JP2019147794A - 新規製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】優れた生物活性を有する最終生成物の工業的製造において、高い光学純度が望める、より安価で取り扱い容易な製造方法の提供。【解決手段】(1R,5S)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩の製造工程における重要中間体である、(1R,2S)−2−ヒドロキシメチル−1−ナフチル−シクロプロパンカルボニトリルを、2−ナフチルアセトニトリルと(S)−エピクロロヒドリンをカップリングすることによって製造する方法。【選択図】なし
Description
本発明は、(1R,5S)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩の製造工程における重要中間体の製造方法に関する。
(1R,5S)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(以下、「最終生成物」とも称す)は、(+)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンとしても知られており、ノルエピネフリン(NE)再取り込み、ドーパミン(DA)再取り込み、セロトニン(5−HT)再取り込みに対し有効性を有する、不均衡な三重再取り込み阻害剤(TRI)として有用な化合物である(特許文献1、特許文献2)。
本願の最終生成物の製造方法は、種々誘導体の製造方法として特許文献1に開示されており、更に本願最終生成物などに絞り込んで、最適化した製造スキームが特許文献3(Reaction Scheme 12、下記参照)に開示されている。この製造スキームにおいてキーになる工程は、下記の化合物1と化合物2を塩基性条件下反応させて化合物3へと合成する工程であり、最終生成物の光学純度を決定する点でも重要な工程である。
しかしながら、化合物1と化合物2から化合物3への工程においては、立体選択的な反応条件などを考慮し、実質的には用いられる塩基は汎用品とは言えないナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(以下、「NaHMDS」と略す)となっており(特許文献3、Example VI参照)、製造コストなどの点で将来的な工業化における課題であった。
優れた生物活性を有する本願最終生成物の工業的製造において、高い光学純度が望める、より安価で取り扱い容易な製造方法を見出すことが課題であった。
本発明者らは、種々研究を重ねた結果、本願最終生成物の製造方法の中間工程で、キーになる2−ナフチルアセトニトリルと(S)−エピクロロヒドリンをカップリングして(1R,2S)−2−ヒドロキシメチル−1−ナフチル−シクロプロパンカルボニトリルを生成する工程(以下、「本発明の工程」とも称する)において、入手容易で安価な塩基であるナトリウムtert−ブトキシドなどを用いても、従来の製造方法と同様に、最終生成物が十分に高い光学純度を維持できることを見出し、本発明の完成に至った。
本発明は下記の態様のものを含む。
[項1]2−ナフチルアセトニトリルと(S)−エピクロロヒドリンをカップリングして(1R,2S)−2−ヒドロキシメチル−1−ナフチル−シクロプロパンカルボニトリルを製造する方法において、塩基としてナトリウムtert−ブトキシドおよび/またはカリウムtert−ブトキシドを用いることを特徴とする方法。
[項1]2−ナフチルアセトニトリルと(S)−エピクロロヒドリンをカップリングして(1R,2S)−2−ヒドロキシメチル−1−ナフチル−シクロプロパンカルボニトリルを製造する方法において、塩基としてナトリウムtert−ブトキシドおよび/またはカリウムtert−ブトキシドを用いることを特徴とする方法。
[項2]塩基がナトリウムtert−ブトキシドである項1の方法。
[項3]塩基の量が2−ナフチルアセトニトリル1モルに対して1〜3モルである項1または2の方法。
[項4](S)−エピクロロヒドリンが2−ナフチルアセトニトリル1モルに対して0.5〜2モルである項1〜3のいずれかに記載の方法。
[項5]反応が不活性溶媒中、−40〜20℃で行われる項1〜4のいずれかに記載の方法。
