KR19990077903A - 입도 분포 제어 결정 석출법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 종래 방법의 결점이 없이 뛰어난 입도 분포 제어 결정 석출법을 제공한다.

진공 농축 결정 석출법에 의한 결정의 석출시, 결정 석출 모액을 농축시키는 도중에 슬러리의 온도를 주기적으로 상승 및 하강시킴을 특징으로 하는 입도 분포 제어 결정 석출법이 제공된다.

Description

입도 분포 제어 결정 석출법{A method of the crystallization for controlling the size distribution of particles}

본 발명은, 진공 농축 결정 석출법, 보다 상세하게는, 결정 석출 모액을 농축시키는 도중에 슬러리의 온도(제품 온도)를 주기적으로 상승 및 하강시킴으로써 입도 분포 범위가 좁고 입도를 갖춘 결정을 취득할 수 있는 진공 농축 결정 석출방법에 관한 것이다.

입도 분포 범위가 좁고, 입도가 갖추어진 결정을 취득할 수 있는 입도 분포 제어 결정 석출법은, 예를 들면, 하기의 경우 유용하고, 따라서 뛰어난 입도 분포 제어 결정 석출법의 개발이 기대되는 바가 크다: (1) 제품 결정에 입도 규격이 있는 경우, 석출 결정의 입도가 규격 내에 들어가도록 결정 석출을 제어함으로써 제품의 수율을 향상시키며, (2) 미세 결정의 발생을 억제하도록 결정 석출을 제어함으로써 석출 결정의 응고액 분리성을 향상시키고, 추가로 (부착 모액의 감소에 의해) 순도를 향상시키며, (3) 마찬가지로 분리성을 향상시킴으로써, 분리 소요시간을 줄여, 추가로 생산성을 향상시키고, (4) 여과용 직물을 사용하는 응고액 분리에서는 분리 조작을 되풀이하면, 통상 여과용 직물 위에 가압 조밀화한 베드층이 남아, 서서히 분리성이 불량하게 된다. 이 때문에, 세정 등으로 분리성을 회복시킬 필요가 있으나, 이 때 세정액에 이행(移行)한 부분은 손실이 된다. 결정 분리성이 좋으면, 이러한 손실이 감소하고, 수율이 향상하여, 추가로 생산성 향상에 기여하는 것 등의 이점이 있을 수 있다.

그런데, 입도 분포 제어 결정 석출법으로서는, 종래, 예를 들면 다음과 같은 방법이 제안되어 있다.

(a) 일본국 특허공보 제(소)49-29,821호에 기재된 방법:

이 방법은, "알루미나질 광물에서 황산처리법에 의해 알루미나 부분을 추출하여, 추출액으로부터 양질 결정의 황산알루미늄을 제조하는 방법에 관한 것"이고, 구체적으로는, "알루미나질 광물을 황산 처리하여 얻은 고온의 황산 산성인 황산알루미늄 용액의 일부를 냉각하여 황산알루미늄의 결정을 석출하는 제1 공정, 황산알루미늄이 결정 석출된 용액의 온도를, 그 중의 결정이 일부 용해하는 정도로 승온하여 특정시간 유지하고, 다음에 다시 냉각하여 결정을 석출하고, 이 조작을 되풀이하여 얻은 육각형 판 형태의 결정을 얻는 제2 공정 및 얻어진 육각형 판 형태의 결정을, 제1 공정에서 얻어지는 황산알루미늄 용액의 잔부(殘部)의 포화 또는 포화에 가까운 황산 산성 용액에 가하여, 육각형 판 형태의 황산알루미늄 결정을 석출하여 분리하는 제3 공정과의 결합으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 황산알루미늄의 제조방법"이다.

그리고, 이 방법에 의하면, "알루미나질 광석으로서 알루미나 분획이 높은 것을 선택할 필요는 없고, 또한 생성하는 황산알루미늄의 결정은 두께가 있는 육각형 판 형태로, 투과성이 양호하고, 결정에 부착하는 불순물은 세정에 의해 용이하게 제거된다"라고 기재되어 있다.

(b) 일본국 공개특허공보 제(소)62-247,802호에 기재된 방법:

이 방법은, "회분식의 냉각 결정 석출방법에 관하여, 특히, 보다 입자가 큰 결정을 얻는 방법에 관한 것"이고, 구체적으로는, "회분식 냉각 결정 석출에 있어서, 냉각을 개시하여, 용질의 일부가 결정으로 석출된 뒤, 냉각을 중지하여 가열 승온하고, 석출한 결정이 완전 용해하기 전에 가열을 중지하여, 다시 냉각하는 것을 특징으로 하는 결정 석출방법"이다.

그리고, 이와 같은 방법을 제안하는 이유에 관해서는, "회분식 냉각 결정 석출에 있어서, 결정을 크게 하기 위해서 취하는 종래의 방법으로서는, 냉각속도의 조절, 용질농도의 조절, 용매조성의 조절 등이 취하여지고, 다음에는 결정 매개제에 대한 검토도 이루어지는 경우가 있다. 그러나, 이들 방법을 검토하여도, 개선되지 않는 경우나, 조성, 농도의 변경이 가공상 곤란하여 검토의 여지가 없는 경우는 제조가 불가능하여질 우려가 있는" 바, 이 방법은, "상기의 문제점을 해결한 간편하고, 이용 가능성이 높은 결정 석출방법"으로 여겨지고 있다.

(c) 일본국 공개특허공보 제(평)5-111,602호에 기재된 방법:

이 방법은, "설탕 등의 제조에 필요한 입도가 균일한 결정 입자를 결정 석출 시키는 방법에 관한 것"이고, 구체적으로는, "용액으로부터 결정 입자를 결정 석출하는 결정 석출방법에 있어서, 결정관 내에서 결정 석출하여, 당해 결정관 내에 부착시킨 입도계에 의해 상기 결정 입자의 입도 분포를 측정하여, 상기 입도 분포에 있어서의 입자수가 소정 값을 넘은 것을 검출하고, 당해 검출에 근거하여 상기 용액의 과포화도를 저하시키는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 결정 석출 방법"이다.

