CN106267880B - 一种间歇冷却结晶过程中晶体产品粒度的反馈控制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种间歇冷却结晶过程中晶体产品粒度的反馈控制方法，其技术方案的具体实现步骤是先根据预期所需的晶体产品平均粒径估算出晶体粒子总数Ns，再通过比较在线粒度检测仪实时测定的结晶母液中的晶体粒子总数N与生产指定的晶体粒子总数Ns的大小，同步控制晶体破碎系统Ⅱ和结晶器内的升、降温速率，直至生产出预期粒度分布的晶体产品。相较于传统的间歇冷却结晶过程的粒度控制方法，本发明仅仅只需要调整指定的晶体粒子总数Ns一个参数，无需再通过大量实验操作重新优化新的工艺参数和研磨筛分工艺，就可根据需求自动、便捷地生产出预期指定粒度分布的结晶产品，实现了按需生产指定粒度分布结晶产品的粒度可控调节功能。

Description

一种间歇冷却结晶过程中晶体产品粒度的反馈控制方法
技术领域
本发明属于工业结晶技术领域，具体涉及一种间歇冷却结晶过程中晶体产品粒度的反馈控制方法。
背景技术
间歇结晶过程广泛应用于对产品晶体的纯度、粒度和晶形要求越来越高的精细化工和制药工业。一般而言，平均粒度大且单分散性分布的产品晶体是过程工业所期望的，不仅可以有效地提高下游单元操作(如结晶后的离心分离和干燥过程)的效率，提高产品过程收率，而且还能改善产品的效力(如生物药效率、药品稳定性)。目前，众多的药品或食品添加剂等精细化学品的工业结晶过程均不同程度面临产品平均粒度小，粒度分布不均一等现象，而学者Kim更是认为制约药品产业化生产的瓶颈就在于由复杂结晶过程得出的产品晶体的粒度和晶习分布难于控制。因此，研究工业结晶过程中产品粒度分布的控制具有非常重要的实际意义。
工业结晶过程中涉及的因素繁多，这些因素之间彼此关联又相互制约，共同决定了结晶产品的粒度分布(CSD)。在间歇结晶过程中，为了控制晶体的生长，获得粒度较均匀的晶体产品，向结晶液中加入适当数量及适当粒度的晶种，让被结晶的溶质只在晶种表面上生长，这种方式的操作称为“加晶种的控制结晶”。结晶过程中引入晶种的主要目的是为了避免体系因发生初级成核而产生大量细晶。近来，大量学术研究表明“加晶种的控制结晶”是一种有效、必要的控制结晶产品粒度分布的手段。
药品、食品行业对产品晶体的粒度分布要求越来越严格，很多生产企业在其结晶操作后增加了干燥+粉碎+筛分工艺来满足市场对产品粒度的要求。虽然加晶种控制结晶能有效地控制结晶产品的均匀性，但其很难实现按需生产指定粒度分布的结晶产品。例如，国产赤藓糖醇产品在出口时常遇到严格的粒度分布要求，比如要求30~60目（或者20~40目、40-80目等）的晶体占总质量的90%以上。目前，国内外赤藓糖醇生产厂家多采用研磨、筛分的方式对赤藓糖醇结晶产品进行再加工，以满足严格的粒度要求。但是研磨后的赤藓糖醇晶体产品流动性差、晶体表面粗糙，易结块。而且研磨-筛分工艺增加了赤藓糖醇的生产工艺的复杂性和生产成本。当需求从生产30~60目的晶体占总质量的90%以上过渡到生产20~40目时，原有的赤藓糖醇加晶种控制结晶工艺不能直接适用，需要重新大量实验工艺重新优化晶种加入量、晶种CSD以及降温速率等操作参数。
发明内容
本发明旨在克服现有间歇冷却结晶过程中晶体产品粒度分布不均一的技术缺陷，目的是提供一种间歇冷却结晶过程中晶体产品粒度的反馈控制方法，无需研磨筛分工艺即可实现结晶产品粒度分布集中，且可以根据指定的晶体产品平均粒径，自动调控结晶操作以实现结晶产品平均粒度的可控生产。