CN1236657A - 粒度分布控制结晶法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种优异的粒度分布控制结晶法。该方法避免了现有方法的缺点,采用真空浓缩结晶法使结晶析出时,在结晶母液浓缩过程中,周期性升降浆温度(料温),进行粒度分布控制。

Description

粒度分布控制结晶法

本发明涉及一种真空浓缩结晶法。具体说，是在结晶母液的浓缩过程中，通过周期性升降浆温度(料温)，制备粒度分布范围窄、粒度均一晶体的真空浓缩结晶法。

制备粒度分布范围窄、粒度均一晶体的粒度分布控制结晶法，具有如下用途，所以，期待开发这种优异的粒度分布控制结晶法。前述用途可例举如下等。即：(1)在结晶制品有粒度规格要求的场合，通过控制结晶，使获得的析出晶体的粒度在规格内，可提高产品的产率。(2)控制结晶，可抑制微小结晶的产生，提高析出晶体时的固液分离性，从而提高产品的纯度(粘附母液减少)。(3)同样，由于分离性提高，分离所需时间减少，从而生产效率提高。(4)用滤布进行固液分离时，反复分离操作，通常在滤布上残存致密的滤饼，分离性缓慢下降。因此，需清洗等恢复分离性，这时，部分晶体转移至清洗液中，造成浪费。如结晶分离性好，可减少这种浪费，提高收率，进一步提高生产效率。

另外，作为粒度分布控制结晶法，以前曾提出如下例举的方法。

(a)、特公昭49-29821号公报记载的方法

这种方法涉及用硫酸处理法从铝矿石中提取铝组分，将结晶性好的硫酸铝从提取液中制备出来的方法。具体是，具有以下三道工序结合为特征的硫酸铝的制备方法。第一道工序用硫酸铝处理铝矿石，冷却所得的高温酸性硫酸铝溶液的一部分，使硫酸铝结晶析出；第二道工序将结晶析出硫酸铝的溶液温度升至其中的结晶部分溶解的程度，并保持一定时间，然后再冷却使结晶析出，反复进行这种操作得到六角片状结晶；第三道工序将得到的六角片状结晶加入到第一道工序所得到的其余部分的硫酸铝饱和或接近饱和的酸性溶液中，然后使六角片状的硫酸铝结晶析出并分离。

这种方法，无需选用富含铝组分的铝矿石，而生成的硫酸铝晶体具有一定厚度呈六角片状，过滤性好，晶体上粘附的不纯物容易洗净去除。

(b)、特开昭62-247802号公报记载的方法

这种方法涉及间歇式冷却结晶法，特别是制备较大晶体的方法。具体地，是具有以下特征的结晶法。在间歇式冷却结晶中，开始冷却，部分溶质结晶析出后，中止冷却加热升温，在析出的晶体完全溶解之前中止加热，然后再冷却。

提出这种方法的理由如下。在间歇式冷却结晶中，为制备较大晶体，以前采取调节冷却速度、溶质浓度和溶剂组成等方法，以至也有进一步研究调晶剂(媒晶剂)的情况。但是，即使进行这样的研究，仍存在着不能改善或改变组成、浓度在操作上困难，无研究余地的情况，以至于无法制备。而这个专利方法，简便地解决了上述问题，因此是适用性强的结晶方法。

(c)、特开平5-111602号公报记载的方法

这种方法涉及在砂糖等加工中，可以结晶析出所需粒度的均一结晶颗粒的方法。具体地，是具有以下工序特征的结晶方法：在从溶液中析出结晶颗粒方法中，在结晶罐内结晶，用罐内安装的粒度计测定上述结晶颗粒的粒度分布，当检测出上述粒度分布中粒子数超过所设定值，根据该检测，降低溶液的过饱和度。

