CN102796073A - 制备(R)α-硫辛酸盐的方法、其制剂以及在含有该盐的片剂形式的药物组合物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了一种使用氮有机碱制备(R)α-硫辛酸的盐的方法以及含有该盐作为活性成分的片剂形式的相应的药物组合物，所述氮有机碱选自哌嗪、半胱胺及其相应的二硫化物、胱胺和二氮杂双环[2，2，2]辛烷。
Description
技术领域
α-硫辛酸(lipoic acid或thioctic acid)为已知的，并且由于其众多的性质而广泛用于治疗。在其结构中，二硫戊环的位置3中碳原子上不对称中心的存在，产生了两种相应的(R)和(S)对映异构体，已显示这两种对映异构体具有不同的受关注的药理学性质。
在本领域中已知涉及α-硫辛酸的众多出版物：在欧洲专利0318891号中描述和要求保护的含有盐形式的α-硫辛酸作为活性成分与氨丁三醇或碱性氨基酸的可注射的溶液。
美国专利6,271,254号描述了以原样或药物可接受的盐形式含有(R)或(S)对映异构形式的α-硫辛酸的药物组合物；当与α-硫辛酸及其对映异构体形式显示的活性相比时，已证实含有(R)和(S)α-硫辛酸盐的所述组合物具有较高程度的抗炎和止痛活性。作为能与(R)或(S)α-硫辛酸一起提供药理学上可接受的盐的物质，提到了几种化合物，例如氢氧化铵、被烷基胺或氧基烷基胺任选取代的碱性氨基酸、亚烷基二胺、饱和的环状氨基化合物、N-甲基葡糖胺、肌酸和氨丁三醇。在饱和的环状氨基化合物中，特别提到了哌啶、哌嗪、吡咯烷和吗啉，但是仅提到了这些盐的氨丁三醇(R)或(S)α-硫辛酸盐的可注射的溶液的制备。
美国专利申请2004/0225007 A1描述了两种具有不同物理化学性质的新形式的(R)硫辛酸的氨丁三醇盐的制备。
WO 2010/151008 A2描述了通过硫辛酸在丙酮中的溶液和哌嗪在丙酮中的溶液反应来制备哌嗪二硫辛酸盐。该专利还一般性地说明了含有哌嗪二硫辛酸盐作为活性成分的可用于治疗糖尿病性多发神经炎和其他病理学的药物组合物适宜地配制成胶囊、颗粒剂、粉末、乳液剂、混悬剂、糖浆剂等的通有描述。
片剂形式的药物组合物仅涉及(R)或(S)对映异构形式的α-硫辛酸。
实际上，α-硫辛酸，甚至其(R)对映异构体，对光、温度和湿度不稳定，并在压缩过程中经历物理化学转变，降低了片剂在胃环境中的释放，这可能是其经口吸收差的原因之一。具有相同的定性-定量组成的常用赋形剂(如一水合乳糖、滑石、硬脂酸镁等)的片剂在酸性环境中的溶解速度和总释放取决于冲头(drift)压缩力(通过片剂的断裂负荷得到证实)，并且对于(R)α-硫辛酸及对于其盐是不同的。
发明概述
现已发现，并且其为本发明的目标，具有以下结构式的(R)α-硫辛酸盐具有受关注的物理化学性质，其效果有利地影响含有该盐的片剂的溶液分布：
其中：
B表示选自哌嗪、半胱胺及其相应的二硫化物、胱胺和二氮杂双环[2，2，2]辛烷的药理学上可接受的氮有机碱；n为选自1-2的整数。
关于哌嗪盐，哌嗪(R)α-硫辛酸盐，仅其名字在上述美国专利6,271,254号中提到，可制备成理论的(R)α-硫辛酸含量等于70.5％的单盐(1∶1)或理论的(R)α-硫辛酸含量等于82.7％的双盐(2∶1)。哌嗪单硫辛酸盐(1∶1)在具有低介电常数的挥发性溶剂(例如乙醇和丙酮)中具有高溶解度，因此实际上不可能将其结晶：其制备需要溶剂蒸发，或者在溶剂为水的情况下需要冻干，形成不适合通过直接压缩来制备片剂或粉末混合物的无定形产品。双哌嗪硫辛酸盐(2∶1)由具有低介电常数的挥发性溶剂(例如乙醇和丙酮)结晶；由乙醇结晶，所述盐沉淀物为高密度结晶形式，而由丙酮结晶，得到非常低密度的无定形形式，根本不适合通过直接压缩来制备片剂。
