CN103848845B - 普拉格雷倍半水合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及普拉格雷倍半水合物及其制备方法，本发明得到的普拉格雷倍半水合物，含有一个半结晶水，具有的优点：纯度高；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显；对血小板聚集的抑制作用，普拉格雷倍半水合物提高近20％。本发明还涉及使用这种水合物的组合物治疗心脑血管系统疾病的应用。

Description

普拉格雷倍半水合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及普拉格雷水合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种水合物的组合物治疗心脑血管系统疾病的应用。
背景技术
血管疾病史一种全身性疾病，因血栓发生部位的不同使得临床表现不同，一处血管发生血管事件，意味着其他血管发生血管事件的危险性增加。据统计，由动脉粥样血栓形成导致的死亡占人群总死亡的28.7%，主要死于冠状动脉事件和脑动脉事件，其次为其他外周动脉疾病，也可有两处、甚至三处血管病变共存。血管事件发生的病理基础是动脉粥样硬化，病理生理首要启动环节是血小板激活，因此抗血小板治疗对于预防血管事件至关重要。欧洲心脏病学会（ESC）新公布的“抗血小板制剂应用专家共识”报告指出，抗血小板长期治疗能够降低血管事件的联合终点25%，并推荐使用阿司匹林、氯吡格雷、噻氯吡啶或三氟柳等药物。
阿司匹林可致长时间血小板功能低下，出血时间延长，这主要归结于阿司匹林失活血小板花生四烯代谢中的关建酶，PGH合成酶，打断PGH2（TXA的前体）的合成，阿司匹林作为抗血栓药物在临床上是理想的。阿司匹林的抗血小板可能包括3个方面：抑制前列腺素合成酶，从而减少PGH2与TXA2的合成；抑制环氧化酶21（COX21）；抗炎症作用。2004年6月，美国心脏病学会和美国心脏学会（ACC/AHA）联合发布ST段抬高的急性心肌梗死（STEMI）治疗新指南，在该指南中，对STEMI不同处理阶段阿司匹林的合理应用作出明确描述。
氯吡格雷是常用的抗血小板聚集的药物，其机理是使ADP受体P2Y12发生不可逆改变而选择性抑制ADP所诱导的血小板聚集，还可抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集。一般认为氯吡格雷比阿司匹林效果稍好，但其他益处与阿司匹林相比无统计学差异，且权威人士尚未提出它较阿司匹林更好的依据。对低剂量阿司匹林有禁忌者，氯吡格雷是高危冠脉脑血管或外周血管疾病患者的适宜替代药物。
三氟柳，一种新型抗血栓药物，在预防和治疗血栓性疾病及并发症上比阿司匹林具特殊的效果。与阿司匹林相比，可同时拮抗环氧合酶和c-AMP磷酸二酯酶的活性抗血小板聚集能力强，但在治疗剂量时对前列环素生物合成的影响很小，出血的危险性也很小。研究表明，三氟柳与阿司匹林在预防周围动脉硬化闭塞性疾病患者严重心血管事件方面无差别，但其严重出血并发症的发生率显著低于阿司匹林组。
普拉格雷是新一代可逆性抗血小板聚集的口服药物，化学名：2-[2-(乙酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，CAS号: 150322-43-3；分子式: C20H20FNO3S；分子量: 373.44。
2009年2月, 欧盟委员会批准了由第一-三共和EliLilly两公司共同开发的一个口服抗血小板新药普拉格雷( prasugrel/Efient)，用于预防已接受急诊和将进行延迟经皮冠脉干预术的急性冠脉综合征患者的动脉粥样硬化性血栓形成( atherothrombosis)事件。这是普拉格雷在全球范围内首次获得批准。
普拉格雷为一新的口服有效噻吩并吡啶类药物。与氯吡格雷一样，普拉格雷也是一个无活性的前体药物，需经细胞色素P450酶系代谢转化至活性代谢物后才能不可逆地抑制血小板上的P2Y12二磷酸腺苷受体。普拉格雷的疗效优于氯吡格雷，这可以其药动学性质改善得到解释：普拉格雷具有更高的前体药物至活性代谢物转化率以及更高的生物利用度，所以起效更快并能降低个体间的疗效差异，更大程度地降低主要缺血性心血管事件发生率。
普拉格雷在有效性和安全性上具有极大的优势，但是在实际生产过程中，申请人发现，普拉格雷制备工艺中存在提纯困难、杂质含量较高和有一定的吸湿增重等问题。
本发明人在大量实验的基础上得到的普拉格雷倍半水合物晶体，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。
