ES2204555T3 - Procedimiento mejorado para la preparacion de sales no higroscopicas de l(-)-carnitina. - Google Patents
Procedimiento mejorado para la preparacion de sales no higroscopicas de l(-)-carnitina.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de una sal de L(-)-carnitina estable y no higroscópica, seleccionada del grupo formado por el fumarato ácido de L(-)-carnitina (1:1) y el L(+)-tartrato de L(-)-carnitina (2:1), que comprende: (a) mezclado a temperatura ambiente, en cualquier orden deseado, (1) sal interna de L(-)-carnitina; (2) ácido fumárico o ácido L(+)-tartárico, respectivamente en cantidad equimolar o en la mitad de la cantidad equimolar con respecto a la sal interna de L(-)- carnitina; y (3) 5-9%, preferiblemente 6-8%, en peso de agua calculado sobre el peso de la mezcla (1)+(2)+(3); (b) calentamiento en agitación de la mezcla anterior a una temperatura de 100-120ºC para obtener una masa fundida sustancialmente incolora y trasparente; (c) enfriado de la masa fundida hasta una solidificación completa; y (d) trituración de la masa solidificada para obtener un granulado o polvo que posea el tamaño de partícula deseado.
Description
Procedimiento mejorado para la preparación de
sales no higroscópicas de L(-)-carnitina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de sales no higroscópicas de
\hbox{L(-)-carnitina.}Más concretamente, la presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de fumarato ácido de L(-)-carnitina (1:1) y de L(+)-tartrato de L(-)-carnitina (2:1) mediante "fusión húmeda", tal y como se especificará en profundidad posteriormente.
La alta higroscopicidad de la sal interna de
L(-)-carnitina provoca reconocidos problemas
complejos de procesabilidad, estabilidad y almacenamiento de tanto
las materias primas como de los productos elaborados. Por ejemplo,
los comprimidos de sal interna de L(-)-carnitina
tienen que envasarse en ampollas para evitar el contacto con el
aire, ya que, de otro modo, incluso en presencia de condiciones de
humedad normales, sufrirían alteraciones, hinchamiento, y se
volverían pastosos y pegajosos. No obstante, las composiciones
sólidas administrables por vía oral constituyen la forma de
presentación preferida, debido a que hacen que sea particularmente
fácil para los usuarios tomar las sustancias y cumplir con los
regímenes de dosis óptimos.
Hasta hoy, el problema de la higroscopicidad de
la sal interna de L(-)-carnitina se ha afrontado
transformándola en sales con ácidos farmacológicamente aceptables,
siempre que estas sales muestren las mismas actividades
terapéuticas/nutricionales de la sal interna, y no muestren efectos
secundarios o tóxicos no deseados.
En la actualidad existe una extensa bibliografía,
especialmente de patentes, que describe la producción de sales
estables no higroscópicas de L(-)-carnitina.
El documento US-4.602.039
(Sigma-Tau) describe al fumarato ácido de
L(-)-carnitina (1:1) como una sal de
L(-)-carnitina no higroscópica y farmacológicamente
aceptable. El documento EP-0.434.088 (Lonza)
describe el uso del tartrato de L(-)-carnitina
(2:1), cuya preparación y caracterización
físico-química fueron descritas, por otra parte,
por D. Müller y E. Strack en Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 353,
618-622, Abril de 1972, en cuanto a la preparación
de formas sólidas adecuadas para la administración por vía oral,
tales como comprimidos, cápsulas, polvos o granulados, ya que
dichas sales son capaces de resistir una humedad relativa de
aproximadamente 60%.
