 이하의 온도에서 유동층에서 건조시킬 것이다.
보호, 안정성 개선층을 적용하기 위해 후속적 적층 절차를 수행하였다: 결합 중합체 HPMC (유형 2910, 3 cP)를 용매에서 4%의 최종 농도를 갖도록 에탄올에서 분산시켰다. 용매의 총량의 6%와 같은 물의 소 분율을 균질기의 도움으로 25% 활석 및 5% 이산화티타늄을 분산시키기 위해 사용하였다. 수성 현탁액을 상기 분산액에 첨가하였다. 연속 교반 동안에 분산액은 팽윤된 중합체 입자가 붕해될 때까지 평형을 이루었다. 활성물 적층된 다중미립자를 유동층 처리기에서 예열 및 유동화하였다. 10 내지 15%의 중량 증가를 얻을 때까지 바닥 분무 공정을 이용하여 35℃ 내지 45℃ 범위의 조절되는 제품 층 온도에서 분무를 수행하였다. 분무 공정을 마무리한 후, 수득된 다중미립자는 65℃ 이하의 온도에서 유동층에서 건조시킬 것이다.
Figure pct00001
실시예 2:
20 ㎎ 에베롤리무스의 용량에 대한 보호층 형성 펠릿:
본 실시예에서 적층 및 코팅에 의해 생성된 펠릿의 또 다른 변형을 제공하였다. 즉시 방출 펠릿은 실시예 1에서보다 더 높은 약물 로드를 가져 더 높은 투여 농도의 제조를 허용하였다. 이 변형에 의해 10 또는 20 ㎎을 크기 1의 경질 캡슐에 충전시킬 수 있다. 다른 종류의 연장 방출 코팅을 가진 물질을 사용할 수 있다. 활성물을 함유한 매트릭스로 적층되고 후속적으로 보호층으로 적층된 다중미립자를 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 실시예 1에서 벗어나, 매트릭스 형성 중합체 HPMC (유형 2910, 3 cP)를 용매에서 5%의 최종 농도를 갖도록 에탄올에서 약물 물질에 대해 3:2의 비율로 분산시켰다. 활성물 적층된 펠릿에서 활성물의 농도는 실시예 1에서 1.5%에서 10%로 증가하였다.
Figure pct00002
실시예 3:
유드라짓 RS / RL 로 코팅된 연장 방출 펠릿 5 ㎎
본 실시예는 연장 방출 프로파일이 표 3으로부터의 펠릿과 같은 즉시 방출 펠릿의 상부 코팅에 의해 어떻게 달성될 수 있는지 가능성을 제공하고 있다. 불용성 중합체 유드라짓 RS 및 유드라짓 RL의 조합을 적절히 조정하여 원하는 방출 특성을 갖는 제품에 이르게 할 수 있다. 이 경우 방출은 2 시간 내로 완료되었다 (도 2 참조).
코팅을 보호층 형성 다중미립자에 적용하여 지속 방출 특성을 갖는 제품을 수득하였다:
지속 방출 중합체 유드라짓 RL100 및 유드라짓 RS100을 3:7의 비율로 아세톤에 용해시켜 용매에서 14%의 최종 농도를 수득하였다. 용액을 연속해서 교반하면서, 5% 점착방지제 글리세릴 모노스테아레이트 및 10% 가소제 트리에틸시트레이트를 첨가하고 암모니오 메타크릴산 공중합체 (유드라짓 RS/RL)의 양에 관련된 양으로 용해시켰다. 용매의 총량의 5%와 같은 물의 소 분율을 균질기의 도움으로 30% 활석을 분산시키기 위해 사용하였다. 수성 현탁액을 중합체 용액에 첨가하였다.
보호층 형성 다중미립자를 예열하고 유동층 처리기에서 유동화한 후 분산액을 분무하기 시작하였다. 14%의 중합체 중량 증가를 얻을 때까지 바닥 분무 공정을 이용하여 35℃ 내지 45℃ 범위의 조절되는 제품 층 온도에서 분무를 수행하였다. 분무 공정을 마무리한 후, 수득된 다중미립자는 40℃의 온도에서 15분 동안 유동층에서 건조시킬 것이다.