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案，具体包含冷却结晶系统Ⅰ、晶体破碎系统Ⅱ、在线粒度检测系统Ⅲ和粒度反馈控制器Ⅳ；所述的冷却结晶系统Ⅰ主要由间歇冷却结晶器(1)和带外循环程序控温水浴(2)组成，水浴(2)通过外循环管与结晶器(1)的夹套相连，调控结晶器(1)内的操作温度；所述的晶体破碎系统Ⅱ是浸入式和外循环式的齿形转子-定子湿磨机(3)的一种；所述的在线粒度检测系统Ⅲ是可以实时在线测定结晶器(1)晶浆中晶体粒子的总数N、粒度分布以及晶体图像的在线粒度检测仪(4)；所述的粒度反馈控制器Ⅳ是通过比较在线粒度检测仪(4)实时测定的粒子总数N与生产指定的晶体粒子总数Ns的大小，调控湿磨机(3)的启动和程序控温水浴(2)的升、降温速率；本发明采用的技术方案的具体步骤是：当N＜(0.3~0.7)Ns时，粒度反馈控制器Ⅳ启动湿磨机(3)，同时控制水浴(2)以恒定速率K1线性降温；当(0.3~0.7) Ns≤N＜Ns时，粒度反馈控制器Ⅳ启动湿磨机(3)，同时控制水浴(2)以恒定速率(0.1~1.0) K1线性降温；当Ns≤N＜(1.3~1.7)Ns时，粒度反馈控制器Ⅳ关闭湿磨机(3)，同时控制水浴(2)以恒定速率(0.1~1.0) K2线性升温；当N≥(1.3~1.7)Ns时，粒度反馈控制器Ⅳ关闭湿磨机(3)，同时控制水浴(2)以恒定速率K2线性升温，直到结晶器(1)内的总粒子数满足0.8Ns＜N＜1.2Ns且持续时间超过1h以上，结晶控制过程完成。
所述的间歇冷却结晶器(1)是带搅拌的夹套反应釜。
所述的在线粒度检测仪(4)是聚焦光束反射测量仪(Focused Beam ReflectanceMeasurement, FBRM)和颗粒图像测量仪(Particle Vision Measurement, PVM)。
所述的生产指定的晶体粒子总数Ns是根据经验人为指定和根据预期的晶体产品平均粒径通过公式Ns=W/(L3·ρ·kv)计算中的一种，其中计算公式里的W是结晶过程晶体产品的产量，L是预期的晶体产品平均粒径，ρ是晶体密度，kv是形状因子
所述的恒定线性降温速率K1是-(0.01~5)℃/min。
所述的恒定线性升温速率K2是(0.01~5)℃/min。
由于采用上述技术方案，本发明与现有技术相比具有如下积极效果：
(1)本发明所涉及的间歇冷却结晶过程中晶体产品粒度的反馈控制方法，可以根据市场要求的结晶产品平均粒径L，先计算出总粒子数Ns，再按本方法所述的反馈控制方法，即可得到满足粒度分布条件的结晶产品，实现了按需生产指定结晶产品粒度的技术突破。
(2)本发明所涉及的间歇冷却结晶过程中晶体产品粒度的反馈控制方法，省去了外加晶种控制结晶的操作，但由于湿磨的存在，即使在结晶体系没有晶核时，湿磨会自动开启，湿磨齿形转子-定子的旋转会降低成核能垒，促使结晶母液产生晶核作为晶种。
附图说明
图1是本发明示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的描述，并非对其保护范围的限制。
实施例1
本实施例以赤藓糖醇作为研究对象。
一种间歇冷却结晶过程中晶体产品粒度的反馈控制方法，具体包含冷却结晶系统Ⅰ、晶体破碎系统Ⅱ、在线粒度检测系统Ⅲ和粒度反馈控制器Ⅳ；所述的冷却结晶系统Ⅰ主要由间歇冷却结晶器(1)和带外循环程序控温水浴(2)组成，水浴(2)通过外循环管与结晶器(1)的夹套相连，调控结晶器(1)内的操作温度；所述的晶体破碎系统Ⅱ是浸入式的齿形转子-定子湿磨机(3)的一种；所述的在线粒度检测系统Ⅲ是可以实时在线测定结晶器(1)晶浆中晶体粒子的总数N、粒度分布以及晶体图像的在线粒度检测仪(4)；所述的粒度反馈控制器Ⅳ是通过比较在线粒度检测仪(4)实时测定的粒子总数N与生产指定的晶体粒子总数Ns的大小，调控湿磨机(3)的启动和程序控温水浴(2)的升、降温速率；本发明采用的技术方案的具体步骤是：当N＜(0.3~0.7)Ns时，粒度反馈控制器Ⅳ启动湿磨机(3)，同时控制水浴(2)以恒定速率K1线性降温；当(0.3~0.7) Ns≤N＜Ns时，粒度反馈控制器Ⅳ启动湿磨机(3)，同时控制水浴(2)以恒定速率(0.1~1.0) K1线性降温；当Ns≤N＜(1.3~1.7)Ns时，粒度反馈控制器Ⅳ关闭湿磨机(3)，同时控制水浴(2)以恒定速率(0.1~1.0) K2线性升温；当N≥(1.3~1.7)Ns时，粒度反馈控制器Ⅳ关闭湿磨机(3)，同时控制水浴(2)以恒定速率K2线性升温，直到结晶器(1)内的总粒子数满足0.8Ns＜N＜1.2Ns且持续时间超过1h以上，结晶控制过程完成，所得赤藓糖醇结晶产品中40-80目的占整体的91%。