[項6]不活性溶媒がテトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、4−メチルテトラヒドロピラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、トルエン、tert−ブチルアルコール、またはそれらの混合溶媒から選ばれる、項1〜5のいずれかに記載の方法。
[項7]項1〜6のいずれかに記載の方法で得られた(1R,2S)−2−ヒドロキシメチル−1−ナフチル−シクロプロパンカルボニトリルを、還元反応でニトリル基をアミノ基とし、次いで水酸基をクロル化してアミノ基との間で環化することで、(1R,5S)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを製造する方法。
本発明によれば、本願最終生成物の公知の一定の最適化がされた製造方法において、キー中間体の製造中間工程、すなわち2−ナフチルアセトニトリルと(S)−エピクロロヒドリンをカップリングして(1R,2S)−2−ヒドロキシメチル−1−ナフチル−シクロプロパンカルボニトリルを生成する工程で、これまで用いられてきた塩基NaHMDSに代わり、より安価で入手容易なナトリウムtert−ブトキシドなどを用いても、NaHMDSを用いた場合と同等以上の高い光学純度を維持できることが確認された。このことから、本発明は工業化において有用性が高い。
本発明の工程に用いられる「塩基」としては、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ペントキシド、カリウムtert−ペントキシドなどのアルコキシ金属塩またはそれらの混合物が挙げられ、好ましくはナトリウムtert−ブトキシドおよび/またはカリウムtert−ブトキシド、より好ましくはナトリウムtert−ブトキシドが挙げられる。
本発明の工程に用いられる塩基の量は、反応に必要な量で、副反応などの問題なく進行する量であれば制限されることはないが、例えば、2−ナフチルアセトニトリル1モルに対して1〜3モル、好ましくは1.5〜2.5モル、より好ましくは2.0〜2.2モルが挙げられる。
本発明の工程において、2つの反応基剤の量比は、特に制限されることはなく、基剤のコスト、反応性、反応処理のしやすさなどを考慮し決めればよいが、例えば、(S)−エピクロロヒドリンが2−ナフチルアセトニトリル1モルに対して0.5〜2.0モル、好ましくは1.0〜2.0モル、より好ましくは1.1〜1.3モルが挙げられる。
本発明の工程の反応温度は、通常−40〜20℃で行われ、好ましくは−20〜0℃、より好ましくは−15〜−5℃で行われる。
本発明の工程の反応時間は、通常0.5〜24時間で、好ましくは1〜6時間、より好ましくは2〜4時間である。
本発明の工程の反応時間は、通常0.5〜24時間で、好ましくは1〜6時間、より好ましくは2〜4時間である。
本発明の工程に用いられる溶媒は、不活性溶媒であれば問題ないが、例えばテトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、4−メチルテトラヒドロピラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、トルエン、tert−ブチルアルコールなどが挙げられ、それらの混合溶媒であってもよい。好ましくはテトラヒドロフラン、ジメトキシエタンが挙げられ、より好ましくはテトラヒドロフランである。
本発明の工程で合成された(1R,2S)−2−ヒドロキシメチル−1−ナフチル−シクロプロパンカルボニトリルは、下図のように、ニトリル基を通常用いられる還元剤、例えばこれらに限らないが、ボランジメチルスルフィド錯体、あるいは水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)と塩化亜鉛(ZnCl2)の組み合わせを用いて、アミノ基へと還元し、もう一方の反応性基の水酸基を塩化チオニルなどでクロル化して、アミノ基との間で環化させることで、本願の最終生成物を得ることができる。
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。また、実施例において用いたHPLCによる分析は、下記の方法により行った。
1.工程追跡及び純度試験
カラム:KinetexR Polar C18(150 mm x 3.0 mm, 2.6μm)(PhenomenexR)
カラム温度:40℃
波長:254 nm
移動相:
A液:MeCN