마지막으로 코팅된 다중미립자를 크기 0의 HPMC 경질 캡슐에 수동으로 충전시켰다. 충전 중량은 5 ㎎ 에베롤리무스와 동등한 양으로 조정하였다.
Figure pct00003
Figure pct00004
시험관내 용해 방법:
다중미립자를 크기 0의 경질 캡슐에 충전시킨 후 37℃에서 나트륨 도데실 술페이트 0.2%를 함유한 900 ㎖ 포스페이트 완충제 (pH 6.8)로 채운 용해 용기에 두었다. 용해는 각각 USP 논문 711, 및 Ph. Eur. 논문 2.9.3에 따라 75 rpm의 패들 방법을 이용하여 수행하였다.
시험관내 용해 결과:
방출 프로파일은 도 2에 나타나 있다.
Figure pct00005
실시예 4:
유드라짓 RL / RS 로 코팅된 연장 방출 펠릿 5 ㎎
중합체로서 오직 유드라짓 RL 100을 사용하여 매우 빠르게 방출하는 코팅을 2.6%의 약물 로드를 갖는 보호층 형성 펠릿에 적용하였다. 이소프로판올/아세톤 60:40의 용매 혼합물을 사용하여 코팅 분무 유체를 제조하였다. 용매에서의 중합체 농도를 10% (w/w)로 설정하였다. 중합체 중량 증가는 7.4%였다.
Figure pct00006
Figure pct00007
실시예 5:
세공 형성제 HPC 를 사용하는 5 ㎎에 대한 연장 방출 펠릿:
소정 분율의 세공 형성제를 함유하는 상부 코팅을 보호층 형성 펠릿에 적용함으로써 목표 방출 프로파일을 얻을 수 있다. 본 실시예에서는 불용성 에틸셀룰로스 코팅에서 세공을 형성하는데 수용성 중합체 히드록시프로필 셀룰로스를 사용하였다. 활성물을 함유한 매트릭스로 적층되고 후속적으로 보호층으로 적층된 펠릿을 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
코팅을 보호층 형성 다중미립자에 적용하여 지속 방출 특성을 가진 제품을 수득하였다.
중합체의 양을 기준으로 10% 윤활제 콜로이드성 디옥시드 및 10% 가소제 트리에틸 시트레이트를 에탄올에 분산시켰다. 이어서, 지속 방출 중합체 에틸 셀룰로스 N-10 (EC)을 용매에서 6 내지 7.5%의 최종 농도를 갖도록 용해시켰다. 분산액을 연속해서 교반하면서, HPC (클루셀 EF)를 첨가하고 에틸 셀룰로스의 양의 45% 내지 50%와 같은 양으로 용해시켰다.
보호층 형성 다중미립자를 예열하고 유동층 처리기에서 유동화한 후 분산액을 분무하기 시작하였다. 7.5% 내지 11%의 중합체 중량 증가를 얻을 때까지 바닥 분무 공정을 이용하여 35℃ 내지 45℃ 범위의 조절되는 제품 층 온도에서 분무를 수행하였다. 분무 공정을 마무리한 후, 수득된 다중미립자는 55℃ 이하의 온도에서 유동층에서 건조시킬 것이다.
마지막으로 코팅된 다중미립자는 투여 챔버 충전소를 갖춘 자동 캡슐 충전 기기 상에서 크기 0의 HPMC 경질 캡슐에 충전시켰다. 충전 중량은 5 ㎎ 에베롤리무스와 동등한 양으로 조정하였다.
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
시험관내 용해 방법:
다중미립자를 크기 0의 경질 캡슐에 충전시킨 후 37℃에서 나트륨 도데실 술페이트 0.2%를 함유한 900 ㎖ 포스페이트 완충제 (pH 6.8)로 채운 용해 용기에 두었다. 용해는 각각 USP 논문 711, 및 Ph. Eur. 논문 2.9.3에 따라 75 rpm의 패들 방법을 이용하여 수행하였다.
시험관내 용해 결과:
방출 프로파일은 도 1에 나타나 있다.