그리고, 이와 같은 방법을 제안하는 이유에 관해서는, 다음과 같이 기재되어 있다. 즉, 예를 들면, 종래의 설탕의 결정 석출 방법에서는, "균일한 입자직경의 결정 입자를 효율적으로 얻는 것은 곤란하다. 즉, 결정 석출 시간을 단축하기 위해서는, 용액의 과포화도를 높여 결정 입자의 성장속도를 빠르게 할 수 있다. 그런데, 용액의 과포화도를 너무 높이면, 종자 결정 이외에 새롭게 발생한 결정 핵인 허위 결정이 발생하여, 그 때문에 결정 입자의 입자직경이 불균일하게 된다. 발생한 허위 결정을 제거하기 위해서는, 용매를 용액에 첨가하는 것으로 과포화도를 감소시켜 허위 결정을 용해하여 제거할 수 있다. 그러나, 이와 같은 재용해를 허위 결정의 성장 이후에 수행하면, 재용해를 위한 시간이 필요해지며, 또한, 목적하는 결정 입자도 재용해된다. 이 때문에, 전체의 결정 석출 시간이 증가하여 효율적인 생산을 할 수 없다. 따라서, 결정 석출의 상황을 관찰하면서, 용매·용액을 가하거나 또는 제거함으로써 최적의 과포화도에 용액을 제어하는 것이, 균일한 입자직경의 결정 입자를 효율적으로 얻기 위해서는 중요하게 된다. 종래는, 작업자의 육안에 의한 관찰과 경험에 의존하여 결정 석출을 해왔다. 또는, 자동화 때문에 결정 입자의 밀도·직경과 상관하는 점도를 점도계로 측정하는 것으로, 과포화도를 제어하고 있었다. 그러나, 이와 같은 제어로서는 결정 석출 공정의 재현성이 부족하다고 하는 문제점이 있었다. 또, 입자의 침강속도를 측정하는 등의 종래의 입도계로서는 결정관 내의 용액 중의 결정입자를 정확하게 측정할 수 없다. 이것은, 측정시에 용액 및 결정 입자를 결정관에서 꺼내면, 온도 등이 변화하기 때문에 과포화도가 변화하여, 결정 입자의 용해·성장이 일어나기 때문"인 바, 이 방법은, "상술한 문제점을 해결한 것으로, 그 목적은, 재현성이 좋고 균일한 입자직경의 결정 입자를 효율적으로 얻는 결정 석출 방법을 제공하는 데에 있다"고 한다(동 공보 단락 0003 내지 0007 참조).

그러나, 종래 제안되어 있는 이와 같은 입도 분포 제어 결정 석출법은, 또 여러 가지의 문제점이 있어(후술), 추가적인 개량이 기대되고 있다.

위에 기재한 종래 기술의 배경하에, 본 발명은, 종래 방법의 결점이 없는 뛰어난 입도 분포 제어 결정 석출법의 제공을 목적으로 한다.

도 1은, 온도 스윙 조작에 있어서의 온도 패턴을 나타낸다.

도 2는, 온도 스윙법에 있어서의 조작 농도와 용해도의 관계를 나타낸다.

도 3은, 온도 스윙 효과 측정장치를 도시한다(실험예 1).

도 4는, 실험 흐름도를 나타낸다(실험예 1).

도 5는, 모델 결정 등의 입도 분포를 나타낸다(실험예 1).

도 6a는, 제1 조건하에서의 입자수의 시간 경과에 따른 변화를 나타낸다(실험예 1).

도 6b는, 제1 조건하에서의 입도 분포의 시간 경과에 따른 변화를 나타낸다(실험예 1).

도 7a는, 제2 조건하에서의 입자수의 시간 경과에 따른 변화를 나타낸다(실험예 1).

도 7b는, 제2 조건하에서의 입도 분포의 시간 경과에 따른 변화를 나타낸다(실험예 1).

도 8은, 온도 진폭의 차이와 2차 핵 발생 온도와의 관계를 나타낸다(실험예 1).

도 9a는, 제3 조건하에서의 입자수의 시간 경과에 따른 변화를 나타낸다(실험예 1).

도 9b는, 제3 조건하에서의 입도 분포의 시간 경과에 따른 변화를 나타낸다(실험예 1).

도 10a는, 제4 조건하에서의 입자수의 시간 경과에 따른 변화를 나타낸다(실험예 1).

도 10b는, 제4 조건하에서의 입도 분포의 시간 경과에 따른 변화를 나타낸다(실험예 1).

도 11a는, 제5 조건하에서의 입자수의 시간 경과에 따른 변화를 나타낸다(실험예 1).

도 11b는, 제5 조건하에서의 입도 분포의 시간 경과에 따른 변화를 나타낸다(실험예 1).

도 12는, 결정 사진(×1)을 나타낸다(실험예 1).

도 13a는, 농축 결정 석출에 있어서의 온도 패턴을 나타낸다(실시예 1).

도 13b는, 농축 결정 석출에 있어서의 온도 패턴을 나타낸다(실시예 1).

도 13c는, 농축 결정 석출에 있어서의 온도 패턴을 나타낸다(실시예 1).

도 13d는, 농축 결정 석출에 있어서의 온도 패턴을 나타낸다(실시예 1).

도 13e는, 농축 결정 석출에 있어서의 온도 패턴을 나타낸다(실시예 l).

도 14는, 제품의 입도 분포를 나타낸다(실시예 1).

