CN109925314B - 一种盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体及其制备 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开一种盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体及其制备方法。所述的盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体由盐酸雷洛昔芬，磷脂和羟丙基‑β‑环糊精组成。所述的盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体，通过控制盐酸雷洛昔芬与磷脂的质量比来制备药学上可接受的盐酸雷洛昔芬磷脂复合物，并以羟丙基‑β‑环糊精为载体将盐酸雷洛昔芬磷脂复合物进一步制成固体分散体：该剂型不仅提高了磷脂复合物中盐酸雷洛昔芬的体外溶出和溶解度，还显著提高了盐酸雷洛昔芬的生物利用度，具有一定的成药性。所制备的盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体与药学上可接受的载体混合制备临床上可接受的剂型，且制备工艺简单可行，有利于工业化的大生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体及其制备方法。
背景技术
盐酸雷洛昔芬是第二代选择性雌激素受体调节剂，其化学名称是：[6-羟基-2-(4-羟苯基)苯并[b]噻酚-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-苯基]-甲酮盐酸盐，结构式如下，盐酸雷洛昔芬是适用于治疗骨质疏松，特别是治疗绝经后骨质疏松的活性化合物。目前市场上主要是江苏恒瑞医药股份有限公司生产的盐酸雷洛昔芬片，商品名为
盐酸雷洛昔芬主要由胃肠道吸收，但盐酸雷洛昔芬具有低水溶性高脂溶性的特点，是典型的BCSⅡ类药物，所以水中溶解度是影响盐酸雷洛昔芬体内生物利用度的主要因素。而且盐酸雷洛昔芬进入循环前被大量的葡萄糖醛酸化。综上两种因素导致口服盐酸雷洛昔芬的生物利用度很低，绝对生物利用度约为2％，限制其临床应用及新药的开发。
20世纪80年代以来，药物磷脂复合物的研究逐渐引起人们的重视，其应用日益深入。意大利学者Bombardelli等在研究脂质体时，发现某些活性成分与磷脂具有特殊的亲和力，它们可以结合形成复合物并表现出与母体药物显著不同的理化性质和生物特性。主要体现在脂溶性明显增强，吸收系数、熔点、光谱特征会发生明显的变化，活性一般比母体药物更强，延长药物的作用时间，降低药物的不良反应，改善药物的溶解性能，增强药物在胃肠道的吸收。
目前未见公开盐酸雷洛昔芬磷脂复合物的相关文献，盐酸雷洛昔芬能否形成磷脂复合物以及形成磷脂复合物后生物利用度能否提高难以预料。
同时，磷脂复合物也具有一定的缺点，例如：容易氧化分解，并且由于其粘度大，从而导致其流动性差、储存条件要求高、运输不便等。为了改善粘度大的特点，可以使用水溶性载体进行分散。但是不同的载体由于其理化性质不同，其与药物磷脂复合物分散后的溶解度也不同。
目前未见公开盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体的相关文献。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体及其制备方法，提高了药物的水溶性，进一步提高了药物的生物利用度。
本发明所述的盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体是通过下述技术方案实现的：
本发明所述的盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体包括盐酸雷洛昔芬、磷脂和固化载体，其中各组分的重量百分组成为：盐酸雷洛昔芬：8％～17％；磷脂：25％～50％；羟丙基-β-环糊精：33％～67％。
盐酸雷洛昔芬与磷脂的质量比＝1:0.77～1:4.6，优选为1:2～4.6；
盐酸雷洛昔芬与固化载体的质量比＝1:2～1:8，优选为1:6～8。
