CN114555557A - 森塔纳法啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明解决了寻找可靠地制备(1R,5S)‑1‑(萘‑2‑基)‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的方法的问题，其中结晶多晶型物可以使用工业上容易的操作来控制。本发明提供了一种制备(1R,5S)‑1‑(萘‑2‑基)‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的一种晶型的方法，所述方法包括：步骤(a)将(1R,5S)‑1‑(萘‑2‑基)‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐加热并溶解在包括醇基溶剂的溶剂中；步骤(b)将步骤(a)的溶解产物冷却至使(1R,5S)‑1‑(萘‑2‑基)‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的晶体沉淀的温度，以使所述晶体成核；步骤(c)将含有通过成核得到的晶体的混合物加热至仅选择性保留特定晶型的温度；和步骤(d)将在步骤(c)中加热的混合物冷却，以得到所述晶型。
Description
技术领域
本发明涉及制备(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的一种晶型的方法。
背景技术
也被称为(+)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(通用名：森塔纳法啶(centanafadine))的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷是一种对去甲肾上腺素再摄取、多巴胺再摄取和血清素(5-HT)再摄取具有抑制活性的有用化合物(专利文献1、专利文献2)。
已知(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(在后文中也被称为“化合物1”)：
的几种晶型是热力学可逆变形多晶型物。晶型A是高于相变温度Tt,B→A下的稳定固体相；晶型B是在Tt,C→B与Tt,B→A之间的稳定固体相；晶型C是低于Tt,C→B下的稳定固体相。Tt,B→A预计在37至54℃之间，Tt,C→B预计低于2℃。在热力学上，在常温下稳定的晶型B是稳定的晶型，而晶型A在热力学亚稳定的温度条件下保持固态(专利文献2)。
已通过纯化化合物1的粗晶体制备了它的晶型A(专利文献2、3和4)。然而，为了在工业规模上利用这些纯化方法，存在着难以实现重复性等的问题，这是因为例如需要使用几种不同类型的有机溶剂进行加热、溶解和干燥的重复复杂步骤，并且从溶解度彼此几乎没有差异的结晶多晶型物的混合物进行纯化是困难的。
引文表
专利文献
专利文献1 US 2007/0082940 A1
专利文献2 WO 2016/205762 A1
专利文献3 WO 2018/119291 A1
专利文献4 JP 2019-147794 A
发明内容
技术问题
一种目的是发现一种以稳定的方式制备(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐及其可以通过工业上容易的操作控制的结晶多晶型物的方法。
技术解决方案
在经过详尽考虑和研究后，本发明的发明人发现(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的晶型A可以在(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的纯化方法中通过回流、成核、然后重新加热稳定地纯化，从而实现了本发明。
在一个实施方式中，提供了一种制备(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的晶型A的方法，其中所述方法包括：
步骤(a)将(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐加热并溶解在包含醇基溶剂的溶剂中；
步骤(b)将在步骤(a)中得到的溶解产物冷却至使(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的晶体沉淀的温度，以使所述晶体成核；
步骤(c)将包含通过成核得到的晶体的混合物加热至仅选择性保留所述晶体的特定晶型的温度；和
步骤(d)将在步骤(c)中加热的混合物冷却，以得到所述晶型。
有益效果
本发明允许以可重复、选择性且稳定的方式，使用工业上容易的操作制备(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的热力学亚稳定的晶型A，其中将(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐在一定条件下加热、成核并重新加热。
附图说明
图1示出了实施例1中得到的固体的XRPD谱数据。
图2示出了实施例1中得到的固体的TGA/DSC谱数据。
图3示出了实施例2中得到的固体的XRPD谱数据。
图4示出了实施例2中得到的固体的TGA/DSC谱数据。
图5示出了实施例3中得到的固体的XRPD谱数据。
图6示出了实施例3中得到的固体的TGA/DSC谱数据。
图7示出了实施例4中得到的固体的XRPD谱数据。
图8示出了实施例4中得到的固体的TGA/DSC谱数据。
具体实施方式
某些实施方式如下所述。
条目1.
一种制备(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的晶型A的方法，其中所述方法包括：
步骤(a)将(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐加热并溶解在包含醇基溶剂的溶剂中；
步骤(b)将在步骤(a)中得到的溶解产物冷却至使(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的晶体沉淀的温度，以使所述晶体成核；
步骤(c)将包含通过成核得到的晶体的混合物加热至只有所述晶体的特定晶型选择性地保持所述晶型的固态的温度；和
步骤(d)将在步骤(c)中加热的混合物冷却，以得到所述晶型。
条目2.