所述的间歇冷却结晶器(1)是带搅拌的夹套反应釜。
所述的在线粒度检测仪(4)是聚焦光束反射测量仪(Focused Beam ReflectanceMeasurement, FBRM)和颗粒图像测量仪(Particle Vision Measurement, PVM)。
所述的生产指定的晶体粒子总数Ns是根据经验人为指定为6000。
所述的恒定线性降温速率K1是-(0.5~1)℃/min。
所述的恒定线性升温速率K2是(0.5~1)℃/min。

Claims (4)

1.一种间歇冷却结晶过程中晶体产品粒度的反馈控制方法，其特征在于，具体包含冷却结晶系统Ⅰ、晶体破碎系统Ⅱ、在线粒度检测系统Ⅲ和粒度反馈控制器Ⅳ；所述的冷却结晶系统Ⅰ主要由间歇冷却结晶器(1)和带外循环程序控温水浴(2)组成，水浴(2)通过外循环管与结晶器(1)的夹套相连，调控结晶器(1)内的操作温度；所述的晶体破碎系统Ⅱ是浸入式和外循环式的齿形转子-定子湿磨机(3)的一种；所述的在线粒度检测系统Ⅲ是可以实时在线测定结晶器(1)晶浆中晶体粒子的总数N、粒度分布以及晶体图像的在线粒度检测仪(4)；所述的粒度反馈控制器Ⅳ是通过比较在线粒度检测仪(4)实时测定的晶体粒子总数N与生产指定的晶体粒子总数Ns的大小，调控湿磨机(3)的启动和程序控温水浴(2)的升、降温速率；
上述反馈控制方法的具体步骤是：当N＜(0.3~0.7)Ns时，粒度反馈控制器Ⅳ启动湿磨机(3)，同时控制水浴(2)以K1 ℃/min的恒定降温速率线性降温；
当(0.3~0.7) Ns≤N＜Ns时，粒度反馈控制器Ⅳ启动湿磨机(3)，同时控制水浴(2)以(0.1~1.0) K1 ℃/min的恒定降温速率线性降温；
当Ns≤N＜(1.3~1.7)Ns时，粒度反馈控制器Ⅳ关闭湿磨机(3)，同时控制水浴(2)以(0.1~1.0) K2 ℃/min的恒定升温速率线性升温；
当N≥(1.3~1.7)Ns时，粒度反馈控制器Ⅳ关闭湿磨机(3)，同时控制水浴(2)以K2 ℃/min的恒定升温速率线性升温，直到结晶器(1)内的晶体粒子总数满足0.8Ns＜N＜1.2Ns且持续时间超过1h以上，结晶控制过程完成；
所述的K1是一常数，K1的取值范围是-0.01~-5；
所述的K2是一常数，K1的取值范围是0.01~5。
2.根据权利要求1所述的间歇冷却结晶过程中晶体产品粒度的反馈控制方法，其特征在于，所述的间歇冷却结晶器(1)是带搅拌的夹套反应釜。
3.根据权利要求1所述的间歇冷却结晶过程中晶体产品粒度的反馈控制方法，其特征在于，所述的在线粒度检测仪(4)是聚焦光束反射测量仪(Focused Beam ReflectanceMeasurement, FBRM)和颗粒图像测量仪(Particle Vision Measurement, PVM)。
4.根据权利要求1所述的间歇冷却结晶过程中晶体产品粒度的反馈控制方法，其特征在于，所述的生产指定的晶体粒子总数Ns是根据经验人为指定和根据预期的晶体产品平均粒径通过公式Ns=W/(L3·ρ·kv)计算中的一种，其中计算公式里的W是结晶过程晶体产品的产量，L是预期的晶体产品平均粒径，ρ是晶体密度， kv是形状因子。
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