CN102319251A - 阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊及其制备方法，属于药物技术领域，胶囊中装有下列重量组成的药物：阿司匹林25份、双嘧达莫200份、亲水性骨架材料10～70份、发泡剂4～10份、疏水性轻质辅料80～140份，胶囊采用湿法制粒灌装制备而成，科学合理、简单易行，获得的阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊，用药次数少，药物半衰期长，血药浓度波动程度小，对胃肠道刺激小，生物利用度高。

Description

阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊及其制备方法，属于药物技术领域。

背景技术

随着人口老龄化进程在世界范围内快速进展，心脑血管疾病发病率迅速提高。目前，心血管病、脑血管病及恶性肿瘤已成为威胁人类健康和生命的三大病症。

世界卫生组织报告1986～1988年35个国家每10万人口心肌梗死(Myocardial infarction，MCI)年死亡率，在瑞典和爱尔兰最高，男性分别为253.4和2362；女性分别为154.7和143.6。1990年公布的11个国家资料中，30～69岁MCI死亡率以北爱尔兰最高，芬兰次之，日本最低；在美国尽管MCI死亡率较30年前下降了40％，但仍居美国死因之首，美国每年约有80万人发生MCI，45万人再梗死。与发达国家相比，我国仍属MCI低发区，但八十年代以来，我国MCI发病率和死亡率呈逐年上升趋势，据1984年报告，MCI死亡率：城市36.9/10万，农村15.6/10万；北京28所医院年收住院的急性MCI病例数，1991年与1972年相比为2.47倍；上海10所医院的病例数，1989年为1970年的3.84倍。心脑血管病已成为发达国家人口死亡的主要原因，在我国亦是呈现死亡率逐年增高的趋势。

日益增多的证据表明，血小板在动脉硬化的发病、血栓(尤其是动脉血栓)形成过程中均起重要作用，因而抗血小板药物的临床应用目前多限于心血管系统疾病方面，如缺血性心脏病及血栓性疾病等。

阿司匹林(Aspirin，简称A)具有抗血小板活性，可抑制血小板的释放(如肾上腺素、胶原、凝血酶等引起的释放)和聚集反应(第二相聚集)。在体内能延长出血时间，减少血栓的形成。其抗血小板作用机制在于使血小板的环氧酶(即PG合成酶)乙酰化，从而抑制了环内过氧化物的形成，TXA₂(血栓素A₂，即在TXA₂合成酶的作用下由PGG₂和PGH₂所生成，具有强烈的诱导血小板作用)的生成也减少。另外，它还可以使血小板膜蛋白乙酰化，并抑制血小板膜酶，这也有助于抑制血小板功能。

一般临床剂量的A可达到30～50umoL/L血浆浓度，此浓度在管内即可抑制血小板的聚集。口服0.3～0.6g后对环氧酶的抑制作用达24小时之久，其后虽然血浆中水杨酸(简称SA)盐已消失，但其抑制作用可长达2～7天，这种独特的长效抑制作用是因为A的不可逆的乙酰化作用所致。这并不意味着只需每2～3天服用1次即可维持其抗血小板作用，因为循环的血小板每日约有10％更新，而且它们不受前1天服用的阿司匹林的影响，所以仍需每天服用。长期服用，未见血小板耐受现象。

A对环氧酶的抑制作用也可影响血管壁合成PGI₂，这就使PGI₂在抗血小板聚集作用方面受到削弱，这可能是其预防心肌梗死效果不甚明显的原因。但也有研究结果指出在严重硬化的冠状动脉几乎没有产生PGI₂的细胞，因此它抑制TXA₂的生成仍是其主要作用。另外，有研究表明血小板环氧酶对它的敏感性比血管合成PGI₂的环氧酶者高，故低浓度时主要阻断血小板TXA₂的产生，如每日口服180mg A就能使血小板TXA₂合成的酶99％受到抑制；而高剂量时则TXA₂及PGI₂的生成均受影响。