根据条目1所述的方法，其中步骤(a)中的加热温度是超过77℃的温度。
条目3.
根据条目1或2所述的方法，其中步骤(b)中的温度在30℃至60℃的范围内。
条目4.
根据条目1至3中的任一项所述的方法，其中步骤(c)中的温度在65℃至低于所述溶剂的沸点的范围内。
本文中使用的“醇基溶剂”包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇以及它们中的任两者或多者的任意比例的混合溶剂。优选地，它是乙醇、异丙醇或乙醇与另一种醇基溶剂的混合溶剂。更优选地，它是乙醇。
本文中使用的“包含醇基溶剂的溶剂”是醇基溶剂与水的任意比例的混合溶剂。
在步骤(a)中使用的包含醇基溶剂的溶剂的量，相对于每单位重量(g)的化合物1，为例如8至12倍体积(mL)。优选地，该量是10至11倍体积。
步骤(a)中的加热温度是指将包含化合物1的全部溶剂回流，使得反应罐中的化合物1基本上完全溶解在所述溶剂中的温度。例如，所述温度是包含化合物1的溶剂的回流温度。短语“化合物1基本上完全溶解”意味着不仅溶剂中的化合物1，而且附着到反应罐壁的化合物1均溶解。化合物1的基本上完全溶解可以以可重复的方式控制化合物1的晶型，并减少不想要的结晶多晶型物的污染量。优选地，所述温度是超过77℃的温度，更优选地，它在79至82℃的范围内。
步骤(a)中的加热时间是指在包含化合物1的全部溶剂的回流下，反应罐中的化合物1基本上完全溶解的时间。所述加热时间是例如至少5分钟。优选地，它是10分钟或更长时间。
步骤(b)中的成核是指化合物1的晶体的核心的形成。所述结晶可以是化合物1的晶型A、晶型B或晶型C中的任一者或这些晶型中的两者或更多者的任意比例的混合物。所述混合物可以例如包含相对于主要晶型少于20重量％、少于10重量％、少于5重量％、少于3重量％、少于2重量％、少于1重量％、少于0.1重量％或少于0.01重量％的任何晶型。
步骤(b)中晶体沉淀的温度是指化合物1的晶体、优选为包含化合物1的晶型A的晶体沉淀时的温度。所述温度在例如20至60℃的范围内。它优选为30至60℃。更优选地，它是60℃。
步骤(b)中的冷却时间是例如10分钟或更长时间。优选地，它是40分钟或更长时间。
步骤(c)中只有特定晶型选择性地保持所述晶型的固态的温度优选为化合物1的晶型A选择性地保持固态并且化合物1的晶型A之外的其他晶型基本上完全溶解时的温度。在一个实施方式中，所述只有特定晶型选择性地保持固态的温度是特定晶型可能包含例如相对于主要晶型少于5重量％、少于3重量％、少于2重量％、少于1重量％、少于0.1重量％或少于0.01重量％的任何其他晶型时的温度。所述温度在例如65℃至低于包含醇基溶剂的溶剂的沸点的范围内。优选地，所述温度在65℃至72℃的范围内。更优选地，它是70℃。
步骤(c)中的加热时间是指化合物1的晶型A之外的其他晶型基本上完全溶解的时间。所述时间在例如30分钟至少于10小时的范围内。优选地，它在60分钟至7小时的范围内。
步骤(d)中的冷却温度在例如0至20℃的范围内。优选地，它是10℃。
步骤(d)中的冷却时间是例如2至12小时。
晶型A在使用Cu辐射的X-射线粉末衍射(XRPD)中，可能表现出选自12.22±0.2°、13.75±0.2°、15.38±0.2°、16.51±0.2°、17.11±0.2°、18.46±0.2°、19.40±0.2°、20.44±0.2°、20.65±0.2°、22.85±0.2°和25.62±0.2°的至少三个、例如至少五个、例如至少七个、例如至少九个2θ值。在一个实施方式中，晶型A基本上表现出图1、图3、图5或图7的XRPD图。晶型A还可能在热重分析和差示扫描量热术(TGA/DSC)中表现出例如247.07±1.0℃的吸热峰起始温度。在一个实施方式中，晶型A基本上表现出图2、图4、图6或图8的TGA/DSC图。
可以在步骤(b)的成核中形成的化合物1的晶型B也可以通过例如专利文献2中公开的方法来制备，并且可以表现出在该文献中描述的晶型B的XRPD图或TGA/DSC图中的任一者。
可以在步骤(b)的成核中形成的化合物1的晶型C也可以通过例如专利文献2中公开的方法来制备，并且可以表现出在该文献中描述的晶型C的XRPD图或TGA/DSC图中的任一者。
制备晶型A的方法
化合物1的粗产物可以通过专利文献2至4中公开的方法中的任一者来制备。
将化合物1的粗产物加热并溶解在包含醇基溶剂的溶剂中，然后冷却，并在添加活性炭后重新加热。将混合物趁热过滤，然后用所述包含醇基溶剂的溶剂洗涤滤器上的活性炭。将得到的滤液加热直至化合物1基本上完全溶解，然后将溶液冷却至化合物1的晶体沉淀的温度。然后，将混合物重新加热并搅拌。在冷却所述混合物以沉淀晶体后，过滤出沉淀的晶体，用醇基溶剂洗涤并干燥，以得到化合物1的晶型A。
