CZ302833B6 - Hydrobromid 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a zpusob jeho výroby - Google Patents

Abstract

Rešení se týká hydrobromidu formy B, známé látky snižující srážlivost krve, prasugrelu vzorce I, který se vyznacuje vysokou chemickou stabilitou a zpusobem jeho výroby, jenž spocívá v rozpuštení nebo suspendaci slouceniny vzorce I v C.sub.1.n. až C.sub.4.n. alkoholu, C.sub.1.n. až C.sub.4.n. alkylesteru kyseliny octové a nebo v aromatických uhlovodících nebo jejich smesích, a její reakci s kyselinou bromovodíkovou nebo plynným bromovodíkem pri teplote -15 .degree.C až teplota varu rozpouštedla, nebo v krystalizaci hydrobromidu prasugrelu formy A.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nové polymorfní formy hydrobromidu formy B známé látky snižující srážlivost krve, prasugrelu vzorce I. Nová forma hydrobromidu se vyznačuje vysokou chemickou stabilitou.

Vynález se týká také způsobu výroby hydrobromidu formy B.

Dosavadní stav techniky

Prasugrel, postup jeho přípravy i jeho využití jako antiagregační látky pro pacienty s nebezpečím ucpání cév krevní sraženinou, byl prvně popsán v patentu EP 0 542 411. Výrobu prasugrelu podle tohoto patentu lze shrnout do schématu 1

Schéma 1

(0 (11)

Podle tohoto dokumentu Grignardovo činidlo připravené z 2-fluorobenzylbromidu XI reaguje v etheru s cyklopropylkyanidem X a poskytne sloučeninu IX. Sloučenina IX se brómuje bromem v CC1₄ nebo N-bromsukcinimidem (NBS) v přítomnosti dibenzoylperoxidu na bromderivát VIII.

- 1 CZ 302833 B6

Ten podléhá nukleofilní substituci sloučeninou III za vzniku sloučeniny II, která se po chromatografickém čištění a kiystalizaci z diisopropyletheru získá v 35% výtěžku. Při výše zmíněné substituci se sloučenina vzorce lil používá ve formě hydrochloridu, ze kterého se in sítu uvolní volná báze působením potaše. Na závěrečný prasugrel I se sloučenina 11 převede reakcí s acetanhydridem v přítomnosti NaH v DMF. Výtěžek tohoto stupně je po chromatografíckém čištění a krystalizaci z diisopropyletheru 65%.

Obdobný postup je možno vyvodit z patentu firmy Ube US 5 874 581, který je naznačen ve schématu 2.

Schéma 2

Reakce thienopyridin-2-onu IN s trialkylsilylchloridem v organickém rozpouštědle za přítomnosti trialkylaminu poskytne silylovaný enolether XII, který reaguje se sloučeninou XIII na sloučeninu XIV. Konečný prasugrel vzorce 1 se pak připraví z látky XIV odchráněním a následnou acetylací acetanhydrídem v přítomnosti dimethylaminopyridinu. Sloučenina vzorce III se používá při tomto způsobu přípravy ve formě p-toluensulfonátu.

Další patentová přihláška firmy Ube WO 2007/114526 popisuje vylepšený a konkrétnější postup přípravy prasugrelu, který vychází ze schématu 2. Jako silylační činidlo se používá terč—butyldímethylsilylchlorid a sloučenina vzorce XII, kde R¹ a R²jsou methylové skupiny a R³ je tercbutylová skupina, se připraví v dichlormethanu v přítomnosti triethylaminu. Bez izolace pak reaguje se sloučeninou vzorce XIII. Získá se sloučenina XIV, kde R , R² a R³jsou ve stejném významu, jak je uvedeno výše, v 83,7% výtěžku. Sloučenina vzorce XIV se in sítu odehrání a acetyluje v aceton itrilu v přítomnosti triethylaminu a dimethylaminopyridinu na prasugrel vzorce I, který po vy krystal ování z reakční směsi po přídavku vody poskytl produkt v 87% výtěžku.

Patent firmy Sankyo EP 1 298 132 popisuje hydrochlorid a maleát prasugrelu, v další patentové přihlášce EP 2 003 136, jsou 2 krystalové formy hydrochloridu prasugrelu charakterizovány fyzika lně-analy ti c kým i metodami. Forma B hydrochloridu podle této přihlášky je považována za vysoce stabilní. Zároveň si tato přihláška všímá i polymorfní formy báze prasugrelu. Obecná patentová přihláška EP 0785205 popisuje tvorbu různých hydrochloridů farmaceuticky aktivních substancí pomocí in sítu generovaného HCI z trialkylsilylchloridů. Touto metodou byl připraven i hydrochlorid prasugrelu a charakterizován fyzikálně-analytickými metodami.