A口服后，吸收迅速、完全，服药后1～2小时血药达峰值，吸收后分布于各组织，A的蛋白结合率低，但水解后的SA盐蛋白结合率为65～90％；A的T_1/2为15～20分钟，本品在胃肠道、肝及血液内大部分很快分解为SA盐，SA盐的T_1/2为2～3小时，然后在肝脏代谢，代谢物主要为水杨尿酸和葡糖醛酸结合物，小部分氧化为龙胆酸，经肾排出。

可用于预防心、脑血管疾病的发作及人工心脏瓣膜、动脉漏或其它手术后的血栓形成。临床研究发现在男性病人预防中风的效果似较女性病人为好，这可能与女性的血小板环氧酶对A的耐受性较高有关。

可用于预防短暂性脑缺血和中风，每日口服量0.08～0.325g。用于缺血性心脏病，预防心肌梗死，减少心律失常的发生率和死亡率，但其剂量及评价不一，尚在进一步研究中。有报告，与双嘧达莫合用效果好一些。在预防瓣膜性心脏病发生全身性动脉栓塞方面，单独应用A无效，但与双嘧达莫合用，可加强双嘧达莫的效果；A和双嘧达莫之间无明显的相互作用，同时服用这两个药物，其药动学行为不发生改变。

双嘧达莫(Dipyridamole，简称D)具有抗血栓形成及扩张冠脉作用。它可抑制血小板的第一相聚集和第二相聚集。高浓度时(50ug/ml)可抑制血小板的释放反应。其作用机制可能在于抑制血小板中磷酸二酯酶的活性，也有可能是通过增强内源性PGI₂而发生作用，因此它只有在人体内存在PGI₂时才有效；而当PGI₂缺乏或应用了过大剂量的A则无效。具有抗血栓形成作用。对出血时间无影响。

D口服后迅速吸收，75分钟后，血药浓度达峰值，进入体内在肝内与葡糖醛酸结合，排入胆汁，进入小肠后，再吸收入血，作用时间较持久，血药浓度波动较大，血中T_1/2为2～3小时，本品与血浆蛋白高度结合，在肝内代谢为葡糖醛酸，经肾排出。

用于血栓栓塞性疾病及缺血性心脏病。单独应用疗效不及与A合用者。单独应用时，每日口服3次，每次25～100mg；与A合用时其剂量可减少至每日100～200mg。

在胃液中，A、D化学性质稳定。A普通制剂在胃肠道内局部浓度高，对胃肠道的刺激大；D半衰期较短，普通片(25mg)每天需给药3～4次，每次需给药4～6片，给药频繁，血药浓度波动大，产生峰谷现象；D在碱性和中性环境中溶解度差，影响吸收，造成生物利用度低。

阿司匹林双嘧达莫缓释胶囊(商品名为AGGRENOX，规格：双嘧达莫200mg、阿司匹林25mg)是由Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals制造的处方药，适用于因血栓形成引起暂时性脑缺血发作或完全缺血性中风的病人，降低中风危险。于1998年5月被英国药物管理局批准上市，于1999年4月被FDA推荐上市。AGGRENOX是用于口服给药的胶囊剂，胶囊内由阿司匹林的糖包衣片和双嘧达莫的缓释微丸组成。该方法复杂，且需相应的专用设备。

发明内容

本发明的目的在于提供一种阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊，其用药次数少，药物半衰期长，血药浓度波动程度小，对胃肠道刺激小，生物利用度高。

本发明同时提供了一种阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊的制备方法，科学合理、简单易行。

本发明所述的阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊，其胶囊中装有下列重量组成的药物：

其中：

所述亲水性骨架材料为HPMCE₅₀、HPMCK_4M、HPMCK_15M和HPMCK_100M中的一种或两种及其两种以上任意比例混合的混合物，优选HPMCK_4M和HPMCK_15M的混合物，两者的重量比为4∶3。