도 15는, 결정의 사진(×26)을 나타낸다(실시예 1).

본 발명자는, 상기 기재의 목적을 달성하도록 예의 연구한 결과, 결정 석출 모액을 농축하여 결정을 석출하는 경우 농축 도중 슬러리의 온도(제품 온도)를 주기적으로 상승 및 하강시킴으로써 입도 분포 범위가 좁고 입도가 갖추어진 결정을 취득할 수가 있음을 발견하여, 이와 같은 식견에 근거하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은, 진공 농축 결정 석출법에 의해 결정을 석출하는 경우 결정 석출 모액의 농축 도중 슬러리의 온도를 주기적으로 상승 및 하강시키는 것을 특징으로 하는 입도 분포 제어 결정 석출법에 관한 것이다.

이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.

어떤 물질의 용액으로부터 그 물질을 석출하는 결정 석출 방법에는, 주지된 바와 같이, 농축 결정 석출법 및 냉각 결정 석출법 등이 있다. 본 발명의 입도 분포 제어 결정 석출법은, 농축 결정 석출법에 속한다.

농축 결정 석출법은 대기압하에 개방계에서 행하여지는 것으로, 진공 농축 결정 석출로 불리는 진공 농축 결정 석출관을 사용하여 감압하에서 행하여지는 것과 대비되지만, 본 발명의 결정 석출법은, 슬러리의 온도(제품 온도)를 주기적으로 상승 및 하강시킴으로써 수행된다는 온도 제어의 견지에서, 진공 농축 결정 석출법으로 한정된다. 대기압하의 개방계에서는 대기압에 의해 비점이 정해져, 임의로 온도를 높고 낮게 할 수 없기 때문이다. 이하, 본 발명의 농축 결정 석출법은, 먼저 설명한 바와 같이, 결정 석출 모액의 농축 도중 슬러리의 온도를 주기적으로 상승 및 하강시키므로, 이것을 온도 스윙 (농축) 결정 석출법으로 약칭하는 경우가 있고, 또한, 이와 같이 온도를 주기적으로 상승 및 하강시키는 조작을 온도 스윙으로 약칭하는 경우가 있다.

농축 결정 석출법은 본질적으로 결정 석출 모액의 슬러리가 일정 온도로 수행되는 것이 통상이지만, 본 발명의 결정 석출법 또한 주기적으로 상승 및 하강되는 온도가 일정한 (상한 및 하한의) 범위내에서 변화되므로, 거시적인 관점에서 일정한 온도로 수행된다고 할 수 있다. 나아가, 농축 결정 석출은, 결정 석출 모액의 공급 방법(이것에는, 석출 결정의 배출 방법이 의존하게도 되지만)에 의해 연속식, 배치식 및 이것들의 중간 방식이라고도 페드 배치식(Fed-batch 식: 어느 시간에 연속식으로, 농축 결정 석출을 계속하면, 거기서 결정 석출 조작을 중단하고 결정 석출관내 슬러리를 전량 배출하여, 다시 다음의 결정 석출 조작를 개시하는 방식)으로 구별될 수 있지만, 본 발명의 결정 석출법 또한 이들 중의 임의의 어느 한 방식에 의해 행할 수 있다.

본 발명의 온도 스윙 결정 석출법은 농축 결정 석출 도중 농축관 내 온도(슬러리의 제품 온도)를 주기적으로 상승 및 하강시키며, 이러한 온도 스윙 조작에 있어서의 온도 패턴을 도 1에 나타낸다. 도면에 있어서 (a)는 승온 과정을, 그리고 (b)는 강온(냉각) 과정을 나타낸다.

또, 온도 스윙은 진공 농축관의 경우 배기라인 밸브에 의한 압력조정에 의해 용이하게 할 수 있다.

따라서, 온도 스윙에 의해, 진공 농축관 내에서는 용해와 석출이 되풀이된다. 이 때의 슬러리 액의 농도와 용해도의 관계를 도 2에 나타낸다.

도면에 있어서, (1) 승온시의 용해도 상승(과정(a))이, 농축 공급액(결정 석출 모액) 도입에 의한 농도상승을 상회하는 경우, 미포화상태가 되어 슬러리 결정의 일부가 용해된다. 이때, 미세 결정쪽의 중량/표면적이 작기 때문에, 미세 결정이 빨리 용해 소실된다. (2) 냉각하여 슬러리액 농도가 용해도 이상으로 되면(과정(b)), 과포화도에 따라, 결정 성장이 시작된다. 냉각이 진행하여, 과포화도가 상승함에 따라서 결정 성장속도 또한 상승한다. 이때의 슬러리액 농도는 준안정 과포화영역이기 때문에, 2차 핵의 자연발생은 거의 일어나지 않는다. (3) 재냉각, 농축에 의해 과포화도가 상승하면(과정(c)) 2차 핵 발생이 일어난다. 이 사이클을 되풀이하는 것으로, 미세 결정의 용해 및 준안정 과포화영역에서의 결정 성장이 일어나며, 그 결과, ((1)의 미세 결정 용해량) - ((3)의 2차 핵 발생량) 부분만 미세 결정이 감소한다. 이상이, 본 발명의 온도 스윙 결정 석출법에 의해 입도 분포가 제어되는 원리의 설명이다.

본 발명의 온도 스윙 결정 석출법으로 결정의 입도 분포에 영향을 주는 요인으로서, 온도 상하 폭(스윙폭 또는 진폭) 및 주기가 있다. 예를 들면, 온도상승은, 적어도, 통상의 농축 조작에 의한 (과포화) 농도상승보다 빠르게 용해도 상승이 일어나도록 해야 한다. 또한, 온도 상하의 주기 또는 스윙 폭은, 물질의 공급 속도(즉, 농축속도)에 맞춰서 소망하는 입도 분포에 적합한 범위로 설정하면 된다. 상기 요인을 이와 같이 조정하면, 통상의 간단한 배치식 감압농축관을 사용하여도 입도 분포 제어 결정 석출을 하는 것이 가능하다.

