CN112316478B - 一种适用于反应结晶过程的多级梯度连续结晶方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种适用于反应结晶过程的多级梯度连续结晶方法，涉及工业结晶过程连续化与控制领域；本发明实现了油析阶段和结晶过程分级，可以有效地控制整个结晶过程，实现对成核和晶体生长的分级控制，可以提高产品品质、纯度及均一性；且进一步实现了酸碱度和温度的协同调控，实现对产品质量的精准控制；可以获得不同尺寸分布的产品，实现粒度分级；本发明通过混合器实现中间加酸过程，并提高溶液的混合性，通过对每一级结晶段的卸料减少晶体在结晶罐中的沉降，并且可以温度分级控制，实现对结晶罐的加热溶解清洗。

Description

一种适用于反应结晶过程的多级梯度连续结晶方法

技术领域

本发明涉及工业结晶过程连续化与控制领域，特别是涉及一种适用于反应结晶过程的多级梯度连续结晶方法。

背景技术

反应结晶是最常见的工业结晶方式之一，广泛地应用于制药、食品发酵、精细化工等行业。很多制药工艺过程，结晶过程是极其重要的步骤。在反应结晶中，反应结晶的酸碱度、温度、混合形式等对结晶效率及产品质量有着显著的影响，也直接影响产品的晶型和纯度。

在制药生产过程，反应结晶通常存在酸化过程，在反应结晶初期阶段，有机分子往往以高粘度的油态形式存在并且和溶剂发生液液分离，称为油析现象。传统间歇生产过程中成油和反应结晶在同一个设备中进行，使得油相中有机分子的过饱和度随着酸性溶液的流入持续累积，最终导致爆发式成核，从而导致产品粒度细小，晶体易碎、易团聚，由此造成产品过滤困难、溶剂残留多、洗涤难度大、干燥时间长、纯度低等问题，影响产品质量。因此，还需重结晶的方式进一步精制纯化。该工艺方法生产效率低，且纯化精制过程使用大量有机溶剂，容易造成对产品质量的污染，以及污染环境。此外，间歇生产中为降低油析现象对产品质量的影响，通常在溶液爆发成核前添加大量的晶种，该方式一方面对晶种制备提出更高的要求，另一方面也存在产品批次产量低的问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种适用于反应结晶过程的多级梯度连续结晶方法，以解决上述现有技术存在的问题，能够实现优化粒径分布，去除裹挟的杂质，有效提高了产品质量和品质。

为实现上述目的，本发明提供了如下方案：本发明提供一种适用于反应结晶过程的多级梯度连续结晶方法，包括如下步骤：

(1)反应成油：连续向独立成油罐中加入布洛芬钠盐溶液或头孢美唑钠溶液，同时将酸性溶液加入独立成油罐中，完成油析；

(2)一级反应结晶：独立成油罐通过输送泵将物料输送至混合器；同时将酸性溶液通过另一输送泵输送至混合器与物料完成混合；混合后进入第一级反应结晶罐中，控制第一级反应结晶罐中的物料pH值，进行降温结晶；

(3)二级反应结晶：将第一级反应结晶罐中物料通过混合器进一步与酸性溶液混合后，进入第二级反应结晶罐，控制第二级反应结晶罐中的物料pH值，进行控温结晶；

(4)N级反应结晶：多次重复步骤(2)和步骤(3)过程后，经脱水处理得到晶体成品。

更进一步的，设置独立成油罐，将油析与结晶的过程分离，独立成油罐完成反应成油，但不出现晶体成核；且于混合器内将酸性溶液与物料混合，区别于现有工艺中分别将两者同时输送到反应结晶罐的方式，使混合更均匀，提高结晶质量和效率。

优选的，针对现有技术中的不足，本方法可以有效地控制晶体成核与生长过程，通过酸碱度和温度分段调控，实现溶解细晶，降低杂质包裹，提高产品均一性和纯度，同时实现产品粒度分级，提高生产效率和产品质量。

所述酸性溶液选自盐酸、磷酸、乙酸、硝酸或硫酸水溶液中的一种。

所述独立成油罐采用反应结晶釜；所述反应结晶罐采用管式结晶器或震荡管式反应器。

更近一步的，结晶釜具有搅拌保温功能，结晶釜内实现溶液结晶前的油析但未出现结晶。

更进一步的，每一反应结晶罐均可进行独立热交换且反应结晶罐的反应层内表面光滑，便于晶体排出。

每前一级的所述反应结晶罐与下一级的混合器之间均设置有晶体出料口。

优选的，每级反应结晶罐均可得到不同程度的晶体成品；适用于产品分级，获得不同尺寸分布的晶体产品。

所述输送泵采用叶片式泵、蠕动泵或容积泵。

步骤(2)中所述第一级反应结晶罐中可添加成品晶体。

优选的，一开始形成油状物、凝胶、胶状物或无定形固体的形成是符合奥斯特瓦尔德分布规律的。此规则是说，在任一过程中，最初得到的状态不是最稳定态，而是自由能最最接近原来状态的最不稳定态。这已经成为公设：结晶过程的初始态是无定形集合体，转化为较稳定结晶态(晶核)的时间常数的不同是结晶问题的一个关键的决定性因素。在早期阶段，集合体形成、成核、团聚和生长是难以区分的。