B液:10 mM ギ酸アンモニウム水溶液
グラジエント:
流量:0.8 mL/min
注入量:5μL
1.工程追跡及び純度試験
カラム:KinetexR Polar C18(150 mm x 3.0 mm, 2.6μm)(PhenomenexR)
カラム温度:40℃
波長:254 nm
移動相:
A液:MeCN
B液:10 mM ギ酸アンモニウム水溶液
グラジエント:
流量:0.8 mL/min
注入量:5μL
2.実施例2生成物の光学純度試験
カラム:Chirobiotic T(250 mm x 4.6 mm, 5μm)
カラム温度:30℃
波長:274 nm
移動相:メタノール/酢酸/トリエチルアミン(100:1:0.5)
流量:0.5 mL/min
注入量:2μL
カラム:Chirobiotic T(250 mm x 4.6 mm, 5μm)
カラム温度:30℃
波長:274 nm
移動相:メタノール/酢酸/トリエチルアミン(100:1:0.5)
流量:0.5 mL/min
注入量:2μL
3.実施例3および4の光学純度試験
カラム:Shiseido chiral CD-Ph(250 mm x 4.6 mm, 5μm)
カラム温度:30℃
波長:222 nm
移動相:50 mmol/L へプタンスルホン酸ナトリウム緩衝液(pH 3.0)/アセトニトリル混液(6:4)
流量:1.0 mL/min
注入量:5μL
カラム:Shiseido chiral CD-Ph(250 mm x 4.6 mm, 5μm)
カラム温度:30℃
波長:222 nm
移動相:50 mmol/L へプタンスルホン酸ナトリウム緩衝液(pH 3.0)/アセトニトリル混液(6:4)
流量:1.0 mL/min
注入量:5μL
実施例1.(1R,2S)−2−ヒドロキシメチル−1−ナフチル−シクロプロパンカルボニトリルの合成
窒素雰囲気下、ナトリウムtert−ブトキシド(10.86 kg、113.4 mol)を無水テトラヒドロフラン(36 L)に加え、−25〜−15℃に冷却した溶液に、別途、窒素雰囲気下2−ナフチルアセトニトリル(9.00 kg、54.0 mol)と(S)−エピクロロヒドリン(5.98 kg、64.8 mol)を無水テトラヒドロフラン(54 L)に加えて調製し−10〜−5℃に冷却した溶液を、撹拌下−10〜0℃に保ちながらゆっくりと滴下した。滴下終了後、反応混合物を−10〜0℃で4時間撹拌した。反応混合物はクエンチ及び精製することなく次工程で使用した。HPLC分析はジアステレオマーの混合物であることを示した(〜6:1のcis:trans)。
実施例2.(1S,2R)−2−アミノメチル−2−ナフチレン−2−イルシクロプロピルメタノール トシル酸塩の合成
窒素雰囲気下、実施例1の反応混合物溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体(15.06 kg、189.0 mol)を発泡に注意しながら30℃以下で滴下した。滴下終了後、60℃に昇温し55〜65℃で4時間撹拌した。反応液を5℃以下まで冷却し、トルエン(36 L)を加えた。別途、25%w/w水酸化ナトリウム水溶液(17.22 kg、108.0 mol)を水(27 L)で希釈して調製した溶液を0〜5℃に冷却し、これを先のトルエンで希釈した反応溶液に30℃以下に保ちながらゆっくりと滴下した。滴下終了後、40℃以上に昇温し、30分以上攪拌して分液した。有機層を20℃以下に冷却し、これに濃塩酸(8.18 kg、81.0 mol)を水(45 L)で希釈した溶液を加えた。45〜55℃へ昇温後30分以上攪拌し、pH≦2であることを確認後、分液した。有機層に水(36 L)を加え分液し、有機層を廃棄した。得られた水層を合わせて20℃以下に冷却し、25%w/w水酸化ナトリウム水溶液(17.22 kg、108.0 mol)を40℃以下で加え攪拌後、pH≧11であることを確認した。続けて、トルエン(63 L)を加え分液した。有機層を水(36 L)で洗浄し、有機層中の有機溶媒63 Lを減圧留去した。濃縮残渣に2−メチルテトラヒドロフラン(54 L)を加え溶解し、10℃以下まで冷却した溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物(9.73kg、51.3mol)を加え結晶を析出させた。