.

Další patentová přihláška WO 2009/066326 uvádí fumarát, benzen sul fonát, p-toluensulfonát a jablečnan prasugrelu.

Firma Helm publikovala patentovou přihlášku WO 2009/098142, která zahrnuje soli alkylsulfonových a aryIsulionových kyselin se zlepšenou chemickou stabilitou.

Nově publikovaná přihláška WO 2009/062044 popisuje nové krystalové formy prasugrelu hydrochloridu C, B, E a také jeho amorfní formu. Tato přihláška se týká také nového způsobu přípravy i o prasugrelu, který je naznačen ve schématu 3.

Schéma 3

Z thienopyridonu chráněného na dusíkovém atomu tritylskupinou (sloučenina vzorce XVII) se připraví působením acetanhydridu nebo acetylchloridu sloučenina vzorce XVIII, která po ode hranění tritylové skupiny poskytne meziprodukt vzorce XIX. Reakcí sloučeniny XIX s bromidem vzorce VIII v přítomnosti báze se pak připraví prasugrel vzorce I.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je nová vysoce chemicky stabilní sůl - hydrobromid formy B-5--[2cyklopropy!~l-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]—4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu vzorce I známého pod nechráněným názvem prasugrel, a způsob jeho výroby.

(I)

Uvedená sůl se připravuje reakcí prasugrelu ve formě báze reakcí s kyselinou bromovodíkovou nebo plynným bromovodíkem ve vhodném rozpouštědle nebo ve směsích rozpouštědel nebo krystalizací další formy hydrobromidu - formy A z vhodného rozpouštědla. Takto připravená nová forma hydrobromidu polymorfní formy B je vhodná pro použití v lékových formách. VýhoCZ 302833 B6 dou této nově připravené solí je jejich stabilita během skladování a vhodné ťyzikálně-chemické vlastnosti pro formulaci lékové formy.

Detailní popis vynálezu

Soli prasugrelu se obecně připravují zprasugrelu vzorce I ve formě báze reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou ve vhodném rozpouštědle nebo ve směsích rozpouštědel.

Reakcí prasugrelu vzorce 1 ve formě báze, která se rozpustí v organickém rozpouštědle, s kyselinou bromovodíkovou nebo plynným bromovodíkem se při teplotě v rozmezí - -30 °C až teplota varu rozpouštědla připraví hydrobromid prasugrelu.

Hydrobromid prasugrelu formy A, který vykazuje v RTG práškovém záznamu následující charakteristické píky: 8,30; 10,07; 12,18; 13,71; 18,67; 21,60; 24,39; 25,80° 20 ± 2° 2Θ, se připravuje reakcí prasugrelu vzorce I ve formě báze rozpuštěného v dialkylketonu, například v acetonu nebo methylethylketonu, výhodně v acetonu, s vodnou kyselinou bromovodíkovou nebo plynným bromovodíkem rozpuštěným v toluenu při teplotě v rozmezí -15 až + 30 °C. DSC záznam a RTG práškový difraktogram formy A jsou uvedeny v příloze na obrázcích la a 1b.

Takto připravený hydrobromid formy A prasugrelu obsahuje méně než 1,0% sloučeniny vzorce II, výhodně méně než 0,5 % sloučeniny vzorce II.

Krystalizací hydrobromidu formy A ze směsi Cl až C4 alkoholu a Cl až C4 alkylesteru kyseliny octové při teplotě -15 °C až teploty varu rozpouštědla se získá hydrobromid formy B, který vykazuje v RTG práškovém záznamu následující charakteristické píky: 8,41; 11,89; 12,93; 15,29; 24,65° 20 ±0,2° 2Θ.

DSC záznam a RTG práškový difraktogram formy B jsou uvedeny v příloze na obrázcích 2a a 2b.

Výhodně se forma B hydrobromidu připraví krystalizací formy A ze směsi ethanol a ethylacetát.

Hydrobromid formy B se získá také reakcí prasugrelu vzorce I ve formě báze, která je suspendována nebo rozpuštěna v organickém rozpouštědle, např. Cl až C4 alkohol, Cl až C4 alkylester kyseliny octové nebo aromatický uhlovodík nebo jejich směsi, s kyselinou bromovodíkovou nebo plynným bromovodíkem při teplotě -15 °C až teplotě varu rozpouštědla.

