CN103848844A - 普拉格雷成盐化合物及其制备方法 - Google Patents

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李轩
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及新型普拉格雷成盐化合物及其制备方法，本发明得到新的普拉格雷成盐化合物，具有的优点：纯度高；稳定性好；对血小板聚集的抑制作用，苯磺酸普拉格雷比盐酸普拉格雷提高近20％。本发明还涉及使用这种水合物的组合物治疗心脑血管系统疾病的应用。

Description

普拉格雷成盐化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及普拉格雷成盐化合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种普拉格雷成盐化合物的组合物治疗心脑血管系统疾病的应用。
背景技术
血管疾病史一种全身性疾病，因血栓发生部位的不同使得临床表现不同，一处血管发生血管事件，意味着其他血管发生血管事件的危险性增加。据统计，由动脉粥样血栓形成导致的死亡占人群总死亡的28.7%，主要死于冠状动脉事件和脑动脉事件，其次为其他外周动脉疾病，也可有两处、甚至三处血管病变共存。血管事件发生的病理基础是动脉粥样硬化，病理生理首要启动环节是血小板激活，因此抗血小板治疗对于预防血管事件至关重要。欧洲心脏病学会（ESC）新公布的“抗血小板制剂应用专家共识”报告指出，抗血小板长期治疗能够降低血管事件的联合终点25%，并推荐使用阿司匹林、氯吡格雷、噻氯吡啶或三氟柳等药物。
阿司匹林可致长时间血小板功能低下，出血时间延长，这主要归结于阿司匹林失活血小板花生四烯代谢中的关建酶，PGH合成酶，打断PGH2（TXA的前体）的合成，阿司匹林作为抗血栓药物在临床上是理想的。阿司匹林的抗血小板可能包括3个方面：抑制前列腺素合成酶，从而减少PGH2与TXA2的合成；抑制环氧化酶21（COX21）；抗炎症作用。2004年6月，美国心脏病学会和美国心脏学会（ACC/AHA）联合发布ST段抬高的急性心肌梗死（STEMI）治疗新指南，在该指南中，对STEMI不同处理阶段阿司匹林的合理应用作出明确描述。
氯吡格雷是常用的抗血小板聚集的药物，其机理是使ADP受体P2Y12发生不可逆改变而选择性抑制ADP所诱导的血小板聚集，还可抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集。一般认为氯吡格雷比阿司匹林效果稍好，但其他益处与阿司匹林相比无统计学差异，且权威人士尚未提出它较阿司匹林更好的依据。对低剂量阿司匹林有禁忌者，氯吡格雷是高危冠脉脑血管或外周血管疾病患者的适宜替代药物。
三氟柳，一种新型抗血栓药物，在预防和治疗血栓性疾病及并发症上比阿司匹林具特殊的效果。与阿司匹林相比，可同时拮抗环氧合酶和c-AMP磷酸二酯酶的活性抗血小板聚集能力强，但在治疗剂量时对前列环素生物合成的影响很小，出血的危险性也很小。研究表明，三氟柳与阿司匹林在预防周围动脉硬化闭塞性疾病患者严重心血管事件方面无差别，但其严重出血并发症的发生率显著低于阿司匹林组。
盐酸普拉格雷是新一代可逆性抗血小板聚集的口服药物，化学名：2-[2-(乙酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮盐酸盐。
2009年2月, 欧盟委员会批准了由第一-三共和EliLilly两公司共同开发的一个口服抗血小板新药盐酸普拉格雷( prasugrel/Efient)，用于预防已接受急诊和将进行延迟经皮冠脉干预术的急性冠脉综合征患者的动脉粥样硬化性血栓形成( atherothrombosis)事件。这是盐酸普拉格雷在全球范围内首次获得批准。
盐酸普拉格雷为一新的口服有效噻吩并吡啶类药物。与氯吡格雷一样，盐酸普拉格雷也是一个无活性的前体药物，需经细胞色素P450酶系代谢转化至活性代谢物后才能不可逆地抑制血小板上的P2Y12二磷酸腺苷受体。盐酸普拉格雷的疗效优于氯吡格雷，这可以其药动学性质改善得到解释：盐酸普拉格雷具有更高的前体药物至活性代谢物转化率以及更高的生物利用度，所以起效更快并能降低个体间的疗效差异，更大程度地降低主要缺血性心血管事件发生率。
盐酸普拉格雷在有效性和安全性上具有极大的优势，但由于受到专利保护（美国专利6693115B2），使得国内生产企业迟迟无法实现国产化。
本发明人在大量实验的基础上得到的几种新的普拉格雷成盐化合物，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好。 
让人惊奇的是，相同的处方和工艺，等剂量（普拉格雷成盐化合物折合为普拉格雷）的苯磺酸普拉格雷片剂和盐酸普拉格雷片剂，对血小板的抑制作用前者高出后者约20％。
发明内容
本发明的一个目的，公开了几种新的普拉格雷成盐化合物。
本发明的另一个目的，公开了普拉格雷成盐化合物的制备方法。
本发明的又一个目的，公开了包含普拉格雷成盐化合物的药物组合物。
本发明还公开了普拉格雷成盐化合物在制备治疗应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种普拉格雷成盐化合物（式Ⅰ所示），
Figure 90261DEST_PATH_IMAGE001
（I）
