发明内容
本发明的目的在于提供一种普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物的口服片剂,该片剂包含结构式如式I所示的普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物和适于药用的辅料,其特征在于:片剂中的水份占片剂总质量的0.5-5.0%,优选水份占片剂总质量的1.0-4.0%;最优选水份占片剂总质量的1.5-3.5%。
式I
分子式:C20H20FNO3S·HBr·CH3COOH;分子量:514.41
本发明的普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物口服片剂,其中的活性物质优选为普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物的结晶。该结晶具有如下的特征:正交晶系,空间群为Pnma,晶胞参数约为:
α=β=γ=90°,晶胞体积=2356.89
该结晶使用Cu-Kα辐射的XRPD(X-射线粉末衍射)光谱用晶面距d值表示在约
处有衍射峰,典型地在约
处有衍射峰,进一步典型地在约
处有衍射峰,更进一步典型地在约
处有衍射峰。
一种较好的实施方案中,本发明的口服片剂包括普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物和作为辅料的润滑剂、稀释剂和崩解剂。其中普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物的含量占总片重的2-20%,优选占片重5-15%,最优选占片重的5-10%;润滑剂含量占总片重的0.1-1.0%,优选占片重0.2-0.8%,最优选占片重0.3-0.6%;稀释剂含量占总片重的75-95%,优选占片重80-90%,最优选占片重81-86%;崩解剂含量占片重的1-10%,优选含量占片重2-8%,最优选含量占片重4-6%。当本发明的片剂有包衣时,上述的重量含量不包括包衣的重量。片剂中的水份占片剂总质量的0.5-5.0%,优选水份占片剂总质量的1.0-4.0%;最优选水份占片剂总质量的1.5-3.5%。其中普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物优选的为普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物结晶;其中润滑剂选自硬脂富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸镁中的一种或一种以上的混合物,优选硬脂酸;稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇中的一种或一种以上的混合物,优选微晶纤维素;崩解剂选自低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上的混合物,优选羧甲基淀粉钠。
本发明的口服片剂为素片或包衣片,优选为包衣片。作为包衣片,本发明提供的普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物的口服片剂还可以进一步含有包衣预混剂,优选采用胃溶型薄膜包衣预混剂包衣制得包衣片,所述的胃溶型薄膜包衣预混剂选自水分散的胃溶型包衣预混剂和85%乙醇分散的胃溶型包衣预混剂。优选采用85%乙醇分散的胃溶型包衣预混剂进行包衣。
本发明还提供了普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物的口服片剂制备方法,该制备方法包括以下步骤:
1)将氢溴酸普拉格雷醋酸合物粉碎,过50-200目筛备用,优选过100目筛;
2)将稀释剂、崩解剂过50-150目筛,优选过80目筛,加热控制水份不超过6%(≤6%),优选加热控制水份不超过3%(≤3%),最优选加热控制水份不超过1%(≤1%),备用;润滑剂过50-150目筛,优选过100目筛,备用;
3)将处方量氢溴酸普拉格雷醋酸合物与稀释剂、崩解剂及润滑剂混合均匀,备用;
4)将步骤3)获得的混合粉末压片,即得素片;
为制备包衣片还可以进一步完成以下步骤:
5)将适量胃溶型薄膜包衣预混剂配制成包衣液,搅拌均匀,备用;
6)将步骤4)获得的素片除去细粉后进行薄膜包衣,即得包衣片;