Los procedimientos tradicionales para la
producción industrial de las dos sales mencionadas anteriormente
(las únicas desarrolladas y comercializadas, hasta la fecha)
muestran marcados inconvenientes, ya que implican el uso de grandes
cantidades de agua o disoluciones hidroalcohólicas, en las que
L(-)-carnitina y el ácido adecuado se disuelven
para llevar a cabo la salificación, y de disolventes orgánicos
(tales como el metanol, etanol e isobutanol) para la cristalización
subsiguiente. Por ejemplo, de acuerdo con el documento
EP-0.434.088 citado previamente, la sal interna de
L(-)-carnitina se añade a una disolución en
ebullición de ácido L(+)-tartárico en etanol acuoso
al 90%. Esto hace necesario concentrar grandes volúmenes de la
disolución que contiene a la L(-)-carnitina deseada
a 50-60ºC y a presión reducida (aproximadamente 200
Torr, 26664 Pa) para llevar a cabo la cristalización, con un notable
gasto energético y un rendimiento no cuantitativo.
Con objeto de reducir drásticamente dicho gasto
energético y de evitar el uso de disolventes orgánicos, el
documento WO-98/38157 describe un procedimiento en
el que la sal interna de L(-)-carnitina se mezcla a
temperatura ambiente con la mínima cantidad de agua necesaria para
obtener una pasta de consistencia semilíquida/pastosa que se añade,
a temperatura ambiente, con una cantidad equimolar de ácido fumárico
o la mitad de la cantidad equimolar de ácido
L(+)-tartárico con respecto a la sal interna de
L(-)-carnitina (en el fumarato ácido de
L(-)-carnitina, la relación molar
L(-)-carnitina/fumarato es de 1:1, mientras que en
el tartrato de L(-)-carnitina, la relación molar
L(-)-carnitina/tartrato es de 2:1). La mezcla
pastosa anterior (que contiene de 10 a 30% en peso de agua) se
mezcla a temperatura ambiente, con la formación de una masa sólida
compuesta por la sal deseada (100% de rendimiento), que se muele
subsiguientemente para obtener el tamaño de partícula deseado.
Sin embargo, la ausencia de higroscopicidad y una
distribución de tamaño de partícula adecuada todavía no son
suficientes para proporcionar una procesabilidad excelente de
dichos compuestos en los dispositivos convencionales para la
preparación de las formas farmacéuticas acabadas, ya que los
procedimientos anteriores no siempre proporcionan valores de
densidad de los productos óptimos, reproducibles y regulares. De
hecho, se sabe que una densidad inadecuadamente baja (por ejemplo,
para el fumarato ácido de L(-)-carnitina, un valor
de densidad de deposición por debajo de 0,7 g/ml) da lugar a un
producto demasiado ligero y en copos, lo que implica serios
problemas de procesabilidad. La densidad aparente no es un
parámetro fiable para productos granulados o en polvo, ya que las
perturbaciones imperceptibles incluso de la muestra de análisis
pueden dar lugar a valores de densidad aparente marcadamente
diferentes. Para la caracterización de la densidad de dichos
materiales, se usa preferiblemente la densidad de deposición, que
es la densidad límite obtenida tras depositar el material, al
someter a un cilindro graduado que contiene el granulado o polvo a
golpes, es decir, alzando el cilindro hasta una altura fija y
dejándolo caer durante un número fijo de veces.
La densidad de deposición se determina
normalmente de acuerdo con el procedimiento descrito en U.S.
Pharmacopoeia, National Formulary, Suplemento, USP 23, NF 18, 15 de
Noviembre de 1997, páginas 3976-3977. Dicho
procedimiento se incorpora en la presente invención como
antecedente.
El material se pasa a través de un tamiz de 1 mm
(n. abertura de malla 18) para moler cualquier aglomerado que se
haya formado durante el almacenamiento. Se coloca aproximadamente
100 g (M) del material a analizar sin depositar en un cilindro
graduado de 250 ml.
Usando un dispositivo adecuado, el cilindro se
eleva y a continuación se deja caer por la acción de su propio
peso, desde una altura de 14 + 2 mm, con una frecuencia de caída de
300 veces/minuto. A continuación, se mide el volumen del material
tras un primer ciclo de 500 caídas. Después de un segundo ciclo de
750 caídas, se mide de nuevo el volumen del material, y éste se
considera el volumen final (V_{f}) si no difiere del primer
volumen en más del 2%. De otro modo, se llevan a cabo uno o más
ciclos adicionales de 1250 caídas, hasta que el volumen final no
difiera del valor previo en más del 2%. La densidad de deposición,
en g/ml, se expresa mediante la fórmula: M/V_{f}.
