JP2015017137A - コハク酸シベンゾリンの新規ａ型結晶及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】不整脈治療薬として知られている（?）−２−（２，２−ジフェニルシクロプロピル）−２−イミダゾリンサクシネート（コハク酸シベンゾリン）の、溶解性と安定性に優れた新規結晶形を提供する。【解決手段】（?）−２−（２，２−ジフェニルシクロプロピル）−２−イミダゾリンサクシネート（コハク酸シベンゾリン）の新規Ａ型結晶を、溶媒としてＣ１〜Ｃ４の第１級アルコールを用いて晶析することで製造する方法を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は医療用医薬品品質情報集に記載されているコハク酸シベンゾリン（Ｂ型結晶と呼称する）とは異なる物理化学的データを有する新規Ａ型結晶と、その製造方法に関する。

下記化学式

で表される（±）−２−（２，２−ジフェニルシクロプロピル）−２−イミダゾリンサクシネート（本特許ではコハク酸シベンゾリンと呼称する）は、不整脈治療薬として有用な化合物である。

コハク酸シベンゾリンは、特許文献１及び２中に、実施例としてその製造方法とともに具体的に記載されているが、結晶多形の存在についての記載はなく、示唆もされていない。本特許では、特許文献１及び２に記載された方法で得られるコハク酸シベンゾリンの結晶形を、Ｂ型結晶と呼称する。

結晶多形が存在する化合物では、各結晶形ごとに異なる物性を示すことが多い。特に医薬品においては、溶解度、溶解速度、安定性、吸収性等に違いが出ることが知られている。そのため、結晶形の違いにより、同一化合物を使用した場合においても、薬効発現の速度や作用強度が予測と異なるというような不測の事態を招くことが考えられる。このため、医薬品として一定の作用形態が得られるように、常に均一な品質の化合物を提供することが望まれる。

従って、結晶多形が存在する化合物を医薬品として用いる場合、均一な品質及び一定の作用形態を確保するために、均一の結晶形を有する化合物を安定して提供することが必要となる。更に、一定の保存期間を経ても品質を維持できる結晶形が望まれる。

特開昭４９−９３３６３ 特開昭５０−４０７２

日本公定書協会編、医療用医薬品品質情報集付録日本薬局方外医薬品規格第三部、１５８

本発明の目的は、溶解性、熱安定性、保存安定性に優れたコハク酸シベンゾリンの新規Ａ型結晶と、その製造方法を提供することにある。

本発明者らは鋭意検討した結果、医療用医薬品品質情報集に記載されているＢ型結晶とは異なる物理化学的データを示す新規Ａ型結晶を見出し、かつそれを再現性良く製造する方法も見出し、本目的を完成するに至った。

すなわち、本発明は
（１）下記のＡ１、Ｂ１及びＣ１で示される物理化学的データを有するコハク酸シベンゾリンＡ型結晶
Ａ１：粉末Ｘ線回折パターンにおいて、特徴的な１０．４、１１．１、１９．２、２０．１、２０．９°付近である（図１）。
Ｂ１：ペースト法を用いて測定される赤外吸収スペクトルにおいて、１１５８、９３９、６４１及び４４５ｃｍ−１付近に特徴的な吸収を有する（図２）。
Ｃ１：１５７〜１６０℃付近の融点を有する。
（２）溶媒としてアルコール類を用いて晶析することを特徴とする（１）記載のコハク酸シベンゾリンＡ型結晶の製造方法
（３）アルコールがＣ１〜Ｃ４の第１級アルコールである（２）記載の製造方法

一方、医療用医薬品品質情報集に記載されているＢ型結晶は、下記のＡ２、Ｂ２及びＣ２で示される物理化学的データによって特徴づけられる。
Ａ２：粉末Ｘ線回折パターンにおいて、特徴的な２θが１１．８、１６．０、１７．３、１９．６、２０．７、２８．８°付近である（図３）。
Ｂ２：ペースト法を用いて測定される赤外吸収スペクトルにおいて、１１１１、１０８５、７４６及び６２９ｃｍ−１付近に特徴的な吸収を有する（図４）。
Ｃ２：１６３〜１６７℃付近の融点を有する。