提出这种方法的理由如下。即：例如，在以往的砂糖结晶方法中，高效地制备均一粒径的结晶颗粒是困难的。即：为缩短结晶时间，可提高溶液的过饱和度来加快结晶颗粒的成长速度。但是，溶液的过饱和度过高，在晶种以外将重新产生晶核-伪晶，造成结晶颗粒的粒径不均匀。为了除去产生的伪晶，可以向溶液中添加溶剂，减小过饱和度溶解除去伪晶。但是这种再溶解在伪晶成长后进行，需要再溶解时间，而目标结晶颗粒也被再溶解。因此，整体结晶时间增加，不能高效生产。因此，一边观察结晶状况，一边通过增加或减少溶剂或溶液，来控制溶液至最佳过饱和度，对于高效制备均一粒径的结晶颗粒是重要的。以往，操作人员目测和根据经验进行结晶。或者，为了自动化，用粘度计测定与结晶颗粒的密度和直径有关的粘度，从而控制过饱和度。但是，这种控制方法，存在着结晶过程的重复性差的问题。而且，通过以往的测定粒子的沉降速度等的粒度计，不能准确测定结晶罐内溶液中的结晶颗粒。这是因为，测定时溶液及结晶颗粒从结晶罐中取出，随温度等变化过饱和度变化，引起结晶颗粒的溶解·成长。这个专利方法，“解决了以上问题，其目的在于，提出了重复性好，高效制备均匀粒径的结晶颗粒的结晶法”(参照专利公报0003-0007段)。

但是，以前提出的这些控制粒度分布的结晶法，尚存在种种问题(后述)，有待进一步解决。

在前述现有技术背景下，本发明的目的在于提供一种避免现有方法缺点的，优异的粒度分布控制结晶法。

为达到上述目的，本发明人深入研究发现：浓缩晶析母液，使结晶析出时，在此浓缩过程中，通过周期性升降浆温度(料温(品温))，可制备粒度分布范围窄，粒度均匀的晶体。根据这种发现完成本发明。

即本发明涉及具有以下特征的控制粒度分布的结晶法。采用真空浓缩结晶法使结晶析出，在结晶母液浓缩过程中，周期性升降浆温度。

下面，详细说明本发明。

众所周知，从某种物质的溶液中析出该物质的结晶方法有浓缩结晶法、冷却结晶法等其它方法。本发明的控制粒度分布的结晶法属于浓缩结晶法。

浓缩结晶法大致分为在常压下开放体系进行的方法和称为真空浓缩结晶的，利用真空浓缩结晶罐减压进行的方法。本发明的结晶法，从周期性升降浆温度(料温)时的温度控制观点看，只限于真空浓缩结晶。因为在常压开放体系中，大气压决定沸点，不能任意升降温度。如前所述，本发明的浓缩结晶法，因为在结晶母液的浓缩过程中，周期性升降浆温度，以下，有时将此法略称为温度波动(スイング)(浓缩)结晶法。而这种周期性升降温度的操作有时略称温度波动。

浓缩结晶法，在性质上，结晶母液的浆通常处于一定的温度。而本发明结晶法，因为周期性升降温度，也是在一定的(上限及下限的)范围内变化，从整体看，可以说是在一定的温度下进行的。进一步，浓缩结晶可以在下面的方式下进行。根据结晶母液的供给方式(在此，也有根据析出结晶的排出方式)划分的连续式、间歇式及也应称为介于它们之间的方式的加料间歇式(Fed-batch式。在某时以连续式持续浓缩结晶，然后中止结晶操作，全部排出结晶罐内浆，重新开始下一个结晶操作的方式。)。而本发明的结晶法，可根据这些方式中的任何一个进行。

本发明的温度波动结晶法，在浓缩结晶过程中，周期性地升降浓缩罐内温度(浆的料温)，这种温度波动操作的温度型式如图1所示。图中(a)表示升温过程，(b)表示降温(冷却)过程。

温度波动在真空浓缩罐内，通过排气管阀门的压力调节，很容易进行。

由于温度波动，在真空浓缩罐内，溶解和析出往返进行。此时浆的溶液浓度与溶解度的关系如图2所示。

图中，(1)当升温时的溶解度上升[过程(a)]超过由于浓缩加入液(结晶母液)输入带来的浓度上升时，呈未饱和状态，浆晶体一部分溶解。这时，由于微晶的重量/表面积较小，微晶很快溶解消失。(2)冷却后浆溶液浓度大于溶解度[过程(b)]，由于过饱和，结晶开始成长。随着冷却进行，过饱和度上升，结晶成长速度也上升。这时，浆溶液浓度处于亚稳定过饱和区，几乎不引起二次晶核的自然产生。(3)进一步冷却，由于浓缩过饱和度上升[过程(c)]，引起二次成核。这种循环反复进行，引起微晶的溶解及在亚稳定过饱和区的结晶成长，其结果，微晶仅随[(1)的微晶溶解量-[(3)的二次成核量]的差值而减小。以上为本发明以温度波动结晶法控制粒度分布的原理说明。