实施例
本发明通过如下所述的实施例更详细地说明，但不打算受限于此。下面是在实施例中使用的分析仪器的测量条件。
1.通过HPLC进行的化学纯度测试
柱：KinetexR Polar C18(100mm x 3.0mm，2.6μm)(PhenomenexR)
柱温：40℃
波长：254nm
流动相：
溶液A：乙腈
溶液B：20mM甲酸铵水溶液
组成：
| 时间(min) | 溶液A(％) | 溶液B(％) |
| 0 | 10 | 90 |
| 8 | 40 | 60 |
| 12 | 80 | 20 |
| 15 | 80 | 20 |
| 15.1 | 10 | 90 |
| 18 | 10 | 90 |
流速：0.8mL/min
进样体积：5μL
2.通过HPLC进行的光学纯度测试
柱：Shiseido手性CD-Ph(250mm x 4.6mm，5μm)
柱温：30℃
波长：222nm
流动相：50mmol/L庚磺酸钠缓冲液(pH 3.0)/乙腈混合物(6:4)
流速：1.5mL/min
进样体积：5μL
3.X-射线粉末衍射测量(XRPD)
测量仪器制造商(型号)：Shimadzu Corporation(XRD-6000)
辐射源：Cu
电压/电流：35kV/20mA
测量范围：2θ，3至40°
测量速率：5°/min
4.热重分析和差示扫描量热术(TGA/DSC)
测量仪器制造商(型号)：Mettler Toledo(TGA/DSC1)
加热速率：5℃/min
温度范围：25至300℃
气氛气体：无水氮气
流速：50mL/min
样品：6.7600mg
结果模式：横坐标单位
实施例1
(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(化合物1)的晶型A的制备(1)
在氮气气氛下向乙醇(178.2mL)和水(1.8mL)的混合物添加(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的粗产物(20.0g，0.081mol)。将所述混合物回流超过10分钟以溶解所述粗产物。将溶液放置冷却，直到回流停止。向所述溶液添加活性炭(2.0g)，并将混合物回流超过30分钟。将混合物趁热过滤，然后将滤器上的活性炭用乙醇(19.8mL)和水(0.2mL)的混合物洗涤。将滤液再次回流超过10分钟(79℃)以完全溶解所述滤液。将得到的溶液冷却至60℃，然后重新加热到70℃。然后将混合物在70℃搅拌超过60分钟。将所述混合物冷却至10℃以沉淀晶体，然后将沉淀的晶体过滤，用乙醇(40.0mL)洗涤并在40℃干燥，以得到作为白色至浅黄色固体的标题化合物(14.80g，得率74.00％，化学纯度99.65％，光学纯度100.00％ee)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.22-1.23(1H,m),1.45-1.48(1H,m),2.23-2.24(1H,m),3.41-3.43(1H,m),3.51-3.52(1H,m),3.58-3.61(1H,m),3.76-3.79(1H,m),7.39(1H,dd,J＝1.8,8.2Hz),7.49(1H,ddd,J＝1.4,6.9,6.9Hz),7.51(1H,ddd,J＝1.4,6.9,6.9Hz),7.82(1H,d,J＝1.8Hz),7.88(2H,dd,J＝1.4,6.9Hz),7.89(1H,d,J＝8.2Hz),9.71(2H,br.s)
对得到的固体进行XRPD和TGA/DSC测量并确认是晶型A。结果示出在下面的表和图1和2中。
实施例2
(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(化合物1)的晶型A的制备(2)
在氮气气氛下向乙醇(178.2mL)和水(1.8mL)的混合物添加(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的粗产物(20.0g，0.081mol)。将所述混合物回流超过10分钟以溶解所述粗产物。将溶液放置冷却，直到回流停止。向所述溶液添加活性炭(2.0g)，并将所述混合物回流超过30分钟。将混合物趁热过滤，然后将滤器上的活性炭用乙醇(19.8mL)和水(0.2mL)的混合物洗涤。将滤液再次回流超过10分钟(79℃)以完全溶解所述滤液。将得到的溶液冷却至51℃，然后重新加热到70℃。然后将混合物在70℃搅拌超过60分钟。