KR101137682B1 - 용해도 조절에 의한 거대 결정입자의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 결정화 반응에 의해 얻어지는 결정을 용해하여 상대적으로 작은 결정입자를 제거하는 단계; 작은 결정입자가 제거된 반응물로부터 결정을 석출하는 단계를 포함하며, 상기 결정입자의 제거와 결정의 석출과정을 반복시행하여 결정의 크기를 성장시키는 것을 특징으로 하는 거대 결정입자의 제조방법을 제공한다.

Description

용해도 조절에 의한 거대 결정입자의 제조방법{Preparation method of massive crystalline particles by controlling the solubility}

본 발명은 결정의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 작은 결정입자를 제거하여 투입된 반응원료가 보다 큰 결정입자의 성장에만 사용되어 결정입자를 크게 성장시킬 수 있는 거대 결정입자의 제조방법에 관한 것이다.

결정화 반응은 어떠한 물질을 순수한 형태로 분리하기 위해 채택되어지거나, 입자의 크기나 형태가 조절된 결정을 얻기 위해 많이 사용되고 있다.

대부분의 결정화 공정에서 결정형성과정은 먼저 결정핵 (nucleation)이 형성되는 제 1결정화 단계와 이 결정핵으로부터 결정이 성장하는 제 2결정화 단계로 통상 2단계에 의해 수행되어진다. 하지만 종래의 일반적인 결정화 반응에 의하면 초기에 투입되는 많은 량의 반응물들이 결정핵의 형성에 주로 사용되어 결정이 크게 성장하지 못하게 되는 문제가 있어 왔다. 이는 결국 생성되는 결정입자가 작아 후단의 분리공정에서 결정을 순수분리하는데 어려움을 야기시키는 요인이 된다.

본 발명은 상기한 바와 같은 종래기술이 가지는 문제를 해결하기 위해 안출된 것으로, 그 목적은 반응물로부터 작은 결정입자를 제거하여 투입된 반응원료가 보다 큰 결정입자의 성장에만 사용되어 결정입자를 보다 크게 성장시킬 수 있는 거대 결정입자의 제조방법을 제공함에 있다.

상기한 바와 같은 기술적 과제는 본 발명에 따른 다음과 같은 구성에 의해 달성된다.

(1) 결정화 반응에 의해 얻어지는 결정을 용해하여 상대적으로 작은 결정입자를 제거하는 단계; 작은 결정입자가 제거된 반응물로부터 결정을 석출하는 단계를 포함하며, 상기 결정입자의 제거와 결정의 석출과정을 반복시행하여 결정의 크기를 성장시키는 것을 특징으로 하는 용해도 조절에 의한 거대 결정입자의 제조방법.

(2) 상기 (1)에 있어서, 결정의 용해 및 석출과정은 반응물의 pH를 조절하여 수행되어지는 것을 특징으로 하는 용해도 조절에 의한 거대 결정입자의 제조방법.

(3) 상기 (2)에 있어서, 결정의 용해 및 석출과정은 반용매와 용매를 교대로 반응물에 주입하여 수행되어지는 것을 특징으로 하는 용해도 조절에 의한 거대 결정입자의 제조방법.

(4) 상기 (1)에 있어서, 결정입자가 되는 물질은 아미노산 또는 핵산인 것을 특징으로 하는 거대 결정입자의 제조방법.

(5) 상기 (1)에 있어서, 결정화 반응은 내부 교반봉의 회전에 의해 제공되는 테일러와류가 공급되어지는 연속식 반응기에서 수행되어지는 것을 특징으로 하는 거대결정입자의 제조방법.

본 발명의 상기 구성에 의하면, 결정의 용해 및 석출과정을 반복적으로 수행함으로써 직경이 작은 결정입자를 제거하여 투입된 반응원료가 보다 큰 결정입자의 성장에만 사용되어 결정입자를 크게 성장시킬 수 있다. 이에 따라 후속하는 고액분리공정에서의 결정의 분리가 용이해지는 효과가 있다.