コハク酸シベンゾリンのＡ型結晶は、本明細書に記載の物理化学的データによって特定されるものであるが、各スペクトルデータはその性質上多少変わり得るものであるため、厳密に解されるべきではない。

コハク酸シベンゾリンのＡ型結晶が溶解性に優れていることは、以下の実験によって証明された。
試験管にコハク酸シベンゾリンのＡ型結晶及びＢ型結晶をそれぞれ１００ｍｇずつ量りとり、東京理化器械製パーソナル有機合成装置ＰＰＳ−１５Ａにて２５℃に設定し、１０００ｒｐｍで攪拌しながら各種溶媒を徐々に添加していき、完全に溶解する溶媒量を確認した。結果を表１に示す。

上記の比較試験の結果より、コハク酸シベンゾリンのＡ型結晶は、メタノール、エタノール（９５）、水に対してＢ型結晶より良好な溶解性を示すことが判明した。溶解性に優れることは、吸収性の改善など生物学的利用能が向上することであり、医薬品として有利な性質である。

コハク酸シベンゾリンのＡ型結晶が熱安定性に優れていることは、以下の実験によって証明された。試験管にコハク酸シベンゾリンのＡ型結晶及びＢ型結晶をそれぞれ２００ｍｇずつ量りとり、東京理化器械製パーソナル有機合成装置ＰＰＳ−１５Ａにて１４０℃に設定し、１０００ｒｐｍで攪拌した。Ａ型結晶及びＢ型結晶の劣化を、２０時間まで経時的にＨＰＬＣのピーク面積にて追跡した。結果を表２及び図５に示す。

ＨＰＬＣ測定条件：
装置：島津製作所製ＬＣ−２０１０
カラム：内径４．６ｍｍ×長さ５ｃｍ ＯＤＳ−３
カラム温度：２５℃
移動相：スルホコハク酸ジ−２−エチルヘキシルナトリウム ２．６７ｇをアセトニトリル・水・薄めたリン酸（１→１０）混液（１０００：１０００：１）２０００ｍＬに溶かす。
検出波長：２５４ｎｍ
流量：２．０ｍＬ／ｍｉｎ
検体量：２０μＬ
検体調製：試料１０．０ｍｇを正確に量りとり、移動相で１０ｍＬにメスアップし、０．４５μｍメンブランフィルターで濾過する。

上記の比較試験の結果より、コハク酸シベンゾリンのＡ型結晶は、Ｂ型結晶に比べ良好な熱安定性を示すことが判明した。熱安定性に優れることは、品質保持の観点から医薬品として極めて有利な性質である。

コハク酸シベンゾリンのＡ型結晶が保存安定性に優れていることは、以下の実験によって証明された。試験管にコハク酸シベンゾリンのＡ型結晶及びＢ型結晶をそれぞれ１００ｍｇずつ量りとり、ＩＳＵＺＵ製作所製Ｈｏｔ Ａｉｒ Ｓｔｅｒｉｌｉｚｅｒにて１００℃に設定し、３０日間保存した。Ａ型結晶及びＢ型結晶の劣化を、ＨＰＬＣのピーク面積にて追跡した。結果を表３及び図６に示す。

ＨＰＬＣ測定条件：上記の熱安定性の評価と同様の条件で測定した。

上記の比較試験の結果より、コハク酸シベンゾリンのＡ型結晶は、Ｂ型結晶に比べ良好な保存安定性を示すことが判明した。保存安定性に優れることは、品質保持の観点から医薬品として極めて有利な性質である。

本発明によれば、未精製又は精製品いずれのコハク酸シベンゾリンであっても、アルコール類の溶媒に加熱溶解させた後、冷却することにより析出した結晶を濾過すれば、医療用医薬品品質情報集に記載されているＢ型結晶とは異なる物理化学的データを示すコハク酸シベンゾリンＡ型結晶が再現性良く得られる。