Figure pct00011
실시예 6:
세공 형성제 HPMC 를 사용하는 5 ㎎에 대한 지속 방출 펠릿:
실시예 5에 대안적으로, 다른 가용성 중합체가 또한 펠릿으로부터의 약물의 방출을 허용하도록 불용성 코팅에서 세공을 형성하는데 적합하였다. HPC 대신 히프로멜로스 (HPMC)를 사용하여 달라진 방출 프로파일을 생성할 수 있다. 이 경우에 거의 90%의 약물이 2 시간 내로 방출할 수 있다.
활성물을 함유한 매트릭스로 적층되고 후속적으로 보호층으로 적층된 펠릿을 실시예에 기재된 바와 같이 제조하였다.
코팅을 보호층 형성 다중미립자에 적용하여 지속 방출 특성을 가진 제품을 수득하였다.
중합체의 양을 기준으로 10% 윤활제 콜로이드성 디옥시드 및 10% 가소제 트리에틸 시트레이트를 에탄올에 분산시켰다. 이어서, 지속 방출 중합체 에틸 셀룰로스 N-10을 용매에서 6 내지 7.5%의 최종 농도를 갖도록 용해시켰다. 분산액을 연속해서 교반하면서, HPC (클루셀 EF)를 첨가하고 에틸 셀룰로스의 양의 45% 내지 50%와 같은 양으로 용해시켰다.
보호층 형성 다중미립자를 예열하고 유동층 처리기에서 유동화한 후 분산액을 분무하기 시작하였다. 7.5% 내지 11%의 중합체 중량 증가를 얻을 때까지 바닥 분무 공정을 이용하여 35℃ 내지 45℃ 범위의 조절되는 제품 층 온도에서 분무를 수행하였다. 분무 공정을 마무리한 후, 수득된 다중미립자는 55℃ 이하의 온도에서 유동층에서 건조시킬 것이다.
마지막으로 코팅된 다중미립자는 투여 챔버 충전소를 갖춘 자동 캡슐 충전 기기 상에서 크기 0의 HPMC 경질 캡슐에 충전시켰다. 충전 중량은 5 ㎎ 에베롤리무스와 동등한 양으로 조정하였다.
Figure pct00012
시험관내 용해 방법:
다중미립자를 크기 0의 경질 캡슐에 충전시킨 후 37℃에서 나트륨 도데실 술페이트 0.2%를 함유한 900 ㎖ 포스페이트 완충제 (pH 6.8)로 채운 용해 용기에 두었다. 용해는 각각 USP 논문 711, 및 Ph. Eur. 논문 2.9.3에 따라 75 rpm의 패들 방법을 이용하여 수행하였다.
시험관내 용해 결과:
실시예 5에 기재된 바와 같은 시험관내 용해 방법을 이용하였다.
방출 프로파일은 도 3에 나타나 있다.
Figure pct00013
실시예 7:
유드라짓 RL / RS 로 코팅된 지속 방출 미니정제:
본 실시예는 연장 방출 코팅에 대한 기재로서 펠릿 대신 미니정제를 사용하는 가능성을 기재하였다. 지연되는 방출을 달성하는데 유드라짓 RL과 침투성, 불용성 중합체 유드라짓 RS의 조합을 사용하였다.
용매 증발 방법을 이용하여 고체 분산액을 제조하였다. 고체 분산액은 1:9 부의 비율의 에베롤리무스 및 HPMC 2910 3 cp, 및 또한 락토스 및 BHT로 이루어졌다. BHT의 양은 에베롤리무스의 양에 대해 2%였다.
에베롤리무스를 1:1 비율의 에탄올 및 아세톤의 용매 혼합물에 용해시킨 후, 후속적으로 BHT, HPMC 및 락토스를 용기에 첨가하고 현탁시켰다. 분산액을 50℃의 건조기 벽 온도로 진공에서 건조시켰다.
Figure pct00014
미니정제의 제조를 위해, 에베롤리무스 고체 분산액 9.09%, 락토스 무수물, 미세결정질 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트를 관형 혼합기로 5분 동안 혼합하였다. 직경 2 ㎜의 19개 펀치를 포함하는 미니정제 펀치 도구를 사용하는 싱글 펀치 정제화 기기 상에서 블렌드를 압축시켰다. 대략 18 kN의 압축력을 적용하여 코팅 공정을 허용하는 10 N 초과 (범위: 14-25 N)의 충분한 정제 경도를 갖는 미니정제를 수득하였다.