所述发泡剂为碳酸钙、碳酸镁或碳酸氢钠，优选碳酸钙。

所述疏水性轻质辅料为十八醇、硬脂酸或单硬脂酸甘油酯，优选十八醇。

本发明所述的阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊的制备方法如下：

(1)将疏水性轻质辅料置于容器中，65℃水浴熔融；

(2)将双嘧达莫、亲水性胶体骨架材料、发泡剂，均粉碎成100目细粉，混合均匀，置盛疏水性轻质辅料的容器中，60～80℃水浴加热，制软材，20目网制粒，冷却；

(3)加入阿司匹林60目细粉，混匀，18目筛整粒，装胶囊。

本发明中阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊的质量控制方法如下：

包括采用HPLC法测定阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊的含量、释放度及SA的量和采用直接观察法检测阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊的漂浮性。

1、含量测定：参照《中国药典2000年版二部》附录VD，采用高效液相色谱法进行测定。

色谱条件与系统适用性试验，色谱柱：ZORBAX SB-C18 4.6×250mm 5μm，流动相：(1.5％高氯酸+1.5％三乙胺)∶甲醇＝47∶53(V∶V)，流速：1.0mL/min，检测波长：280nm，柱温：40℃，进样量：20μL，理论塔板数以A计不低于1500，A峰、SA峰、D峰分离度符合要求。

测定法：取本品20粒，除去囊壳，精密称定，研细，精密称取此细粉适量(约相当于A25mg)于100mL量瓶中，用1％甲酸甲醇溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，用0.45μm的微孔滤膜过滤，精密量取续滤液5mL于50mL量瓶中，用1％甲酸甲醇液稀释至刻度，摇匀。量取10μL注入液相色谱仪，记录色谱图，另精密称取A对照品约25mg，D约200mg于100mL量瓶中，用1％甲酸甲醇溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL于50mL量瓶中，用1％甲酸甲醇液稀释至刻度，摇匀，同法操作，按外标法以峰面积计算，即得。

2、释放度测定：AD胃内漂浮胶囊选择0.1moL/L HCL溶液为释放介质，根据《中国药典2000年版二部》附录有关缓控释制剂的指导原则，采用《中国药典2000年版二部》附录溶出度测定方法第一法(篮法)的装置，转速为100转/分。

对照品溶液的配制：精密称取SA对照品约30mg于50mL量瓶中，用1％的甲酸甲醇溶液溶解并稀释至刻度。精密称取A对照品约25mg、D对照品约200mg，置50mL量瓶中，精密加入上述SA溶液2mL，用1％的甲酸甲醇液溶解并稀释至刻度；精密量取5ml于100mL的量瓶中，用1％甲酸甲醇溶液溶解并稀释至刻度。

以37±0.5℃0.1moL/L HCL溶液900mL为释放介质，转速为100转/分，依法操作，经1、2、3、4、6小时，分别取溶出液5ml，并同时分别补加相同温度、体积的0.1moL/L HCL溶液，用0.45μm的微孔滤膜滤过，取续滤液10μL，照含量测定项下的色谱条件分别测定；同法测定对照品溶液，按下述公式计算每片释放度(％)。

D的释放度的计算公式为：A_1样W_1标/A_1标×900/(1000×200)×100％；

A_1标：D对照品的峰面积；A_1样：样品中D的峰面积；W_1标：D对照品的重量(mg)；

A的释放度的计算公式为：[A_2样W_2标/A_2标+1.034A_水样W_水标/(25A_水标)]×900/(1000×25)×100％；

A_2标：A对照品的峰面积；A_2样：样品中A的峰面积；W_2标：A对照品的重量(mg)；A_水标：SA对照品的峰面积；W_水标：SA对照品的重量(mg)；A_水样：样品中SA的峰面积；1.304：A与SA的分子量之比。