冷却後析出晶を濾取し、2−メチルテトラヒドロフラン(18 L)で洗浄し、40℃にて送風乾燥し、標題化合物を白色〜微黄色固体として得た(15.17 kg、トータル収率70.6 %、化学純度98.2 %、光学純度98.6 %ee)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:1.05 (1H, dd, J = 5.6, 5.6 Hz), 1.23 (1H, dd, J = 5.2, 8.8 Hz), 1.52-1.61 (1H, m), 2.23 (3H, s), 3.20-3.40 (2H, m), 3.45 (1H, dd, J = 9.6, 12.0 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 5.6, 12.0 Hz), 7.11 (2H, dd, J = 0.8, 8.0 Hz), 7.46-7.57 (5H, m), 7.66 (3H, br.s), 7.85-7.93 (4H, m)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:1.05 (1H, dd, J = 5.6, 5.6 Hz), 1.23 (1H, dd, J = 5.2, 8.8 Hz), 1.52-1.61 (1H, m), 2.23 (3H, s), 3.20-3.40 (2H, m), 3.45 (1H, dd, J = 9.6, 12.0 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 5.6, 12.0 Hz), 7.11 (2H, dd, J = 0.8, 8.0 Hz), 7.46-7.57 (5H, m), 7.66 (3H, br.s), 7.85-7.93 (4H, m)
実施例3.(1R,5S)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩の合成
窒素雰囲気下、実施例2の生成物(15 kg、38.0 mol)を2−メチルテトラヒドロフラン(150 L)に加え懸濁させ、15℃以下に冷却した溶液に、撹拌下塩化チオニル(5.36 kg、45.6 mol)を25℃以下に保ちながらゆっくりと加えた。反応混合物は室温で3時間反応した。反応液を10℃以下まで冷却し、水(60 L)を加えた。続いて、25%w/w水酸化ナトリウム水溶液(60.08 kg、380.0 mol)を、反応液を40℃以下に保ちながらゆっくりと加え、分液した。有機層を水(60 L)で2回洗浄し、有機層中の有機溶媒96 Lを常圧留去した。濃縮残渣に2−メチルテトラヒドロフラン(75 L)を加え溶解し、10℃以下まで冷却した溶液に、濃塩酸(4.56 kg、45.6mol)を加えて結晶を析出させた。冷却後析出晶を濾取し、2−メチルテトラヒドロフラン(30 L)で洗浄し、40℃にて送風乾燥し、標題化合物を白色〜微黄色固体として得た(6.70 kg、収率72.6%、化学純度99.3%、光学純度99.5%ee)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.22-1.23 (1H, m), 1.45-1.48 (1H, m), 2.23-2.24 (1H, m), 3.41-3.43 (1H, m) , 3.51-3.52 (1H, m) , 3.58-3.61 (1H, m) , 3.76-3.79 (1H, m), 7.39 (1H, dd, J = 1.8, 8.2 Hz), 7.49 (1H, ddd, J = 1.4, 6.9, 6.9 Hz), 7.51 (1H, ddd, J = 1.4, 6.9, 6.9 Hz) , 7.82 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.88 (2H, dd, J = 1.4, 6.9 Hz) , 7.89 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 9.71 (2H, br.s)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.22-1.23 (1H, m), 1.45-1.48 (1H, m), 2.23-2.24 (1H, m), 3.41-3.43 (1H, m) , 3.51-3.52 (1H, m) , 3.58-3.61 (1H, m) , 3.76-3.79 (1H, m), 7.39 (1H, dd, J = 1.8, 8.2 Hz), 7.49 (1H, ddd, J = 1.4, 6.9, 6.9 Hz), 7.51 (1H, ddd, J = 1.4, 6.9, 6.9 Hz) , 7.82 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.88 (2H, dd, J = 1.4, 6.9 Hz) , 7.89 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 9.71 (2H, br.s)
実施例4.(1R,5S)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩の精製
窒素雰囲気下,実施例3の粗製体(6.5 kg、38.0 mol)をエタノール(57.85 L)と水(0.65 L)の混合液に加え、30分以上還流し溶解を確認した。還流が収まるまで冷却し、活性炭(0.65 kg)を加え、30分以上還流した。熱時濾過後、エタノール(6.44 L)と水(0.07 L)の混合液で洗浄し、濾液を再度10分以上還流し溶解を確認した。冷却後析出晶を濾取し、冷却したエタノール(6.5 L)にて洗浄し、40℃にて送風乾燥し、標題化合物を白色〜微黄色固体として得た(5.07 kg、収率78.0 %、化学純度99.8 %、光学純度99.9%ee)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.22-1.23 (1H, m), 1.45-1.48 (1H, m), 2.23-2.24 (1H, m), 3.41-3.43 (1H, m) , 3.51-3.52 (1H, m) , 3.58-3.61 (1H, m) , 3.76-3.79 (1H, m), 7.39 (1H, dd, J = 1.8, 8.2 Hz), 7.49 (1H, ddd, J = 1.4, 6.9, 6.9 Hz), 7.51 (1H, ddd, J = 1.4, 6.9, 6.9 Hz) , 7.82 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.88 (2H, dd, J = 1.4, 6.9 Hz) , 7.89 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 9.71 (2H, br.s)
窒素雰囲気下,実施例3の粗製体(6.5 kg、38.0 mol)をエタノール(57.85 L)と水(0.65 L)の混合液に加え、30分以上還流し溶解を確認した。還流が収まるまで冷却し、活性炭(0.65 kg)を加え、30分以上還流した。熱時濾過後、エタノール(6.44 L)と水(0.07 L)の混合液で洗浄し、濾液を再度10分以上還流し溶解を確認した。冷却後析出晶を濾取し、冷却したエタノール(6.5 L)にて洗浄し、40℃にて送風乾燥し、標題化合物を白色〜微黄色固体として得た(5.07 kg、収率78.0 %、化学純度99.8 %、光学純度99.9%ee)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.22-1.23 (1H, m), 1.45-1.48 (1H, m), 2.23-2.24 (1H, m), 3.41-3.43 (1H, m) , 3.51-3.52 (1H, m) , 3.58-3.61 (1H, m) , 3.76-3.79 (1H, m), 7.39 (1H, dd, J = 1.8, 8.2 Hz), 7.49 (1H, ddd, J = 1.4, 6.9, 6.9 Hz), 7.51 (1H, ddd, J = 1.4, 6.9, 6.9 Hz) , 7.82 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.88 (2H, dd, J = 1.4, 6.9 Hz) , 7.89 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 9.71 (2H, br.s)
実施例5.(1R,2S)−2−ヒドロキシメチル−1−ナフチル−シクロプロパンカルボニトリルの合成