具有半胱胺和二氮杂双环[2，2，2]辛烷的(R)α-硫辛酸盐为(R)α-硫辛酸含量分别为约60％和80％的结晶。
含有(R)α-硫辛酸盐的片剂可表征为活性要素的含量高于60％，并且溶解分布相比于原样(R)α-硫辛酸的片剂更快和更完全。在相同组成和压缩条件下，由于晶体改性和/或聚合，(R)α-硫辛酸形成胶粘性物质，减慢溶解速度并降低在模拟胃环境的酸性环境中的总释放。该效果比任何其他效果更占优势，并且不有助于使赋形剂改性，例如，改变填料可压缩性或加入脆性剂。
为了不限制活性要素的溶解速度，采用的原料的类型，酸或盐，需要控制压缩压力：在同等组成、形式和重量的片剂中的不同的盐的溶解的压力/速度图显示，(R)α-硫辛酸及其不同的盐不均等。含有(R)α-硫辛酸哌嗪盐(2∶1)、(R)α-硫辛酸胱胺盐和(R)α-硫辛酸二氮杂双环[2，2，2]辛烷盐的片剂显示溶解分布好于含有其他已知盐的片剂的溶解分布。
附图简述
图1为R(+)硫辛酸片剂的溶解分布；
图2为氨丁三醇R(+)硫辛酸片剂的溶解分布；
图3为哌嗪R(+)硫辛酸片剂的溶解分布；
图4为胱胺R(+)硫辛酸片剂的溶解分布；
图5为在40℃下的稳定性；
图6为在40℃/75％R.H.下的稳定性。
发明详述
如下制备本发明的(R)α-硫辛酸盐目标：将化学计量量的(R)α-硫辛酸和所选的碱在合适的溶剂中混合，并将该混合物在25-60℃，优选40-60℃的温度下加热，在最高温度下的保持时间通常低于1小时，直至得到均质溶液，这代表完全成盐的保证。
要使用的碱不应原样利用，而是以相应的盐的形式，首先根据传统的方法将碱从该盐中置换。
随后将所得到的溶液冷却至环境温度到-15℃之间，优选0到-5℃之间的温度，直至所需的盐结晶，其通过过滤或离心分离，使用相同的溶剂洗涤，并在55℃的最高温度下真空干燥。
关于溶剂，使用1-4个碳原子的脂族醇，其具有直链或支链，纯的或经过通常的变性剂变性，任选地与水等混合，或与来自使用相同的原料的先前的生产周期的母液混合。原样使用酮类(如丙酮)(实施例7，9)或与一些上述醇混合使用(实施例11，12)，产生不适用于直接压缩的无定形沉淀物，因为该粉末具有非常低的密度。对于工业目的，具有低密度(＜0.2g/mL)的粉末需要另外的操作(压实/干造粒/湿造粒)来产生片剂。
或者，可如下进行成盐：分别地，将(R)α-硫辛酸溶解于足够量的溶剂或上述溶剂的混合物中，和将所选的有机碱溶于与前一种溶剂量相同或不同的另一溶剂量或溶剂混合物量中，将两种所得到的溶液结合在一起。
以下实施例用于更详细地公开本发明的目的，而不是要以任何方式限制本发明。
实施例1
氨丁三醇(R)α-硫辛酸盐
将82.4g(0.4mol)(R)α-硫辛酸和48.4g(0.4mol)氨丁三醇悬浮于300mL无水乙醇中。将混合物置于搅拌下并加热至55-50℃，直至得到均质澄清的溶液。将溶液过滤，缓慢冷却至+5-0℃，并在该温度下保持4或5小时，随后在布氏漏斗(buckner)上收集已结晶的固体，并用少量冷的无水乙醇洗涤。于40℃下真空干燥后，得到121.0g(0.372mol，等于理论值的93.1％)氨丁三醇(R)α-硫辛酸盐。
实施例2
氨丁三醇(R)α-硫辛酸盐
如实施例1进行操作，使用0.2mol(R)硫辛酸，并且使用170mL96％乙醇代替无水乙醇。得到58.44g(0.18mol，等于理论值的89.3％)氨丁三醇(R)α-硫辛酸盐。
实施例3
氨丁三醇(R)α-硫辛酸盐
如实施例2进行操作，使用来自所公开的生产周期的母液作为溶剂。得到62.9g(0.19mol，等于理论值的96％)氨丁三醇(R)α-硫辛酸盐。
实施例4
氨丁三醇(R)α-硫辛酸盐
