CN111072662B - 一种制备他达拉非i型晶体的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种制备他达拉非I型晶型的方法，包括将他达拉非粗品加入四氢呋喃‑丙酮混合溶剂中，再加入混合溶剂体积1‑6%的水，加热回流至溶液澄清，降温析晶，过滤分离沉淀物即得I型晶体，他达拉非粗品与混合溶剂的质量体积比(g:mL)为1:(4‑8)，混合溶剂中四氢呋喃与丙酮的体积比为1:(1‑2)。本发明的方法可将他达拉非的溶剂用量降低至4倍质量体积比，并且获得较高的收率。

Description

一种制备他达拉非I型晶体的方法

技术领域

本发明属于药物制造领域，具体涉及一种制备他达拉非I型晶体的方法。

背景技术

他达拉非，CAS：171596-29-5，(6R-反式)-6-(1，3-苯并二烷-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-吡嗪并[1，2’：1，6]吡啶并[3，4b]吲哚-1，4-二酮，具有如下的结构式，是一种白色晶体粉末。

他达拉非是一种环鸟苷一磷酸(cGMP)特异性磷酸二酯酶PDE5的有效选择性抑制剂。抑制PDE5能增加cGMP的量，使得平滑肌放松并增加血液流量。因此当前他达拉非被用于治疗男性勃起功能障碍。

他达拉非

美国专利5,859,006描述了一种他达拉非的合成方法，该方法是用甲胺来进行TDCL(即顺-甲基1，2，3，4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲-哚-3-羧酸酯)的环化并通过快速色谱法来进行纯化，随后在甲醇中结晶，但是溶剂比例高达200倍，不利于车间成本管控。

专利WO2006049986、CN102367253B、CN106674223A也公开了几种制备他达拉非晶型I的方法。这些方法涉及酮类、C3～C7酯、二甲基甲酰胺、DMSO、乙醇、乙腈、卤代烃、二甲基乙酰胺、二氧六环、乙酸、甲醇等一种或几种溶剂。但是用量最少的溶剂也在他达拉非粗品9倍质量体积比以上，而且这种较节约溶剂的方式需要用到对设备腐蚀严重且残留不易去除的试剂——乙酸，影响产品质量、缩短设备使用寿命，溶剂回收套用成本高，环保压力大。专利CN107880044A提供了一种能够直接制得d(0.9)小于10um的微粉型他达拉非晶体，但是其溶剂用量大约在9倍质量体积比以上，而且含有近四分之一体积的二甲基亚砜，二甲基亚砜的沸点为189℃，作为药品残留溶剂极难除去，因此，在具有一定优势的同时引入另一个难以解决的问题。

可见，目前仍然急需一种更好的制备他达拉非I型晶体的方法。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的在于提供一种具有节约溶剂和高收率优点的制备他达拉非I型晶体的方法。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种制备他达拉非I型晶体的方法，包括：将他达拉非粗品加入四氢呋喃-丙酮混合溶剂中，再加入混合溶剂体积1-6％的水，加热回流至溶液澄清，降温析晶，过滤分离沉淀物即得I型晶体，他达拉非粗品与混合溶剂的质量体积比(g：mL)为1∶(4-8)，混合溶剂中四氢呋喃与丙酮的体积比为1∶(1-2)。

根据本发明的一些实施例，上述方法中，所述他达拉非粗品与混合溶剂的质量体积比(g：mL)为1∶(4-6)，水的用量为混合溶剂体积的1.5-5％。

根据本发明的一些实施例，上述方法中，在加热回流至溶液澄清后，采用真空蒸发将混合溶剂馏出20％-50％。根据本发明的一些实施例，上述方法中，在加热回流至溶液澄清后，采用真空蒸发将混合溶剂馏出40-50％。

根据本发明的一些实施例，上述方法中，真空蒸发后以6-10℃/h的速度降温至30-40℃养晶0.5-2h，再以6-10℃/h的速度降温至-20-0℃，继续养晶1-4h，过滤分离沉淀物。