盐酸雷洛昔芬：磷脂：固化载体＝1:3:2～1:3:8，优选为1:3:6～1:3:8。
所述的磷脂选自：大豆磷脂、卵磷脂、合成磷脂中的一种或几种的组合，所述合成磷脂为二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱和二棕榈酰磷脂酰乙醇胺中的一种或两种以上的组合。
所述的固化载体为羟丙基-β-环糊精；
本发明还提供了所述盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体的制备方法：
按照质量比称取盐酸雷洛昔芬和磷脂，加入一定体积的反应溶剂，至药物的反应浓度为3～15mg/mL，温度升高至20～80℃，维持0.5～2.5h，加入固化载体，搅拌至载体溶解，回收溶剂，干燥即得盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体。
其中，
所述的反应溶剂为：无水甲醇、无水乙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或几种；
所述的固化载体为：羟丙基-β-环糊精；
本发明优选如下制备方法制备的盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体：
固化载体为羟丙基-β-环糊精。
反应溶剂为无水甲醇。
反应浓度：优选5mg/mL。
反应时间：优选2h。
反应温度：优选40℃。
盐酸雷洛昔芬：10％；磷脂：30％；羟丙基-β-环糊精：60％。
本发明按照如上优选方案制备了盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体，并与盐酸雷洛昔芬、盐酸雷洛昔芬磷脂复合物进行对比，以下实验结果更好地说明了本发明的优势。
盐酸雷洛昔芬，盐酸雷洛昔芬磷脂复合物，盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体在水中和正辛醇中的饱和溶解度以及油水分配系数如下。
从表中可以看出盐酸雷洛昔芬磷脂复合物与盐酸雷洛昔芬原料药相比，水中和正辛醇中的饱和溶解度均有所提高。同样，盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体与盐酸雷洛昔芬磷脂复合物相比水溶性进一步提高。
15只雌性SD大鼠口服给予20mg/kg(以盐酸雷洛昔芬计)盐酸雷洛昔芬市售片剂，盐酸雷洛昔芬磷脂复合物和盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体，不同时间点采血测血药浓度，并计算生物利用度，结果如下：
从表中可以看出盐酸雷洛昔芬磷脂复合物的制备提高了盐酸雷洛昔芬的生物利用度，而进一步的固化可以在磷脂复合物的基础上进一步提高生物利用度。药时曲线见附图13。本发明的盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体能够显著提高盐酸雷洛昔芬的生物利用度，而且所述的盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体也可以和药学上可接受的载体制备临床上要接受的剂型，从而扩大了盐酸雷洛昔芬的使用范围，提高了其利用率。
附图说明
图1为不同反应溶剂复合率图，(*P＜0.05)
图2为不同反应温度复合率图，(*P＜0.05)。
图3为不同反应时间复合率图，(*P＜0.05)。
图4为不同质量比复合率图，(*P，0.05)。
图5为不同反应浓度复合率图，(*P＜0.05)。
图6为不同种类载体的盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体的溶出曲线图。
图7为盐酸雷洛昔芬与羟丙基-β-环糊精不同质量比制备的盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体的溶出曲线图。
图8为红外图。
a：盐酸雷洛昔芬磷脂复合物，b：盐酸雷洛昔芬与磷脂的物理混合物(1:3，w/w)，c：磷脂，d：盐酸雷洛昔芬。
图9为X射线衍射图。
a：盐酸雷洛昔芬磷脂复合物，b：盐酸雷洛昔芬，c：羟丙基-β-环糊精，d：磷脂，e：物理混合物(1:3:6，w/w/w)，f：盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体。