3、游离SA的检查：测定波长选在305nm处，其它同含量测定项下。

SA贮备液：精密称取SA对照品约30mg于50mL量瓶中，用1％的甲酸甲醇溶液溶解并稀释至刻度，摇匀。

对照液的配制：精密量取SA贮备液2mL于50mL量瓶中，用1％的甲酸甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取2mL于50mL量瓶中，用1％的甲酸甲醇溶液稀释至刻度，摇匀。

供试品液：取含量测定项下的样品溶液。

测定法：精密量取对照液及供试品溶液各10μL注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算游离SA的含量，以A计计算游离SA的量。

4、漂浮性的检查

取胃内漂浮胶囊，以37±0.5℃ 0.1moL/LHCL溶液为溶剂，观察胃漂浮胶囊的漂浮作用和漂浮作用时间。

本发明根据流体动力学平衡原理设计，采用HPMC作为亲水凝胶，采用十八醇作为轻质辅料，采用CaCO₃作为发泡剂，将阿司匹林、双嘧达莫制成胃内漂浮胶囊，口服给药后，药物按照设计要求释放吸收进入体内；与普通制剂相比，血药浓度波动程度小，可避免由于血药浓度过高引起的毒副作用；血药浓度能较长时间维持在有效治疗范围之内，给药次数由原来的每日3～4次减少到每日2次；AD胃内漂浮胶囊在胃液中漂浮、缓慢释放，可避免因为A局部浓度高，引起胃肠刺激；可避免因为D在水或碱性溶液中溶解度差，影响吸收，造成生物利用度低。

利用HPLC法测定AD胃内漂浮胶囊的含量、释放度及SA的量，辅料不干扰测定，线性关系良好，精密度和回收率满足分析要求，该方法简便、快速准确、重复性好、操作性强，满足AD胃内漂浮胶囊的测定需要；采用直接观察法检测AD胃内漂浮胶囊的漂浮性，该方法直观、准确、易于操作，是一种可以推广的实用方法。

同时本发明制备方法科学合理，简单易行，方便操作，重现性好，质量可控，可广泛推广应用于工业化生产，对于推动胃内漂浮制剂的发展具有重要意义。

制备的胶囊产品，用药次数少，药物半衰期长，血药浓度波动程度小，对胃肠道刺激小，生物利用度高。

附图说明

图1、不同亲水性骨架材料的AD胃内漂浮胶囊的释放度曲线图。

图2、HPMCK_15M不同量时的AD胃内漂浮胶囊的释放度曲线图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

实施例1

AD胃内漂浮胶囊的组分筛选

1、组分选择

1.1、疏水性轻质辅料的筛选

组分组成如下：

D                    100g

A                    12.5g

疏水性轻质辅料       12～24％

采用几种疏水性轻质辅料组方，进行对比试验，结果见表1，由结果知，十八醇为较理想的疏水性轻质辅料。

表1三种疏水性轻质辅料的溶解情况及漂浮情况

对十八醇的用量进行筛选，结果见表2，由结果可知，十八醇的用量为片芯的25％时，片芯的颗粒合适，漂浮良好。

表2十八醇不同用量的漂浮性及溶解情况

1.2、亲水性胶体骨架材料的选择

组分组成如下：

常用的亲水性骨架材料有HPMCE₅₀、HPMCK_4M、HPMCK_15M和HPMCK_100M，分别用于组方，制备胃内漂浮胶囊，进行了D的释放度比较，试验结果见表3，图见图1，由试验结果可知，HPMCK_15M缓释效果较好。

表3含不同亲水性骨架材料的AD胃内漂浮胶囊的释放度比较

在其它条件不变的情况下，不同用量的HPMC K_15M制备胃内漂浮胶囊，进行D的释放度比较，试验结果见表4，图见图2，由结果可知，HPMC K_15M的用量在6g、7g左右时，缓释较接近要求，但不能很好的满足缓释要求。