如实施例2进行操作，使用170mL被2％丙酮变性的96％乙醇。得到57.0g氨丁三醇(R)α-硫辛酸盐(0.17mol，等于理论值的87.15％)。
实施例5
氨丁三醇(R)α-硫辛酸盐
如实施例2进行操作，使用来自在实施例4中所公开的生产周期的母液作为溶剂。得到63.43g(0.194mol，等于理论值的96.99％)。
实施例6
胱胺(R)α-硫辛酸盐
将56.3g胱胺二盐酸盐(0.25mol)和50.6g三乙胺(0.5mol)加入到350mL 96％乙醇中，并在搅拌下将其加热回流，直至得到澄清的溶液。将其冷却至低于60℃，加入103.1g(R)硫辛酸(0.5mol)，随后在55-60℃下搅拌，直至得到澄清的溶液(约15分钟)，并冷却至0到-5℃之间，在该温度下保持过夜。在布氏漏斗上收集已结晶的固体，用少量96％冰冷的乙醇洗涤。将其在40℃下真空干燥。得到120.5g(0.21mol，等于理论值的85.3％)胱胺(R)α-硫辛酸盐。
实施例7
二氮杂双环[2，2，2]辛烷(R)α-硫辛酸盐
将10.31g(R)硫辛酸(0.05mol)和2.80g(0.025mol)的二氮杂双环[2，2，2]辛烷加入到35mL丙酮中，并在55℃下保持搅拌，直至完全得到溶液。将其真空浓缩，直至体积为30mL，并冷却至0-5℃之间，保持该温度过夜。
在布氏漏斗上收集已结晶的固体，并用少量冰冷的丙酮洗涤。将其在40℃下真空干燥，得到9.86g二氮杂双环[2，2，2]辛烷(R)α-硫辛酸盐(0.19mol，等于理论值的75.15％)。
实施例8
哌嗪(R)α-硫辛酸盐(2∶1)
在55-60℃下，将103.1g(0.5mol)(R)硫辛酸和21.5g(0.25mol)无水哌嗪溶解于300mL 96％乙醇中。将其冷却至环境温度，随后冷却至0到-5℃之间，并保持过夜。在布氏漏斗上收集已结晶的固体，用少量冰冷的乙醇洗涤。将其在40℃下真空干燥，得到113.7g哌嗪(R)α-硫辛酸盐(2∶1)(0.23mol，等于理论值的91.2％)。
实施例9
哌嗪(R)α-硫辛酸盐(2∶1)
如实施例8进行操作，使用300mL丙酮作为溶剂，并首先溶解无水哌嗪，随后溶解(R)硫辛酸。将混合物搅拌下回流短时间，随后冷却至环境温度，在所述温度下保持4小时。在布氏漏斗上收集沉淀物，用丙酮洗涤，随后在40℃下真空干燥，得到117.7g哌嗪(R)α-硫辛酸盐(2∶1)(0.236mol，等于理论值的94.5％)。
实施例10
哌嗪(R)α-硫辛酸盐(2∶1)
如实施例9进行操作，使用300mL异丙醇作为溶剂。得到114.1g哌嗪(R)α-硫辛酸盐(2∶1)(0.23mol，等于理论值的91.6％)。
实施例11
哌嗪(R)α-硫辛酸盐(2∶1)
在环境温度下，将2.15g(0.025mol)无水哌嗪溶解于25mL 96％乙醇中。在环境温度下，将10.31g(0.05mol)(R)硫辛酸溶解于25mL丙酮中。充分搅拌下，将该酸溶液倒入哌嗪溶液中；将混合物立刻回流，并冷却至0/-5℃，在该温度下保持过夜。在布氏漏斗上收集已结晶的固体，用丙酮洗涤。将其在40℃下真空干燥，得到11.50g(0.023mol，等于理论值的92.3％)哌嗪(R)α-硫辛酸盐(2∶1)。
实施例12
哌嗪(R)α-硫辛酸盐(1∶1)
在环境温度下，将2.15g(0.025mol)无水哌嗪溶解于25mL 96％乙醇中。在环境温度下，将5.16g(0.025mol)(R)硫辛酸溶解于10mL丙酮中。充分搅拌下，将该酸溶液倒入哌嗪溶液中；将混合物立刻回流，并冷却至0/-5℃，在该温度下保持过夜。盐不沉淀，并将溶液在40℃下真空蒸发至干，残余物由黄色的海绵状物质组成。得到6.04g(0.023mol，等于理论值的82.5％)哌嗪(R)α-硫辛酸盐(1∶1)。
实施例13
