CZ27703U1

CZ27703U1 - Kapsle obsahující Tamsulosin.HCI v peletách s prodlouženým uvolňováním

Info

Publication number: CZ27703U1
Application number: CZ2014-30293U
Authority: CZ
Inventors: Radka Malá; Petra Losová; Josef Beránek; Alena Prokopová
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2014-11-20
Filing date: 2014-11-20
Publication date: 2015-01-12

Description

Kapsle obsahující Tamsulosin.HCl v peletách s prodlouženým uvolňováním

Oblast techniky

Technické řešení se týká kapslí obsahujících Tamsulosin.HCl v peletách s prodlouženým uvolňováním. Tamsulosin.HCl patří do skupiny léčiv nazývaných blokátory alfa-adrenoreceptorů.

Tamsulosin uvolňuje svaly prostaty a močovou trubici. To umožňuje snazší průtok moče močovou trubicí a usnadňuje se tak močení.

Podstata technického řešení

Předložené technické řešení se týká pelet obsahujících účinnou látku Tamsulosin.HCl, které jsou potaženy funkčním obalem. Obalené pelety se skládají z jádra, které obsahuje účinnou látku a z ochranného obalu na bázi polymeru, který zabraňuje uvolňování účinné látky v kyselém prostředí. Jádra pelet jsou vyrobena vlhkou granulaci následovanou extruzí a sferonizací. Obal je nanášen ve formě vodné polymerové disperze.

Patentová přihláška č. WO 2010/066268 uvádí složení pelet, které shrnuje Tabulka 1.

Tabulka 1. Složení pelet uvedené v přihlášce č. WO 2010/066268.

Surovina	Množství v 1 kapsli (mg)
Jádra pelet Tamsulosin.HCl	0,400
Eudragit® L 30 D-55	8,250
Triethyl-citrát	0,825
Mastek	8,250
Mikrokrystalická celulosa	138,25
Čištěná voda	6,240'
Celková hmotnost iáder	162,215
Potah pelet
Jádro pelety	162,215
Eudragit® L 30 D-55	10,815
Mastek	4,325

- 1 CZ 27703 Ul

Triethyl-citrát	1,081
Čištěná voda	_2
Celková hmotnost potahu	16,221
Celková hmotnost pelet	178,436
¹ Po vysušení se obsah pohybuje mezi 2-4 % hmotn. ² Zcela odstraněna během procesu obalování

Kompozice uvedená v Tabulce 1 je kvalitativně velmi podobná složení přípravku, které je uvedeno v patentu US 4 772 475 (EP 0 194 838, EP 0 533 297). Analýzou marketovaného přípravku Omnic® 0,4 od firmy Yamanouchi, která je držitelem výše zmíněného patentu bylo zjištěno slo5 žení uvedené v Tabulce 2.

Tabulka 2: Složení přípravku Omnic® 0,4.

Surovina	Množství v 1 kapsli (%) hmotn.
Tamsulosin.HCl	0,125
Eudragit® L 30 D-55	10,00
Triacetin	x¹
Mastek	<1
Mikrokrystalická celulosa	86,50
Polysorbát 80	<0,2
Stearan hořečnatý	0,14
Natrium-lauryl-sulfát	0,1
¹ Nestanoven, uveden v příbalovém letáku
Celková hmotnost pelet	320 mg

-2CZ 27703 Ul

V obou uvedených formulacích se kromě aktivní látky vyskytují obdobné pomocné látky. Mikrokrystalická celulosa slouží jako plnivo. Eudragit® L 30 D-55 (kopolymer kyseliny methakrylové a ethyl-akrylátu 1:1 (30 % hmotn. disperze)) je součástí jádra pelet a v případě obalených pelet slouží jako filmotvomá látka. Triethyl-citrát a triacetin se přidávají do formulace v roli změkčovadla. Mastek slouží jako antiadhezivní látka.

Úkolem bylo vyvinout spolehlivý robustní postup výroby tamsulosinu. Průmyslové zpracování výše uvedených kompozicí totiž vyžaduje velmi pečlivou kontrolu v průběhu zpracování a to s ohledem na homogenitu směsi, na lepivost vzniklých pelet a zejména na rovnoměrnost enterosolventního potahu. Jako zdroj možného zhoršení reprodukovatelnosti procesu se ukázal mastek, ío Při použití mastku může docházet ke komplikacím v průběhu výrobního procesu, které můžou vést v důsledku k produktu s nevyhovující kvalitou. Mastek je obtížně dispergovatelný ve vodě, respektive v obalovací suspenzi. Má tendenci sesedat. Nerovnoměrně dispergovaná pomocná látka může mít za následek nehomogenní obalovací suspenzi. Při nastříkávání takové směsi není zaručen rovnoměrný postřik a odsušování. Výsledný obal není srovnatelný pro všechny pelety a i v rámci jedné pelety může vykazovat různou tloušťku na různých místech. Nekvalitní potah může vést k předčasnému jednorázovému uvolnění účinné látky v těle pacienta, k tzv. dose dumping efektu. Další komplikací, kterou může tato ve vodě nerozpustná pomocná látka způsobit, je ucpávání postřikové trysky. Překvapivě se však ukázalo, že koloidní silika, plnící roli antiadhezivní látky, má v porovnání s mastkem výhodnější vlastnosti z pohledu zpracovatelnosti během výrobního procesu.