表4HPMCK_15M不同量时的释放度效果

综上分析，HPMCK_15M缓释结果最接近缓释要求，但单用HPMCK_15M不能很好的达到缓释要求，而HPMCK_4M的缓释作用很弱，但可以调节HPMCK_15M的缓释效果，故采用HPMCK_15M和HPMC _4M合用，来满足胃漂浮片释放度的要求。

1.3、发泡剂的选择

组分组成如下：

常用的发泡剂有碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢钠等，对它们的发泡性进行比较，结果见表5；参照国外有关资料，结合试验数据及阿司匹林的稳定性，选用碳酸钙作为发泡剂。

表5不同发泡剂的胃内漂浮胶囊上浮时间及SA量

在其它条件不变的情况下，不同用量的碳酸钙制备胃内漂浮胶囊，进行漂浮性试验，结果见表6，由结果可知，碳酸钙的用量在0.8g、1.0g左右时，漂浮效果较好，缓释时间与要求基本一致。

表6碳酸钙不同用量时的AD胃内漂浮胶囊的性质比较

2、阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊的组分优选

2.1试验组分

AD胃内漂浮胶囊的组分组成：

2.2均匀设计优化胃内漂浮胶囊组分与方法

影响胃内漂浮胶囊组分的因素较多，而且各个因素之间又有一定的内在联系，为了进一步优化组分，利用均匀设计法对胃内漂浮胶囊的组成因素进行优化。

根据单因素考察结果及参考文献，选择对胃内漂浮胶囊影响显著的四个因素作为考察对象，即HPMC K_15M(X₁)、HPMC K_4M(X₂)、CaCO₃(X₃)、十八醇(X₄)，前三个因素取四个水平，第四个因素取三个水平(见表7)，按均匀设计U₁₂(12¹⁰)表安排试验，见表8。以1、3、6小时D的释放度为主要考察指标，对试验结果进行分析。

表7考察水平及因素

表8  AD胃内漂浮胶囊均匀设计表

将表中结果经过多元逐步回归处理，求出回归方程及其有关的回归参数。

1小时的回归方程及其有关的回归参数：

Y＝69.8-7.01X₁-2.32X₂+0.638X₃-0.243X₄

N＝12，f₁＝4，f₂＝7，S＝4.48，r＝0.9754，F＝34.24

方差分析表

查F检验的F临界值表，F_{(0.05，4，7)}＝4.12，Ft＞F_{(0.05，4，7)}，说明此回归方程可信，从上述线性方程可见变量X₁、X₂、X₄系数为负值，表明其取值越大，Y值越小，即制备的胃内漂浮胶囊1小时释放度越小，反之亦然；而X₃的系数为正值，表明其取值越大，Y值越大，反之亦然。据此，在均匀设计方案试验考察范围内，经综合考虑，确定制备胃内漂浮胶囊的最佳条件。即X₁＝4g；X₂＝3g；X₃＝0.8g；X₄＝10g。

将优化的条件代入回归方程，得预测优化值

其优化值范围为

取α＝0.05，查表得U_α＝1.96，得优化区间为Y＝32.88±8.78，即在优化条件下，指标Y在24.10～41.66之间。

3小时的回归方程及其有关的回归参数：

Y＝120-11.2X₁-3.66X₂+1.35X₃-0.331X₄

N＝12，f₁＝4，f₂＝7，S＝6.07，r＝0.9822，Ft＝47.88

方差分析表

查F检验的F临界值表，F_{(0.05，4，7)}＝4.12，Ft＞F_{(0.05，4，7)}，说明此回归方程可信，从上述线性方程可见变量X₁、X₂、X₄系数为负值，表明其取值越大，Y值越小，即制备的胃内漂浮胶囊3小时释放度越小，反之亦然；而X₃的系数为正值，表明其取值越大，Y值越大，反之亦然。据此，在均匀设计方案试验考察范围内，经综合考虑，确定制备胃内漂浮胶囊的最佳条件。即X₁＝4g；X₂＝3g；X₃＝0.8g；X₄＝10g。将优化的条件代入回归方程，得预测优化值