将所述混合物冷却至10℃以沉淀晶体，然后将沉淀的晶体过滤，用乙醇(40.0mL)洗涤并在40℃干燥，以得到作为白色至浅黄色固体的标题化合物(14.55g，得率72.75％，化学纯度100.00％，光学纯度99.81％ee)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.22-1.23(1H,m),1.45-1.48(1H,m),2.23-2.24(1H,m),3.41-3.43(1H,m),3.51-3.52(1H,m),3.58-3.61(1H,m),3.76-3.79(1H,m),7.39(1H,dd,J＝1.8,8.2Hz),7.49(1H,ddd,J＝1.4,6.9,6.9Hz),7.51(1H,ddd,J＝1.4,6.9,6.9Hz),7.82(1H,d,J＝1.8Hz),7.88(2H,dd,J＝1.4,6.9Hz),7.89(1H,d,J＝8.2Hz),9.71(2H,br.s)
对得到的固体进行XRPD和TGA/DSC测量并确认是晶型A。结果示出在下面的表和图3和4中。
实施例3
(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(化合物1)的晶型A的制备(3)
在氮气气氛下向乙醇(178.2mL)和水(1.8mL)的混合物添加(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的粗产物(20.0g，0.081mol)。将所述混合物回流超过10分钟以溶解所述粗产物。将溶液放置冷却，直到回流停止。向所述溶液添加活性炭(2.0g)，并将所述混合物回流超过30分钟。将混合物趁热过滤，然后将滤器上的活性炭用乙醇(19.8mL)和水(0.2mL)的混合物洗涤。将滤液再次回流超过10分钟(79℃)以完全溶解所述滤液。将得到的溶液冷却至60℃，然后重新加热到72℃。然后将混合物在72℃搅拌超过60分钟。将所述混合物冷却至10℃以沉淀晶体，然后将沉淀的晶体过滤，用乙醇(40.0mL)洗涤并在40℃干燥，以得到作为白色至浅黄色固体的标题化合物(12.69g，得率63.45％，化学纯度100.00％，光学纯度99.78％ee)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.22-1.23(1H,m),1.45-1.48(1H,m),2.23-2.24(1H,m),3.41-3.43(1H,m),3.51-3.52(1H,m),3.58-3.61(1H,m),3.76-3.79(1H,m),7.39(1H,dd,J＝1.8,8.2Hz),7.49(1H,ddd,J＝1.4,6.9,6.9Hz),7.51(1H,ddd,J＝1.4,6.9,6.9Hz),7.82(1H,d,J＝1.8Hz),7.88(2H,dd,J＝1.4,6.9Hz),7.89(1H,d,J＝8.2Hz),9.71(2H,br.s)
对得到的固体进行XRPD和TGA/DSC测量并确认是晶型A。结果示出在下面的表和图5和6中。
实施例4
(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(化合物1)的晶型A的制备(4)
在氮气气氛下向异丙醇(190.0mL)和水(10.0mL)的混合物添加(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的粗产物(20.0g，0.081mol)。将所述混合物回流超过10分钟以溶解所述粗产物。将溶液放置冷却，直到回流停止。向所述溶液添加活性炭(2.0g)，并将所述混合物回流超过30分钟。将混合物趁热过滤，然后将滤器上的活性炭用异丙醇(19.0mL)和水(1.0mL)的混合物洗涤。将滤液再次回流超过10分钟(82℃)以完全溶解所述滤液。将得到的溶液冷却至30℃，然后重新加热到66℃。然后将混合物在66℃搅拌超过60分钟。将所述混合物冷却至10℃以沉淀晶体，然后将沉淀的晶体过滤，用异丙醇(40.0mL)洗涤并在40℃干燥，以得到作为白色至浅黄色固体的标题化合物(13.46g，得率67.30％，化学纯度100.00％，光学纯度99.62％ee)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.22-1.23(1H,m),1.45-1.48(1H,m),2.23-2.24(1H,m),3.41-3.43(1H,m),3.51-3.52(1H,m),3.58-3.61(1H,m),3.76-3.79(1H,m),7.39(1H,dd,J＝1.8,8.2Hz),7.49(1H,ddd,J＝1.4,6.9,6.9Hz),7.51(1H,ddd,J＝1.4,6.9,6.9Hz),7.82(1H,d,J＝1.8Hz),7.88(2H,dd,J＝1.4,6.9Hz),7.89(1H,d,J＝8.2Hz),9.71(2H,br.s)