이와 같이, 본 발명의 온도 스윙 결정 석출법은, 간단한 감압 농축관(진공 농축관)에 있어서, 추가 설비를 필요로 하지 않으면서 농축시간 연장 등의 조작 조건의 변경 또한 없이, 온도 제어에 온도 스윙을 가할 뿐으로 입도 분포 제어 결정 석출을 할 수 있기 때문에, 극히 응용범위가 넓으며 또한 실용적인 것이다.

본 발명의 방법은, 용해도의 온도 의존성이 높은 물질의 결정 석출에 관해서 특히 유효하다.

이상, 본 발명의 온도 스윙 결정 석출법에 관해서, 그 요점을 설명하였으나, 이후에, 본 발명의 온도 스윙 결정 석출법에 대한 이해를 돕기 위해서, (1) 온도 스윙의 특수성, (2) 농축 결정 석출에 있어서의 온도 스윙의 특수성, (3) 냉각 온도 스윙과 농축 온도 스윙, 및 (4) 온도 스윙 결정 석출법을 실시하기 위한 조건설계 및 제어에 항을 나누어 부언한다.

(1) 온도 스윙의 특수성:

통상의 진공 농축 결정 석출에서는 다음의 이유에서 슬러리 온도(압력)를 일정하게 한다(덧붙이면, 진공 농축 결정 석출에서는 내부압력(기압)과 온도(슬러리 온도)는 1대 1로 대응한다). 즉, (a) 내부압력이 일정한 쪽이 슬러리액의 과포화를 일정하게 유지하기 쉽다. 급격한 과포화 증가가 일어날 가능성이 있는 조작은 일반적으로 미세 결정이 발생하기 쉽기 때문에 피한다. (b) 압력의 급격한 변화(저하)는, 돌발적인 비등에 의한 손실이 발생할 가능성이 있다. (c) 통상, 농축(증발)시키는 경우는, 저온(저압력)으로 행하는 편의 에너지 효율이 좋다. 그 때문에 진공 펌프를 사용하여, 기밀성을 꾀하는 등 장치가 가능한 한 저압으로 하는 것이 보통이고, 결과적으로 거의 일정 압력의 운전이 된다.

(2) 농축 결정 석출에 있어서의 온도 스윙의 특수성:

(a) 일정 압력 및 온도의 제어에 비해, 적극적으로 스윙시키기 위해서는, 특별한 제어를 필요로 한다(계측장치 면). 다만, 본 발명의 방법에 있어서는 이러한 제어를 극히 용이하게 수행할 수 있다.

(b) 농축 도중 미세 결정이 발생하는 것은 통상 피할 수 없다. 농축 온도 스윙에서는, 농축 도중 스윙을 반복함으로써, 연속적으로 미세 결정을 감소시킨다. 또한, 스윙시키는 것은, 온도 하강 도중 일정온도에서의 농축 결정 석출보다 큰 과포화가 발생하여, 미세 결정의 발생을 촉진할 가능성이 있다. 온도 스윙법에서는, 결정의 핵 형성에 대기 시간이 있는 것을 이용하여, 격렬한 핵 발생이 일어나기 전에 승온하는 것으로 미세 결정 증가를 억제한다(결정을 일으키는 핵이 안정 성장하기 전에 재용해한다).

(c) 미세 결정을 소실시키고 싶은 경우, 기존 기술에서는, 예를 들면 DTB 결정 석출관 등의 미세 결정만을 분리하여 용해하는 기능을 갖는 결정 석출관을 사용한다. 온도 스윙을 도입하면, 이와 같은 복잡한 장치를 추가하는 일 없이 간단한 장치로 수행되고, 위생성 향상, 세정회수 손실 감소 등의 이점이 있다. 이러한 점은 의약품의 배치 결정 석출에 특히 유리한 점이다.

(3) 냉각 온도 스윙과 농축 온도 스윙의 차이:

냉각 온도 스윙에서는, 결정 석출 도중에 반복하여 온도를 상승시키기 때문에 통상의 냉각 결정 석출에 비하여 에너지가 여분으로 필요하게 되며, 그 결과, 결정 석출 시간이 길어지게 되어 생산성이 저하한다고 하는 단점도 많다. 한편, 진공 농축 온도 스윙에서는 통상의 진공 농축 결정 석출에 비하여 거의 여분인 에너지는 필요로 하지 않고 결정 석출 시간도 거의 길어지는 일 없이 미세 결정을 소실시키는 것이 가능하며 단점이 거의 없다.

덧붙이면, 진공 농축 온도 스윙에서 냉각 온도 스윙과 같은 단점이 거의 없는 점을 상세하게 설명하면 다음과 같다. 즉, 농축시간은, 열 도입속도를 일정하게 하면, 총 소비 에너지의 차가 된다. 총 소비 에너지는, (농축 종료시 내부에너지 합계) - (농축 개시시 내부에너지 합계)가 된다. 온도 스윙(50 내지 60℃)하는 경우와 하지 않는 경우(50℃)에서, 농축 개시시의 상태가 함께 50℃로 같다고 하면, 소비 에너지의 차는 농축 종료시의 에너지의 차가 된다. 농축 종료시의 계(系)는 슬러리와 수증기의 상태이나, 슬러리의 액체 부분은 모두 같은 상태라 하면, 양자의 차는, 농축 종료시의 수증기 상태의 차가 된다. 수증기의 체적은 어느 것이나 같으나, 스윙하지 않는 경우는 증기온도 50℃인데 반해, 스윙하는 경우는 약 55℃의 증기가 된다. 엄밀하게는 이 차분만큼 스윙하는 편이 쓸데 없이 에너지를 소비한다. 스윙하지 않는 경우, 50℃에서의 증발열 569 cal/g의 에너지가 필요한 데 반해, 스윙하면 50℃ 증기를 55℃ 증기에 가열하는 약 2 cal/g만큼 많이 소비한다. 이 차는, 현실적으로 무시할 수 있는 차이기 때문에, 온도 스윙의 경우와 온도 스윙하지 않는 경우에서, 농축시간 및 소비 에너지는 모두 거의 같다.