图10为差示扫描量热图。
a：物理混合物(1:3:6，w/w/w)，b：羟丙基-β-环糊精，c：盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体，d：磷脂，e：盐酸雷洛昔芬磷脂复合物，f：盐酸雷洛昔芬。
图11为扫描电镜图。
a：盐酸雷洛昔芬磷脂复合物，b：盐酸雷洛昔芬，c：羟丙基-β-环糊精，d：磷脂，e：物理混合物(1:3:6，w/w/w)，f：盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体。
图12为市售贝邦片，盐酸雷洛昔芬磷脂复合物及盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体在不同pH溶出介质中的溶出曲线图。
图13为15只雌性SD大鼠口服市售贝邦片，盐酸雷洛昔芬磷脂复合物及盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体的平均药时曲线。
具体实施方式
以下实例用于进一步说明本发明，但绝不是对其范围的限制。
不同反应溶剂对盐酸雷洛昔芬复合率的影响(见图1)。
实例1：盐酸雷洛昔芬与磷脂的质量比为1:3，反应溶剂为四氢呋喃。
称取盐酸雷洛昔芬150mg，磷脂450mg，放入100mL茄形烧瓶中。加入30mL的四氢呋喃，使药物的反应浓度为5mg/mL，水浴锅温度升高至60℃。系统在该条件下维持2h，回收溶剂，干燥即得盐酸雷洛昔芬磷脂复合物。按以下所述复合率测定方法测定药物的复合率为27.3％。
实例2：盐酸雷洛昔芬与磷脂的质量比为1:3，反应溶剂为无水乙醇。
称取盐酸雷洛昔芬150mg，磷脂450mg，放入100mL茄形烧瓶中。加入30mL的无水乙醇，使药物的反应浓度为5mg/mL，水浴锅温度升高至60℃。系统在该条件下维持2h，回收溶剂，干燥即得盐酸雷洛昔芬磷脂复合物。按以下所述复合率测定方法测定药物的复合率为71.9％。
实例3：盐酸雷洛昔芬与磷脂的质量比为1:3，反应溶剂为丙酮。
称取盐酸雷洛昔芬150mg，磷脂450mg，放入100mL茄形烧瓶中。加入30mL的丙酮，使药物的反应浓度为5mg/mL，水浴锅温度升高至60℃。系统在该条件下维持2h，回收溶剂，干燥即得盐酸雷洛昔芬磷脂复合物。按以下所述复合率测定方法测定药物的复合率为68.1％。
实例4：盐酸雷洛昔芬与磷脂的质量比为1:3，反应溶剂为无水甲醇。
称取盐酸雷洛昔芬150mg，磷脂450mg，放入100mL茄形烧瓶中。加入30mL的无水甲醇，使药物的反应浓度为5mg/mL，水浴锅温度升高至60℃。系统在该条件下维持2h，回收溶剂，干燥即得盐酸雷洛昔芬磷脂复合物。按以下所述复合率测定方法测定药物的复合率为94.4％。
不同反应温度对盐酸雷洛昔芬复合率的影响(见图2)。
实例5：盐酸雷洛昔芬与磷脂的质量比为1:3，温度20℃。
称取盐酸雷洛昔芬150mg，磷脂450mg，放入100mL茄形烧瓶中。加入30mL的无水甲醇，使药物的反应浓度为5mg/mL，水浴锅温度升高至20℃。系统在该条件下维持2h，回收溶剂，干燥即得盐酸雷洛昔芬磷脂复合物。按以下所述复合率测定方法测定药物的复合率为90.5％。
实例6：盐酸雷洛昔芬与磷脂的质量比为1:3，温度40℃。
称取盐酸雷洛昔芬150mg，磷脂450mg，放入100mL茄形烧瓶中。加入30mL的无水甲醇，使药物的反应浓度为5mg/mL，水浴锅温度升高至40℃。系统在该条件下维持2h，回收溶剂，干燥即得盐酸雷洛昔芬磷脂复合物。按以下所述复合率测定方法测定药物的复合率为96.3％。
实例7：盐酸雷洛昔芬与磷脂的质量比为1:3，温度50℃。
称取盐酸雷洛昔芬150mg，磷脂450mg，放入100mL茄形烧瓶中。加入30mL的无水甲醇，使药物的反应浓度为5mg/mL，水浴锅温度升高至50℃。系统在该条件下维持2h，回收溶剂，干燥即得盐酸雷洛昔芬磷脂复合物。按以下所述复合率测定方法测定药物的复合率为96.5％。
实例8：盐酸雷洛昔芬与磷脂的质量比为1:3，温度60℃。