其优化值范围为

取α＝0.05，查表得U_α＝1.96，得优化区间为Y＝61.99±11.90，即在优化条件下，指标Y在50.09～73.89之间。

6小时的回归方程及其有关的回归参数：

Y＝139-7.22X₁-3.70X₂+1.13X₃-0.684X₄

N＝12，f₁＝4，f₂＝7，S＝8.83，r＝0.9210，Ft＝9.787

方差分析表

查F检验的F临界值表，F_{(0.05，4，7)}＝4.12，Ft＞F_{(0.05，4，7)}，说明此回归方程可信，从上述线性方程可见变量X₁、X₂、X₄系数为负值，表明其取值越大，Y值越小，即制备的胃内漂浮胶囊6小时释放度越小，反之亦然；而X₃的系数为正值，表明其取值越大，Y值越大，反之亦然。据此，在均匀设计方案试验考察范围内，经综合考虑，确定制备胃内漂浮胶囊的最佳条件。即X₁＝4g；X₂＝3g；X₃＝0.8g；X₄＝10g。将优化的条件代入回归方程，得预测优化值

其优化值范围为

取α＝0.05，查表得U_α＝1.96，得优化区间为Y＝93.08±17.31，即在优化条件下，指标Y在76.77～110.39之间。

在均匀设计12个试验中，观察漂浮性，胃内漂浮胶囊全部漂浮性较好，在试验中，12个试验所制得的胃内漂浮胶囊在溶蚀过程中全部漂浮。

2.3验证优化条件

优化组分：

胶囊剂量按照403mg药物/每粒分装。

按优化组分制备三批胃内漂浮胶囊，测定1小时、3小时、6小时的D释放度，试验结果见表9。

表9最适条件下AD胃内漂浮胶囊中D的释放度

实验证明，优化条件下所制备的胃内漂浮胶囊1小时、3小时、6小时D释放度在理论预报范围之内，三批胃内漂浮胶囊在溶蚀的过程中持续漂浮，优化组分可重复性强。

3、体外释药模型和释药机理的初步探讨

用确定的组分制备胃内漂浮胶囊，测定胃内漂浮胶囊中A、D的1、2、3、4、6小时的释放度，试验结果见表10；将释放度曲线进行零级动力学、一级动力学、Higuchi方程的拟合，并求得释药参数t₅₀，结果见表11；由结果得知，胃内漂浮胶囊的释放度曲线用Higuchi方程拟合后，相关性较好。

表10AD胃内漂浮胶囊释放度

表11释药机制分析

4、稳定性的初步考察

本试验对AD胃内漂浮胶囊进行了影响因素试验，包括：光照试验、高温试验、高湿试验，分别于5天、10天取样进行性状、游离SA、释放度、含量等项目的检验。

4.1光照试验

将本品置4500LX左右的灯检台下，放置10天，分别于0、5、10天取样，检验各项指标，结果见表12。

表12AD胃内漂浮胶囊光照试验结果

结果表明，本品经光照试验考察10天，游离SA略呈上升趋势，其他项目变化不明显，因此本品在光照条件下不稳定。

4.2高温试验

将本品置40℃的恒温干燥箱中，放置10天，分别于0、5、10天取样，检验各项指标，40℃的结果见表13。

表13AD胃内漂浮胶囊40℃高温试验结果

结果表明：本品经40℃考察10天，游离SA略呈上升趋势，其他项目变化不明显，因此本品在40℃条件下不稳定。

4.3高湿试验

将本品置相对湿度75％(KCl饱和溶液)的恒温干燥器中，放置10天，分别于0、5、10天取样，检验各项指标，结果见表14。

表14RH 75％条件下AD胃内漂浮胶囊高湿试验结果

结果表明：本品经RH75％考察10天，游离SA呈上升趋势，其他项目变化不明显，因此本品在RH75％条件下不稳定。

实施例2

AD胃内漂浮胶囊的制备

组分：

胶囊剂量按照403mg药物/每粒分装。

制备方法：

(1)将十八醇置于容器中，65℃水浴熔融；

(2)将双嘧达莫、羟丙甲纤维素K_4m、羟丙甲纤维素K_15m、碳酸钙，均粉碎成100目细粉，混合均匀，置盛十八醇的容器中，70℃水浴加热，制软材，20目网制粒，冷却；