(4) 온도 스윙 결정 석출을 실시하기 위한 조건설계 및 제어:

(a) 진공 결정 석출에서는 관내 압력(진공도)과 농축 온도(슬러리 온도)가 1대 1로 대응한다. 농축 결정 석출과 동시에, 관내 압력을 상승 및 하강시킴(배기밸브를 조절)으로써, 온도 스윙을 일으켜, 슬러리 중의 결정을 용해 또는 석출시킨다. 압력 조정은, 직접 압력 또는 온도를 모니터하여 연속적으로 수행하고, 급격하게 변화하지 않도록 한다. 급격하게 압력을 저하시키면 돌발적인 비등이 일어날 위험이 있다.

(b) 슬러리를 일시적으로 용해시키기 위해서, 승온 속도는 농축에 의한 농도 상승속도 이상으로 해야 한다. 승온 시간은 과포화상태에서 미포화상태에 달할 때까지 계속해야 한다. 미포화상태에 달하였는지의 여부는, 액체 부분의 농도의 상승 속도가 농축에 의한 농도상승을 넘어서 있는 지(결정이 용해하고 있는 지)로 확인할 수 있다. 액체 부분의 농도 상승속도는, 농도와 굴절율이 상관하는 물질(예: 아미노산, 당액 등)에서는, 농축관 내부의 굴절율을 모니터하는 것으로 알 수 있다.

(c) 냉각(압력저하)에서는, 냉각에 따른 미세 결정 발생을 최저한도로 억제하기 위해서, 결정 석출의 핵 형성 대기 시간을 고려하여, 발생 핵이 안정화되기 전에 되도록 빠르게 냉각하여, 승온 공정으로 이행해야 한다. 또한, 다음 승온 공정의 효과를 높이기 위해 냉각 종료시점에서, 거의 용해도까지 액의 농도를 저하시킨다. 냉각(압력저하) 조건 설정에는, 액 농도의 변화를 굴절율 등으로 모니터하고, 냉각 종료시점에서 거의 용해도까지 농도가 저하될 수 있는 가능한 빠른 냉각(압력저하)속도를 선택한다.

(d) 온도 폭에 관해서는, 소실시키고 싶은 입도 결정에 상당하는 양의 용질이 용해하는 조건을 승온시의 굴절율 증가에서 구하여 결정한다.

(e) 상기와 같은 조건은 당업자라면 극히 용이하게 실제 생산설비로 설정할 수 있고, 또한 실험실 또는 벤치 플랜트에서의 모의실험 속에서 수행할 수도 있다.

끝으로, 먼저 인용한 선행기술 문헌에 기재된 결정 석출 방법과 본 발명의 결정 석출 방법을 비교 설명하여, 본 발명의 결정 석출 방법의 추가적인 이해에 도움을 주고자 한다.

(a) 일본국 특허공보 제(소)49-29,821호에 기재된 황산알루미늄의 제조방법에서는, 결정 석출 모액에서의 종자 결정의 제조만을 온도 스윙 결정 석출법에 의하고 있는 것에 불과하다(제1 및 제2 공정). 종자 결정을 작성한 잔여인 목적 물질의 대부분은, 온도 스윙 결정 석출법 이외의 방법에 의하고 있다. 이것에서는, 목적 물질의 전부를 온도 스윙 결정 석출에 의하고 있는 본 발명의 온도 스윙에 의한 입도 분포 제어 결정 석출법의 효과를 거둘 수 없다. 또한, 이 공보에 기재된 방법은 냉각 결정 석출이어서, 본 발명의 진공 농축 온도 스윙 결정 석출과는 근본적으로 다른 것이다.

(b) 일본국 공개특허공보 제(소)62-247,802호에 기재된 결정 석출 방법은, 회분식의 냉각 결정 석출법이다. 이 방법의 포인트는, 냉각 결정 석출로 입자가 큰 결정을 얻는 것이 목적이고, 자연적으로 결정을 발생기켜 얻은 결정을 냉각과정에서 승온(온도 스윙)에 의해 미세 결정만 용해하여 종자 결정으로 하는 것이다. 이러한 방식으로는, 결정 석출 조작 진행 중의 2차 핵 발생에는 대응할 수 없다. 이에 대하여, 본 발명의 결정 석출법은, 농축 결정 석출법이고, 농축 결정 석출 진행 도중 발생을 피할 수 없는 연속적인 2차 핵 발생에 의한 미세 결정을 제거하는 것이 목적이기 때문에, 상기 공보에 기재된 결정 석출법과는 목적 및 조작 모두 다르다. 덧붙여, 진공 농축 결정 석출 온도 스윙에 있어서는, 먼저 설명한 바와 같이, 온도 스윙을 하여도, 온도 스윙을 하지 않는 종래의 진공 농축 결정 석출법과 소요 에너지에 거의 차가 없다. 그러나, 냉각 결정 석출법에서 온도 스윙을 채용하면 그렇지 않은 경우에 비하여 소요 에너지가 증대한다.