让人惊奇的是，相同的处方和工艺，等剂量（普拉格雷倍半水合物折合为普拉格雷）的普拉格雷倍半水合物片剂和普拉格雷片剂，对血小板的抑制作用前者高出后者约20％。
发明内容
本发明的一个目的，公开了一种普拉格雷倍半水合物。
本发明的另一个目的，公开了普拉格雷倍半水合物的制备方法。
本发明的又一个目的，公开了包含普拉格雷倍半水合物的药物组合物。
本发明还公开了普拉格雷倍半水合物在制备治疗应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种普拉格雷倍半水合物（式Ⅰ所示），
（I）
卡尔费休法（Karl Fischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。经多个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在6.00%—7.00% (重量百分比)之间。普拉格雷倍半水合物中水的理论含量为6.72%，可以认定发明化合物含有一个半结晶水。
其中6个批次的测定结果如下：
批次 水分（%） 批次 水分（%）
1 6.71 4 6.72
2 6.69 5 6.73
3 6.68 6 6.74
该普拉格雷倍半水合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）、D值和相对强度如下:
No. d（Å） 2θ I/I0
1 9.463 9.13 10
2 7.923 10.39 31
3 7.213 11.39 43
4 6.234 12.54 100
5 5.342 15.62 64
6 4.274 15.89 74
7 4.135 16.78 12
8 3.103 17.23 17
9 3.023 18.13 66
10 2.912 19.04 89
本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
熔点测定：根据中华人民共和国药典（2010版，二部）附录ⅥC第一法测定熔点，测得的熔点为120.3℃-121.9℃。
本发明的另外一个目的，公开了普拉格雷倍半水合物晶体的制备方法，通过将普拉格雷在异丁醇—四氢呋喃—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。
具体包括下列步骤：普拉格雷水合物加入7-9倍（重量—体积比）异丁醇—四氢呋喃—水=3-6：0.1-0.4：3-6.5的混合液中，加热至溶解，滤液自然冷却至25℃-30℃，再静置保温4-6小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
大量的实验证明：四氢呋喃的加入、混合液的配比、静置的温度和时间对得到本发明普拉格雷倍半水合物晶体至关重要。
本发明的又一个目的，提供了包含普拉格雷倍半水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的普拉格雷倍半水合物的组合物。
本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。
让人惊奇的是，相同的处方和工艺，等剂量（普拉格雷倍半水合物折合为普拉格雷）的普拉格雷倍半水合物片剂和普拉格雷片剂，对血小板的抑制作用前者高出后者约20％。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～30％（重量）。
本发明还提供了普拉格雷倍半水合物在制造治疗心脑血管系统疾病的药物中的应用。
对大白鼠血小板聚集性的影响
受试药物：普拉格雷倍半水合物；生理盐水；阿司匹林；普拉格雷。
受试动物：体重300-400g的SD大鼠40只，雌雄各半，随机分为①空白对照组（生理盐水）；②普拉格雷倍半水合物；③阿司匹林；④普拉格雷；每组10只受试动物。
实验方法：将大鼠给药，按分组给予各组药物，灌胃溶剂均为6ml/kg，每天1次，共3天。大鼠给药第3天，末次给药后半小时后行大鼠眼后动脉取血，血小板聚集仪测定大鼠血小板聚集率，通过聚集曲线算出血小板最大聚集率（%），（Amax）=h1/h0×100%；血小板聚集抑制率，抑制率=[(生理盐水Amax-用药Amax)/生理盐水Amax]×100%。
实验结果
表1 各给药组对大鼠血小板聚集性影响（±s）
组别 剂量（mg/kg） 动物数（只） Amax（%） 抑制率（%）
① 10 10 84.42±4.52 -