도 1은 반응물의 pH에 따른 용해도의 차이를 나타내는 그래프이다.
도 2는 본 발명에 따라 pH를 조절하여 거대결정입자를 얻는 과정을 나타내는 설명도이다.
도 3은 본 발명에 사용될 수 있는 비연속식 결정화 반응기의 개략적인 구성도이다.
도 4a,4b는 본 발명에 사용될 수 있는 연속식 결정화 반응기의 개략적인 구성도이다.
도 5는 본 발명에 따른 반응과정을 이용하는 전체 결정화 분리공정 시스템의 구성도이다.
도 6은 pH 조절에 의한 본 발명에 따른 반응과정에 의해 얻은 결정입자의 크기를 측정한 결과이다.
도 7은 용매/반용매 첨가에 의한 본 발명에 따른 반응과정에 의해 얻은 결정입자의 크기를 측정한 결과이다.

이하, 본 발명의 내용을 도면에 도시되어 있는 실시예를 참조하여 보다 상세하게 설명하기로 한다.

본 발명은 결정화 반응에 의해 얻어지는 결정을 용해하여 상대적으로 작은 결정입자를 제거하는 단계; 작은 결정입자가 제거된 반응물로부터 결정을 석출하는 단계를 포함하며, 상기 결정입자의 제거와 결정의 석출과정을 반복시행하여 결정의 크기를 성장시키는 것을 특징으로 하는 거대 결정입자의 제조방법을 포함한다.

본 발명에 따른 거대결정의 제조방법은 결정화 반응에 관여하는 특정 인자를 조절함으로써 상대적으로 작은 결정입자를 제거하여 보다 큰 결정입자의 성장을 주된 반응으로 유도한다. 본 발명에 사용될 수 있는 인자로는 온도, 압력, pH, 반용매와 용매의 첨가량 등이 있으며, 이들의 조절을 통해 본 발명의 목적은 달성될 수 있다.

본 발명에서는 바람직하게는 pH, 반용매와 용매의 첨가량을 조절하는 것에 의해 거대결정입자를 제조하는 방법을 선호한다.

먼저, 도면을 참조하여 반응액의 pH를 조절하여 거대결정 입자를 얻는 과정에 대하여 설명하고자 한다.

도 1은 특정한 반응물의 pH에 따른 용해도의 차이를 나타내고 있다. 이에 의하면 pH가 산성 또는 염기성의 영역에 이르면 용해도가 증가하여 결정이 용해되며, 중성영역에 이르면 용해도가 감소하여 다시 결정으로 석출되어진다. 본 발명에서는 이와 같은 pH에 따른 용해도의 특성을 이용하여 거대 결정입자를 제조하는 방법을 제안하는 것이다.

도 2는 상기 도 1에 제시된 바와 같은 특성을 이용하여 pH를 조절하여 거대결정입자를 얻는 과정을 나타내는 설명도이다. 먼저 단계 Ⅰ에서 결정화 반응을 통해 형성된 결정입자가 크기순으로 작은 입자 (1), 중간크기 입자 (2), 큰 입자 (3)의 순으로 생성된 것으로 한다.

단계 Ⅱ에서는 이들 결정입자들을 함유한 용액의 pH를 염기성, 또는 산성 영역으로 천이하여 용해도를 증가시킨다. pH 조절을 위한 각종 시약이 사용되어질 수 있다. 예를 들어, 산성으로 조절하기 위해서는 각종 유기산 (예로는 구연산, 아세트산, 젖산 등)또는 무기산 (예로는 염산, 황산, 인산, 질산 등)과 이들의 염이 이용될 수 있다, 또 용액을 염기성으로 조절하기 위한 pH 조절제로서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 또는 수산화마그네슘 등이 사용될 수 있다.

이들 pH 조절제의 첨가에 의해 작은 입자 (1)는 완전히 용해되어 제거되어진다. 마찬가지로 이 단계에서는 중간크기 입자 (2)와 큰 입자 (3)도 다소 용해되기는 하지만 크기만 다소 감소될 뿐 입자는 용액내에 남아 있게 된다.