可以定性地得到下面这些可能性，它们是视时间常数和特定化合物和系统的物理化学性质而定的：初始的油状物或胶状物不再转化为晶体，团聚成大的结块。初始的油状物或胶状物转化为无定形固体并停止在这个阶段，不再结晶化，但会形成团聚物。初始的油状物或胶状物转化为晶体足够慢，可以发现无定形物，在得到离散晶体前形成团聚物。

晶体一旦形成，不管是缓慢的或快速的，无定形物几乎不存在，可以转化为稳定的晶体。

众所周知，一些化合物从没有结晶出来，相分离得到的是稳定的油状物或无定形固体。溶剂和条件的寻找，或引入外来粒子晶种以诱导新化合物的晶体形成，变成了反复试验的事情。组合技术在继续开发以帮助这种评估。成功的一个关键因素可能是去除杂质达到非常高的纯度，因为在这个阶段，即使非常少的杂质对均相成核的影响也是不可知的。

团聚导致的困难包括：结晶聚集体中溶剂和杂质的吸留。随后团聚物分解为小晶体，这些晶体在成核时被捕获，而没有生长的机会。因为晶体细小造成下游过程的困难。

更进一步的，因为上述原因，一般要避免团聚。故选取初次通过成核来完成第一阶段启发结晶。

步骤(3)中控温结晶为继续降温结晶或加热回溶。

优选的，加热回溶可以实现部分细晶溶解，消除部分细晶，优化粒度分布，并降低因成核导致的杂质包裹，相比现有技术可以提高产品均一性和纯度，同时实现产品粒度分级，提高生产效率和产品质量。

相邻每前一级的所述反应结晶罐内的pH值均高于或等于下一级的反应结晶罐内的pH值。

本发明公开了以下技术效果：本发明实现油析阶段和结晶过程分级，可以有效地控制整个结晶过程，实现对成核和晶体生长的分级控制，可以提高产品品质、纯度及均一性；本发明实现了酸碱度和温度的协同调控，实现对产品质量的精准控制；本发明可以获得不同尺寸分布的产品，实现粒度分级；本发明通过混合器实现中间加酸过程，并提高溶液的混合性，通过对每一级结晶器的卸料减少晶体在结晶器中的沉降，并且可以温度分级控制，实现对结晶器的加热溶解清洗。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本发明工艺流程示意图。

图2为本发明升降温交叉结晶操作示意图。

图3为本发明连续降温结晶操作示意图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。

在本发明的一个实施例中，本发明提供一种适用于反应结晶过程的多级梯度连续结晶方法，以布洛芬反应结晶过程的应用过程为例，如图2，包括如下步骤：

(1)反应成油：连续向独立成油罐中加入布洛芬钠盐，溶液达到成油罐体积的2/3-3/4，然后缓慢加入浓度为50％的盐酸溶液，同时保持成油罐溶液搅拌，使其快速混合均匀，使溶液pH值控制在6.0-7.0，同时控制溶液温度在35-45℃，完成油析；

(2)一级反应结晶：独立成油罐通过输送泵将物料输送至混合器；同时补充酸性溶液通过另一输送泵输送至混合器与物料完成混合；混合后进入第一级反应结晶罐中，控制第一级反应结晶罐中的物料pH值，使得pH值控制在6.0-6.5内，结晶罐中温度控制在35-45℃内，进行降温结晶；

(3)二级反应结晶：将第一级反应结晶罐中物料通过混合器进一步与盐酸溶液混合后，进入第二级反应结晶罐，控制第二级反应结晶罐中的物料pH值在5.1-6.0，温度控制在40-55℃，进行升温细晶回溶；

(4)三级反应结晶：将第二级反应结晶罐中物料通过混合器进一步与盐酸溶液混合后，进入第三级反应结晶罐，控制第三级反应结晶罐中的物料pH值在3.1-4.0，温度控制在35-40℃，进行降温结晶；独立成油罐采用反应结晶釜；反应结晶罐采用管式结晶器或震荡管式反应器。

每前一级的反应结晶罐与下一级的混合器之间均设置有晶体出料口。

输送泵采用叶片式泵、蠕动泵或容积泵。

步骤(2)中第一级反应结晶罐中可添加1％-10％的晶种。

步骤(3)中控温结晶为继续降温结晶或加热回溶。

相邻每前一级的反应结晶罐内的pH值均大于下一级的反应结晶罐内的pH值。

在本发明的另一个实施例中，如图3，本发明提供一种适用于反应结晶过程的多级梯度连续结晶方法，以布洛芬反应结晶过程的应用过程为例，包括如下步骤：

(1)反应成油：连续向独立成油罐中加入布洛芬钠盐，溶液达到成油罐体积的2/3-3/4，然后缓慢加入浓度为60％的盐酸溶液，同时保持成油罐溶液搅拌，使其快速混合均匀，使溶液pH值控制在6.0-7.0，同时控制溶液温度在45-50℃，完成油析；