窒素雰囲気下、ナトリウムtert-ブトキシド(6.03 g、62.8 mmol)をジメトキシエタン(DME)(20 mL)に加え、−25〜−15℃に冷却した溶液に、別途、窒素雰囲気下2−ナフチルアセトニトリル(5 g、30 mmol)と(S)−エピクロロヒドリン(3.32 g、35.88 mmol)をジメトキシエタン(DME)(30 mL)に加えて調製し−20〜−5℃に冷却した溶液を、撹拌下−20〜0℃に保ちながらゆっくりと滴下した。滴下終了後、反応混合物を−10〜0℃で2時間撹拌した。反応混合物はクエンチ及び精製することなく次工程で使用した。HPLC分析はジアステレオマーの混合物であることを示した(〜6:1のcis:trans)。
実施例6.(1S,2R)−2−アミノメチル−2−ナフチレン−2−イルシクロプロピルメタノール トシル酸塩の合成
窒素雰囲気下、実施例5の反応混合物溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体(8.83 g、104.8 mmol)を発泡に注意しながら30℃以下で滴下した。滴下終了後、60℃に昇温し55〜65℃で2時間撹拌した。反応液を5℃以下まで冷却し、トルエン(20 mL)を加えた。別途、25%w/w水酸化ナトリウム水溶液(9.58 g、59.8 mmol)を水(15 mL)で希釈して調製した溶液を0〜5℃に冷却し、これを先のトルエンで希釈した反応溶液に30℃以下に保ちながらゆっくりと滴下した。滴下終了後、40℃以上に昇温し、30分以上攪拌して分液した。有機層を20℃以下に冷却し、これに濃塩酸(4.54 g、44.8 mmol)を水(25 mL)で希釈した溶液を加えた。45〜55℃へ昇温後30分以上攪拌し、pH≦2であることを確認後、分液した。有機層に水(20 mL)を加え分液し、有機層を廃棄した。得られた水層を合わせて20℃以下に冷却し、25%w/w水酸化ナトリウム水溶液(9.58 g、59.8 mmol)を40℃以下で加え攪拌後、pH≧11であることを確認した。続けて、トルエン(35 mL)を加え分液した。有機層を水(20 mL)で洗浄し、有機層中の有機溶媒35 mLを減圧留去した。濃縮残渣に2−メチルテトラヒドロフラン(120 mL)を加え溶解し、10℃以下まで冷却した溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(5.40 g、28.5 mmol)を加え結晶を析出させた。冷却後析出晶を濾取し、2−メチルテトラヒドロフラン(10 mL)で洗浄し、40℃にて送風乾燥し、標題化合物を白色〜微黄色固体として得た(8.60 g、トータル収率71.97%、化学純度%、光学純度92.60 %ee)。
実施例7.(1R,2S)−2−ヒドロキシメチル−1−ナフチル−シクロプロパンカルボニトリルの合成
窒素雰囲気下、カリウムtert−ブトキシド(28.16 g、251 mmol)を無水テトラヒドロフラン(80 mL)に加え、−25〜−15℃に冷却した溶液に、別途、窒素雰囲気下2−ナフチルアセトニトリル(20 g、120 mmol)と(S)−エピクロロヒドリン(13.28 g、144 mmol)を無水テトラヒドロフラン(120 mL)に加えて調製し−20〜−5℃に冷却した溶液を、撹拌下−20〜0℃に保ちながらゆっくりと滴下した。滴下終了後、反応混合物を−10〜0℃で3時間撹拌した。反応混合物はクエンチ及び精製することなく次工程で使用した。HPLC分析はジアステレオマーの混合物であることを示した(〜6:1のcis:trans)。
実施例8.(1S,2R)−2−アミノメチル−2−ナフチレン−2−イルシクロプロピルメタノール トシル酸塩の合成
窒素雰囲気下、実施例7の反応混合物溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体(35.3 g、419 mmol)を発泡に注意しながら30℃以下で滴下した。滴下終了後、60℃に昇温し55〜65℃で2時間撹拌した。反応液を5℃以下まで冷却し、トルエン(80 mL)を加えた。別途、25%w/w水酸化ナトリウム水溶液(38.3 g、239 mmol)を水(60 mL)で希釈して調製した溶液を0〜5℃に冷却し、これを先のトルエンで希釈した反応溶液に30℃以下に保ちながらゆっくりと滴下した。滴下終了後、40℃以上に昇温し、30分以上攪拌して分液した。有機層を20℃以下に冷却し、これに濃塩酸(18.17 g、179 mmol)を水(100 mL)で希釈した溶液を加えた。