称取盐酸雷洛昔芬150mg，磷脂450mg，放入100mL茄形烧瓶中。加入30mL的无水甲醇，使药物的反应浓度为5mg/mL，水浴锅温度升高至60℃。系统在该条件下维持2h，回收溶剂，干燥即得盐酸雷洛昔芬磷脂复合物。按以下所述复合率测定方法测定药物的复合率为96.6％。
实例9：盐酸雷洛昔芬与磷脂的质量比为1:3，温度80℃。
称取盐酸雷洛昔芬150mg，磷脂450mg，放入100mL茄形烧瓶中。加入30mL的无水甲醇，使药物的反应浓度为5mg/mL，水浴锅温度升高至80℃。系统在该条件下维持2h，回收溶剂，干燥即得盐酸雷洛昔芬磷脂复合物。按以下所述复合率测定方法测定药物的复合率为96.0％。
不同反应时间对盐酸雷洛昔芬复合率的影响(见图3)。
实例10：盐酸雷洛昔芬与磷脂的质量比为1:3，反应时间0.5h。
称取盐酸雷洛昔芬150mg，磷脂450mg，放入100mL茄形烧瓶中。加入30mL的无水甲醇，使药物的反应浓度为5mg/mL，水浴锅温度升高至40℃。系统在该条件下维持0.5h，回收溶剂，干燥即得盐酸雷洛昔芬磷脂复合物。按以下所述复合率测定方法测定药物的复合率为89.1％。
实例11：盐酸雷洛昔芬与磷脂的质量比为1:3，反应时间1h。
称取盐酸雷洛昔芬150mg，磷脂450mg，放入100mL茄形烧瓶中。加入30mL的无水甲醇，使药物的反应浓度为5mg/mL，水浴锅温度升高至40℃。系统在该条件下维持1h，回收溶剂，干燥即得盐酸雷洛昔芬磷脂复合物。按以下所述复合率测定方法测定药物的复合率为88.6％。
实例12：盐酸雷洛昔芬与磷脂的质量比为1:3，反应时间2h。
称取盐酸雷洛昔芬150mg，磷脂450mg，放入100mL茄形烧瓶中。加入30mL的无水甲醇，使药物的反应浓度为5mg/mL，水浴锅温度升高至40℃。系统在该条件下维持2h，回收溶剂，干燥即得盐酸雷洛昔芬磷脂复合物。按以下所述复合率测定方法测定药物的复合率为97.8％。
实例13：盐酸雷洛昔芬与磷脂的质量比为1:3，反应时间2.5h。
称取盐酸雷洛昔芬150mg，磷脂450mg，放入100mL茄形烧瓶中。加入30mL的无水甲醇，使药物的反应浓度为5mg/mL，水浴锅温度升高至40℃。系统在该条件下维持2.5h，回收溶剂，干燥即得盐酸雷洛昔芬磷脂复合物。按以下所述复合率测定方法测定药物的复合率为95.3％。
不同盐酸雷洛昔芬与磷脂质量比对盐酸雷洛昔芬复合率的影响(见图4)。
实例14：盐酸雷洛昔芬与磷脂的质量比为1:0.77。
称取盐酸雷洛昔芬150mg，磷脂115mg，放入100mL茄形烧瓶中。加入30mL的无水甲醇，使药物的反应浓度为5mg/mL，水浴锅温度升高至40℃。系统在该条件下维持2h，回收溶剂，干燥即得盐酸雷洛昔芬磷脂复合物。按以下所述复合率测定方法测定药物的复合率为84.2％。
实例15：盐酸雷洛昔芬与磷脂的质量比为1:1.6。
称取盐酸雷洛昔芬150mg，磷脂240mg，放入100mL茄形烧瓶中。加入30mL的无水甲醇，使药物的反应浓度为5mg/mL，水浴锅温度升高至40℃。系统在该条件下维持2h，回收溶剂，干燥即得盐酸雷洛昔芬磷脂复合物。按以下所述复合率测定方法测定药物的复合率为91.0％。
实例16：盐酸雷洛昔芬与磷脂的质量比为1:2。
称取盐酸雷洛昔芬150mg，磷脂300mg，放入100mL茄形烧瓶中。加入30mL的无水甲醇，使药物的反应浓度为5mg/mL，水浴锅温度升高至40℃。系统在该条件下维持2h，回收溶剂，干燥即得盐酸雷洛昔芬磷脂复合物。按以下所述复合率测定方法测定药物的复合率为95.2％。
实例17：盐酸雷洛昔芬与磷脂的质量比为1:3。
称取盐酸雷洛昔芬150mg，磷脂450mg，放入100mL茄形烧瓶中。加入30mL的无水甲醇，使药物的反应浓度为5mg/mL，水浴锅温度升高至40℃。系统在该条件下维持2h，回收溶剂，干燥即得盐酸雷洛昔芬磷脂复合物。按以下所述复合率测定方法测定药物的复合率为97.0％。
实例18：盐酸雷洛昔芬与磷脂的质量比为1:4.6。
称取盐酸雷洛昔芬150mg，磷脂690mg，放入100mL茄形烧瓶中。加入30mL的无水甲醇，使药物的反应浓度为5mg/mL，水浴锅温度升高至40℃。系统在该条件下维持2h，回收溶剂，干燥即得盐酸雷洛昔芬磷脂复合物。按以下所述复合率测定方法测定药物的复合率为96.0％。
不同盐酸雷洛昔芬反应浓度对盐酸雷洛昔芬复合率的影响(见图5)。