根据本发明的一些实施例，上述方法中，还包括在四氢呋喃-丙酮混合溶剂中加入乙基纤维素，乙基纤维素用量为他达拉非重量2-8％。

根据本发明的一些实施例，上述方法制得的晶体经激光粒度仪检测d(0.9)≤10um。在另一些实施例中，制得的晶体经激光粒度仪检测d(0.9)≤5um。在另一些实施例中，制得的晶体经激光粒度仪检测d(0.9)为3-4.5um。

本发明的有益效果在于：通过选择适宜的混合溶剂，使其用量在4倍质量体积比下可以将他达拉非完全溶解，并且收率大于75％，有效降低了溶剂成本，而且发明人发现，通过控制析晶条件，竟也可获得微粉型的他达拉非I型晶体，其粒径d(0.9)≤10um，这意味着精制后的晶体在制剂生产时可以无需粉碎而直接制粒，将大大缩减制剂工艺流程和相应的成本，而且本发明所用溶剂沸点低，易挥发，更容易除去。

附图说明

图1是参考例1的HPLC图；

图2是参考例1的粒度分布图；

图3是参考例1的XRD图；

图4是实施例6的粒度分布图。

具体实施方式

本发明为制备他达拉非I型晶体，采用如下方法：

将购买或自制的他达拉非粗品加入四氢呋喃-丙酮混合溶剂中，再加入混合溶剂体积1-6％的水，加热回流至溶液澄清，选择性地真空蒸发一部分混合溶剂，然后降温析晶，过滤分离沉淀物即得I型晶体，他达拉非粗品与混合溶剂的质量体积比(g∶mL)为1∶(4-8)，混合溶剂中四氢呋喃与丙酮的体积比为1∶(1-2)。

所述选择性地真空蒸发是指该步骤是选择性而非必须的，优选采用该步骤，采用真空蒸发有助于快速析晶以及提高晶体的收率。

在本发明研究过程中发现，四氢呋喃是较好的良溶剂，但是单用四氢呋喃时，他达拉非收率极低；丙酮对他达拉非的溶解性略低，单用时需要60倍量以上才能完全溶解他达拉非。本发明将两种溶剂进行组合，并在实验中发现，四氢呋喃与丙酮的体积比为1∶(1-2)时可以获得较好的收率(约90％以上)，并可将混合溶剂用量降到低至4倍量。这是现有技术无法实现的。

在一些实施例中，他达拉非粗品与混合溶剂的质量体积比(g：mL)为1∶(4-6)，水的用量为混合溶剂体积的1.5-5％。

在一些实施例中，在加热回流至溶液澄清后，采用真空蒸发将混合溶剂馏出20％-50％。

在一些实施例中，在加热回流至溶液澄清后，采用真空蒸发将混合溶剂馏出40-50％。

在一些实施例中，真空蒸发后以6-10℃/h的速度降温至30-40℃养晶0.5-2h，再以6-10℃/h的速度降温至-20-0℃，继续养晶1-4h，过滤分离沉淀物。

本发明在试验过程中曾考察混合溶剂馏出量对收率的影响，然而意外地发现，在馏出量为40-50％时，采用上述的析晶工艺竟得到微粉型的I型晶体，具体而言，其d(0.9)≤10um，优选d(0.9)≤5um，更优选3um≤d(0.9)≤4.5um。粒径是影响制剂溶出的重要参数，通常情况下，为保证他达拉非溶出度符合要求，晶体需要粉碎到d(0.9)为10um以下，即90％的颗粒粒径小于等于10um，而本发明方法可以直接制得符合该要求的晶体，从而省略晶体粉碎步骤。