45〜55℃へ昇温後30分以上攪拌し、pH≦2であることを確認後、分液した。有機層に水(80 mL)を加え分液し、有機層を廃棄した。得られた水層を合わせて20℃以下に冷却し、25%w/w水酸化ナトリウム水溶液(38.3 g、239 mmol)を40℃以下で加え攪拌後、pH≧11であることを確認した。続けて、トルエン(140 mL)を加え分液した。有機層を水(80 mL)で洗浄し、有機層中の有機溶媒140 mLを減圧留去した。濃縮残渣に2−メチルテトラヒドロフラン(120 mL)を加え溶解し、10℃以下まで冷却した溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(21.61 g、114 mmol)を加え結晶を析出させた。冷却後析出晶を濾取し、2−メチルテトラヒドロフラン(40 mL)で洗浄し、40℃にて送風乾燥し、標題化合物を白色〜微黄色固体として得た(26.58 g、トータル収率55.6 %、化学純度92.8 %、光学純度82.6 %ee)。
実施例9.(1R,2S)−2−ヒドロキシメチル−1−ナフチル−シクロプロパンカルボニトリルの合成
窒素雰囲気下、ナトリウムtert−ペントキシド(27.64 g、251 mmol)を無水テトラヒドロフラン(80 mL)に加え、−25〜−15℃に冷却した溶液に、別途、窒素雰囲気下2−ナフチルアセトニトリル(20 g、120 mmol)と(S)−エピクロロヒドリン(13.28 g、144 mmol)を無水テトラヒドロフラン(120 mL)に加えて調製し−20〜−5℃に冷却した溶液を、撹拌下−20〜0℃に保ちながらゆっくりと滴下した。滴下終了後、反応混合物を−10〜0℃で4時間撹拌した。反応混合物はクエンチ及び精製することなく次工程で使用した。HPLC分析はジアステレオマーの混合物であることを示した(〜6:1のcis:trans)。
実施例10.(1S,2R)−2−アミノメチル−2−ナフチレン−2−イルシクロプロピルメタノール トシル酸塩の合成
窒素雰囲気下、実施例9の反応混合物溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体(35.3 g、419 mmol)を発泡に注意しながら30℃以下で滴下した。滴下終了後、60℃に昇温し55〜65℃で4時間撹拌した。反応液を5℃以下まで冷却し、トルエン(80 mL)を加えた。別途、25%w/w水酸化ナトリウム水溶液(38.3 g、239 mmol)を水(60 mL)で希釈して調製した溶液を0〜5℃に冷却し、これを先のトルエンで希釈した反応溶液に30℃以下に保ちながらゆっくりと滴下した。滴下終了後、40℃以上に昇温し、30分以上攪拌して分液した。有機層を20℃以下に冷却し、これに濃塩酸(18.17 g、179 mmol)を水(100 mL)で希釈した溶液を加えた。45〜55℃へ昇温後30分以上攪拌し、pH≦2であることを確認後、分液した。有機層に水(80 mL)を加え分液し、有機層を廃棄した。得られた水層を合わせて20℃以下に冷却し、25%w/w水酸化ナトリウム水溶液(38.3 g、239 mmol)を40℃以下で加え攪拌後、pH≧11であることを確認した。続けて、トルエン(140 mL)を加え分液した。有機層を水(80 mL)で洗浄し、有機層中の有機溶媒140 mLを減圧留去した。濃縮残渣に2−メチルテトラヒドロフラン(120 mL)を加え溶解し、10℃以下まで冷却した溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物(21.61 g、114 mmol)を加え結晶を析出させた。冷却後析出晶を濾取し、2−メチルテトラヒドロフラン(40 mL)で洗浄し、40℃にて送風乾燥し、標題化合物を白色〜微黄色固体として得た(33.77 g、トータル収率70.7 %、化学純度98.2 %、光学純度94.5 %ee)。
実施例11.(1R,2S)−2−ヒドロキシメチル−1−ナフチル−シクロプロパンカルボニトリルの合成