단계 Ⅲ에서 용액의 pH를 중성영역으로 천이시켜 용액내에 잔류하는 결정입자가 될 물질들이 상기 중간크기 입자(2) 및 큰 입자 (3)의 표면에 성장하여 결정입자의 크기가 단계 Ⅰ에서 보다 크게 되도록 반응을 조절한다. 이때 부분적으로 작은 새로운 결정입자 (1’)가 생성되어진다.

단계 Ⅳ에서 다시 이들 결정입자들을 함유하는 용액의 pH를 염기성 또는 산성으로 천이시켜 용해도를 높이고, 결과적으로 작은 결정입자(1’)를 제거한다. 이때 이보다 큰 결정입자 (2, 3)들 역시 약간의 크기가 감소하게 된다.

단계 Ⅴ에서 용액의 pH를 다시 중성영역으로 천이시켜 용액내에 잔류하는 결정이 될 물질이 위 결정입자들의 성장에 사용될 수 있도록 조절한다. 이때 새로운 결정입자 (1”)가 함께 성장하지만 결과적으로 반응 초기에 존재하는 보다 큰 결정입자 (2, 3)는 거대 결정입자로 성장하게 된다.

위 단계 Ⅰ 내지 Ⅴ를 통해 알 수 있듯이, 반응용액의 pH를 조절하는 것에 의해 간단하게 반응물들이 결정핵의 성장에 사용되는 것보다는 주로 결정입자의 성장에 사용되도록 함으로써 거대 결정입자를 얻는 것이 가능해짐을 알 수 있다.

이러한 과정은 반용매와 용매를 번갈아가며 투입함으로써 결정의 석출양상을 변화시키는 것에 의해서도 동일하게 달성될 수 있다.

예를 들면, 반용매로 메탄올을 사용하고 용매로 물을 사용할 경우, 반응물에 반용매로 메탄올을 투입하여 결정을 석출시키고, 이후 용매로 물을 사용하여 작은 크기의 결정입자들을 제거할 수 있다. 이때 보다 큰 입자들은 위 도 2의 단계 Ⅱ에서와 같이 크기가 조금 감소하게 된다.

다음에 도 2의 과정 Ⅲ에서와 유사하게 메탄올을 용액에 첨가하여 반응물이 결정입자의 성장에 사용되게 한다. 이때 작은 결정입자도 마찬가지로 형성된다. 이와 같은 과정을 반복적으로 수행하는 것에 의해 도 2에서와 유사하게 거대 결정입자를 얻을 수 있다.

본 발명에 사용가능한 반용매 및 용매의 조합에는 특별한 한정을 요하는 것은 아니다. 즉, 결정이 될 반응물에 따라 적의 선택되어질 수 있는 것으로, 결정을 성장시키고자 하는 물질에 대한 용해도가 낮거나 불용해성인 용매라면 본 발명에서의 반용매로 사용이 가능하며, 그 종류에 특별한 제한은 없다. 또한, 용매의 경우에도 결정을 성장시키고자 하는 물질에 대한 용해도가 우수한 것으로 확인된 것인 한 이에 대하여도 그 종류에 특별한 제한은 요하지 않는다.

또한 반응물이 될 수 있는 물질의 종류도 특별히 한정되지는 않는다. 예를 들어, 결정화 반응에 의해 얻어질 수 있는 어떠한 반응물도 포함되며, 여기에는 각종 아미노산 (트립토판, 타이로신, 라이신, 알라닌, 메티오닌, 페닐알라닌, 류신, 이소류신, 글라이신, 발린, 아르기닌, 아르기네이트, 글루타민, 글루타메이트, 세린, 트레오닌 등의 아미노산 또는 이들의 유도체), 핵산 (구아노신모노포스페이트, 사이토신모노포스페이트, 아데노신모노포스페이트, 타이민모노포스페이트 등의 핵산 또는 이들의 유도체), 단백질 (올리고펩타이드, 폴리펩타이드를 포함), 벤조산, p-크실렌, 클로로벤젠 등과 같은 유기화합물 뿐 아니라, 황산구리, 염화나트륨, 아세트산나트륨, 크롬산 칼륨, 황산나트륨, 아세트산 칼슘, 크롬산나트륨, 아세트산 바륨 등의 무기 금속염 등도 포함될 수 있다. 결과적으로 특정한 조건하에 과포화 상태에서 결정으로 석출될 수 있는 어떠한 물질도 본 발명에서는 사용될 수 있다.