(3)加入阿司匹林60目细粉，混匀，18目筛整粒，装胶囊，即得。

AD胃内漂浮胶囊的质量控制方法如下：

1、含量测定：参照《中国药典2000年版二部》附录VD，采用高效液相色谱法进行测定。

色谱条件与系统适用性试验，色谱柱：ZORBAX SB-C18  4.6×250mm 5μm，流动相：(1.5％高氯酸+1.5％三乙胺)∶甲醇＝47∶53(V∶V)，流速：1.0mL/min，检测波长：280nm，柱温：40℃，进样量：20μL，理论塔板数以A计不低于1500，A峰、SA峰、D峰分离度符合要求。

测定法：取本品20粒，除去囊壳，精密称定，研细，精密称取此细粉适量(约相当于A25mg)于100mL量瓶中，用1％甲酸甲醇溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，用0.45μm的微孔滤膜过滤，精密量取续滤液5mL于50mL量瓶中，用1％甲酸甲醇液稀释至刻度，摇匀。量取10μL注入液相色谱仪，记录色谱图，另精密称取A对照品约25mg，D约200mg于100mL量瓶中，用1％甲酸甲醇溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL于50mL量瓶中，用1％甲酸甲醇液稀释至刻度，摇匀，同法操作，按外标法以峰面积计算，即得。

2、释放度测定：AD胃内漂浮胶囊选择0.1moL/L HCL溶液为释放介质，根据《中国药典2000年版二部》附录有关缓控释制剂的指导原则，采用《中国药典2000年版二部》附录溶出度测定方法第一法(篮法)的装置，转速为100转/分。

对照品溶液的配制：精密称取SA对照品约30mg于50mL量瓶中，用1％的甲酸甲醇溶液溶解并稀释至刻度。精密称取A对照品约25mg、D对照品约200mg，置50mL量瓶中，精密加入上述SA溶液2mL，用1％的甲酸甲醇液溶解并稀释至刻度；精密量取5ml于100mL的量瓶中，用1％甲酸甲醇溶液溶解并稀释至刻度。

以37±0.5℃0.1moL/L HCL溶液900mL为释放介质，转速为100转/分，依法操作，经1、2、3、4、6小时，分别取溶出液5ml，并同时分别补加相同温度、体积的0.1moL/L HCL溶液，用0.45μm的微孔滤膜滤过，取续滤液10μL，照含量测定项下的色谱条件分别测定；同法测定对照品溶液，按下述公式计算每片释放度(％)。

D的释放度的计算公式为：A_1样W_1标/A_1标×900/(1000×200)×100％；

A_1标：D对照品的峰面积；A_1样：样品中D的峰面积；W_1标：D对照品的重量(mg)；

A的释放度的计算公式为：[A_2样W_2标/A_2标+1.034A_水样W_水标/(25A_水标)]×900/(1000×25)×100％；

A_2标：A对照品的峰面积；A_2样：样品中A的峰面积；W_2标：A对照品的重量(mg)；A_水标：SA对照品的峰面积；W_水标：SA对照品的重量(mg)；A_水样：样品中SA的峰面积；1.304：A与SA的分子量之比。

3、游离SA的检查：测定波长选在305nm处，其它同含量测定项下。

SA贮备液：精密称取SA对照品约30mg于50mL量瓶中，用1％的甲酸甲醇溶液溶解并稀释至刻度，摇匀。

对照液的配制：精密量取SA贮备液2mL于50mL量瓶中，用1％的甲酸甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取2mL于50mL量瓶中，用1％的甲酸甲醇溶液稀释至刻度，摇匀。