本发明的温度波动结晶法中，对结晶的粒度分布影响的主要因素有温度升降幅度[波幅或振幅]及周期。例如：温度上升，至少与在通常的由于浓缩操作使(过饱和)浓度上升相比，必将引起溶解度较快上升。而温度升降的周期和波幅，根据原料的供给速度(即浓缩速度)，在满足所需的粒度分布的范围，设定即可。通过改变这些主要因素，既使用通常的简单间歇式减压浓缩罐，就可以进行粒度分布控制结晶。

因此，本发明的温度波动结晶法，在简易的减压浓缩罐(真空浓缩罐)中，不需要追加设备，也无浓缩时间延长等操作条件的改变，只在温度控制上，增加温度波动，既可进行粒度分布控制结晶，所以，应用范围极其广泛且实用。

本发明方法，对溶解度的温度依赖性高的物质的结晶特别有效。

上面说明了本发明的温度波动结晶法的要点，下面，为帮助理解本发明的温度波动结晶法，分项进一步解释。即：(1)温度波动的特殊性；(2)浓缩结晶中温度波动的特殊性；(3)冷却温度波动和浓缩温度波动；(4)实施温度波动结晶法的条件设定及控制。

(1)、温度波动的特殊性

通常的真空浓缩结晶，从以下理由设定浆的温度(压力)(因为，真空浓缩结晶中内部压力(气压)和温度(浆温度)是一一对应的)。即：(a)内部压力一定浆溶液的过饱和度容易保持一定。避免可能引起过饱和急剧增加的操作，因那样一般容易产生微晶；(b)压力急剧变化(降低)，有爆沸造成损失的可能性；(c)通常，浓缩(蒸发)时在低温(低压)下进行能效高。因此，使用真空泵，考虑到密封性等装置可能的限度下，一般在较低压下运行，其结果几乎是在一定压力下运转。

(2)、浓缩结晶中温度波动的特殊性

(a)、与恒定压力及温度控制相比，为达到主动的波动，需要特别控制(计测装置图)。这种控制在本发明方法中极易进行。

(b)、浓缩中微晶的产生通常是不可避免的。而在浓缩温度波动的情况下，由于浓缩过程中波动反复进行，微晶持续减少。但是，波动时在温度下降过程中，如果某温度下出现过饱和度大于浓缩结晶，也有促使微晶产生的可能性。在温度波动法中，利用有结晶成核等待时间，在引起晶核急剧产生之前，升温抑制微晶的增加(初始晶核稳定成长之前再溶解)。

(c)、想使微晶消失，现有的技术如DTB结晶罐等，采用了有只溶解和分离微晶功能的结晶罐。如果引入温度波动技术，不添加这样复杂装置，只用简单的装置，有卫生性提高，清洗回收消耗少等优点。这点对于医药品的间歇结晶特别有利。

(3)、冷却温度波动和浓缩温度波动的区别

冷却温度波动时因为结晶中反复使温度上升，与通常的冷却结晶相比，需要更多的能量，结果存在结晶时间长，生产效率低等很多缺点。相反，真空浓缩温度波动时，与通常的真空浓缩结晶相比，几乎不需要更多的能量，结晶时间也几乎不增加，就能使微晶消失，几乎不存在上述缺点。