哌嗪(R)α-硫辛酸盐(1∶1)
在55-60℃下，将4.30g(0.05mol)无水哌嗪和10.31g(0.05mol)(R)硫辛酸溶解于30mL 96％乙醇中。将混合物冷却至环境温度，随后冷却至0/-5℃，并保持过夜。将溶液在40℃下真空蒸发至干。得到12.25g(0.042mol，等于理论值的83.7％)哌嗪(R)α-硫辛酸盐(1∶1)，具有黄色非结晶物质的外观。
表1
以下给出本发明的片剂制剂的一些实施例。
实施例14
| (R)α-硫辛酸 | 600mg |
| 乳糖 | 450mg |
| 微晶纤维素 | 160mg |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 100mg |
| 滑石 | 20mg |
| 硬脂酸镁 | 60mg |
片剂：胶囊尺寸21×10mm。
实施例15
片剂：胶囊尺寸21×10mm。
实施例16
片剂：胶囊尺寸21×10mm。
实施例17
片剂：胶囊尺寸21×10mm。
释放分布
根据Eur.Ph.2.9.3进行释放测试，使用叶片搅拌器(100rpm)，在1000mL不含胃蛋白酶的人造胃缓冲液(Eur.Ph.1039900)中，使用相应于不多于300mg酸的一个片剂或其一部分，以保证溶解度条件。如下进行标题测试：取10mL介质，在纸上过滤，随后在330nm波长下，对比标准物，通过分光光度计评价酸含量。
通过Schleuninger 6D硬度计评价片剂硬度(N)。
调整压缩力，以得到三个区间的片剂硬度：40-90N；90-120N；＞130N。
表2：(R)α-硫辛酸片剂的释放
表3：氨丁三醇(R)α-硫辛酸盐片剂的释放
表4：哌嗪(R)α-硫辛酸盐片剂的释放
表5：胱胺(R)α-硫辛酸盐片剂的释放
稳定性
比起对映异构体和外消旋物，在暴露于温度和相对湿度(40℃，75％R.H.)时，本发明的盐目标物稳定得多。
生物利用率
当以同等剂量给予时，比起相应的氨丁三醇盐和外消旋物形式的硫辛酸，配制为片剂的(R)α-硫辛酸哌嗪盐进行的测试显示更好的吸收和生物利用率。
Claims (6)
1.制备具有以下结构式的(R)α-硫辛酸盐和含有所述盐作为活性成分的片剂形式的相应的药物组合物的方法：
其中：
B表示选自哌嗪、半胱胺及其相应的二硫化物、胱胺和二氮杂双环[2，2，2]辛烷的药理学上可接受的氮有机碱；
n为选自1-2的整数，
其特征在于，将化学计量量的(R)α-硫辛酸和上述氮碱在直链或支链的具有1-4个碳原子的脂族醇或所述脂族醇的含水混合物中混合，并将该混合物加热至25至60℃的温度保持短于1小时的时间，以得到均质溶液，随后将其冷却至20至-15℃的温度，以得到具有高密度的结晶沉淀物，将其分离，用相同的溶剂洗涤，在不高于55℃的温度下真空干燥，以得到所需的式(1)的盐，并且通过直接压缩，将所述盐与合适的传统的赋形剂进一步配制成为片剂形式的药物组合物。
2.权利要求1的方法，其特征在于，分离的结晶化合物的密度为约0.5-0.6g/mL，并且适于通过直接压缩来制备片剂。
3.权利要求1和权利要求2的方法，其特征在于，将混合物加热至包含在40到60℃之间的温度，并将溶液冷却至包含在0到-5℃之间的温度。
4.权利要求1-3的方法，其特征在于，所述氮有机碱选自哌嗪、半胱胺、胱胺和二氮杂双环[2，2，2]辛烷，并且n表示2。
5.一种片剂形式的用于经口给予的药物组合物，其特征在于，所述组合物含有根据前述权利要求得到的(R)α-硫辛酸盐。
6.权利要求4的药物组合物，其特征在于，所述(R)α-硫辛酸的盐为(R)α-硫辛酸哌嗪盐(2∶1)。
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