(2)一级反应结晶：独立成油罐通过输送泵将物料输送至混合器；同时补充酸性溶液通过另一输送泵输送至混合器与物料完成混合；混合后进入第一级反应结晶罐中，控制第一级反应结晶罐中的物料pH值，使得pH值控制在6.0-6.5内，结晶罐中温度控制在40-45℃内，进行降温结晶；通过排料管分级部分晶体，晶体的平均尺寸在45μm；

(3)二级反应结晶：将第一级反应结晶罐中物料通过混合器进一步与盐酸溶液混合后，进入第二级反应结晶罐，控制第二级反应结晶罐中的物料pH值在5.1-6.0，温度控制在35-40℃，进行降温结晶，通过排料管分级部分晶体，晶体的平均尺寸在60μm；

(4)三级反应结晶：将第二级反应结晶罐中物料通过混合器进一步与盐酸溶液混合后，进入第三级反应结晶罐，控制第三级反应结晶罐中的物料pH值在3.1-3.5，温度控制在35-40℃，进行降温结晶；独立成油罐采用反应结晶釜；反应结晶罐采用管式结晶器或震荡管式反应器；通过排料管分级部分晶体，晶体的平均尺寸在80μm；

每前一级的反应结晶罐与下一级的混合器之间均设置有晶体出料口。

输送泵采用叶片式泵、蠕动泵或容积泵。

步骤(2)中第一级反应结晶罐中为成核结晶也可添加1％-10％的晶种。

步骤(3)中控温结晶为继续降温结晶。

相邻每前一级的反应结晶罐内的pH值均大于下一级的反应结晶罐内的pH值。

在本发明的一个实施例中，如图1，采用独立成油罐完成反应成油，但不出现晶体成核，然后，将成油后的溶液经输送泵，输送至混合器，并在混合器中完成加酸混合，调制到合适的酸碱度，输送至第一级反应结晶罐，在第一级通过成核来完成第一阶段启发结晶。

第一级完成启发结晶后，进入混合器，根据需要添加适量的酸，并实现溶液充分混合，避免晶体随着结晶过程进行，发生沉降。第二级结晶过程继续降温，根据需要在每一段结晶器出口进行卸料，根据需要实现产品的分级，还可以随时将沉降下来的晶体及时排出，避免堵塞结晶管道。

本发明公开了以下技术效果：本发明实现油析阶段和结晶过程分级，可以有效地控制整个结晶过程，实现对成核和晶体生长的分级控制，可以提高产品品质、纯度及均一性；本发明实现了酸碱度和温度的协同调控，实现对产品质量的精准控制；本发明可以获得不同尺寸分布的产品，实现粒度分级；本发明通过混合器实现中间加酸过程，并提高溶液的混合性，通过对每一级结晶器的卸料减少晶体在结晶器中的沉降，并且可以温度分级控制，实现对结晶器的加热溶解清洗。

在本发明的描述中，需要理解的是，术语“纵向”、“横向”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。

以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (4)

1.一种适用于反应结晶过程的多级梯度连续结晶方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）反应成油：连续向独立成油罐中加入头孢美唑钠溶液，同时将酸性溶液加入独立成油罐中，控制溶液温度在0-20℃，完成油析；

（2）一级反应结晶：独立成油罐通过输送泵将物料输送至混合器；同时将酸性溶液通过另一输送泵输送至混合器与物料完成混合；混合后进入第一级反应结晶罐中，第一级反应结晶罐中温度控制在0-15℃，控制第一级反应结晶罐中的物料pH值在6.0-6.8，进行降温结晶；所述第一级反应结晶罐中添加成品晶体；

（3）二级反应结晶：将第一级反应结晶罐中物料通过混合器进一步与酸性溶液混合后，进入第二级反应结晶罐，控制第二级反应结晶罐中的物料pH值在5.1-6.0，进行控温结晶；控温结晶为加热回融；

（4）N级反应结晶：多次分级调节温度和pH值，重复步骤（2）和步骤（3）过程后，经脱水处理得到晶体成品；

相邻每前一级的反应结晶罐内的pH值均大于或等于下一级的反应结晶罐内的pH值；每前一级的反应结晶罐与下一级的混合器之间均设置有晶体出料口。

2.根据权利要求1所述的适用于反应结晶过程的多级梯度连续结晶方法，其特征在于：所述酸性溶液选自盐酸、磷酸、乙酸、硝酸或硫酸水溶液中的一种。

3.根据权利要求1所述的适用于反应结晶过程的多级梯度连续结晶方法，其特征在于：所述独立成油罐采用反应结晶釜；反应结晶罐采用管式结晶器。

4.根据权利要求1所述的适用于反应结晶过程的多级梯度连续结晶方法，其特征在于：所述输送泵采用叶片式泵或容积泵。

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