コハク酸シベンゾリンＡ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトル コハク酸シベンゾリンＡ型結晶の赤外吸収スペクトル コハク酸シベンゾリンＢ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトル コハク酸シベンゾリンＢ型結晶の赤外吸収スペクトル 熱安定性試験結果 保存安定性試験結果

以下、本発明を具体的に説明する。本発明は、医療用医薬品品質情報集に記載されているコハク酸シベンゾリンＢ型結晶の他、新規のA型結晶を見出したこと、更にこの新規Ａ型結晶の製造法に関するものである。

コハク酸シベンゾリンのＡ型結晶は、実施例または以下に記載した方法で製造することができる。Ａ型結晶は、未精製又は精製品のコハク酸シベンゾリンを、アルコール類の溶媒に加熱溶解させた後、冷却することにより析出した結晶を濾過することで製造できる。

アルコール類の溶媒とはＣ１〜Ｃ４の第１級アルコールである。使用する溶媒量は、コハク酸シベンゾリンに対し１．５〜１０倍容量、好ましくは１．５〜５倍容量が望ましい。

未精製又は精製品のコハク酸シベンゾリンは、アルコール類の溶媒中で加熱し、一旦溶解させる。
溶解を確認後、冷却することで結晶を析出させる。冷却の方法は、放冷或いは水冷のいずれであっても良い。結晶析出後、０〜１０℃の冷水で冷却して１時間以上攪拌、濾過することにより、良好な収率でＡ型結晶が単一の結晶形で得られる。

実施例
以下、実施例によって本発明のコハク酸シベンゾリンの新規Ａ型結晶を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、粗製のコハク酸シベンゾリンは、前述の特許文献１及び２に記載されている公知の方法によって得た。

実施例１
粗製コハク酸シベンゾリン
１８．５ｋｇ（４８．６ｍｏｌ）をエタノール１０５．５Ｌに加熱還流下溶解させた。徐冷して３６分後、内温３９℃で結晶が析出、更に１時間放冷後内温２３℃で氷冷開始し、更に３時間攪拌した。析出した結晶を濾取、棚式送風乾燥機に乾燥してコハク酸シベンゾリンのＡ型結晶１４．６ｋｇ（７８．９％）を得た。
ＸＲＤ（２θ）：１０．４、１１．１、１９．２、２０．１、２０．９°.
ＩＲ（ｃｍ−１）：１１５８、９３９、６４１、４４５．
融点：１５７〜１６０℃

実施例２
粗製コハク酸シベンゾリン
１８．０ｇ（４７．３ｍｏL）をメタノール２７ｍＬに加熱還流下溶解させた。徐冷して７分後、内温２１℃で結晶が析出したところで氷冷し、１時間攪拌した。析出した結晶を濾取、デシケーター中で風乾してコハク酸シベンゾリンＡ型結晶１３．２ｇ（７３．５％）を得た。
ＸＲＤ、ＩＲ、融点は実施例１に一致。

実施例３
粗製コハク酸シベンゾリン５．０ｇ（１３．１ｍｍｏＬ）をｎ−プロパノール３５ｍＬに加熱還流下溶解させた。徐冷して結晶析出後、内温５５℃で２時間３０分攪拌、更に氷冷下で１時間攪拌した。結晶を濾取、棚式送風乾燥機にて乾燥してコハク酸シベンゾリンＡ型結晶４．３６ｇ（８７．２％）を得た。
ＸＲＤ、ＩＲ、融点は実施例１に一致。

実施例４
粗製コハク酸シベンゾリン５．０ｇ（１３．１ｍｍｏＬ）をｎ−ブタノール３５ｍＬに加熱還流下溶解させた。徐冷して結晶析出後、内温５５℃で２時間３０分攪拌、更に氷冷下で１時間攪拌した。結晶を濾取、棚式送風乾燥機にて乾燥してコハク酸シベンゾリンＡ型結晶４．２２ｇ（８４．４％）を得た。
ＸＲＤ、ＩＲ、融点は実施例１に一致。