实例19：盐酸雷洛昔芬与磷脂的质量比为1:3，反应物浓度3mg/mL。
称取盐酸雷洛昔芬90mg，磷脂270mg，放入100mL茄形烧瓶中。加入30mL的无水甲醇，使药物的反应浓度为3mg/mL，水浴锅温度升高至40℃。系统在该条件下维持2h，回收溶剂，干燥即得盐酸雷洛昔芬磷脂复合物。按以下所述复合率测定方法测定药物的复合率为97.0％。
实例20：盐酸雷洛昔芬与磷脂的质量比为1:3，反应物浓度5mg/mL。
称取盐酸雷洛昔芬150mg，磷脂450mg，放入100mL茄形烧瓶中。加入30mL的无水甲醇，使药物的反应浓度为5mg/mL，水浴锅温度升高至40℃。系统在该条件下维持2h，回收溶剂，干燥即得盐酸雷洛昔芬磷脂复合物。按以下所述复合率测定方法测定药物的复合率为97.0％。
实例21：盐酸雷洛昔芬与磷脂的质量比为1:3，反应物浓度8mg/mL。
称取盐酸雷洛昔芬240mg，磷脂720mg，放入100mL茄形烧瓶中。加入30mL的无水甲醇，使药物的反应浓度为8mg/mL，水浴锅温度升高至40℃。系统在该条件下维持2h，回收溶剂，干燥即得盐酸雷洛昔芬磷脂复合物。按以下所述复合率测定方法测定药物的复合率为94.0％。
实例22：盐酸雷洛昔芬与磷脂的质量比为1:3，反应物浓度10mg/mL。
称取盐酸雷洛昔芬300mg，磷脂900mg，放入100mL茄形烧瓶中。加入30mL的无水甲醇，使药物的反应浓度为10mg/mL，水浴锅温度升高至40℃。系统在该条件下维持2h，回收溶剂，干燥即得盐酸雷洛昔芬磷脂复合物。按以下所述复合率测定方法测定药物的复合率为90.0％。
实例23：盐酸雷洛昔芬与磷脂的质量比为1:3，反应物浓度12mg/mL。
称取盐酸雷洛昔芬360mg，磷脂1080mg，放入100mL茄形烧瓶中。加入30mL的无水甲醇，使药物的反应浓度为12mg/mL，水浴锅温度升高至40℃。系统在该条件下维持2h，回收溶剂，干燥即得盐酸雷洛昔芬磷脂复合物。按以下所述复合率测定方法测定药物的复合率为87.0％。
实例24：盐酸雷洛昔芬与磷脂的质量比为1:3，反应物浓度15mg/mL。
称取盐酸雷洛昔芬450mg，磷脂1350mg，放入100mL茄形烧瓶中。加入30mL的无水甲醇，使药物的反应浓度为15mg/mL，水浴锅温度升高至40℃。系统在该条件下维持2h，回收溶剂，干燥即得盐酸雷洛昔芬磷脂复合物。按以下所述复合率测定方法测定药物的复合率为84.0％。
不同种类载体对盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体溶出度的影响(见图6)。
实例25：盐酸雷洛昔芬与磷脂的质量比为1:3，羟丙基-β-环糊精为载体。
称取盐酸雷洛昔芬150mg，磷脂450mg，放入100mL茄形烧瓶中。加入30mL的无水甲醇，使药物的反应浓度为5mg/mL，水浴锅温度升高至40℃。系统在该条件下维持2h，加入质量比盐酸雷洛昔芬：羟丙基-β-环糊精＝1:6的固化载体，搅拌至载体溶解，回收溶剂，干燥即得盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体。按以下所述溶出度测定方法测定药物的溶出度为91％。
实例26：盐酸雷洛昔芬与磷脂的质量比为1:3，PVP K30为载体。
称取盐酸雷洛昔芬150mg，磷脂450mg，放入100mL茄形烧瓶中。加入30mL的无水甲醇，使药物的反应浓度为5mg/mL，水浴锅温度升高至40℃。系统在该条件下维持2h，加入质量比盐酸雷洛昔芬：PVP K30＝1:6的固化载体，搅拌至载体溶解，回收溶剂，干燥即得盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体。按以下所述溶出度测定方法测定药物的溶出度为77％。
实例27：盐酸雷洛昔芬与磷脂的质量比为1:3，β-环糊精为载体。
称取盐酸雷洛昔芬150mg，磷脂450mg，放入100mL茄形烧瓶中。加入30mL的无水甲醇，使药物的反应浓度为5mg/mL，水浴锅温度升高至40℃。系统在该条件下维持2h，加入质量比盐酸雷洛昔芬：β-环糊精＝1:6的固化载体，搅拌至载体溶解，回收溶剂，干燥即得盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体。按以下所述溶出度测定方法测定药物的溶出度为21％。