对得到的固体进行XRPD和TGA/DSC测量并确认是晶型A。结果示出在下面的表和图7和8中。
参考例1
在氮气气氛下向乙醇(198.0mL)和水(2.0mL)的混合物添加(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的粗产物(16.0g，0.065mol)。将所述混合物回流超过10分钟(79℃)以完全溶解所述粗产物。将溶液冷却至60℃，并向其添加晶型A(4.0g)。然后将混合物重新加热到70℃并在70℃搅拌60分钟。将所述混合物冷却至10℃以沉淀晶体，然后将沉淀的晶体过滤，用乙醇(40.0mL)洗涤并在40℃干燥，以得到白色固体(得率78.1％，化学纯度99.94％，光学纯度99.99％ee)。
从反应开始到晶体的过滤，使用Particle View(PVM V819；Mettler Toledo)和Particle track(FBRM G400；Mettler Toledo)观察晶体习性和粒度的变化。
在混合物被重新加热至70℃时所述晶体仍然存在，在70℃搅拌60分钟期间没有观察到晶体习性或粒度的变化。没有观察到晶型的转变。对纯化后得到的固体进行XRPD测量并确认是晶型A。
参考例2
在氮气气氛下向乙醇(198.0mL)和水(2.0mL)的混合物添加(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的粗产物(16.0g，0.065mol)。将所述混合物回流超过10分钟(79℃)以完全溶解所述粗产物。将溶液冷却至60℃，并向其添加晶型B(4.0g)。然后将混合物重新加热到70℃并在70℃搅拌60分钟。将得到的溶液冷却至10℃以沉淀晶体，然后将沉淀的晶体过滤，用乙醇(40.0mL)洗涤并在40℃干燥，以得到白色固体(得率76.5％，化学纯度99.95％，光学纯度100％ee)。
从反应开始到晶体的过滤，使用Particle View(PVM V819；Mettler Toledo)和Particle track(FBRM G400；Mettler Toledo)观察晶体习性和粒度的变化。
在添加晶型B时，观察到不像柱状晶型A那样厚的片状晶型B。在混合物被重新加热至70℃时所述晶体完全溶解并且没有观察到。在冷却至10℃后并在即将过滤沉淀的晶体前，观察到柱状晶型A。对纯化后得到的固体进行XRPD测量并确认是晶型A。
在参考例2中添加的晶型B以下述方式获得。
在氮气气氛下向水(200.0mL)添加(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的晶型A(20.0g，0.081mol)，并将混合物在25℃搅拌。将所述混合物冷却至10℃以沉淀晶体，然后将沉淀的晶体过滤，用乙醇(10.0mL)洗涤并在40℃干燥，以得到白色固体(得率76.02％，化学纯度99.93％，光学纯度99.99％ee)。对纯化后得到的固体进行XRPD测量并确认是晶型B。
工业实用性
本发明允许使用工业上容易的操作以选择性且稳定的方式制备(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的晶型A。
Claims (4)
1.一种制备(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的晶型A的方法，其中所述方法包括：
步骤(a)将(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐加热并溶解在包含醇基溶剂的溶剂中；
步骤(b)将在步骤(a)中得到的溶解产物冷却至使(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的晶体沉淀的温度，以使所述晶体成核；
步骤(c)将包含通过成核得到的晶体的混合物加热至只有所述晶体的特定晶型选择性地保持所述晶型的固态的温度；和
步骤(d)将在步骤(c)中加热的混合物冷却，以得到所述晶型。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)中的加热温度是超过77℃的温度。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤(b)中的温度在30℃至60℃的范围内。
4.根据权利要求1至3中的任一项所述的方法，其中步骤(c)中的温度在65℃至低于所述溶剂的沸点的范围内。
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