Mientras que los procedimientos conocidos no
proporcionan granulados o polvos de las sales de
L(-)-carnitina mencionadas anteriormente,
particularmente de fumarato ácido de
L(-)-carnitina, con valores de densidad de
deposición reproducibles y adecuados para una procesabilidad
satisfactoria en dispositivos convencionales, el procedimiento de la
presente invención obtiene dicho objeto al mismo tiempo que supera
otros inconvenientes, tal y como se describirá en detalle en
adelante.
El procedimiento de la invención para la
preparación de una sal de L(-)-carnitina estable y
no higroscópica escogida entre el grupo formado por el fumarato
ácido de L(-)-carnitina (1:1) y el
L(+)-tartrato de L(-)-carnitina
(2:1), comprende:
(a) mezclado a temperatura ambiente, en cualquier
orden deseado,
(1) sal interna de
L(-)-carnitina;
(2) ácido fumárico o ácido
L(+)-tartárico, respectivamente en cantidad
equimolar o en la mitad de la cantidad equimolar con respecto a la
sal interna de L(-)-carnitina; y
(3) 5-9%, preferiblemente
6-8%, en peso de agua calculado sobre el peso de la
mezcla (1)+(2)+(3);
(b) calentamiento en agitación de la mezcla
anterior a una temperatura de 100-120ºC para obtener
una masa fundida sustancialmente incolora y trasparente;
(c) enfriado de la masa fundida hasta una
solidificación completa; y
(d) trituración de la masa solidificada para
obtener un granulado o polvo que posea el tamaño de partícula
deseado.
En la etapa (a), no puede considerarse al agua,
en una cantidad tan sólo de 5-9%, preferiblemente
6-8%, en peso calculado con respecto al peso de la
mezcla (1)+(2)+(3), como "la mínima cantidad de agua necesaria
para obtener una mezcla de consistencia semilíquida/pastosa" de
sal interna de L(-)-carnitina y ácido fumárico o
L(+)-tartárico, de acuerdo con las enseñanzas del
documento WO-98/38157 anteriormente mencionado (de
hecho, la mezcla de la etapa (a) no se encuentra en tal forma), o,
menos todavía, un disolvente para dichos reactivos. En el
procedimiento de acuerdo con la invención, el agua actúa más como
adyuvante para la etapa de fusión (b) subsiguiente, que debido a la
presencia de agua, tiene lugar a una temperatura
(100-120ºC) inferior a la de los puntos de fusión
de tanto los reactivos como de las sales finales. El procedimiento
de la presente invención puede por lo tanto definirse como un
"procedimiento de fusión húmeda", considerando también el
patrón de solidificación de la masa líquida (fundida) de la etapa
(c), que solidifica como un sólido vítreo, en el que, en el periodo
de la primera solidificación, puede detectarse un número de semillas
de cristalización.
En la etapa (c), "enfriado" significa
simplemente tanto promover el enfriamiento de la masa de fluido, por
ejemplo vertiéndolo sobre una superficie fría (incluso a
temperatura ambiente), e inducir el enfriamiento (por lo tanto
acelerándolo) mediante el uso de medios de ventilación adecuados,
como trasladar la masa de fluido a un recipiente equipado con una
camisa de refrigeración, tal y como saben los expertos en la
materia.
La "solidificación completa" puede ser el
resultado directo del enfriado definido anteriormente (promovido o
acelerado) o inducirse (y entonces acelerarse adicionalmente en
comparación con el procedimiento de enfriado simple) mediante la
adición de un iniciador de cristalización a la masa de fluido en
reposo. Preferiblemente, se añade 1-2% en peso con
respecto al peso de la masa agitada de un polvo fino de fumarato
ácido de L(-)-carnitina (1:1) o
L(+)-tartrato de L(-)-carnitina
(2:1), respectivamente. La adición se lleva a cabo preferiblemente
cuando la temperatura de la masa a enfriar es de aproximadamente
60-90ºC. Si se opera de acuerdo con los dos
procedimientos diferentes mencionados anteriormente, la duración de
la etapa de solidificación puede hacerse variar adecuadamente desde
aproximadamente 60 minutos (sin iniciador de cristalización) hasta
aproximadamente 1-5 minutos.