其中，HA是酸，选自苯磺酸和醋酸。
本发明的另外一个目的，公开了普拉格雷成盐化合物的制备方法，将普拉格雷碱基和酸按摩尔比1:1-2在有机溶剂中反应，反应温度0~1--℃，反应1~24小时，生成目标产物，从反应产物中手机普拉格雷成盐化合物；
具体包括下列步骤：所述反应中先将普拉格雷碱基溶解于有机溶剂中，再将酸溶于同样的有机溶剂中，并滴加到普拉格雷碱基的有机溶液中进行反应；所述的有机溶剂是体积比2/1的乙腈/甲醇或体积比2/1的丙酮/甲醇。
本发明的又一个目的，提供了包含普拉格雷成盐化合物与一种或多种药学上可接受的载体组成的普拉格雷成盐化合物的组合物。
本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。
让人惊奇的是，相同的处方和工艺，等剂量（普拉格雷成盐化合物折合为普拉格雷）的苯磺酸普拉格雷片剂和盐酸普拉格雷片剂，对血小板的抑制作用前者高出后者约20％。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～30％（重量）。
本发明还提供了普拉格雷成盐化合物在制造治疗心脑血管系统疾病的药物中的应用。
对大白鼠血小板聚集性的影响
受试药物：苯磺酸普拉格雷；生理盐水；阿司匹林；盐酸普拉格雷。
受试动物：体重300-400g的SD大鼠40只，雌雄各半，随机分为①空白对照组（生理盐水）；②苯磺酸普拉格雷；③阿司匹林；④盐酸普拉格雷；每组10只受试动物。
实验方法：将大鼠给药，按分组给予各组药物，灌胃溶剂均为6ml/kg，每天1次，共3天。大鼠给药第3天，末次给药后半小时后行大鼠眼后动脉取血，血小板聚集仪测定大鼠血小板聚集率，通过聚集曲线算出血小板最大聚集率（%），（Amax）=h1/h0×100%；血小板聚集抑制率，抑制率=[(生理盐水Amax-用药Amax)/生理盐水Amax]×100%。
实验结果
表1 各给药组对大鼠血小板聚集性影响（
Figure 357295DEST_PATH_IMAGE002
±s）
组别 剂量（mg/kg） 动物数（只） Amax（%） 抑制率（%）
① 10 10 79.42±4.52 -
② 10 10 21.87±3.31※※△△ 75.12
③ 10 10 35.34±4.12※※ 59.24
④ 10 10 27.40±9.24※※△△ 67.23
注：与生理盐水对照组比较 ※※P＜0.01
与阿司匹林组比较，△△P＜0.01
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
苯磺酸普拉格雷的制备
将普拉格雷碱基（3.12g）溶于适量的丙酮/甲醇（体积比2/1）中，滴加苯磺酸0.72ml到前述有机溶液中，加热反应4-6小时，直至检测反应完成为止。浓缩后过滤沉淀，得到苯磺酸普拉格雷粗品。用乙醚重结晶，得苯磺酸普拉格雷精制品（3.89g），收率91%。熔点：221℃（炭化）。
使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。仅举例加以说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例2
含有苯磺酸普拉格雷的片剂
处方：普拉格雷成盐化合物 10.7克，微晶纤维素12 g，预胶化淀粉16g，羧甲淀粉钠5 g，乳糖210克，25克PEG-4000，硬脂酸镁6克，30克聚维酮K30，交联羧甲基纤维素钠33克，蒸馏水适量，制成10000片。
工艺：
片芯的制备:按所确定的处方将主药与辅料混合均匀，制粒，颗粒在40℃ 以下通风干燥，以l6目筛整粒，加入硬脂酸镁和剩余淀粉，压片，即得。
隔离层包衣: 将滑石粉加入5％ 聚乙烯吡咯烷酮(PVP)无水乙醇液中，搅拌均匀，配制成20％的混悬液作为隔离层包衣液。在流化床中进行包衣，其工艺条件如下：喷雾压力0.3 MPa，进液速度5mL/min，进口温度37℃ ，出口温度31℃ ，干燥空气流量200 m3 /h,隔离层增重为原素片片重的9％ 。
肠衣层包衣: 将Ⅱ号树脂溶于无水乙醇中，衣液浓度为10％ (w／v)，其工艺条件除喷速为4mL/min 外，其余同隔离层包衣条件，肠衣层增重为包隔离层片重的6％ 即可。

Claims (5)

1.式Ⅰ所示普拉格雷的成盐化合物：
Figure 921302DEST_PATH_IMAGE001
（Ⅰ）
其中，HA是酸，选自苯磺酸和醋酸。
2.权利要求1所述普拉格雷成盐化合物的制备方法：
（1）将普拉格雷碱基和酸按摩尔比1:1-2在有机溶剂中反应，反应温度0~1--℃，反应1~24小时，生成目标产物，从反应产物中手机普拉格雷成盐化合物；
（2）所述反应中先将普拉格雷碱基溶解于有机溶剂中，再将酸溶于同样的有机溶剂中，并滴加到普拉格雷碱基的有机溶液中进行反应；
（3）所述的有机溶剂是体积比2/1的乙腈/甲醇或体积比2/1的丙酮/甲醇。
3.一种含有权利要求1所述的普拉格雷成盐化合物与一种或多种药学上可接受的载体组成普拉格雷成盐化合物的组合物。
4.权利要求3所述的普拉格雷成盐化合物的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂。
5.权利要求1所述普拉格雷成盐化合物在制造心脑血管系统疾病的药物中的应用。
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