② 10 10 23.87±3.31※※ 77.12
③ 10 10 37.34±4.12※※△△ 61.24
④ 10 10 29.40±9.24※※△△ 69.23
注：与生理盐水对照组比较 ※※P＜0.01
与普拉格雷组比较，△△P＜0.01
稳定性试验
在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下,本发明水合物晶体中水分的测定：
结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，水分保持恒定，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下, 普拉格雷中水分的测定：
结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，普拉格雷有吸湿增重，对湿不稳定性。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例 1
在装有搅拌、温度计、冷凝器的10L反应釜中，加入300克普拉格雷和970.0ml异丁醇，16.5ml四氢呋喃，980.0ml水，开动搅拌，加热至溶解，滤液自然冷却至25℃-30℃，再静置保温4小时，析出结晶，过滤，经室内干燥，得到普拉格雷倍半水合物白色结晶254.6克, 熔点为测得的熔点为120.3℃-121.9℃，含量99.76%，单一杂质小于0.06%。经卡尔费休法测定，含有6.72%(重量百分比)的水分。
使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。仅举例加以说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例 2
含有普拉格雷倍半水合物的片剂
处方：普拉格雷倍半水合物 10.7克，微晶纤维素12 g，预胶化淀粉16g，羧甲淀粉钠5 g，乳糖210克，25克PEG-4000，硬脂酸镁6克，30克聚维酮K30，交联羧甲基纤维素钠33克，蒸馏水适量，制成10000片。
工艺：
片芯的制备:按所确定的处方将主药与辅料混合均匀，制粒，颗粒在40℃ 以下通风干燥，以l6目筛整粒，加入硬脂酸镁和剩余淀粉，压片，即得。
隔离层包衣: 将滑石粉加入5％ 聚乙烯吡咯烷酮(PVP)无水乙醇液中，搅拌均匀，配制成20％的混悬液作为隔离层包衣液。在流化床中进行包衣，其工艺条件如下：喷雾压力0.3 MPa，进液速度5mL/min，进口温度37℃ ，出口温度31℃ ，干燥空气流量200 m3 /h,隔离层增重为原素片片重的9％ 。
肠衣层包衣: 将Ⅱ号树脂溶于无水乙醇中，衣液浓度为10％ (w／v)，其工艺条件除喷速为4mL/min 外，其余同隔离层包衣条件，肠衣层增重为包隔离层片重的6％ 即可。

Claims (4)

1.式Ⅰ所示普拉格雷的倍半水合物，
（Ⅰ）
用卡尔费休法测定，所述水合物含有重量百分比6.00%—7.00% 的水分；
所述普拉格雷倍半水合物的晶体，用CuKa 射线作为特征X 射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ 衍射角，晶面间距(d 值) 和相对强度（I/I0），
No. d（） 2θ I/I0 1 9.463 9.13 10 2 7.923 10.39 31 3 7.213 11.39 43 4 6.234 12.54 100 5 5.342 15.62 64 6 4.274 15.89 74 7 4.135 16.78 12 8 3.103 17.23 17 9 3.023 18.13 66 10 2.912 19.04 89
2θ 衍射角的误差为±0.2。
2.权利要求1 所述普拉格雷倍半水合物晶体的制备方法，通过将普拉格雷在异丁醇—四氢呋喃—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。
3.按照权利要求2 的方法，其特征在于包括下列步骤：将普拉格雷加入7-9倍重量—体积比异丁醇—四氢呋喃—水=3-6 ：0.1-0.4 ：3-6.5 的混合液中，加热至溶解，滤液自然冷却至25℃ -30℃，再静置保温4-6 小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
4.权利要求1 所述普拉格雷倍半水合物在制造心脑血管系统疾病的药物中的应用。
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