La etapa de trituración (d) puede llevarse a cabo
en una sola operación o en dos sub-etapas, (d.1) y
(d.2): en (d.1) se efectúa una primera trituración basta para
promover el secado de la masa solidificada (lo que tiene lugar muy
rápidamente al mantener el granulado resultante a
50-60ºC a vacío); en (d.2) se continúa la
trituración del producto seco hasta que se alcanza el tamaño de
partícula deseado.
La operación de acuerdo con los procedimientos
conocidos en la técnica nunca podría dar lugar a granulados o polvos
de fumarato ácido de L(-)-carnitina con una
densidad de deposición de al menos 0,8 g/ml, por lo tanto, la
presente invención se refiere además a tales granulados o polvos
como productos nuevos. Preferiblemente, la densidad de deposición de
éstos es de 0,82-0,86 g/ml. Dichos valores de
densidad de deposición, que siempre son reproducibles cuando se
obtienen mediante el procedimiento de la invención, resultan óptimos
para proporcionar una procesabilidad excelente del granulado o
polvo relevante.
Se calienta rápidamente, en un matraz y en
agitación, una mezcla de sal interna de
L(-)-carnitina (28,98 g; 0,18 moles), ácido fumárico
finamente dividido (99%) (21,15 g; 0,18 moles) y 4,30 ml de agua
(contenido de agua en la mezcla: aproximadamente 7,9%), a
110-120ºC, hasta obtener una masa líquida
transparente en 1-2 minutos. Tras detener la
calefacción, se agita el líquido durante otros 30 segundos, y a
continuación se vierte sobre una superficie fría (a temperatura
ambiente).
En unos pocos minutos, el líquido solidifica en
forma de sólido vítreo, en el que los gérmenes de cristalización
aparecen en un periodo de tiempo corto. Se deja reposar la masa
durante 40-50 minutos, hasta la completa
solidificación en forma de sólido opaco y blanco, que puede
triturarse inmediatamente.
El producto triturado se seca en un secador
estático a 50-60ºC a vacío. Esto tiene lugar muy
rápidamente, considerando la temperatura de la reacción de
salificación, que da lugar a un producto con un contenido porcentual
de agua muy bajo inmediatamente después de la trituración. El
rendimiento es cuantitativo.
El compuesto del título se sigue triturando hasta
lograr el tamaño de partícula deseado, que es el de un granulado
fluido y no higroscópico, que permanece inalterado con el tiempo,
sin experimentar compactación y/o agregación.
La densidad de deposición del granulado
(determinada según el procedimiento de U.S. Pharmacopoeia descrito
anteriormente) fue de 0,84 g/ml.
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1,
excepto que, tras detener la calefacción, la masa líquida se deja
enfriar a 80ºC y se añaden aproximadamente 50 mg de fumarato ácido
de L(-)-carnitina finamente divididos, en agitación.
El líquido solidifica en 1-2 minutos como un sólido
cristalino, que puede triturarse
inmediatamente (el tiempo de solidificación se acortó en más del 90% en comparación con la preparación del Ejemplo 1). A continuación se sigue el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Rendimiento cuantitativo.
inmediatamente (el tiempo de solidificación se acortó en más del 90% en comparación con la preparación del Ejemplo 1). A continuación se sigue el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Rendimiento cuantitativo.
Características físico-químicas
del compuesto final: las mismas que las obtenidas en la preparación
del Ejemplo 1.
Se repite el procedimiento del Ejemplo 1, con una
mezcla formada por 32,2 g (0,2 moles) de sal interna de
L(-)-carnitina, 15,0 g (0,1 moles) de ácido
L(+)-tartárico y 4,0 ml de agua (contenido de agua
en la mezcla: 7,8%). La única diferencia es que la masa líquida no
era completamente transparente, como en el Ejemplo 1. Rendimiento
cuantitativo. Densidad de deposición del granulado: 0,83 g/ml.