由于采用干法压片,所有原、辅料均为粉末状态。吸湿性是粉体的一个重要特性。原、辅料粉末在生产、储存、运输过程中,甚至在混合搅拌、压片过程中不可避免的将吸收空气中的水份导致最终片剂中水份含量过高从而影响片剂的制备过程和最终片剂的稳定性。通过本制备方法获得氢溴酸普拉格雷醋酸合物片剂含水量能很好的控制在本发明所记载的范围内,最终获得本发明所述的技术效果。
本发明普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物的晶体可以按照如下的方式制备得到:
方法一:以普拉格雷为起始原料(来源可参考CN1074446A),将其在适合的有机溶剂中搅拌溶解。在0~40℃下,缓慢加入含溴化氢的物质及含乙酸的物质,二者可同时加入也可分别加入,反应5分钟~2小时。反应完成后在0~40℃下继续搅拌1~10小时。冷却析出晶体,过滤,以少量丙酮洗涤。在30~60℃下减压干燥1~10小时。其中适合的有机溶剂可以是丙酮、乙酸或其混合物,优选丙酮和乙酸的混合物,有机溶剂的用量为每克普拉格雷加入5~20ml有机溶剂,优选8~12ml,普拉格雷与溴化氢的摩尔比为1∶(0.5~5),反应时间优选5~15分钟。反应完成后搅拌优选1~3h,冷却析晶温度优选0~25℃,减压干燥温度优选60℃,时间优选4小时。
方法二:以普拉格雷氢溴酸盐为起始原料(来源可参考CN101255169A),以适合的有机溶剂将其溶解后加入乙酸(或者含乙酸的物质)或者直接用乙酸溶解,可适当加热以加快溶解速率。在0~30℃下搅拌1~10小时,析出晶体,过滤,以少量丙酮洗涤。在30~60℃下减压干燥1~10小时。其中适合的有机溶剂优选丙酮、乙酸或其混合物,有机溶剂的用量为每克普拉格雷氢溴酸盐加入5~20ml有机溶剂,优选8~12ml。搅拌优选1~3h,冷却析晶温度优选0~25℃,减压干燥温度优选60℃,时间优选4小时。
方法三:将上述方法一或方法二制备得到的普拉格雷氢溴酸盐乙酸溶剂化晶体加入适量的乙酸中,加热溶解。在搅拌下冷却到室温,然后继续搅拌1-10小时。过滤析出的晶体,以少量丙酮洗涤。30-60℃减压干燥1-10小时。其中乙酸的用量为每克普拉格雷氢溴酸盐乙酸溶剂化晶体加入5-20ml,优选8-12ml,加热温度优选40-90℃,搅拌时间优选1-3h,减压干燥温度优选60℃,时间优选4小时。
普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物结晶具有比普拉格雷氢溴酸盐及盐酸盐更好的溶解性。溶解性是物质的固有属性,该性质对于制药方面而言具有特别重要的意义,在多数情况下溶解性可以影响活性物质的生理活性的发挥,甚至可以决定活性物质能否最终成药。普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物溶解性方面显示出明显优势,具有非常良好的成药前景。
普拉格雷分子稳定性较差。普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物结晶虽然具有优良的稳定性但同样对储存条件要求较高。这影响普拉格雷醋氢溴酸盐酸合物制剂的稳定性。本发明通过控制水分含量以保障获得质量稳定的片剂。
由于需要控制水分,在制备氢溴酸普拉格雷醋酸合物片剂时,需采用干粉直接压片。从普拉格雷醋氢溴酸盐酸合物的稳定性角度考虑片剂中水份含量越低越好,同时水分含量太少也会影响片剂的质量。
本发明中将片剂的水份含量控制在一定范围内不仅能获得外观整洁、完整、硬度适中的片剂,而且经过长期稳定性考察发现有效成分普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物未发生明显降解,在片剂中稳定存在。更令人意想不到的是合理的水份含量还能提高片剂的溶出度和溶出速率,这一技术效果对迅速发挥药效起到了重要作用。普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物临床主要用于治疗动脉粥样血栓塞发生。对于此类药物,临床期望患者服药后能迅速起效,快速控制血栓的发生、发展。对于所有的物种(包括人类),普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物给药后被吸收在体内生成活性代谢物R-138727,从而发挥治疗作用。因此,患者服用普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物后如何使之快速吸收并代谢成R-138727,对于普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物制剂而言具有重大的意义。而如何提高普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物吸收和代谢速率,其关键在于所形成的制剂能否提供非常出色的溶出度和溶出速率。发明人通过合理控制片剂水份制备得到质量稳定的片剂,并且出人意料的是片剂具备了出色的溶出特性。