Figure pct00015
미니정제를 실험실 규모 유동층 코터 상에서 코팅하였다. 55.8 : 37.2 : 7.0의 비율의 이소프로판올/아세톤/물의 용매 혼합물 중 유드라짓 RL 100 및 유드라짓 RS 100의 용액을 제조하였다. 가소제 트리에틸 시트레이트 및 점착방지제 활석을 첨가하였다. 미니정제를 27-28℃로 가열된 유입구 공기를 갖는 처리기에서 유동화하고 0.8 Bar의 분무 압력을 적용하는 바닥 분무 공정으로 코팅하였다.
Figure pct00016
실시예 8:
에틸셀룰로스 및 세공 형성제 HPC 로 코팅된 지속 방출 미니정제:
본 실시예에서 세공 형성제를 포함하는 코팅을 미니정제 위에 분무하였다.
미니정제를 실시예 7에서 기재한 바와 같이 제조하였다.
바닥 분무 코팅 공정을 위해 실험실 규모 유동층 코터를 사용하였다. 무수 에탄올에서 가소제 트리에틸 시트레이트 및 점착방지제 콜로이드성 이산화규소를, 코팅 중합체 에틸셀룰로스 N10 및 세공 형성제 HPC EF를 용해시키기 전에 분산시켰다. 미니정제를 43-45℃로 가열된 유입구 공기를 갖는 처리기에서 유동화하고 0.8 bar의 분무 압력으로 코팅하였다.
Figure pct00017
시험관내 용해 결과:
실시예 5에 기재된 바와 같은 시험관내 용해 방법을 이용하였다.
방출 프로파일은 도 3에 나타나 있다.
Figure pct00018
실시예 9:
코팅 중합체 에틸셀룰로스 및 세공 형성제 HPC 를 사용하는 지속 방출 코팅된 펠릿으로 충전된 20 ㎎ 캡슐:
본 실시예에서 10 또는 20 ㎎의 투여 농도를 갖는 크기 1의 경질 캡슐을 충전하기 위해 더 높은 약물 로드를 갖는 펠릿을 사용하였다. 제품은 그의 화학 안정성에 대해 HPMC 캡슐을 사용하고 높은 수분 결합 능력을 가진 초붕해성 크로스포비돈을 첨가함으로써 개선시킬 수 있었다.
활성물을 함유한 매트릭스로 적층되고, 후속적으로 보호층으로 적층된 펠릿을 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
코팅을 실시예 5에 기재된 방법에 따라 보호층 형성 다중미립자에 적용하였다. 분무 유체에서의 중합체 농도 (EC 및 HPC)를 10%로 설정하였다. 가소제 HPC 및 점착방지제 에어로실의 양을 중합체 EC 및 HPC에 대해 10%의 양으로 사용하였다.
펠릿을 크기 1의 HPMC 캡슐에 충전시키고, 후속적으로 크로스포비돈을 동일한 과정으로 제2 충전소에서 개별적으로 캡슐에 충전시켰다.
Figure pct00019
실시예 10:
본 실시예는 대안적인 투여 형태로서 정제를 얻기 위해서 정제화 방법에 대해 상기 실시예에 기재된 바와 같은 연장 방출 코팅된 펠릿을 사용하는 것이 실현가능함을 입증하였다.
대안적으로 경질 캡슐을 충전하기 위해 실시예 9에 사용된 바와 같은 연장 방출 코팅된 펠릿을 충전제 미세결정질 셀룰로스, 활택제 콜로이드성 이산화규소 및 윤활제 마그네슘 스테아레이트와 텀블 빈 블렌더에서 혼합하여 정제화에 적합한 블렌드를 수득하였다. 블렌드 중 펠릿 농도를 40%로 유지하여 코팅 펠릿이 완전히 삽입된 기계적으로 안정적인 정제를 얻었다. 싱글 펀치 기기 상에서 9 ㎜ 직경의 원형의 양면이 볼록한 정제를 38 N의 정제 경도를 얻도록 4 kN의 압축력으로 압축시켰다. 정제는 신속히 붕해되고, 용해 결과에 의해 알 수 있듯이 정제화 펠릿의 약물 방출은 압축에 의해 단지 미미하게 영향을 받는다.