Výhodně se hydrobromid formy B připravuje ze směsi Cl až C4 alkoholu a Cl až C4 esteru kyseliny octové, zvláště výhodně ze směsi ethanolu a ethylesteru kyseliny octové. S výhodou se pro přípravu hydrobromidu formy B použije plynný bromo vodík rozpouštěný v toluenu a kry stalí zace se provádí při teplotě 0 až 30 °C.

Takto připravený hydrobromid formy B prasugrelu obsahuje méně než 0,5 % sloučeniny vzorce ÍI, výhodně méně než 0,1 % sloučeniny vzorce IL

F (II)

-4 CZ 302833 B6

Výhodou nově připravené soli je vysoká stabilita během skladování a vhodné fyzikálně—chemické vlastnosti pro formulaci lékové formy. Pro srovnání vlastností jednotlivých solí byly připraveny už známé formy hydrochloridu, forma A, jejíž DSC záznam a R.TG difraktogram jsou uvedeny na obrázcích 3a a 3b, a vysoce stabilní B, jejíž DSC záznam a RTG difraktogram jsou uvedeny na obrázcích 4a a 4b. Obě formy byly již popsané v patentové přihlášce EP 2 003 136.

Nová sůl a známé výše uvedené soli byly hodnoceny HPLC, během 4 až 6 měsíčního skladování při 25 °C a 60 až 75% relativní vlhkosti.

io Během skladování nedochází k polymorfním změnám, hydrobromid formy B je vysoce chemicky stabilní. Během skladování nevykazuje nárůst degradační nečistoty - sloučeniny vzorce II. Výsledky HPLC stanovení jsou shrnuty v následující tabulce:

Stabilita solí prasugrelu

Sůl prasugrelu	HPLC čerstvě připravené soli	HPLC po 4 měsících
Hydrobromid forma A	98,9% Obsah sloučeniny II 0,67 %	98,2% Obsah sloučeniny II 1,3 %
Hydrobromid forma B	99,56% Obsah sloučeniny II 0,05 %	99,50% Obsah sloučeniny II 0,11 %
Hydrochlorid forma A	99,3% Obsah sloučeniny II 0,06 %	95,5% Obsah sloučeniny II 3,8 % (měřeno po 4 týdnech)
Hydrochlorid forma B	99,3% Obsah sloučeniny Π 0,1 %	95,8% Obsah sloučeniny II 3,0 % (měřeno po 6 týdnech)

Jak vyplývá z měření uvedených v tabulce, ve srovnání se známými hydrochloridy formy A a B, které byly charakterizovány v patentové přihlášce EP2 003 136, vykazuje nově připravená sůl hydrobromidu B, vyšší chemickou stabilitu během skladování.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek la - RTG práškový difraktogram prasugrelu hydrobromidu formy A

Obrázek lb - DSC záznam prasugrelu hydrobromidu formy A

Obrázek 2a - RTG práškový difraktogram prasugrelu hydrobromidu formy B

Obrázek 2b - DSC záznam prasugrelu hydrobromidu formy B

Obrázek 3a - RTG práškový difraktogram prasugrelu hydrochloridu formy A Obrázek 3b - DSC záznam prasugrelu hydrochloridu formy A

Obrázek 4a — RTG práškový difraktogram prasugrelu hydrochloridu formy B Obrázek 4b - DSC záznam prasugrelu hydrochloridu formy B

- 5 CZ 302833 B6

Příklady provedení

Teploty tání byly měřeny na Koflerově bloku.

Vzorky prasugrelu a jeho solí v následujících příkladech byly hodnoceny RTG difrakční analýzou následujícím postupem:

Difraktogram byl získán na práškovém difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical 10 sgrafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ-1,542 A), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený obsah: 2 až 40° 2Θ, velikost kroku: 0,01° 2Θ při setrvání na reflexi 50 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm.

DSC záznamy byly měřeny na přístroji Pyris 1 (Perkin Elmer). Navážka vzorku byla 3 až 4 mg, i? rychlost ohřevu 10°C/min

Teplotní program:

1) 1 minuta na 50 °C

2) 50 až 200 °C rychlostí 10°C/minutu (kromě prasugrelu HC1 50 až 250 °C rychlostí 10°C/min).

Nosný plyn: N₂ 20 ml/min.

Vzorky prasugrelu a jeho solí v následujících příkladech byly hodnoceny HPLC podle následujícího postupu:

HPLC stanovení probíhalo na oktadecylové koloně (250x4,6 mm; 5 pm) při teplotě 30 °C s UV 30 detekcí při 228 nm. K separaci byla použita gradientová eíuce fostátovým pufrem (0,01 M

KH₂PO₄ pH 2,2) s acetonitrilem při průtoku 1,0 ml/min s následujícím gradientem: 0 min 80% pufru; 40 min 10 % pufru (lineární gradient); 45 min 10 % pufru. Doba ekvilibrace kolony byla 10 minut. Objem nástřiku bylo 10 μΙ. Kapacitní faktor prasugrelu je 4,3. Vzorek se připravoval rozpuštěním příslušné substance v acetonitrilu na koncentraci 1 mg/ml.