상기와 같은 반응은 결정의 용해도에 영향을 주는 다른 조절인자의 조절에 의해서도 동일하게 달성될 수 있다.

본 발명에 따른 상기 결정화 반응은 연속식 또는 비연속식 반응을 통해서 수행되어질 수 있다.

도 3에 도시된 바와 같은 비연속식 결정화 반응에 대하여는 종래의 배치식 결정화 반응기 (11)를 그대로 사용할 수 있다는 점에서 장치의 설치비용면에서 유리하다. 하지만 이러한 결정화 반응기는 매번 반응에 필요한 원료를 투입하고 교반기 (12)로 혼합하여 반응에 의해 얻어진 결정을 함유한 용액 (13)을 회수하는 과정을 일일이 수행해야 한다는 점에서 시간이나 절차면에서 번거로움이 있다.

연속식 결정화 반응의 수행을 위해서 다양한 반응기들이 고려될 수 있다. 이러한 반응에 적합한 장치의 예로는 본 발명자들에 의해 고안된 바 있는 도 4의 쿠에트 테일러식 결정화 반응기를 들 수 있다.

도 4a는 본 발명에 적용가능한 반응기의 구체적인 구성도로서, 반응조 (21), 교반봉 (22), 적어도 하나 이상의 결정화 반응물의 투입구 (23), 결정의 배출구 (24), 필요에 따라 결정화를 위한 시드 또는 기타 첨가제 (pH 조절제, 반용매 등)의 투입을 위한 투입구 (25), 반응조에 열을 공급하는 열공급부 (26)를 포함하고 있다. 부호 27은 반응조 내부 공간을 나타낸다. 이러한 반응장치는 특히 연속식 결정화 반응을 수행하기에 적합하다.

반응조 (21)는 전체적으로 둥근 원통형상으로 구성되어질 수 있다. 교반봉 (22)은 형태상 특별한 제한을 두지는 않지만 반응물을 균일하게 혼합하고 결과적으로 반응물의 온도를 균일하게 조성하기 위해 둥근 원통형상으로 구성할 수 있다. 교반봉 (22)은 그 내부에 공간을 두거나 두지 않을 수 있다. 일반적으로 내부에 공간을 두는 경우는 주로 열전달매체를 함유하여 반응물의 온도를 제어하기 위한 용도로 사용되어질 수 있다.

교반봉 (22)은 반응조 (21)의 중심축에 위치하여 회전할 수 있게 구성하는 것이 좋다. 이를 위해 교반봉 (22)의 일측 단부에 회전모터가 연결되어질 수 있다. 또한 교반봉 자신이 회전하는 것이 아닌 반응조를 회전하는 것에 의해서도 실질적으로 동일한 효과를 기대할 수 있다.

교반봉 (22)의 회전속도가 임계치 이상을 나타내면 교반봉 주위의 유체들이 회전축으로부터 연직방향으로 원심력을 받아 이동하고 이에 의해 테일러 와류가 형성된다. 이에 의해 유동은 매우 규칙적이고 온도분포가 매우 균일한 상태를 얻을 수 있으며, 또한 균일한 결정의 입자크기를 얻는 것이 가능해진다.