Výhodné provedení technického řešení

Robustního procesu a přípravku s požadovanou kvalitou bylo dosaženo v případě, že byla místo mastku použita antiadhezivní látka koloidní silika. Jedná o známou pomocnou látku využívanou ve farmaceutickém průmyslu. Koloidní silika je dobře dispergovatelná v obalovací suspenzi. Její použití zajistilo stálou obalovací disperzi a proces byl snadno optimalizovatelný s ohledem na míchání obalovací disperze. Zároveň bylo zabráněno ucpávání postřikovačích trysek, což vedlo ke kontinuálnímu procesu bez nežádoucího zastavování. Robustního procesu bylo dosaženo při použití koloidní siliky jako antiadhezivní látky v množství 0,1-5 % hmotn. vztaženo k hmotnosti obalených pelet.

Výrobní proces

Výrobní proces tamsulosinových pelet s prodlouženým uvolňováním sestává z následujících kroků:

1. Příprava neobalených pelet:

a. smíchání Tamsulosinu.HCl s mikrokrystalickou celulosou v granulátoru pro vlhkou granulaci;

b. granulace pomocí suspenze Eudragitu, dibutyl sebakátu a polysorbátu 80 s čištěnou vodou;

c. extruze vlhkého granulátu;

d. sferonizace extrudátu;

e. sušení ve fluidní sušárně;

f. sítování neobalených pelet.

2. Příprava pelet obalených funkčním potahem:

a. příprava obalovací polymerové disperze smícháním Eudragitu, dibutyl sebakátu, koloidní siliky a polysorbátu 80 s čištěnou vodou;

b. postřik obalovací disperze na předehřáté pelety;

c. sušení obalených pelet;

-3CZ 27703 Ul

d. smíchání obalených pelet se stearanem hořečnatým za účelem eliminace elektrostatického náboje;

e. sítování obalených pelet.

3. Kapslování

a. obalované pelety j sou plněny do tvrdých želatinových tobolek.

4. Balení

Technické řešení umožňuje s úspěchem obalovat jádra obsahující Tamsulosin.HCl funkčním obalem, přičemž je zajištěna acidorezistence takto připravených pelet.

Příklady provedení ío Výše uvedeným výrobním procesem byly připraveny pelety obalené funkčním polymerovým filmem. Složení pelet je uvedeno v Tabulce 3. Uvedené složení v kombinaci s vhodně zvolenými procesními parametry zajistilo produkt požadované kvality. Během jedné hodiny v kyselém mediu není uvolněna téměř žádná API (maximálně 5 % hmotn.). Další disoluční profil v mediu pH 6, 8 má charakter přípravku s prodlouženým uvolňováním.

Tabulka 3: Složení přípravku Tamsulosin 0,4 mg.

Surovina	Množství v 1 kapsli (mg)
Tamsulosin.HCl	0,40
Eudragit® L 30 D-55	46,80
Mikrokrystalická celulosa	128,35
Dibutyl sebakát	5,13
Polysorbát 80	0,3
Koloidní silika	2,78
Stearan hořečnatý	0,17
Celková hmotnost pelet	183,93 mg

NÁROKY NA OCHRANU

Claims

1. Peleta s obsahem účinné látky tamsulosin s řízeným uvolňováním, opatřená akrylátovým polymerem Eudragitem jak ve svém jádře, tak v potahu, vyznačující se tím, že je

20 jako antiadhezivní látka použita koloidní silika.

2. Peleta podle nároku 1, vyznačující se tím, že se množství koloidní siliky volí v rozmezí 0,5 až 2 % hmotn.

3. Peleta podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že potah včetně siliky dále obsahuje Eudragit, dibutyl sebakát a polysorbát 80.

-4CZ 27703 Ul

4. Peleta podle nároků laž3, vyznačující se tím, že dále obsahuje plnivo zvolené z mikrokrystalické celulózy v množství 60 až 90 % hmotn.

5. Peleta podle nároků laž4, vyznačující se tím, že se volí Eudragit typu Eudragit LD-55, což je kopolymer kyseliny methakrylové a ethyl esteru kyseliny akrylové.