(c) 일본국 공개특허공보 제(평)5-111,602호에 기재된 방법의 포인트는, 2차 결정 발생의 조기 발견과, 이것을 용매첨가 등에 의해 용해 제거하는 데에 있다. 이 방법의 단점은, 용매량의 증대에 의해, 에너지 및 농축시간의 증대가 있는 것이다. 이에 대하여, 본 발명의 온도 스윙법에서는, 농축 도중 밸브 배기판 조작만으로 온도 스윙을 실현할 수가 있기 때문에, 이와 같은 단점이 생기지 않는다. 또한, 가열하면 미세 결정이 소실(용해)한다고 하는 것은 이미 알려져 있으나, 온도 스윙을 하면 온도저하시에 큰 과포화가 발생하여 미세 결정이 발생하지만, 온도 스윙법에서는, 이것을, 온도 스윙을 연속하여 주기적으로 하고, 또한, 스윙 폭을 조절하는 것으로 해결하고 있다.

(실시예)

이하, 실험예 및 실시예에 의해 본 발명을 더욱 설명한다.

실험예 1 (온도 스윙이 결정 입도에 주는 영향)

(1) 실험의 목적:

L-알기닌염산염(Arg·HCl)의 농축 결정 석출에 있어서, 농축 도중 온도 스윙을 수행함으로써 결정의 입도 분포의 변화를 확인하는 것과 온도 스윙의 몇 가지 요인의 변화가 결정 입도 분포에 주는 영향을 조사하는 것을 목적으로 하여, 이 실험을 수행한다.

(2) 실험방법

도 3에 나타낸 장치를 사용하여, 슬러리에 온도 스윙을 주고, 이것에 의한 입도 분포 및 결정 핵 수의 변화를 조사한다.

또, 교반 조건은, 회전 반경 2cm, 높이 1cm의 교반날개 끝에서 200rpm의 회전속도로 한다. 또한, 입자수 및 입도 분포의 모니터는, 레이저 센서 테크놀러지(LASER SENSOR TECHNOLOGY)가 공급하는「쓰브텍(TSUBTEC)」을 사용하여 행한다. 입도 분포 데이터는, 「쓰브텍」부속 구형 체적 환산처리장치를 사용하여 얻었다.

실험 흐름도로서, 도 4에 나타내는 흐름도를 설정한다. 이것에 관해서 상세히 기술하면, 50℃의 포화용액에 나중에 설명하는 모델 결정을 투입하여, 프로그램 온도제어로 온도 스윙을 주었다. 결정투입 용액은, 투입 결정이 용해하지 않도록, 완전한 포화용액 또는 약간의 과포화 용액이 바람직하다. 그래서, 포화용액에 가까운 액으로서, 60℃에서 60℃ 포화 상당의 결정을 용해하여, 50℃에 냉각하여 얻은 얇은 슬러리를 사용한다. 이 슬러리의 액체 부분은 포화용액에 가까운 것(약간 과포화)으로 사료된다.

여기에, 상기 모델 결정은, 어떤 로트의 Arg·HCl 제품의 체 분리 전의 것 80 중량부와 동제품의 125μm 이하의 체 분리 후의 결정(미세 결정) 20 중량부와의 혼합물이다. 체 분리 이전 제품과 미세 결정을 많이 포함하는 모델 결정의, 세이신 기업제 「로봇 쉬프터(ROBOT SHIFTER)」로 측정한 입도 분포를 도 5에 나타낸다.

그리고, 온도 스윙의 패턴은, 하기 표 1에 나타내는 제어를 목적으로 5가지 패턴으로 수행한다(제1 내지 제5 패턴).

(3) 결과와 고찰:

도 6a, 7a, 9a, 10a 및 11a에 온도(스윙의) 패턴(용기내 실측)과 입자수의 시간 경과에 따른 변화를 나타낸다. 또한, 이들 도면 중에 나타낸 (a) 내지 (d)의 시점에서의 입도 분포(입도 분포의 시간 경과에 따른 변화)를 도 6b, 7b, 9b, 10b 및 11b에 나타낸다.

또, 「쓰브텍」에서는, 교반 상태, 탐침(검출부) 위치 등의 차이에 의해 카운트 수(절대수)가 변화한다. 그래서 본 실험조건하에서는, 결정 응어리의 풀림, 약간의 결정 발생 등의 영향으로 결정 투입 뒤의 초기 5 내지 10분간 정도는 입자수가 안정하지 않고서 증가하기 때문에, 초기의 입자수 증가 피크의 입자수를 1로 하고, 그것에 대한 상대 카운트 수를 나타낸다.

(a) 온도 패턴 1;

도 6a에서, 승온으로 입자수가 감소하여, 냉각 중의 입자안정 상태를 거쳐, 2차 핵 발생에 의해 입자수가 약간 증가하는 모양이 관찰된다. 2차 핵 발생은 온도 스윙을 거듭할 때마다 적어진다. 이것은, 온도 스윙에 의해 용해속도가 빠른 미세 결정이 적어져, 1회 스윙마다 결정 용해량이 감소하기 때문이라고 생각된다. 도 6b에 있어서, 온도 스윙의 피크와 입자수의 골짜기는 일치하지 않는다. 이것은, 온도상승 종료시에 아직 포화용해도에 달해 있지 않고, 냉각 개시후도 용해가 진행하기 때문이라고 생각된다. 또한, 온도 스윙의 골짜기와 2차 핵 발생(입자수의 피크)도 일치하지 않는다. 이것은, 2차 핵 발생에는 대기 시간이 존재하여, 냉각 종료후(50℃), 10분 정도 지나고 나서 검출되기 때문이라고 생각된다. 온도 스윙을 반복하는 것으로, 100μm 이하의 결정이 감소하여, 큰 입자직경 피크가 성장하여 가는 모양이 관찰된다.