采用真空浓缩温度波动，几乎不存在冷却温度波动那样的缺点，顺便解释如下。即吸热速度一定时，浓缩时间取决于总能量消耗。总能量消耗等于浓缩结束时内部能量总合减去浓缩开始时内部能量总合。在温度波动(50～60℃)和温度不波动(50℃)情况下，例如浓缩开始时的状态同是50℃，消耗的能量差异在于浓缩结束时能量的差异。浓缩结束时，体系由浆和水蒸汽组成，例如浆的溶液部分都处于相同的状态，两者的差异在于浓缩结束时水蒸汽的状态。水蒸汽的体积都是相同的，无波动时蒸汽温度是50℃，而有波动时约为55℃。严格讲，只有这种差异是波动的方法所多消耗的能量。不波动时，50℃下的蒸发热为569Cal/g，而波动时将50℃蒸汽加热成55℃蒸汽只约多消耗2Cal/g。这种差异在实际中可以忽略，所以，温度波动和不波动的两种情况下，浓缩时间及消耗能量几乎是相同的。

(4)、实施温度波动结晶法的条件设计及控制

(a)、真空结晶中，罐内压力(真空度)和浓缩温度(浆温度)是一一对应的。浓缩结晶的同时，通过升降罐内压力(调节排气阀门)，使温度波动，使浆中的晶体溶解或析出。连续进行压力调节，直接监视压力或者温度，不能急剧调节。急剧降低压力有引起爆沸的危险。

(b)、为使浆在某时溶解，升温速度必须大于由于浓缩产生的浓度上升速度。升温时间必须是从过饱和状态到达未饱和状态。是否达到未饱和状态，可以通过溶液浓度上升速度超过浓缩引起的浓度上升(结晶溶解)来确定。溶液浓度上升速度，对于氨基酸、糖液等的浓度与折射率有关的物质，可以通过监测浓缩罐内部的折射率得到。

(c)、冷却(压力降低)时，为将伴随冷却微晶的产生抑制到最低限，考虑到结晶析出的成核等待时间，在晶核稳定之前，必须尽量快速冷却，然后转移到升温工序。而为了提高而后的升温工序效果，在冷却结束时，将溶液浓度降至几乎为溶解度。在冷却(降低压力)条件设定时，通过折射率等监测溶液浓度变化，在冷却结束时，浓度几乎降至溶解度，从而选择尽可能快的冷却(降低压力)速度。

(d)、温度波幅，相当于想要溶解消失结晶颗粒的量的溶质溶解条件，可从升温时折射率的增加求得设定。

(e)、上述条件的设定，如是本行业的人员，用实际生产设备极易进行，而在实验室或者实验厂(ベンチプラント)的模拟实验中，也能进行。

最后，为进一步帮助理解本发明的结晶方法，将本发明的结晶方法与前面所引用的，过去的技术文献所记载的结晶方法进行比较说明。

(a)、特公昭49-29821号公报记载的硫酸铝的制造方法中，只不过由结晶母液制备晶种是依靠温度波动结晶法(第一及第二道工序)。晶种制成后，余下的大部分物料，依靠温度波动结晶法以外的方法。这样达不到全部物料都依靠温度波动结晶的本发明的依靠温度波动的粒度分布控制结晶法的效果。另外，此公报所记载的方法是冷却结晶，和本发明的真空浓缩温度波动结晶是根本不同的。

(b)、特开昭62-247802号公报记载的结晶方法是间歇式冷却结晶法。此方法的要点是以冷却结晶制备粗大晶体为目的，将自然结晶得到的晶体，在冷却过程中，升温(温度波动)只将微晶溶解掉，从而得到晶种。这并不能与结晶操作过程中的二次成核相对应。相反，本发明的结晶法是浓缩结晶法，浓缩结晶进行过程中，因为目的在于除去不可避免的连续产生的二次成核的微晶，与上述公报记载的结晶法，在目的和操作上都不同。进一步说，对于真空浓缩结晶温度波动，如前所述，即使温度波动，与以往的温度不波动的真空浓缩结晶法相比，所需能量也几乎无差别。但是，冷却结晶法采用温度波动，与非此状况相比，所需能量增加。

(c)特开平5-111602号公报记载的方法要点在于二次成核的早期发现，并通过添加溶剂等溶解除去。这种方法的缺点是由于溶剂量的增加，增加了能量消耗及浓缩时间。相反，本发明的温度波动法，只通过浓缩过程中排气阀操作，就能实现温度波动，不出现这样的缺点。已知加热微晶消失(溶解)，而如果温度波动，在降低温度时，产生较大的过饱和出现微晶，而温度波动法，通过连续周期进行温度波动，并调节波幅，解决了上述问题。