Příklad 1

Příprava hydrobromidu prasugrelu formy A 40

Báze prasugrelu (3,15 g, 8,43 mmol) se rozpustí v acetonu (46 ml) a roztok se ochladí na 5 až 10 °C. Do roztoku se přikape 48% roztok kyseliny bromovodíkové (0,90 ml; 8,01 mmol), roztok se zaočkuje a při teplotě 5 až 10 °C se míchá 1 h. Vyloučené krystaly se odsají. Získá se 3,60 g (99%) hydrobromidu prasugrelu formy A o t.t.: 137 až 141 °C. HPLC: čistota 98,9%; obsah sloučeniny vzorce II 0,67 %.

- 6 CZ 302833 B6

Tabulka 1: Charakteristické píky prasugrelu hydrobromidu formy A:

R.TG analýza

Pos. [°2Th.]	d- mezirovinná vzdálenost [A] = 0,1 run	Rel. Int. [%]
7,06	12,517	37,6
830	10,648	98,4
10,07	8,774	28,6
11,45	7,721	12,7
12,18	7,259	31,0
12,81	6,904	10,1
13,71	6,455	33,2
15,78	5,610	17,2
17,22	5,146	25,3
18,67	4,749	50,8
21,60	4,112	29,6
23,41	3,798	29,4
2439	3,647	100,0
25,80	3,450	62,2
30,26	2,951	30,4
37,14	2,419	8,0

RTG práškový difraktogram je uveden v příloze na obrázku la, DSC záznam na obrázku lb.

Příklad 2

Příprava hydrobromidu prasugrelu formy A i? Báze prasugrelu (3,089 g, 8,27 mmol) se rozpustí v acetonu (46 ml) a roztok se ochladí na 5 až 10 °C. Do roztoku se přikape toluen nasycený bromovodíkem (0,95 ekv.), roztok se případně zaočkuje a míchá 2 h při teplotě 5 až 10 °C. Získá se 2,87 g prasugrel hydrobromidu (80 %). t.t.: 134,7 až 136,3 °C.

RTG záznam produktu je shodný se záznamem uvedeným v příkladu 1.

HPLC: čistota 98,9 %; obsah sloučeniny vzorce II 0,38 %.

Příklad 3

Příprava hydrobromidu prasugrelu formy B

1,0 g prasugrelu hydrobromidu připraveného podle příkladu l byl za tepla rozpuštěn ve směsi 30 8 ml ethanolu a 25 ml ethylacetátu. Vzniklý roztok byl zfiltrován a ponechán krystalizovat při teplotě +5 °C 24 hodin. Vyloučený hydrobromid se odsaje a získá se 0,25 g (25 %) hydrobromidu prasugrelu formy B; t.t. 148 až 153 °C.

-7CZ 302833 B6

HPLC: čistota 99,5 %; obsah sloučeniny vzorce II 0,05 %. RTG analýza

Tabulka 2: Charakteristické píky prasugrelu hydrobromidu formy B:

Pos, [°2Th.]	d- mezirovinná vzdálenost [A] = 0,1 nm	Rel. Int. [%]
8,01	11,030	30,5
8,41	10,509	100,0
11,89	7,439	31,6
12,68	6,975	23,2
12,93	6,841	37,2
15,29	5,788	21,6
20,62	4,304	29,9
23,49	3,785	18,3
24,65	3,608	41,1
26,08	3,414	27,4

RTG práškový difraktogram je uveden v příloze na obrázku 2a a DSC záznam na obrázku 2b.

Příklad 4

Příprava hydrobromidu prasugrelu formy B

Do suspenze báze prasugrelu (1,43 g; 3,83 mmol) v ethanoíu (6 ml) se přikape toluen nasycený brom ov od í kem (0,95 ekv.). Vzniklý roztok se přefiltruje a přidá se 25 ml ethyl acetátu. Směs se ponechá krystalovat za míchání při teplotě místnosti 2 h. Získá se 1,06 g (74 %) hydrobromidu prasugrelu formy B; t.t.: 145 až 149 °C.

RTG záznam produktu je shodný se záznamem uvedeným v příkladu 3.

HPLC: čistota 99,5 %; obsah sloučeniny vzorce II 0,02 %.