実施例５
粗製コハク酸シベンゾリン５．０ｇ（１３．１ｍｍｏＬ）をイソブタノール３５ｍＬに加熱還流下溶解させた。徐冷して結晶析出後、内温５５℃で２時間３０分攪拌、更に氷冷下で１時間攪拌した。結晶を濾取、棚式送風乾燥機にて乾燥してコハク酸シベンゾリンＡ型結晶４．４４ｇ（８８．８％）を得た。
ＸＲＤ、ＩＲ、融点は実施例１に一致。

参考例
コハク酸シベンゾリンの新規Ａ型結晶を用いて、医療用医薬品品質情報集に記載されているシベンゾリンＢ型結晶を製造することができる。以下に参考例を示す。

参考例１
コハク酸シベンゾリンＡ型結晶１０．０ｇ（２６．３ｍｍｏＬ）を攪拌２５０ｒｐｍでエタノール５０ｍＬに加熱還流下溶解させ、徐冷して内温２０℃で１時間攪拌後、再び加温し内温５７〜６０℃で３時間熟成した。放冷後、更に氷冷下１時間攪拌し、結晶を濾取、乾燥してコハク酸シベンゾリンのＢ型結晶８．６７ｇ（８６．７％）を得た。
ＸＲＤ（２θ）：１１．８、１６．０、１７．３、１９．６、２０．７、２８．８°.
ＩＲ（ｃｍ−１）：１１１１、１０８５、７４６、６２９．
融点：１６３〜１６７℃

物理化学的データの測定には、それぞれ以下のものを使用した。
（１）粉末Ｘ線回折
装置：理学電機製 Ｍｕｌｔｉｆｌｅｘ ２ｋＷ
ターゲット：Ｃｕ
モノクロメータ：使用
電圧：４０ｋＶ
電流：３６ｍＡ
走査速度：３．００°／ｍｉｎ
（２）赤外吸収スペクトル
装置：日本分光製 ＦＴ／ＩＲ−４１０
測定法：ペースト法（流動パラフィン）
分解能：２ｃｍ−１
（３）融点
装置：ビュッヒ製 Ｂ−５３５
昇温速度：〜１５３℃ 徐々に加温、１５３〜１５８℃ ３℃／ｍｉｎ、１５８℃〜 １℃／ｍｉｎ

Claims (7)

1. 下記のＡ１、Ｂ１及びＣ１で示される物理化学的データを有するコハク酸シベンゾリンＡ型結晶。
   Ａ１：粉末Ｘ線回折パターンにおいて、特徴的な２θが１０．４、１１．１、１９．２、２０．１、２０．９°付近である。
   Ｂ１：ペースト法を用いて測定される赤外吸収スペクトルにおいて１１５８、９３９、６４１及び４４５ｃｍ^−１付近に特徴的な吸収を有する。
   Ｃ１：１５７〜１６０℃付近の融点を有する。
2. コハク酸シベンゾリンをアルコール類の溶媒中に加熱溶解させる加熱溶解工程；
   加熱溶解工程で得られた溶液を冷却し、結晶を析出させる析出工程；及び
   析出工程で析出した結晶を０〜１０℃で更に冷却する冷却工程；
   を有することを特徴とする、請求項１に記載のコハク酸シベンゾリンＡ型結晶の製造方法。
3. 前記冷却工程を冷水を用いて行うことを特徴とする、請求項２に記載の製造方法。
4. 前記冷却工程において１時間以上の攪拌を行うことを特徴とする、請求項２又は３に記載の製造方法。
5. 前記析出工程における冷却を２１〜５５℃まで行うことを特徴とする、請求項２〜４のいずれかに記載の製造方法。
6. 前記加熱溶解工程における溶媒としてアルコール類のみを用いることを特徴とする、請求項２〜５のいずれかに記載の製造方法。
7. アルコール類がＣ１〜Ｃ４の第１級アルコールであることを特徴とする、請求項２〜６のいずれかに記載の製造方法。

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