下面，通过实验例和实施例进一步说明本发明。实验例1(温度波动对结晶粒度的影响)

(1)、实验目的

证实L-精氨酸盐酸盐(Arg·HCl)的浓缩结晶在浓缩过程中由于温度波动结晶粒度分布的变化，并研究温度波动的几个主要因素的变化对结晶粒度分布的影响。

(2)、实验方法

用图3所示的装置，使浆温度波动，由此研究粒度分布及结晶晶核数的变化。

搅拌用回转半径2cm，高度1cm的搅拌浆叶，搅拌速度为200rpm。粒子数及粒子分布的监测仪采用LASER SENSORTECHNOLOGY生产的「TSURTEC」，粒度分布数据使用「TSUBTEC」附属的球形体积换算处理装置得到。

实验流程图如图4所示。具体说，制备成50℃饱和溶液后，向其中加入所说明的模型(model)结晶样品，按程序温度控制，控制温度波动。晶体加入溶液，希望投入的晶体不溶解，得到完全饱和或少许的过饱和溶液。在此，作为接近饱和溶液的溶液，采用相当60℃饱和的晶体在60℃溶解，再冷却至50℃得到的稀浆。将这种浆的溶液部分视为接近饱和溶液(少许过饱和)。

上述模型(model)晶体是某批Arg·HCl产品筛分前的80重量组分与同产品125μm以下的筛分下来的晶体(微结晶)20重量组分的混合物。筛分前的产品及富含微晶的模型结晶用「セイシン企业」制造的「ROBOT SHIFTER」测定的粒度分布如图5所示。

温度波动型式，如表1所示，按5种目标型式(No1～5)进行控制。

表1温度波动型式

No	程序	ΔC(g/100gH2O)	备考
				12345	50℃→60℃→50℃每30分钟循环一次50℃→65℃→50℃每30分钟循环一次将No.1的冷却时间延长30分钟(相同温度波幅)恒定50℃升温至60℃后恒定(在60℃投入结晶)	16271600	No.1的低冷却速度对比对比

ΔC：结晶溶解量

(3)、结果与讨论

温度(波动的)型式(容器内实测)和粒子数量随时间的变化如图6A、7A、9A、10A及11A所示。这些图中所示的不同时刻(a)-(d)的粒度分布(粒度分布随时间变化)如图6B、7B、9B、10B及11B所示。

「TSUBTEC」的计数(绝对数)因搅拌状况、探针(检测部件)的位置等不同而变化。在本实验条件下，受结晶颗粒的消失和少许结晶产生的影响，结晶投入后初期约5～10分钟，粒子数的增加不稳定，假设初期的粒子数增加峰的粒子数为1，检测显示的是以此为准的相对计数。

(a)、温度模式No.1

由图6可知，升温粒子数减少，经过冷却中的稳定粒子状态，由于二次成核，粒子数有少许增加。二次成核随每次温度波动而减少。这可以解释为由于温度波动，溶解速度快的微晶减少，晶体溶解量随每次波动而减少。

在图6B中，温度波动波峰与粒子数的波谷不一致。这可以解释为，温度上升结束时，尚未达到饱和溶解度，冷却开始后溶解也继续进行。另外，温度波动的波谷和二次成核(粒子数的波峰)也不一致。这可以解释为二次成核存在等待时间，冷却结束后(50℃)，经过10分钟后再进行检测。由于温度波动反复进行，100μm以下的结晶减少，大粒径的波峰增高。

(b)、温度型式No.2

图7所示的No.2条件与图6所示的No.1条件相比，冷却后马上引起二次成核。就是说，二次成核时间早。这可以解释为，与No.1条件相比，ΔC大，冷却过程中达到过溶解度早(参照图8)。经4次冷却后保持在50℃，这期间计数持续上升。这可以解释为，如前项(a)No.1条件所述的一样，存在成核等待时间的原因。

与图6B所示的No.1条件相比，即使温度波动反复进行，100μm左右的微晶量也不怎么减少。如图8所示，这可以解释为，温度波动振幅增大，二次成核时的过饱和度增加，二次成核量也增大。