实例28：盐酸雷洛昔芬与磷脂的质量比为1:3，玉米淀粉为载体。
称取盐酸雷洛昔芬150mg，磷脂450mg，放入100mL茄形烧瓶中。加入30mL的无水甲醇，使药物的反应浓度为5mg/mL，水浴锅温度升高至40℃。系统在该条件下维持2h，加入质量比盐酸雷洛昔芬：玉米淀粉＝1:6的固化载体，搅拌至载体溶解，回收溶剂，干燥即得盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体。按以下所述溶出度测定方法测定药物的溶出度为27％。
盐酸雷洛昔芬与羟丙基-β-环糊精不同质量比对盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体溶出度的影响(见图7)。
实例29：盐酸雷洛昔芬与磷脂的质量比为1:3，盐酸雷洛昔芬：羟丙基-β-环糊精＝1:2。
称取盐酸雷洛昔芬150mg，磷脂450mg，放入100mL茄形烧瓶中。加入30mL的无水甲醇，使药物的反应浓度为5mg/mL，水浴锅温度升高至40℃。系统在该条件下维持2h，加入质量比盐酸雷洛昔芬：羟丙基-β-环糊精＝1:2的固化载体，搅拌至载体溶解，回收溶剂，干燥即得盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体。按以下所述溶出度测定方法测定药物的溶出度为56％。
实例30：盐酸雷洛昔芬与磷脂的质量比为1:3，盐酸雷洛昔芬：羟丙基-β-环糊精＝1:4。
称取盐酸雷洛昔芬150mg，磷脂450mg，放入100mL茄形烧瓶中。加入30mL的无水甲醇，使药物的反应浓度为5mg/mL，水浴锅温度升高至40℃。系统在该条件下维持2h，加入质量比盐酸雷洛昔芬：羟丙基-β-环糊精＝1:4的固化载体，搅拌至载体溶解，回收溶剂，干燥即得盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体。按以下所述溶出度测定方法测定药物的溶出度为88％。
实例31：盐酸雷洛昔芬与磷脂的质量比为1:3，盐酸雷洛昔芬：羟丙基-β-环糊精＝1:6。
称取盐酸雷洛昔芬150mg，磷脂450mg，放入100mL茄形烧瓶中。加入30mL的无水甲醇，使药物的反应浓度为5mg/mL，水浴锅温度升高至40℃。系统在该条件下维持2h，加入质量比盐酸雷洛昔芬：羟丙基-β-环糊精＝1:6的固化载体，搅拌至载体溶解，回收溶剂，干燥即得盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体。按以下所述溶出度测定方法测定药物的溶出度为98％。
实例32：盐酸雷洛昔芬与磷脂的质量比为1:3，盐酸雷洛昔芬：羟丙基-β-环糊精＝1:8。
称取盐酸雷洛昔芬150mg，磷脂450mg，放入100mL茄形烧瓶中。加入30mL的无水甲醇，使药物的反应浓度为5mg/mL，水浴锅温度升高至40℃。系统在该条件下维持2h，加入质量比盐酸雷洛昔芬：羟丙基-β-环糊精＝1:8的固化载体，搅拌至载体溶解，回收溶剂，干燥即得盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体。按以下所述溶出度测定方法测定药物的溶出度为99％。
药学上常用的磷脂有天然磷脂和合成磷脂。天然磷脂主要是从豆类植物或动物的肝、脑等中提取到，例如大豆磷脂和卵磷脂。合成磷脂有二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱和二棕榈酰磷脂酰乙醇胺。这些药用上常用的磷脂均可用于本发明的磷脂复合物。
复合率测定方法：
根据盐酸雷洛昔芬原料药不溶于氯仿，盐酸雷洛昔芬磷脂复合物溶于氯仿，称取盐酸雷洛昔芬磷脂复合物(相当于盐酸雷洛昔芬150mg)，加入15mL的氯仿，溶解，过滤后取0.25mL到50mL量瓶中，甲醇稀释至刻度，10μL进液相。
复合率(％)＝W结合/W总量*100
溶出度测定方法：
分别精密称取按实例20所制备的盐酸雷洛昔芬磷脂复合物及按实例31所制备的盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体适量(约含有盐酸雷洛昔芬60mg)，取盐酸雷洛昔芬市售片剂