(b) 온도 패턴 2;

도 7a에 나타낸 제2 조건에서는, 도 6a에 나타낸 제1 조건에 비해, 2차 핵 발생이 냉각 직후에 일어나고 있다. 요컨대, 2차 핵 발생의 타이밍이 빠르다. 이것은, △C가 제1 조건보다 크기 때문에 냉각 중에 빨리 과용해에 달하기 때문이라고 생각된다(도 8 참조). 4회째의 냉각 뒤 50℃로 유지한다. 이 사이 카운트 수는 계속 상승한다. 이는, 제1 조건의 항목(a)에서 기술한 것과 같이 핵 발생의 대기 시간이 있기 때문이라고 생각된다.

도 6b에 나타낸 제1 조건하에 비하여 100μm 부근의 미세 결정은, 온도 스윙을 반복하여도 그다지 감소하지 않는다. 이는, 도 8에 나타내는 바와 같이, 온도 스윙의 진폭을 증대시킨 것으로, 2차 핵 발생시의 과포화도가 증대하여, 2차 핵 발생량도 증대하기 때문이라고 생각된다.

(c) 온도 패턴 3;

도 9a에 나타낸 제3 조건에서는, 제1 조건과 온도 스윙 진폭은 동일하였으나, 2차 핵 발생을 나타내는 카운트수의 증가가 제1 조건에 비해 냉각의 골짜기에 대하여 (냉각종료 부근에서) 시작되고 있다. 이는, 이미 기술한 바와 같이 핵 발생에 대기 시간이 존재하는 것을 증명하는 것이라 생각된다. 냉각속도 저하에 의해, 외관상의 과용해도가 저하하는 것이라고도 생각된다. 한편, 냉각속도를 크게 하는 것은, 슬러리를 준안정영역, 즉 안정 결정 성장상태에 두는 시간을 짧게 하는 것이 된다. 그러므로, 물성 및 결정 석출 조건에 의해 최적의 냉각속도가 있다고 생각된다.

도 9b에 나타내는 바와 같이, 제1 조건하에 비하여 냉각속도가 느리고, 2차 핵 발생량이 많기 때문에 100μm 부근의 미세 결정이 그다지 감소하지 않는다. 도 9a의 (d)의 시점에서는, 2차 핵 발생을 나타내는 카운트 수 증가가 거의 없었기 때문에, 동시점에서는 미세 결정율이 저하하고 있다.

(d) 온도 패턴 4 및 5;

도 10a 내지 11b에, 온도를 50℃ 또는 60℃의 일정조건에 둔 대조 조건의 입자수의 시간 경과에 따른 변화 및 입도 분포의 시간 경과에 따른 변화를 나타낸다.

입자수의 변화는, 제4 조건하에서는 증가 경향, 그리고 제5 조건하에서는 감소 경향이 관찰되었다. 제4 조건하에서 증가 경향이 있는 것은, 상기 실험 흐름도(도 4)에 나타낸 바와 같이 전처리로서, 60℃로 한번 승온하였기 때문에 50℃로 냉각후도 과포화상태가 계속되고 있기 때문이다. 제5 조건하에서 감소 경향이 계속되는 것은 원료 슬러리를 60℃로 투입하였으나 포화 농도에 달해 있지 않기 때문에, 서서히 용해가 진행하기 때문이다.

도 10b 및 11b에서 알 수 있는 바와 같이, 입도 분포는 모두 거의 시간 경과에 따른 변화는 없었다.

(e) 결정 사진;

제1 및 제4 조건에서의 실험종료 슬러리를 원심분리기로 응고액 분리하여 건조하여서 얻은 결정 사진(×1)을 도 12에 나타낸다. 일정온도 50℃에 유지한 제4 조건하의 경우(대조)에 비하여, 온도 스윙을 한 것(본 발명)은 입자직경이 대단히 대형화하고 있음을 알 수 있다.

(4) 실험의 정리:

Arg·HCl 결정을 포화용액 중에 현탁시켜 온도 스윙 조작을 함으로써 미세 결정을 삭감하여, 결정 입자직경을 증대시킬 수 있었다.

온도 스윙법의 효과는, 핵 형성 대기 시간, 결정 용해속도, △C(결정 용해량), 2차 핵 발생(양 및 속도), 결정 성장속도 등의 영향을 받는다. 이들은, 피 결정 석출 물질의 물성, 결정 석출 조건, 설비특성 등으로 결정된다. 필요에 따라 이와 같은 요인도 고려하여, 온도 스윙법의 파라미터(진폭 및 주기)를 결정할 수 있다.

실시예 1

본 발명의 입도 분포 제어 결정 석출법에 의해 Arg·HCl의 정제를 한다.

(1) 설명의 편의상, 종래 방법에 의한 진공 농축 결정 석출을 설명한다. 즉, 진공 농축관으로서, 기존의 약 25kL 용량의 진공 농축관을 사용한다. 농축은 페드-배치방식으로 하고, 농축 도중 슬러리액 양이 6.5kL로 유지되도록 Arg·HCl의 260g/L 용액을 공급한다. 또, 응축기는 바로메트릭 콘덴서를 사용한다.

(2) 이와 같은 종래 방법을 농축 조건으로서는 온도 스윙을 가한 이외는, 농축시간 등의 변경은 전혀 하지 않고 반복하는 것으로 본 발명의 결정 석출법을 실시한다. 온도 스윙을 위한 온도제어는 진공도 조정에 의해 수행한다. 단, 증기량은 종자 결정 도입 전이 약 2t/h, 그리고 종자 결정 도입 후가 약 1.3t/h로 저하시킨다. 이때의 농도 상승속도는 약 50g/L·h이다. 온도 스윙법의 효과를 내기 위해서는, 온도 스윙의 승온에 의한 농도 상승속도가 50g/L·h를 상회하는 것이 필요하다(먼저 설명한 온도 스윙법의 원리 참조). 공급 종료후 60℃에 승온하여 농축을 종료한다.