具体实施方式
实施例1:普拉格雷氢溴酸盐乙酸溶剂化晶体的制备及鉴定
将2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(2g)溶解在乙酸(20m1)中,在室温25℃和搅拌下滴加溴化氢的乙酸(40%)溶液(1.1g),加入少量晶种,在相同温度下搅拌2小时。过滤析出的晶体,并用少量丙酮清洗后,在减压、60℃下干燥4小时,得到白色结晶。(产品2.29g,收率83%)
将普拉格雷氢溴酸盐乙酸溶剂化物(0.4g)溶解在乙酸(4ml)中,加热至70℃。搅拌10min,然后自然冷却至室温,继续搅拌2小时。过滤析出的晶体,并用少量丙酮清洗后,在减压、60℃下干燥4小时,得到白色晶体标题化合物。(0.34g,收率85%)
该结晶使用Cu-Kα辐射的XRPD具有如图1所示的XRPD图谱。
X-射线粉末衍射仪器型号:Bruker D8ADVANCE;光源:Cu-Kα40kV 40mA;石墨单色器;发散狭缝(DS):1°;防散射狭缝(SS):1°;LynxEye阵列探测器,扫描方式:θ/θ,连续扫描;扫描范围:3°~45°,扫描速度8°/min。
实施例2:溶解性实验
受试样品来源:
普拉格雷盐酸盐晶体按照CN1452624A中实施例1提供的方法制备;
普拉格雷氢溴酸盐按照CN101255169A中实施例1提供的方法制备;
普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物的晶体按照实施例1方法制备;
实验方法:参见中华人民共和国药典2005年版二部凡例
物质 |
溶解性 |
(0.1N氯化氢水溶液) |
普拉格雷盐酸盐晶体 |
略溶 |
1g/44ml |
普拉格雷氢溴酸盐 |
降解 |
1g/17ml |
普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物的晶体 |
易溶 |
1g/7ml |
实施例3:
处方:
1)将氢溴酸普拉格雷醋酸合物粉碎过100目筛备用;
2)将微晶纤维素,羧甲基淀粉钠过80目筛,加热控制水份不超过6%,备用;硬脂酸过100目筛备用;
3)将处方量氢溴酸普拉格雷醋酸合物与微晶纤维素按等量递增法混合,递增3次后,再与剩余量微晶纤维素、羧甲基淀粉钠及硬脂酸混合;
4)压片,即得素片;
5)将胃溶型薄膜包衣预混剂配制成包衣液,搅拌均匀,备用;
6)将素片除去细粉后进行薄膜包衣,检验、包装,即得包衣片。
样品采用卡尔·费休水分测定法测定水份,所得素片含水量为1.3%,包衣片含水量为4.0%。
实施例4:
处方:
1)将氢溴酸普拉格雷醋酸合物粉碎过100目筛备用;
2)将微晶纤维素,羧甲基淀粉钠过80目筛,加热控制水份不超过3%(≤3%),备用;硬脂酸过100目筛备用;
3)将处方量氢溴酸普拉格雷醋酸合物与微晶纤维素按等量递增法混合,递增3次后,再与剩余量微晶纤维素、羧甲基淀粉钠及硬脂酸混合;
4)压片,即得素片;
5)将胃溶型薄膜包衣预混剂配制成包衣液,搅拌均匀,备用;
6)将素片除去细粉后进行薄膜包衣,检验、包装,即得包衣片。
样品采用卡尔·费休水分测定法测定水份,所得素片含水量为0.9%,包衣片含水量为2.5%。
实施例5:
1)将氢溴酸普拉格雷醋酸合物粉碎过100目筛备用;
2)将微晶纤维素,羧甲基淀粉钠过80目筛,加热控制水份不超过3%(≤3%),备用;硬脂酸过100目筛备用;
3)将处方量氢溴酸普拉格雷醋酸合物与微晶纤维素按等量递增法混合,递增3次后,再与剩余量微晶纤维素、羧甲基淀粉钠及硬脂酸混合;
4)压片,即得素片;
5)将胃溶型薄膜包衣预混剂配制成包衣液,搅拌均匀,备用;
6)将素片除去细粉后进行薄膜包衣,检验、包装,即得包衣片。
样品采用卡尔·费休水分测定法测定水份,所得素片含水量为1.5%,包衣片含水量为3.2%。
实施例6:
1)将氢溴酸普拉格雷醋酸合物粉碎过100目筛备用;
2)将微晶纤维素,羧甲基淀粉钠过80目筛,加热控制水份不超过1%(≤1%),备用;硬脂酸过100目筛备用;
3)将处方量氢溴酸普拉格雷醋酸合物与微晶纤维素按等量递增法混合,递增3次后,再与剩余量微晶纤维素、羧甲基淀粉钠及硬脂酸混合;
4)压片,即得素片;
5)将胃溶型薄膜包衣预混剂配制成包衣液,搅拌均匀,备用;
6)将素片除去细粉后进行薄膜包衣,检验、包装,即得包衣片。
取部分样品采用卡尔·费休水分测定法测定水份,所得素片含水量为2.0%,包衣片含水量为4.0%。