Figure pct00020
시험관내 용해 결과:
실시예 5에 기재된 바와 같은 시험관내 용해 방법을 이용하였다.
방출 프로파일은 도 6에 나타나 있다.
Figure pct00021
실시예 11:
코팅을 적용하는 대신 확산 조절형 매트릭스 시스템을 형성함으로써 연장 방출 프로파일을 또한 달성할 수 있다. 본 실시예에서는 특정 방출 프로파일을 갖는 팽윤성 고 점성 매트릭스 시스템을 얻도록 상이한 점도를 갖는 두 등급의 히프로멜로스 (HPMC)가 조합된 연장 방출 매트릭스가 제시되었다.
모든 양의 부형제를 칭량하고, 체질하고, 블렌더, 예를 들어 텀블 빈 믹서의 용기에 충전시키고, 적합한 시간 동안 혼합하였다. 정제화 동안 양호한 윤활을 확보하도록 5분의 적합한 블렌딩 시간을 방치한 후에 마그네슘 스테아레이트를 첨가하였다. 직경 2 ㎜의 19개 펀치를 포함하는 미니정제 펀치 도구를 사용하는 싱글 펀치 정제화 기기 상에서 블렌드를 압축시켰다. 15 N 초과의 충분한 정제 경도를 갖는 미니정제를 수득하도록 대략 12 kN의 압축력을 적용하였다.
Figure pct00022
표 18 (다음 페이지): 섭취 및 절식 상태에서 10 ㎎의 1회 용량으로 3개의 상이한 제제를 포함하는 인간 연구로부터의 약동학적 파라미터:
IR: 종래의 즉시 방출 속붕성 정제
SR 3h: HPMC 캡슐 크기 0 중 지속 방출 펠릿, 캡슐 당 5 ㎎ 에베롤리무스, 3h 후 대략 90% 에베롤리무스가 방출됨, 실시예 5 / 표 8
SR 6h: HPMC 캡슐 크기 0 중 지속 방출 펠릿, 캡슐 당 5 ㎎ 에베롤리무스, 6h 후 대략 90% 에베롤리무스가 방출됨, 실시예 5 / 표 7
Figure pct00023
도면 범례
도 1: 실시예, (△) 보호층 코팅된 즉시 방출 (실시예 1/표 1), (□) 지속 방출 코팅 (실시예 5/표 6), (◇) 지속 방출 코팅 (실시예 5/표 8), (○) 지속 방출 코팅 (실시예 5/표 9) 간에 비교한, 포스페이트 완충제 6.8 중 지속 방출 코팅된 펠릿 5 ㎎ 에베롤리무스의 시험관내 방출 프로파일.
도 2: 실시예, (△) 보호층 코팅된 즉시 방출 (실시예 1/표 1), (□) 세공 형성제로서 EC 및 HPMC로 코팅된 지속 방출 (실시예 6/표 10), (◇) 유드라짓 RS/RL 3:7로 코팅된 지속 방출 (실시예 3/표 4) 간에 비교한, 포스페이트 완충제 6.8 중 지속 방출 코팅된 펠릿 5 ㎎ 에베롤리무스의 시험관내 방출 프로파일.
도 3: (□) 세공 형성제로서 EC 및 HPC로 코팅된 (실시예 8/표 14), 포스페이트 완충제 6.8 중 지속 방출 코팅된 미니정제의 시험관내 방출 프로파일.
도 4: 실시예, (□) 펠릿을 포함하는 10 ㎎ 정제 제제 (실시예 10/표 16), (△) 20 ㎎ 펠릿 (실시예 9/표 15) 간에 비교한, 포스페이트 완충제 6.8 중 세공 형성제로서 EC 및 HPC로 코팅된 지속 방출 코팅된 펠릿의 시험관내 방출 프로파일.
도 5: 실시예, (◇) 5 ㎎ 제제 (실시예 5/표 8), (△) 20 ㎎ 제제 (실시예 9/표 15) 간에 비교한, 포스페이트 완충제 6.8 중 세공 형성제로서 EC 및 HPC로 코팅된 지속 방출 코팅된 펠릿의 시험관내 방출 프로파일.