参照2015年版中国药典溶出度测定法(附录XC第二法)，采用pH＝4.5的醋酸钠-醋酸水溶液为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经5、10、15、20、30、45、60、90、120min时，取续滤液测定，按外标法计算其累积溶出度。
附图12显示了盐酸雷洛昔芬市售片
盐酸雷洛昔芬磷脂复合物及盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体在pH＝1.2的盐酸介质，pH＝4.5的醋酸钠-醋酸介质，pH＝6.8的磷酸盐介质及pH＝7.2的磷酸盐介质中的溶出。由图可知，本发明制备的盐酸雷洛昔芬磷脂复合物及其盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体在各种pH介质条件下的溶出均显著高于市售片剂。
理化性质及微观形态分析
分别采用差示扫描量热法(DSC)，X-射线衍射法(XRD)对按实例20所制备的盐酸雷洛昔芬磷脂复合物及按实例31所制备的盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体进行理化性质分析。采用扫描电镜法(SEM)对其微观形态进行分析。
由附图8可知，盐酸雷洛昔芬d的νOH和νC＝O为3140.8cm-1和1595.6cm-1；磷脂c的νC＝O为1734.5cm-1，νP-O-C为1090.2cm-1。在药物和磷脂的物理混合物b中，没有出现新的吸收峰；在盐酸雷洛昔芬磷脂复合物a中，盐酸雷洛昔芬的νC＝O(1595.6cm-1→1599.1cm-1)发生转移；结果表明，盐酸雷洛昔芬与磷脂通过分子间作用力相结合，形成了一种新的复合物。
由附图9可知，盐酸雷洛昔芬b具有明显的晶体衍射峰，磷脂d与羟丙基-β-环糊精c均处于无定形状态，无明显的衍射峰；盐酸雷洛昔芬：磷脂：羟丙基-β-环糊精＝1:3:6(w/w/w)的物理混合物e有明显的晶体衍射峰，且峰位与盐酸雷洛昔芬一致，但峰强度较原料药明显减弱，该现象是由于药物，磷脂与羟丙基-β-环糊精的物理混合物中，盐酸雷洛昔芬的晶型未发生变化，但磷脂和羟丙基-β-环糊精对药物有一定的稀释作用，使峰强度减弱。在盐酸雷洛昔芬磷脂复合物a，盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体f中药物本身的衍射峰消失，表明盐酸雷洛昔芬磷脂复合物和盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体中药物均以无定型形式存在。
由附图10可知，磷脂d与羟丙基-β-环糊精b均没有明显的吸热峰，盐酸雷洛昔芬原料药f在265.8℃有一特征吸热峰，盐酸雷洛昔芬的特征吸热峰同时存在于三者的物理混合物a中，说明物理混合物只是药物、磷脂与羟丙基-β-环糊精的混合，而没有新物质的形成；而在盐酸雷洛昔芬磷脂复合物e中，盐酸雷洛昔芬的吸热峰发生明显位移，说明药物与磷脂生成了一种新的物质。盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体c中无吸热峰，说明药物转化成了无定型状态。
由附图11可知，盐酸雷洛昔芬原料药b呈短棒状结晶态；磷脂d呈无定型状态；羟丙基-β-环糊精c呈疏松结构的均一聚集态；在盐酸雷洛昔芬、磷脂与羟丙基-β-环糊精(1:3:6，w/w/w)的物理混合物e中，仍能看到棒状的结晶药物，说明盐酸雷洛昔芬的晶型没有发生变化。而在盐酸雷洛昔芬磷脂复合物a以及盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体f中，均看不到棒状的结晶态药物，说明盐酸雷洛昔芬以无定型状态存在，其结论与DSC和XRD的结论相似。
生物利用度考察
取15只健康雌性SD大鼠，随机分成3组，给药前禁食12h，自由饮水。以20mg/kg(以盐酸雷洛昔芬计)的剂量给予市售贝邦片、盐酸雷洛昔芬磷脂复合物和盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体的水溶液，给药前采空白血，给药后于0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12、24、48、96h，经大鼠眼眶后静脉丛取血0.3mL，置于含有肝素钠的离心管中，离心(13000r·min-1)10min，分离血浆，置于-20℃冰箱中保存。使用SFC-MS/MS进行测定。