(c)、温度型式No.3

在图9A所示的No.3条件下，温度波动振幅与No.1条件相同，可是，显示二次成核的计数在冷却结束附近开始增加，而No.1条件在冷却波谷开始增加。这证实了如前所述成核存在等待时间。也可认为由于冷却速度降低，表观过溶解度降低。另外，增加冷却速度，相当于浆处于亚稳定区即结晶处于稳定成长状态的时间缩短。因此，可以认为，根据物性及结晶条件，有最佳的冷却速度。

如图9B所示，与No.1条件相比，因冷却速度慢，二次成核量多，100μm左右的微晶不怎么减少。在图9A的(d)时刻，显示二次成核的计数几乎未增加，因此，此时刻的微晶率下降。

(d)、温度型式No.4及5

作为对比条件，将温度恒定设置在50℃或60℃条件下，粒子数随时间变化及粒子分布数随时间变化如图10A～10B所示。

可以看出，粒子数的变化，在No.4条件时有增加倾向，而在No.5条件时有减少的倾向。在No.4条件下，有增加倾向，这是因为，如前述实验流程(图4)所示，作为前处理，曾一度升温至60℃，冷却至50℃后，继续保持过饱和状态的原因。在No.5条件下，有持续减少的倾向，这是因为，在60℃投入原料浆，未达到饱和浓度，缓慢溶解的原因。

由图10B及11B可知，两者粒子分布几乎都不随时间变化。

(e)、结晶照片

将No.1及No.4条件下实验结束时的浆，用离心分离器进行固液分离，经干燥所得的结晶的照片(×1)如图12所示。与保持在恒温50℃下的No.4条件下的情况(对比)相比，可知进行温度波动(本发明)条件下的粒径已非常大型化。

(4)、实验总结

使Arg·HCl结晶悬浮在饱和溶液中，由于温度波动的操作，可以消减微晶，使结晶粒径增大。

温度波动法的效果受成核等待时间、结晶溶解速度、ΔC(结晶溶解量)、二次成核(量与速度)和结晶成长速度等的影响。这些取决与待结晶物质的物性，结晶条件、设备特性等。根据需要考虑这些主要因素，可以确定温度波动法的参数(振幅和周期)。实施例1

用本发明的粒度分布控制结晶法进行Arg·HCl精制。

(1)、为便于解释，先说明一下以往的真空浓缩结晶法。即作为真空浓缩罐，使用现存的容积约25kL的真空浓缩罐。浓缩采用加料间歇式。浓缩过程中，为将浆溶液量维持在6.5kL，加入Arg·HCl260g/L溶液。冷凝器使用气压冷凝器。

(2)、作为浓缩条件，将这种以往的方法，除增加温度波动外，浓缩时间等其它条件全都不变更，反复操作，实施本发明结晶法。通过真空度的调节，进行温度波动的温度控制。蒸汽量在晶种输入前约2t/hr，而晶种输入后约降至1.3t/hr。此时浓度上升速度约为50g/L·h。为产生温度波动法的效果，由于温度波动法的升温，浓度上升，速度必须超过50g/L·h(参照前面说明的温度波动法原理)。加料结束后，升温至60℃浓缩结束。

在上述以往的方法及本发明的结晶法的实施时，为了确认本发明相对以前方法的效果，研究了浓缩结晶中温度型式及浆浓度变化与所得产品结晶粒度分布的关系。

温度型式及温度变化，用设置在浓缩罐中的K-PATENTS制在线折射仪进行。浓度指标采用折射率(Brix)表示。Arg·HCl浓度(10g/L)=Brix(50℃)×0.98。5℃和60℃时的Brix值的变化也被确认，差值只不过1％左右。

将浆的结晶，用虹吸柱(サイホンビ-ラ-)分离，锥形干燥器干燥后，在筛分之前，采用“セイシン企业”制「ROBOT SHIFTER」测定结晶粒度分布。其后的图14中各曲线表示，于各种粒径相对应的筛上余留物的重量对总量的比例。

包括以往浓缩结晶及本发明的浓缩结晶，合计进行5组[组(1)～(5)]结晶。

图13A～13E给出了上述5组结晶的温度型式。图14给出了这些组的结晶粒度分布。可以证实，任一组结晶，由于浓缩浓度上升，Brix值上升，晶种添加后由于暂时的结晶作用，Brix值都有降低的趋势。图15给出了(1)组(以往法)及(2)组(本发明)的结晶照片(×26)。