Příklad 5

Příprava hydrochloridu prasugrelu formy A

Báze prasugrelu (2,55 g; 6.82 mmol) se rozpustí v ethyl methy lketonu (25 ml) při teplotě do 35 °C a ochladí se v lázni voda + led na 0 °C. Do tohoto roztoku se za míchání a při teplotě 0 °C přikape roztok HC1 v ethanoíu (1,45 ml o obsahu 0,237g HCI). Reakční směs byla při teplotě 0 °C míchána 1 hodinu. Vyloučená krystalická látka byla odsáta a sušena volně na vzduchu. Bylo získáno 2,26 g hydrochloridu prasugrelu formy A (80,7 %) o t.t. = 122 až 124 °C, HPLC: čistota 99,3 %; obsah sloučeniny vzorce II 0,06 %.

-8CZ 302833 B6

Tabulka 3: Charakteristické píky prasugrelu hydrochloridu formy A

RTG analýza

Pos. [°2Th.]	d- mezirovinná vzdálenost [Á] = 0,lnm	Rel. Int. [%]
8,01	11,030	30,5
8,41	10,509	100,0
11,89	7,439	31,6
12,68	6,975	23,2
12,93	6,841	37,2
15,29	5,788	21,6
20,62	4,304	29,9
23,49	3,785	18,3
24,65	3,608	41,1
26,08	3,414	27,4

RTG práškový difraktogram je uveden v příloze na obrázku 3a, DSC záznam na obrázku 3b.

Příklad 6

Příprava hydrochloridu prasugrelu formy B

Báze prasugrelu (1,324 g; 3,545 mmol) se rozpustí v isopropylacetátu (13 ml) při teplotě do 48 °C a ochladí se na teplotu místnosti. Do tohoto roztoku se za míchání přikape roztok HC1 v ethanolu (0,753 g o obsahu 0,123 g HCI). Reakění směs byla při teplotě místnosti míchána 1 hodinu. Vyloučená krystalická látka byla odsáta a sušena volně na vzduchu. Bylo získáno 1,28 g hydrochloridu prasugrelu formy B (80,7%) o t.t. = 165,8 až 168,2 °C. HPLC: čistota

99,3 %; obsah sloučeniny vzorce II 0,1 %.

RTG analýza

-9CZ 302833 B6

Tabulka 4: Charakteristické píky prasugrelu hydrochloridu formy B

Pos. [°2Th.]	d-meziro vinná vzdálenost [Á] = 0,1 nm	Rel. Int. [%]
8,01	11,028	27,1
12,88	6,870	15,2
13,52	6,545	41,4
14,52	6,095	100,0
16,17	5,476	27,0
22,01	4,035	47,7
25,57	3,481	47,0
27,28	3,267	16,2
28,17	3,165	10,7
29,27	3,049	11,8

RTG práškový difraktogram je uveden v příloze na obrázku 4a, DSC záznam na obrázku 4b.

Claims (5)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Hydrobromid prasugrelu forma B charakterizovaná píky: 8,41; 11,89; 12,93; 15,29; 24,65° 15 2Θ ± 0,2° 2Θ měřenými práškovou X-ray difrakcí za použití záření CuKa.
2. 2. Způsob výroby formy B hydrobromidu prasugrelu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se hydrobromid prasugrelu formy A vykazující tyto charakteristické píky v X-ray difrakcí měřené za použití záření CuKa 8,30; 18,67; 24,39 a 25,80° 2Θ ± 0,2° 20, krystaluje

   20 z rozpouštědla zvoleného z řady C1-C4 alkylalkohol a Cl až C4 alkylester kyseliny octové nebo jejich směsí při teplotě - 15 °C až teplota varu rozpouštědla.
3. 3. Způsob výroby podle nároku 2, vyznačující se tím, že hydrobromid prasugrelu formy A krystaluje ze směsi ethanolu a ethylesteru kyseliny octové.
4. 4. Způsob výroby formy B hydrobromidu prasugrelu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce I rozpustí nebo suspenduje v Cl až C4 alkoholu, Cl až C4 alkylesteru kyseliny octové a nebo v aromatických uhlovodících nebo jejich směsích, reaguje s kyselinou bromovodíkovou nebo plynným bromovodíkem při teplotě -15 °C až teplota varu rozpouš30 tědla.

   10CZ 302833 B6
5. 5. Způsob výroby podle nároku 4, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce i rozpustí nebo suspenduje ve směsi ethanol a ethylester kyseliny octové a reaguje s bromovodíkem v toluenu při teplotě v rozmezí 0 až 30 °C.