供试品液：取含量测定项下的样品溶液。

测定法：精密量取对照液及供试品溶液各10μL注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算游离SA的含量，以A计计算游离SA的量。

4、漂浮性的检查

取胃内漂浮胶囊，以37±0.5℃ 0.1moL/LHCL溶液为溶剂，观察胃漂浮胶囊的漂浮作用和漂浮作用时间。

实施例3

本发明所述的阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊，胶囊中装有下列重量组成的药物：

制备方法如下：

(1)将疏水性轻质辅料置于容器中，65℃水浴熔融；

(2)将双嘧达莫、亲水性胶体骨架材料、发泡剂，均粉碎成100目细粉，混合均匀，置盛疏水性轻质辅料的容器中，60～80℃水浴加热，制软材，20目网制粒，冷却；

(3)加入阿司匹林60目细粉，混匀，18目筛整粒，装胶囊。

实施例4

本发明所述的阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊，胶囊中装有下列重量组成的药物：

制备方法如下：

(1)将疏水性轻质辅料置于容器中，65℃水浴熔融；

(2)将双嘧达莫、亲水性胶体骨架材料、发泡剂，均粉碎成100目细粉，混合均匀，置盛疏水性轻质辅料的容器中，60～80℃水浴加热，制软材，20目网制粒，冷却；

(3)加入阿司匹林60目细粉，混匀，18目筛整粒，装胶囊。

实施例5

本发明所述的阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊，胶囊中装有下列重量组成的药物：

制备方法如下：

(1)将疏水性轻质辅料置于容器中，65℃水浴熔融；

(2)将双嘧达莫、亲水性胶体骨架材料、发泡剂，均粉碎成100目细粉，混合均匀，置盛疏水性轻质辅料的容器中，60～80℃水浴加热，制软材，20目网制粒，冷却；

(3)加入阿司匹林60目细粉，混匀，18目筛整粒，装胶囊。

实施例6

本发明所述的阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊，胶囊中装有下列重量组成的药物：

制备方法如下：

(1)将疏水性轻质辅料置于容器中，65℃水浴熔融；

(2)将双嘧达莫、亲水性胶体骨架材料、发泡剂，均粉碎成100目细粉，混合均匀，置盛疏水性轻质辅料的容器中，60～80℃水浴加热，制软材，20目网制粒，冷却；

(3)加入阿司匹林60目细粉，混匀，18目筛整粒，装胶囊。

Claims (8)

1.一种阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊，其特征在于胶囊中装有下列重量组成的药物：

2.根据权利要求1所述的阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊，其特征在于所述亲水性骨架材料为HPMCE₅₀、HPMCK_4M、HPMCK_15M和HPMCK_100M中的一种或两种及其两种以上任意比例混合的混合物。

3.根据权利要求2所述的阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊，其特征在于所述亲水性骨架材料为HPMCK_4M和HPMCK_15M的混合物，两者的重量比为4∶3。

4.根据权利要求1所述的阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊，其特征在于所述发泡剂为碳酸钙、碳酸镁或碳酸氢钠。

5.根据权利要求4所述的阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊，其特征在于所述发泡剂为碳酸钙。

6.根据权利要求1所述的阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊，其特征在于所述疏水性轻质辅料为十八醇、硬脂酸或单硬脂酸甘油酯。

7.根据权利要求6所述的阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊，其特征在于所述疏水性轻质辅料为十八醇。

8.一种权利要求1所述的阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊的制备方法，其特征在于：

(1)将疏水性轻质辅料置于容器中，65℃水浴熔融；

(2)将双嘧达莫、亲水性胶体骨架材料、发泡剂，均粉碎成100目细粉，混合均匀，置盛疏水性轻质辅料的容器中，60～80℃水浴加热，制软材，20目网制粒，冷却；

(3)加入阿司匹林60目细粉，混匀，18目筛整粒，装胶囊。