下面将通过实施例对本发明的方案和优势加以说明，但不作为对本发明的限制。

检测方法

本发明的粒径采用欧美克激光粒度分析仪检测，测试条件：湿法检测。

本发明的XRD采用转靶多晶体X射线衍射方法通则JY/T009-1996检测；检测仪器：锐影(Empyrean)X射线衍射仪。

本发明的原料他达拉非粗品采用专利US5859006的方法合成。

参考例1

将100g他达拉非加入250mL四氢呋喃和130mL丙酮混合溶液中，加入20mL水，加热回流，溶液完全溶清后，开始真空蒸发，真空度0.04Mpa，直到馏出液为190mL时，停止蒸发。然后以10℃/h的速度缓慢降温至-20℃，养晶1h，过滤，80℃干燥6小时，得到他达拉非I型晶体纯品76.2g，经HPLC检测，纯度为99.89％，HPLC图如图1所示。经激光粒度仪检测，d(0.9)＝78.543μm，图谱如图2所示。所得晶体的XRD图谱如图3所示。本方法所得产品粒径过大，需要粉碎后才能制粒，且收率偏低。

实施例1

将100g他达拉非加入200mL四氢呋喃和200mL丙酮混合溶液中，加入20mL水，加热回流，溶液完全溶清后，8℃/h的速度缓慢降温至-20℃，养晶1h，过滤，80℃干燥6小时，得到他达拉非纯品90.9g，纯度为99.91％。经激光粒度仪检测d(0.9)＝80.174μm。

实施例2

将100g他达拉非加入200mL四氢呋喃200mL丙酮混合溶液中，加入20mL水，加热回流，溶液完全溶清后，开始真空蒸发，真空度0.05Mpa，直到馏出液为80mL时，停止蒸发。然后以8℃/h的速度缓慢降温，降至35℃，养晶1小时，再以6℃/h的速度降温至-10℃，继续养晶1h，过滤，80℃干燥6小时，得到他达拉非纯品92.1g。经激光粒度仪检测d(0.9)＝77.336μm。

实施例3

将100g他达拉非加入200mL四氢呋喃200mL丙酮混合溶液中，加入20mL水，加热回流，溶液完全溶清后，开始真空蒸发，真空度0.05Mpa，直到馏出液为160mL时，停止蒸发。然后以8℃/h的速度缓慢降温至-10℃，继续养晶1h，过滤，80℃干燥6小时，得到他达拉非纯品95.2g。经激光粒度仪检测d(0.9)＝63.211μm。

实施例4

将100g他达拉非加入200mL四氢呋喃和200mL丙酮混合溶液中，加入20mL水，加热回流，溶液完全溶清后，开始真空蒸发，真空度0.04Mpa，直到馏出液为160mL时，停止蒸发。然后以8℃/h的速度缓慢降温，降至30℃，养晶1小时，再以6℃/h的速度降温至-20℃，继续养晶1h，过滤，80℃干燥6小时，得到他达拉非纯品94.7g。经激光粒度仪检测d(0.9)＝13.695μm。

实施例5

将100g他达拉非加入200mL四氢呋喃和200mL丙酮混合溶液中，加入20mL水，加热回流，溶液完全溶清后，开始真空蒸发，真空度0.03Mpa，直到馏出液为180mL时，停止蒸发。然后以10℃/h的速度缓慢降温，降至40℃，养晶1.5小时，再以6℃/h的速度降温至-20℃，继续养晶1h，过滤，80℃干燥6小时，得到他达拉非纯品93.8g。经激光粒度仪检测d(0.9)＝15.214μm。

经过实施例4和5惊喜地发现，控制析晶条件能够降低晶体的粒径，d(0.9)在10-16um之间。然而，继续调整反应条件很难再继续减小晶体粒径。

最后，发明人意外的发现，当加入水溶性大分子乙基纤维素时，可以得到d(0.9)小于10um，更确切而言，d(0.9)小于5um的微粉型晶体，从而无需粉碎即可用于制剂工艺。然而，当尝试采用羟丙基纤维素替换乙基纤维素时，析出晶体后的液体呈稠浆状，极难抽滤，无法应用于工业生产。