도 6: 3개의 상이한 제제를 포함하는 섭취 및 절식 상태에서의 10 ㎎ 에베롤리무스의 여러가지 투여에 대한 혈장 농도 곡선의 모의실험:
IR: 종래의 즉시 방출 속붕성 정제 (상단선)
SR 6h: HPMC 캡슐 크기 0 중 지속 방출 펠릿, 캡슐 당 5 ㎎ 에베롤리무스, 6h 후 대략 90% 에베롤리무스가 방출됨, 실시예 5 / 표 6 (2개의 하단선)
SR 3h: HPMC 캡슐 크기 0 중 지속 방출 펠릿, 캡슐 당 5 ㎎ 에베롤리무스, 3h 후 대략 90% 에베롤리무스가 방출됨, 실시예 5 / 표 7 (남은 2개의 중간선)

Claims (32)

  1. a) 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신, b) i) 수불용성 코팅 형성 중합체 및 ii) 임의로 세공 형성제를 포함하는 적어도 하나의 연장 방출 코팅, 및 보호층을 포함하며, 여기서 보호층은 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신을 포함하는 층을 인접한 층과 분리시키는 것인, 다중미립자 형태의 경구 투여용 연장 방출 제약 제제.
  2. 제1항에 있어서, 세공 형성제가 수용성 셀룰로스 에테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머 188, 포비돈, 또는 이들의 조합인 연장 방출 제약 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 세공 형성제가 히드록시프로필셀룰로스 300-600cp, HPMC 2910 3 cP, 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 포비돈인 연장 방출 제약 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅 형성 중합체가 수불용성 셀룰로스 에테르 또는 셀룰로스 아세테이트, 또는 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐아세테이트, 또는 이들의 조합인 연장 방출 제약 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅 형성 중합체가 유드라짓(Eudragit) RS 또는 유드라짓 RL 또는 이들의 혼합물인 연장 방출 제약 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 세공 형성제가 수용성 셀룰로스 에테르이고 코팅 형성 중합체가 수불용성 셀룰로스 에테르인 연장 방출 제약 제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅이 가소제를 추가로 포함하는 것인 연장 방출 제약 제제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 속용성(fast dissolving) 또는 속붕성(fast disintegrating) 매트릭스 층을 갖는 내부 층에 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신을 포함하는 연장 방출 제약 제제.
  9. 제8항에 있어서, 속용성 또는 속붕성 매트릭스 층이 출발 코어 위에 놓여 있는 것인 연장 방출 제약 제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 인접한 층이 연장 방출 코팅인 연장 방출 제약 제제.
  11. 제10항에 있어서, 연장 방출 코팅이 상부 코팅인 연장 방출 제약 제제.
  12. 제11항에 있어서, 보호층이 매트릭스 형성제, 점착방지제 및 임의로 무기 안료를 포함하는 것인 연장 방출 제약 제제.
  13. 제12항에 있어서, 보호층이 활석 및 히프로멜로스 3 cP를 포함하는 것인 제약 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신이 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신의 확산 조절형 방출을 가능하게 하는 친수성 매트릭스 형성제 또는 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신의 침식 조절형 방출을 가능하게 하는 친지성 매트릭스 형성제 및 임의로 추가의 기능성 층 및/또는 코팅을 포함하는 담체 매트릭스에 존재하는 것인, 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신을 포함하는 다중미립자 형태의 경구 투여용 연장 방출 제약 제제.
  15. 제14항에 있어서, 매트릭스 형성제가 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 또는 폴리메타크릴레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리옥시에틸렌, 또는 폴리비닐피롤리돈, 카라기난, 또는 이들의 조합인 연장 방출 제약 제제.
  16. 제14항에 있어서, 매트릭스 형성제가 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 스테아릴 알콜, 하트(hart) 지방, 또는 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 또는 이들의 조합인 연장 방출 제약 제제.
  17. 제1항에 있어서, 37℃에서 나트륨 도데실 술페이트 0.2%를 함유한 900 ㎖ 포스페이트 완충제 (pH 6.8) 중에서 Ph. Eur. 논문 2.9.3에 따라 75 rpm의 패들 방법을 이용하여 용해를 수행하는 용해 검정에 의해 측정하였을 때, 활성 성분의 45% 미만이 30분 후 상기 제약 조성물로부터 방출되는 것인, 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신을 포함하는 다중미립자 형태의 경구 투여용 연장 방출 제약 제제.