窒素雰囲気下、ナトリウムtert-ブトキシド(20.11 g、209.3 mmol)を無水テトラヒドロフラン(40 mL)に加え、−25〜−15℃に冷却した溶液に、別途、窒素雰囲気下2−ナフチルアセトニトリル(10 g、59.8 mmol)と(S)−エピクロロヒドリン(5.98 g、71.8 mmol)を無水テトラヒドロフラン(60 mL)に加えて調製し−10〜−5℃に冷却した溶液を、撹拌下−10〜0℃に保ちながらゆっくりと滴下した。滴下終了後、反応混合物を−10〜0℃で2時間撹拌した。反応混合物はクエンチ及び精製することなく次工程で使用した。HPLC分析はジアステレオマーの混合物であることを示した(〜6:1のcis:trans)。
実施例12.(1S,2R)−2−アミノメチル−2−ナフチレン−2−イルシクロプロピルメタノール トシル酸塩の合成
窒素雰囲気下、実施例11の反応混合物溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(9.05 g、239.2 mmol)、塩化亜鉛(ZnCl2)(19.56 g、143.5 mmol)を発泡に注意しながら加えた。滴下終了後、60℃に昇温し55〜65℃で12時間撹拌した。反応液を5℃以下まで冷却し、トルエン(40 mL)を加えた。別途、25%w/w水酸化ナトリウム水溶液(133.5 g、956.8 mmol)を水(60 mL)で希釈して調製した溶液を0〜5℃に冷却し、これを先のトルエンで希釈した反応溶液に30℃以下に保ちながらゆっくりと滴下した。滴下終了後、40℃以上に昇温し、30分以上攪拌して分液した。有機層に濃塩酸(12.1 g、119.6 mmol)を水(50 mL)で希釈した溶液を加えた。45〜55℃へ昇温後30分以上攪拌し、pH≦2であることを確認後、分液した。有機層に水(40 mL)を加え分液し、有機層を廃棄した。得られた水層を合わせて20℃以下に冷却し、25%w/w水酸化ナトリウム水溶液(20.9 g、299 mmol)を40℃以下で加え攪拌後、pH≧11であることを確認した。続けて、トルエン(70 mL)を加え分液した。有機層を水(40 mL)で洗浄し、有機層中の有機溶媒70 mLを減圧留去した。濃縮残渣に2−メチルテトラヒドロフラン(60 mL)を加え溶解し、10℃以下まで冷却した溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物(10.8 g、56.8 mmol)を加え結晶を析出させた。冷却後析出晶を濾取し、2−メチルテトラヒドロフラン(20 mL)で洗浄し、40℃にて送風乾燥し、標題化合物を白色〜微黄色固体として得た(33.54 g、トータル収率72.2 %、化学純度98.0 %、光学純度95.6 %ee)。
Claims (7)
- 2−ナフチルアセトニトリルと(S)−エピクロロヒドリンをカップリングして(1R,2S)−2−ヒドロキシメチル−1−ナフチル−シクロプロパンカルボニトリルを製造する方法において、塩基としてナトリウムtert−ブトキシドおよび/またはカリウムtert−ブトキシドを用いることを特徴とする方法。
- 塩基がナトリウムtert−ブトキシドである請求項1の方法。
- 塩基の量が2−ナフチルアセトニトリル1モルに対して1〜3モルである請求項1または2の方法。
- (S)−エピクロロヒドリンが2−ナフチルアセトニトリル1モルに対して0.5〜2モルである請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 反応が不活性溶媒中、−40〜20℃で行われる請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 不活性溶媒がテトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、4−メチルテトラヒドロピラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、トルエン、tert−ブチルアルコール、またはそれらの混合溶媒からなる群から選ばれる、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の方法で得られた(1R,2S)−2−ヒドロキシメチル−1−ナフチル−シクロプロパンカルボニトリルを、還元反応でニトリル基をアミノ基とし、次いで水酸基をクロル化してアミノ基との間で環化することで、(1R,5S)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを製造する方法。
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