附带说明，图13A(1)组采用的是没有温度波动的以往方法。粒度分布在100μm附近和120μm附近有峰，是采用以往方法典型的实例。100μm附近的结晶以至约达10％。

图13B(2)组是本发明组。100μm附近的结晶量非常少约3％，整体上粒径也大，温度波动的效果明显。这组的温度型式是49～58℃(ΔT=9℃)，周期约30分钟。初期浓度波幅是20g/L，升温引起的上升速度是80g/L·h。因为由浓缩引起的浓度上升是50g/L·h，所以说超过了此值。

图13C(3)组，开始结晶后数小时与(2)组的情况相类似，后半部分温度波动振幅小，周期变大，没有(2)组那样的显著效果。由此看出，即使后半部分，也能引起二次成核。

图13(D)(4)组及图13E(5)组，粒度分布几乎没有变化。这可以解释为，因(4)组周期大，而(5)组振幅小，升温时浓度上升速度小于浓缩引起的浓度上计，所以几乎不引起微晶的消失。

由图15所示的照片可知，(2)组由于温度波动微晶几乎消失，粒径大型化。

由以上结果可以确认，本发明的温度波动法，在以往方法的浓缩时间等浓缩条件不变的情况下，在通常的浓缩操作基础上，只增加温度波动，就可以调节结晶粒径，由此可使微晶消减及粒径大型化。本实验例采用的条件中，当温度波动振幅48-59℃，周期30分钟时，微结晶最少，结晶粒径也大。筛分后(筛分下)微结晶率降至仅3％。从(2)～(5)组的结果可看出，温度波动法的效果受温度波动振幅和周期等影响，所以，必须恰当选择这些条件。而为了得到温度波动法的效果，必须使升温时浓度上升的速度超过浓缩引起的浓度上升。

依据本实施例，用L-赖氨酸的醋酸盐(Lys·AcOH)代替Arg·HCl进行浓缩结晶时，也获得了同样的粒度分布控制的效果。但冷凝器使用了表面冷凝器。

依照本发明，如前所述，在简单的减压浓缩罐(真空浓缩罐)中，不需要追加设备，也无浓缩时间延长等的条件改变，只在温度控制上，增加温度波动，就可以进行粒度分布控制结晶，所以，本发明应用范围极其广泛且实用。

图1表示温度波动操作中的温度型式。

图2表示温度波动法中操作浓度与溶解度的关系。

图3表示温度波动效果测试装置(实验例1)。

图4表示实验流程(实验例1)。

图5表示模型结晶等的粒度分布。

图6A表示No.1条件下粒子数随时间的变化(实验例1)。

图6B表示No.1条件下粒子分布随时间的变化(实验例1)。

图7A表示No.2条件下粒子数随时间的变化(实验例1)。

图7B表示No.2条件下粒子分布随时间的变化(实验例1)。

图8表示不同温度振幅与二次成核温度的关系(实验例1)。

图9A表示No.3条件下粒子数随时间的变化(实验例1)。

图9B表示No.3条件下粒子分布随时间的变化(实验例1)。

图10A表示No.4条件下粒子数随时间的变化(实验例1)。

图10B表示No.4条件下粒子分布随时间的变化(实验例1)。

图11A表示No.5条件下粒子数随时间的变化(实验例1)。

图11B表示No.5条件下粒子分布随时间的变化(实验例1)。

图12表示结晶照片(×1)(实验例1)。

图13A表示浓缩结晶的温度型式(实施例1)。

图13B表示浓缩结晶的温度型式(实施例1)。

图13C表示浓缩结晶的温度型式(实施例1)。

图13D表示浓缩结晶的温度型式(实施例1)。

图13E表示浓缩结晶的温度型式(实施例1)。

图14表示产品的粒度分布(实施例1)。

图15表示结晶的照片(×26)(实施例1)。

Claims (1)

1．一种粒度分布控制结晶法，其特征在于：采用真空浓缩结晶法使结晶析出时，在结晶母液浓缩过程中，周期性升降浆温度。

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