由附图13可知，15只雌性SD大鼠单剂量口服20mg/kg(以盐酸雷洛昔芬计)的市售贝邦片、盐酸雷洛昔芬磷脂复合物和盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体的水溶液后血浆中盐酸雷洛昔芬的Cmax分别为244.64±86.44、327.4±125.83和1433.4±234.83ng/mL，Tmax分别为4.8±1.8、2.8±1.1和1.0±0.0h，t1/2z分别为11.76±4.54、36.58±18.40和26.64±10.72h，用梯形法计算，AUC0-t分别为2713.85±788.37、6045.22±1092.67和8938.54±1391.54ng/mL·h，AUC0-∞分别为2735.10±789.53、7101.99±1697.33和9614.29±1771.18ng/mL·h。由图可知，盐酸雷洛昔芬磷脂复合物的Cmax和AUC0-t分别是市售贝邦片的1.34倍和2.23倍且盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体的Cmax和AUC0-t分别是市售贝邦片的5.87倍和3.29倍，可见盐酸雷洛昔芬磷脂复合物可有效提高药物的生物利用度且制备的盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体进一步提高了生物利用度。
Claims (8)
1.一种盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体，其特征在于，包含盐酸雷洛昔芬、磷脂和固化载体，其中，各组分的重量百分组成为：盐酸雷洛昔芬：8%~17%；磷脂：25%~50%；羟丙基-β-环糊精：33%~67%，所述固化载体为羟丙基-β-环糊精；所述盐酸雷洛昔芬：磷脂：固化载体的质量比 = 1:3:2~1:3:8。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体，其特征在于，所述的磷脂选自大豆磷脂、卵磷脂、合成磷脂中的一种或几种；所述合成磷脂为二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱或二棕榈酰磷脂酰乙醇胺中的一种或两种以上的组合。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体，其特征在于，盐酸雷洛昔芬和羟丙基-β-环糊精的质量比为1:6。
4.一种如权利要求1-3任何一项所述的盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体的制备方法，其特征在于：按照比例称取盐酸雷洛昔芬和磷脂，加入溶剂中反应，至一定时间，按照比例加入固化载体，反应至载体溶解，回收溶剂，干燥，即得盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为：无水甲醇，无水乙醇，丙酮，四氢呋喃中的一种或几种；盐酸雷洛昔芬和磷脂的反应中，盐酸雷洛昔芬在溶剂中的起始反应浓度：3~15 mg/mL；反应时间：0.5~2.5 h；反应温度：20~80 ℃。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，盐酸雷洛昔芬和磷脂的反应中，溶剂为无水甲醇，反应时间为2 h，反应温度为40 ℃，反应浓度为5 mg/mL。
7.一种药物组合物，其特征在于，以权利要求1-3任何一项所述的盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体作为活性成分。
8.权利要求1-3任何一项所述的盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体或权利要求7所述的药物组合物在制备治疗骨质疏松的 药物中的应用。
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