교반봉 (22)의 회전운동에 따라 용액에서 테일러 와류가 형성되는 과정은 도 4b에 의해 설명된다. 이에 의하면 반응조 (21) 내에서의 유체의 흐름은 교반봉 (22)의 축을 따라 주기적으로 배열되는 와류 셀들로서 특성화되어질 수 있다. 예를 들어, 교반봉 (22)과 반응조 (21) 사이 공간에 유체가 흐를 때 교반봉 (22)이 회전함에 따라 원심력에 의해 교반봉 부근의 유체들이 고정된 반응조의 방향으로 나가려는 경향을 가지게 된다. 이로 인해 유체층이 불안정하게 되어 테일러 와류가 형성된다. 와류 영역은 교반봉 (22)의 회전속도가 임계치 이상일 때 나타난다. 각 흐름요소는 서로 반대방향으로 회전하는 고리모양의 와류쌍으로 이루어져 있다.

이와 같이 본 발명의 상기 반응장치에서는 테일러 와류를 이용함으로써 유동이 매우 규칙적이고 균일한 혼합을 얻을 수 있으며, 온도분포가 모든 영역에서 균일하여 균일한 입자크기의 결정을 얻는 것이 가능하다.

교반봉 (22)과 반응조 (21) 사이 공간인 반응공간 (27)에서는 반응물에 의한 결정화 반응이 진행되어진다.

결정화 반응물 투입구 (23)를 통해 유입된 반응물은 용액 또는 용융액의 형태로 반응조 내부공간 (27)을 유동하며, 이들은 결정화 반응을 위한 소정의 체류시간 동안 반응조 내부에 체류할 수 있다.

첨가제 투입구 (25)를 통해서는 pH 조절제 또는 반용매가 투입되어진다. 이러한 투입구 (25)는 하나 이상 설치될 수 있으며, 이 중 어느 하나를 반용매를 투입하는 것에 사용할 경우 나머지 여분의 투입구는 용매를 투입하는 용도로 제공되어질 수 있다.

반응온도를 제어할 필요가 있는 경우에는 온도의 제어는 반응조 (21)에 설치된 열공급부 (26)에 의해 공급되는 열량의 제어를 통해 이루어질 수 있다. 바람직하게는 상기 열공급부 (26)는 온열 자켓형태로 구현될 수 있다.

도 5는 본 발명에 따른 결정화 반응장치를 포함하는 결정의 분리공정시스템을 포함한다.

결정화되어질 반응물 (43)은 교반기 (41)에 의해 균일한 용액 상태로 액체펌프 (44)를 통해 본 발명의 반응장치 (45) 내로 유입된다.

필요에 따라 결정화를 위한 시드가 될 수 있는 물질 또는 pH 조절제나 반용매 (또는 용매)(42)가 교반기 (41)에 의해 균일한 상태에서 액체펌프 (44)를 통해 마찬가지로 결정화 반응장치 (45) 내에 유입될 수 있다.

결정화 반응장치 (45) 내에서 앞서 설명된 바와 같은 회전모터 (50)의 작동에 의한 교반봉의 회전에 의해 반응물에 테일러 와류를 제공하여 균일한 혼합을 가능하게 한다. 상기 도 2에 도시된 바와 같은 반응의 진행결과 형성된 거대 결정입자는 배출구로 배출되어진다.

이와 같이 분리된 결정들은 배출구를 통해 배출되어지고, 고액분리기 (46)로 이송되어 고순도로 정제된 결정화 원료를 얻게 된다.

상기 반응기에서 생성된 결정화 물질의 수소이온농도는 pH 미터 (47)를 이용해 측정할 수 있다. 고액분리기 (46)에 의해 분리된 고체 또는 액체의 결정화된 물질을 전도성 카본 테이프를 이용하여 재물대에 부착하고, 이는 형상과 개별 입자의 크기를 분석할 수 있는 전자현미경 (48)에 의해 분석되어질 수 있다.

또, 고액분리기 (46)에 의해 분리된 고체 또는 액체의 결정화된 물질은 초음파를 이용하는 입도분석기 (49)에 제공되어질 수 있으며, 결정은 물리적인 약한 인력으로 합체된 상태이므로 매분마다 입도분석하여 특정시간이 경과할 때 입도에 더 이상의 변화가 없거나, 강한 힘으로 결합된 응집체는 초음파에 의해 분리되지 않으므로 이에 의해 응집 결정의 크기를 측정할 수 있다.