  18. 제19항에 있어서, 0.5h에서 45% 미만, 1h에서 20-80%, 2h에서 50% 초과 및 3h에서 65% 초과의 성분 a)의 시험관내 용해를 보여주는 연장 방출 제약 제제.
  19. 제18항에 있어서, a) 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신 및 b) 적어도 하나의 확산 조절형 연장 방출 코팅 또는 c) 확산을 가능하게 하는 친수성 매트릭스 형성제 또는 침식 조절형 방출을 가능하게 하는 친지성 매트릭스를 포함하는 담체 매트릭스를 포함하며, 37℃에서 나트륨 도데실 술페이트 0.2%를 함유한 900 ㎖ 포스페이트 완충제 (pH 6.8) 중에서 Ph. Eur. 논문 2.9.3에 따라 75 rpm의 패들 방법을 이용하여 용해를 수행하는 용해 검정에 의해 측정하였을 때, 활성 성분의 45% 미만이 30분 후 상기 제약 조성물로부터 방출되는 것인, 연장 방출 제약 제제.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제 또는 건조제로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는 연장 방출 제약 제제.
  21. 제18항에 있어서, 내부 건조제로서 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함하는 연장 방출 제약 제제.
  22. 미니정제, 펠릿, 마이크로입자, 과립 또는 비드의 형태로 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 연장 방출 제약 제제를 포함하는 고체 투여 형태.
  23. 제22항에 있어서, 경질 캡슐, 정제, 사쉐(sachet) 또는 스틱팩(stickpack)인 고체 투여 형태.
  24. 제23항에 있어서, 경질 HPMC 캡슐이 추가의 건조제를 포함하는 것인 고체 투여 형태.
  25. (i) 콜로이드 방식으로 중합체 및 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신을 분산 또는 용해시킨 유기 분무 유체 혼합물을 제조하고,
    (ii) 용매의 제거시 고체 분산액의 균일하고 매끈한 층으로서 코어 입자의 표면 위에 응집시키고 함께 융합시키며,
    (iii) 수득된 입자를 임의로 추가의 기능성 층 및 개질 방출 코팅으로 코팅하는 것을 포함하는,
    제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 연장 방출 제약 제제의 제조 방법.
  26. (iv) 출발 코어 입자 위에 활성 성분을 포함하는 매트릭스 층을 첨가하고,
    (v) 임의로 활성 성분을 포함하는 매트릭스 층 위에 보호층을 첨가하고,
    (vi) 입자를 연장 방출 코트로 코팅하는 것을 포함하는,
    제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 연장 방출 제약 제제의 제조 방법.
  27. 에베롤리무스를 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 연장 방출 제약 제제 또는 고체 투여 형태로 투여하는, mTOR 경로-유도된 질환의 치료 방법.
  28. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 연장 방출 제약 제제 또는 고체 투여 형태.
  29. mTOR 경로-유도된 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 연장 방출 제약 제제 또는 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 고체 투여 형태의 용도.
  30. 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신을 하루에 한 번 1 ㎎ 내지 40 ㎎ 또는 이틀마다 20 ㎎ 내지 80 ㎎ 또는 일주일에 한 번 40 ㎎ 내지 150 ㎎의 용량으로 투여하는, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 연장 방출 제약 제제 또는 고체 투여 형태를 사용하는 mTOR 경로-유도된 질환의 치료 방법.
  31. a) 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신 및 b) i) 수불용성 코팅 형성 중합체 및 임의로 세공 형성제를 포함하는 적어도 하나의 연장 방출 코팅 또는 c) 확산을 가능하게 하는 친수성 매트릭스 형성제 또는 침식 조절형 방출을 가능하게 하는 친지성 매트릭스를 포함하는 담체 매트릭스를 포함하는 다중미립자 형태의 경구 투여용 연장 방출 제약 제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 에베롤리무스의 Cmin에 대한 Cmax의 비율을 감소시키는 방법.
  32. 제1항에 있어서, 제제의 Cmin에 대한 Cmax의 비율이 정상 상태에서 5 미만인, a) 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신을 포함하는 다중미립자 형태의 경구 투여용 연장 방출 제약 제제.
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