实施例6

将100g他达拉非、5g乙基纤维素加入200mL四氢呋喃和200mL丙酮混合溶液中，加入20mL水，加热回流，溶液完全溶清后，开始真空蒸发，真空度0.04Mpa，直到馏出液为160mL时，停止蒸发。然后以10℃/h的速度缓慢降温，降至30℃，养晶1小时，再以10℃/h的速度降温至-15℃，继续养晶1h，过滤，80℃干燥6小时，得到他达拉非纯品93.5g。经激光粒度仪检测d(0.9)＝3.705μm，粒径分布图如图4所示。

实施例7

将100g他达拉非、2g乙基纤维素加入200mL四氢呋喃和300mL丙酮混合溶液中，加入25mL水，加热回流，溶液完全溶清后，开始真空蒸发，真空度0.05Mpa，至馏出液为250mL时，停止蒸发。然后以8℃/h的速度缓慢降温，降至35℃，养晶90分钟，再以8℃/h的速度降温至-10℃，继续养晶1.5h，过滤，80℃干燥6小时，得到他达拉非纯品95.6g。经激光粒度仪检测d(0.9)＝4.364μm。

实施例8

将100g他达拉非、8g乙基纤维素加入200mL四氢呋喃和400mL丙酮混合溶液中，加入10mL水，加热回流，溶液完全溶清后，开始真空蒸发，真空度0.03Mpa，至馏出液为270mL时，停止蒸发。然后以6℃/h的速度缓慢降温，降至40℃，养晶2小时，再以10℃/h的速度降温至-10℃，继续养晶2h，过滤，80℃干燥6小时，得到他达拉非纯品93.9g。经激光粒度仪检测d(0.9)＝4.439μm。

实施例1-8的XRD数据基本与参考例1一致，所得晶体均是I型晶体。

本发明方法能够采用低沸点易除去的溶剂以较低溶剂量对他达拉非进行重结晶纯化，而且优选的方法通过控制析晶条件和加入水溶性大分子药用辅料使晶体微粉化并容易过滤，利于工业上放大生产。

Claims (8)

1.一种制备他达拉非I型晶型的方法，包括步骤：将他达拉非粗品加入四氢呋喃-丙酮混合溶剂中，再加入混合溶剂体积1-6%的水，加热回流至溶液澄清，降温析晶，过滤分离沉淀物即得I型晶体，他达拉非粗品与所述混合溶剂的质量体积比(g:mL)为1:(4-8)，混合溶剂中四氢呋喃与丙酮的体积比为1:(1-2)；

其中，还包括在四氢呋喃-丙酮混合溶剂中加入乙基纤维素，乙基纤维素用量为他达拉非重量2-8%。

2.根据权利要求1所述的制备他达拉非I型晶型的方法，其中，他达拉非粗品与混合溶剂的质量体积比(g:mL)为1:(4-6)，水的用量为混合溶剂体积的1.5-5%。

3.根据权利要求1所述的制备他达拉非I型晶型的方法，其中，在加热回流至溶液澄清后，采用真空蒸发将混合溶剂馏出20%-50%。

4.根据权利要求1所述的制备他达拉非I型晶型的方法，其中，在加热回流至溶液澄清后，采用真空蒸发将混合溶剂馏出40-50%。

5.根据权利要求1所述的制备他达拉非I型晶型的方法，其中，真空蒸发后以6-10℃/h的速度降温至30-40℃养晶0.5-2h，再以6-10℃/h的速度降温至-20~0℃，继续养晶1-4h，过滤分离沉淀物。

6.根据权利要求1所述的制备他达拉非I型晶型的方法，其中，制得的晶体经激光粒度仪检测d(0.9)≤10um。

7.根据权利要求1所述的制备他达拉非I型晶型的方法，其中，制得的晶体经激光粒度仪检测d(0.9)≤5um。

8.根据权利要求1所述的制备他达拉非I型晶型的方法，制得的晶体经激光粒度仪检测d(0.9)为3-4.5um。

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