El procedimiento de la invención presenta
ventajas destacables sobre los procedimientos previamente
conocidos.
Más específicamente, las ventajas sobre los
procedimientos de la técnica anterior, basados en la salificación en
disolución y la subsiguiente cristalización, son las
siguientes:
(a) no se usan disolventes orgánicos, lo que
reduce notablemente los costes de producción, y evita cualquier
contaminación ambiental, así como los problemas de reciclado,
ignición y explosión;
(b) los rendimientos son sustancialmente
cuantitativos;
(c) la trituración da lugar al tamaño de
partícula deseado del producto final; y
(d) los tamaños de planta de producción pueden
disminuir, manteniendo igual las cantidades producidas.
Las ventajas sobre el procedimiento descrito en
el documento WO-98/38157 son las siguientes:
(e) uso de dispositivos convencionales, tales
como, en la etapa de calefacción (b), un reactor común equipado
con un agitador y una camisa calefactora;
(f) mezcla perfecta de los reactivos en un
periodo de tiempo corto;
(g) trabajar con grandes cantidades por lote;
(h) etapas de secado más cortas, debido al bajo
contenido de agua en la mezcla de partida;
(i) posibilidad de llevar a cabo la
solidificación en cualquier recipiente deseado; y
(j) posibilidad de variar el tiempo de
solidificación según se desee.
Una de las ventajas más significativas que
muestra el procedimiento de la invención en comparación con
cualquier procedimiento conocido es, no obstante, la capacidad de
preparar granulados o polvos de dichas sales de
L(-)-carnitina de densidad de deposición de al
menos 0,8 g/ml, de una manera perfectamente reproducible, lo que,
junto con una distribución de tamaño de partícula flexible, permite
superar cualquier problema de procesabilidad de dichos materiales
en los dispositivos convencionales, tales como los dispositivos de
fabricación de comprimidos y similares.
Este resultado es especialmente importante para
el fumarato ácido de L(-)-carnitina (1:1), que
cuando se prepara según los procedimientos convencionales, posee
una densidad de deposición inadecuada, que oscila entre 0,4 y 0,6
g/ml en función de los lotes, y una distribución de partícula
desigual, lo que crea problemas serios, o incluso insalvables, que
afectan al procesado y por lo tanto a la transformación en
productos finales.
Claims (6)
1. Un procedimiento para la preparación de una
sal de L(-)-carnitina estable y no higroscópica,
seleccionada del grupo formado por el fumarato ácido de
L(-)-carnitina (1:1) y el
L(+)-tartrato de L(-)-carnitina
(2:1), que comprende:
(a) mezclado a temperatura ambiente, en cualquier
orden deseado,
(1) sal interna de
L(-)-carnitina;
(2) ácido fumárico o ácido
L(+)-tartárico, respectivamente en cantidad
equimolar o en la mitad de la cantidad equimolar con respecto a la
sal interna de L(-)-carnitina; y
(3) 5-9%, preferiblemente
6-8%, en peso de agua calculado sobre el peso de la
mezcla (1)+(2)+(3);
(b) calentamiento en agitación de la mezcla
anterior a una temperatura de 100-120ºC para obtener
una masa fundida sustancialmente incolora y trasparente;
(c) enfriado de la masa fundida hasta una
solidificación completa; y
(d) trituración de la masa solidificada para
obtener un granulado o polvo que posea el tamaño de partícula
deseado.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que en la etapa (c) la masa a enfriar se añade con
1-2% en peso, calculado con respecto al peso de la
masa, de un iniciador de cristalización formado por un polvo fino de
fumarato ácido de L(-)-carnitina (1:1) o por
L(+)-tartrato de L(-)-carnitina
(2:1), respectivamente.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2, en
el que la adición del iniciador de cristalización se lleva a cabo
cuando la masa a enfriar se encuentra a una temperatura de
60-90ºC.
4. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1-3, en el que la etapa de
trituración (d) comprende:
(d.1) una primera trituración basta,
opcionalmente a vacío y a 50-60ºC, para promover el
secado de la masa solidificada; y
(d.2) una trituración adicional del producto seco
para obtener el granulado o polvo del tamaño de partícula
deseado.
5. Un granulado o polvo que comprende
sustancialmente fumarato ácido de L(-)-carnitina
(1:1), cuya densidad de deposición es de al menos 0,8 g/ml.
6. Un granulado o polvo según la reivindicación
5, cuya densidad de deposición es de 0,82-0,86
g/ml.
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Families Citing this family (40)
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FR2631569B1 (fr) * | 1988-05-20 | 1990-07-27 | Renault Automation | Detecteur de proximite magnetique destine notamment a la decoupe laser |
ITRM20010030A1 (it) * | 2001-01-23 | 2002-07-23 | Aldo Fassi | Sali di carnitine utili come integratori dietetici/nutrizionali o come farmaci, composizioni che li contengono e procedimenti per la loro pr |
KR100926247B1 (ko) * | 2001-02-24 | 2009-11-12 | 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 | 크산틴 유도체를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의제조방법 |
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
NZ573360A (en) | 2006-05-04 | 2012-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Polymorphic forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
CN101209975B (zh) * | 2006-12-29 | 2010-12-01 | 沈阳科硕营养科技有限公司 | 左旋肉碱富马酸钙及其制备方法与用途 |
EP2190434B1 (en) * | 2007-08-17 | 2019-04-17 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Purin derivatives for use in the treatment of fap-related diseases |
AR071175A1 (es) | 2008-04-03 | 2010-06-02 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante |
PE20100156A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
KR20190016601A (ko) | 2008-08-06 | 2019-02-18 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
JP5906086B2 (ja) * | 2008-08-15 | 2016-04-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Fab関連疾患の治療に用いるためのプリン誘導体 |
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US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
TWI508965B (zh) | 2008-12-23 | 2015-11-21 | Boehringer Ingelheim Int | 有機化合物的鹽形式 |
TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
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EP2425834A1 (en) * | 2010-09-06 | 2012-03-07 | Lonza Ltd. | Process for the production of l-carnitine tartrate |
JP2012092036A (ja) * | 2010-10-26 | 2012-05-17 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | カルニチンの塩の製造方法 |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
EP3517539B1 (en) | 2011-07-15 | 2022-12-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes |
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WO2013171167A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
US20140316156A1 (en) * | 2013-04-18 | 2014-10-23 | Deborah Warner | Method of producing therapeutic agent |
US9526728B2 (en) | 2014-02-28 | 2016-12-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of a DPP-4 inhibitor |
EP3468562A1 (en) | 2016-06-10 | 2019-04-17 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combinations of linagliptin and metformin |
CN106748845B (zh) * | 2016-12-23 | 2018-11-20 | 东北制药集团股份有限公司 | 一种左旋肉碱盐微粉的制备方法 |
KR20190017310A (ko) | 2017-08-10 | 2019-02-20 | 주식회사 셀트리온화학연구소 | 약제학적 성질이 개선된 l-카르니틴 화합물의 염, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약학 조성물 |
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CN109096129B (zh) * | 2018-09-30 | 2021-04-27 | 东北制药集团股份有限公司 | 一种左旋肉碱酒石酸盐的制备方法 |
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US5073376A (en) * | 1989-12-22 | 1991-12-17 | Lonza Ltd. | Preparations containing l-carnitine |
JP4160634B2 (ja) * | 1996-05-31 | 2008-10-01 | シグマ―タウ インダストゥリー ファーマチェウティケ リウニーテ ソシエタ ペル アチオニ | L(―)カルニチンおよびアルカノイルl(―)カルニチン類の安定な非吸湿性塩、それらの製造方法並びに該塩を含有する固形の経口投与可能な組成物 |
IT1289974B1 (it) * | 1997-02-25 | 1998-10-19 | Aldo Fassi | Procedimento per la produzione di sali stabili e non igroscopici di l(-)carnitina e di alcanoli l(-)-carnitine |
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