상기의 종래 방법 및 본 발명의 결정 석출법의 실시에 있어서, 종래 방법에 대한 본 발명의 효과를 확보하기 위해서, 농축 결정 석출 중의 온도 패턴 및 슬러리액 농도의 변화와 얻어진 제품결정의 입도 분포와의 관계를 조사한다.

온도 패턴 및 온도변화는, 농축관에 케이-패이턴츠(K-PATENTS)가 공급하는 라인 굴절율계를 설치하여 수행한다. 농도의 지표로서, 굴절율을 사용한다. Arg·HCl 농도(10 g/L)=굴절율(50℃)×0.98이었다. 50℃와 60℃에서의 굴절율 값의 변화도 확인하였으나, 차는 1% 정도에 불과하다.

결정 입도 분포는, 슬러리의 결정을 사이펀 필러로 분리하여, 코니컬 드라이어로 건조한 뒤, 체 분리 전에 세이신기업이 공급하는 제 「로봇 쉬프터」를 사용하여 측정한다. 나중에 도시하는 도 14 중의 각 플롯은, 각각의 입자직경에 상당하는 체 상의 중량 전체에 대한 비율을 나타내고 있다.

종래 방법에 의한 농축 결정 석출 및 본 발명 방법에 의한 농축 결정 석출을 포함해서 합계 5개의 로트(lot)[로트(1) 내지 (5)]의 결정 석출을 한다.

도 13a 내지 13e에 상기 5개의 로트 부분의 온도 패턴을, 그리고 도 14에 이들 로트의 결정 입도 분포를 나타낸다. 어느 것이나, 농축에 의한 농도상승에 의해서굴절율이 상승하여, 종자 결정 첨가후 잠시 뒤 결정 발생에 의해 굴절율 값이 저하하여 가는 모양을 확인할 수 있다. 도 15에는 로트(1)(종래 방법) 및 로트(2) (본 발명)의 결정 사진(×26)을 나타낸다.

부언하면, 도 13a의 로트(1)는 온도 스윙이 없는 종래 방법에 의한 로트이다. 입도 분포는, 100μm 부근 및 120μm 부근에 피크가 있는 종래 법에 의한 전형적인 패턴의 예이다. 100μm 부근의 결정은 약 10%에도 달하는 것이 있다.

도 13b의 로트(2)는, 100μm 부근의 결정량은 약 3%로 대단히 적고 전체적으로 입자직경도 크며, 온도 스윙 효과가 큰 본 발명의 로트이다. 이 로트의 온도 패턴은 49 내지 58℃(△T=9℃), 그리고 주기는 약 30분이었다. 초기의 농도 진폭은 20 g/L이고, 승온에 의한 상승 속도는 80 g/L·h이다. 농축에 의한 농축 상승이 50 g/L·h이기 때문에 이것을 상회하고 있게 된다.

도 13c의 로트(3)는 결정 발생후 수 시간은 로트(2)의 경우와 유사하나, 후반에 온도 스윙의 진폭은 작고, 주기는 커져, 로트(2)만큼 현저한 효과는 없었다. 이 것으로부터, 농축 후반에서도 2차 핵 발생이 일어나고 있다고 생각된다.

도 13d의 로트(4) 및 도 13e의 로트(5)는, 입도 분포에는 거의 변화가 없었다. 이는, 로트(4)에서는 주기가 크고, 그리고 로트(5)에서는 진폭이 작으므로, 승온시의 농도 상승속도가 농축에 의한 농도 상승을 밑돌아, 미세 결정의 소실이 거의 일어나지 않았기 때문이라고 생각된다.

도 15에 나타내는 사진으로부터도, 로트(2)에서는 온도 스윙에 의해 미세 결정이 거의 없게 되어, 입자직경이 대형화하고 있는 것을 알 수 있다.

이와 같은 결과로부터, 본 발명의 온도 스윙법은, 종래 것의 농축시간 등의 농축 조건의 변경 없이, 통상의 농축 조작에, 온도 스윙을 가할 뿐으로, 결정, 입자직경의 조정을 가능하게 함으로써, 미세 결정의 삭감 및 입자직경의 대형화가 가능하다는 것을 확인할 수 있다. 본 실시예에 있어서 채용한 조건 중에서는, 진폭 48 내지 59℃, 그리고 주기 30분의 온도 스윙이 가장 미세 결정이 적고, 결정 입자직경도 크다. 체 분리 이후 미세 결정율은 불과 3%까지 저하한다. 로트(2 내지 5)의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 온도 스윙법의 효과는, 온도 스윙의 진폭, 주기 등에 영향받기 때문에, 이들을 적절하게 선택할 필요가 있다. 또한, 온도 스윙법의 효과를 얻기 위해서는, 승온시의 농도 상승속도가 농축에 의한 농도 상승을 상회하는 것이 필요하다.

또, 본 실시예에 준하여 Arg·HCl 대신에 L-리신의 아세트산염(Lys·AcOH)을 대상으로 하여 농축 결정 석출을 한 경우도, 같은 입도 분포 제어의 효과를 거둘 수 있다. 단, 응축기로서 표면 응축기를 사용한다.

본 발명에 의하면, 먼저 설명한 바와 같이, 간단한 감압 농축관(진공 농축관)에 있어서, 추가 설비를 필요로 하는 일 없이, 또한 농축시간 연장 등의 조작 조건의 변경 없이, 온도 제어에 온도 스윙을 가할 뿐으로 입도 분포 제어 결정 석출을 할 수 있으므로, 극히 응용범위가 넓고 또한 실용적인 것이다.

Claims (1)

1. 진공 농축 결정 석출법으로 결정을 석출하는 데 있어서, 결정 석출 모액을 농축시키는 도중에 슬러리의 온도를 주기적으로 상승 및 하강시킴을 특징으로 하는 입도 분포 제어 결정 석출법.