이하 본 발명의 내용을 실시예를 통하여 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들은 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위한 것으로 본 발명의 권리범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1> pH 조절에 의한 거대 결정입자의 제조

80g/ℓ의 트립토판 용액에 대하여 초기 pH 2에서 5N NaOH를 첨가하여 pH를 7로 조절하였다. 도 6에 제시된 사진(좌)과 같이 중성영역에서 결정이 관찰되기 시작하였다. 그런 다음 용액의 pH를 12로 더 높여 결정을 용해한 후에 2N 황산을 첨가하여 다시 pH를 7로 중성화시킨 후의 트립토판 결정은 도 6에 제시한 바와 같다. 도 6의 우측 사진과 같이 pH를 조절함으로써 트립토판의 거대결정이 얻어지는 것을 확인할 수 있다.

<실시예 2> 반용매를 이용한 거대 결정입자의 제조

217.4g/ℓ GMP(Guanosine 5’-Monophosphate) 용액 230㎖를 교반속도 500rpm의 회분식 반응기에 넣고 반응기의 온도를 75℃로 조절하였다. 여기에 반용매로 메탄올을 1.5㎖/min의 비율로 주입하여 결정핵을 성장시켰다. 현미경을 이용하여 GMP 핵의 형성을 확인하였으며, 실험 시작 후 70여분 경에 결정이 관찰되었다. 이후 실험시작 후 97분 경에 용매로 증류수 10㎖를 주입하였다 (1차 스윙). 실험시작 후 102분 경에 위 결정을 함유한 용액에 메탄올 10㎖를 추가 주입하고, 110분경에 다시 증류수 10㎖를 주입하였다 (2차 스윙). 이후 실험시작 후 113분 경에 메탄올 10㎖를 추가적으로 주입하여 결정을 성장시켰다.

상기한 바와 같은 실험의 결과는 도 7에 나타내었다. 도 7에 의하면, 실험과정이 반복되어짐에 따라 결정입자의 크기가 점차적으로 증가하는 것을 확인할 수 있다. 이와 같이 본 발명에 따른 거대결정의 제조방법은 결정핵의 생성은 억제하면서 결정성장으로 반응을 주로 유도하여 요구되는 수준의 결정입자의 크기까지 성장 및 조절하는 것이 가능함을 알 수 있다.

비록 본 발명의 위 실시예가 회분식 반응기에 대하여 수행되고 있다 하여도 본 발명에서 제시한 바와 같은 연속식 반응장치를 이용할 경우 보다 효과적으로 거대결정입자를 제조할 수 있음은 당업자라면 용이하게 이해할 수 있을 것이다.

또한 상기와 같이, 본 발명의 바람직한 실시 예를 참조하여 설명하였지만 해당 기술 분야의 숙련된 당업자라면 하기의 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

21: 반응조
22: 교반봉
23: 반응물 투입구
24: 생성물 배출구
25: 첨가제 투입구
26: 온열 자켓
27: 반응공간
41: 교반기
42: 시드함유 용액
43: 반응물함유 용액
44: 펌프
45: 결정화 반응장치
46: 고액분리기
47: pH 미터
48: 전자현미경
49: 입도분석기
50: 회전모터

Claims (3)

1. 결정화 반응에 의해 얻어지는 결정을 용해하여 상대적으로 작은 결정입자를 제거하는 단계; 및 상기 작은 결정입자가 제거된 반응물로부터 결정을 석출하는 단계를 포함하며,
   상기 결정의 용해 및 석출과정은 내부 교반봉의 회전에 의해 제공되는 테일러와류가 공급되어지는 연속식 반응기내에서 반용매와 용매를 교대로 반응물에 주입하여 수행되어지며,
   상기 결정입자의 제거와 결정의 석출과정을 반복시행하여 결정의 크기를 성장시키는 것을 특징으로 하는 거대 결정입자의 제조방법.
2. 제 1항에 있어서, 결정입자가 되는 물질은 아미노산 또는 핵산인 것을 특징으로 하는 거대 결정입자의 제조방법.
3. 삭제

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