实施例7:不同含水量的氢溴酸普拉格雷醋酸合物片剂稳定性测试
样品含量按照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。用phenomenexhyperclone 5MBDS C18色谱柱;流动相为A-B(70∶30),其中流动相A为磷酸盐缓冲溶液(取磷酸二氢钾6.8g,加水溶解并稀释至1000ml,用磷酸调节pH值至2.6-2.7之间)-乙腈(72∶28);流动相B为乙腈。检测波长为220nm。理论板数按普拉格雷峰计算,不得低于2000。精密量取供试品溶液100μl,注入液相色谱仪(Agilent 1100),记录色谱图;另取普拉格雷对照品适量,精密称定,加乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中约含普拉格雷100μg的溶液,作为对照品贮备液;精密量取对照品贮备液1ml,置20ml量瓶中,用0.1mol/L的盐酸溶液稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液(4℃左右环境下放置备用),同法测定。
1.高温试验(40℃)
将实施例3、4中制备得到的氢溴酸普拉格雷醋酸合物素片和包衣片,置于40℃恒温箱中,分别于5天、10天取样检测。检测结果见表4。
表4高温试验(40℃)
2.光照试验
将实施例3、4中制备得到的氢溴酸普拉格雷醋酸合物素片和包衣片置标准光照箱中(调节照度约为4500Lx),分别于5天、10天取样检测。检测结果见表5。
表5光照试验
3、高湿试验
将将实施例3、4中制备得到的氢溴酸普拉格雷醋酸合物素片和包衣片,置于25℃,RH75%的密闭器皿中,进行5、10天考察,检测结果见表6。
表6高湿试验(25℃,RH75%)
结论:由上述结果可知,在各种储存条件下本发明提供的片剂质量稳定,有效成分未有明显变化。
实施例8:溶出特性试验
为考察本发明提供片剂体外行为与现有普拉格雷片剂的差别,发明人在pH6.8的磷酸盐缓冲液中对两者的溶出进行了对比研究。
试验方法:取样品,照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第二法),以pH6.8的磷酸盐缓冲液1000ml为溶出介质,转速为每分钟50转,依法操作,经3、5、10、20、30分钟时,取溶液适量,立即滤过,取续滤液作为供试品溶液,于4℃左右环境下放置备用。照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;流动相为A-B(70∶30),其中流动相A为磷酸盐缓冲溶液(取磷酸二氢钾6.8g,加水溶解并稀释至1000ml,用磷酸调节pH值至2.6-2.7之间)-乙腈(72∶28);流动相B为乙腈。检测波长为220nm。理论板数按普拉格雷峰计算,不得低于2000。精密量取供试品溶液100μ1,注入液相色谱仪,记录色谱图;另取普拉格雷对照品适量,精密称定,加乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中约含普拉格雷100μg的溶液,作为对照品贮备液;精密量取对照品贮备液1ml,置20ml量瓶中,用0.1mol/L的盐酸溶液稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液(4℃左右环境下放置备用),同法测定。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。
样品:实施例3、4所得包衣片;
盐酸普拉格雷片,商品名:EffientTM,制造公司:Eli Lilly,批号:A618217D;
在0.1mol/LpH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出对比。
表6实施例3所得包衣片在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线测定结果。
表7实施例4所得包衣片在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线测定结果
表8Effient在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线测定结果
上述结果表明:实施例3、4所得包衣片在pH6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出量和溶出的速率均优于国外上市制剂。