CN105456258B

CN105456258B - 一种药物组合物及其用途

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Publication number: CN105456258B
Application number: CN201410469811.6A
Authority: CN
Inventors: 刘明霞; 李晓峰; 张元超
Original assignee: Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: SHANDONG LUOXIN LEKANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.; Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2014-09-15
Filing date: 2014-09-15
Publication date: 2018-04-20
Anticipated expiration: 2034-09-15
Also published as: CN105456258A

Abstract

本发明属于医药领域，涉及一种药物组合物及其在制备治疗脑水肿药物中的用途。脑水肿常见于神经系统疾病，现在临床上还没有理想的治疗药物。且现有技术中存在治疗效果不确切、药物不良反应大的技术问题，为了解决这一现状，本发明的目的在于提供一种预防和治疗脑水肿的药物组合物，在脑外伤、脑出血、脑梗塞、脑膜炎、脑肿瘤等伤病以及脑外科手术后使用，对于脑水肿具有良好的治疗效果，而且与现有技术相比，具有用量少、见效快和效果明显的优点。

Description

一种药物组合物及其用途

技术领域

本发明属于医药领域,涉及一种药物组合物及其用途，具体的说，涉及一种以布美他尼和奥拉西坦为活性成分的药物组合物，及其在制备治疗脑水肿药物中的用途。

背景技术

脑水肿是指脑内水分增加、导致脑容积增大的病理现象，是脑组织对各种致病因素的反应。可致颅内高压，损伤脑组织，临床上常见于神经系统疾病，如颅脑外伤，颅内感染(脑炎，脑膜炎等)，脑血管疾病，颅内占位性疾病(如肿瘤)，癫痫发作以及全身性疾病如中毒性痢疾、重型肺炎。脑水肿的发病机理非常复杂，相关因素很多，血脑屏障、微循环障碍、脑缺血与缺氧，脑内自由基增加，血栓素A2及前列环素的变化，神经递质与神经肽类的变化。神经细胞钙超载等均可影响脑水肿的发生与发展。脑水肿使脑积水，脑积水又可加重脑水肿，发展至一定程度，即可使脑组织发生功能与结构上的损害。如果不能及时诊断和处理，脑水肿加重，或由局限性发展为弥漫性，将对脑产生严重危害，形成不可逆性的继发性病理改变，发生脑死亡。这种结局，是脑组织普遍性受损害及脑疝继发脑干严重损害所致。

脑水肿与颅内高压的治疗：

1)脱水治疗，根据病情，选用脱水药物，目前常用20％甘露醇、速尿。可辅以浓缩血清白蛋白，脱水降压效果好。

2)梗阻性脑积水导致脑积水性脑水肿，行侧脑室持续引流，减少脑脊液量，达到减压和清除脑水肿的目的。

3)对脑细胞损害应用激素等药物，大剂量应用激素尚缺乏统一意见。自由基清除剂有一定治疗作用。

4)促进脑血流灌注，改善微循环，降低血脑屏障通透性，可应用钙离子通道拮抗剂如尼莫地平。

在脑外伤、脑出血、脑梗塞、脑膜炎、脑肿瘤等伤病，以及脑外科手术后，患者由于实质性水肿或占位性病变而出现不同程度的颅内压升高。脑水肿的程度和持续时间，对疾病的转归和预后具有重大的影响，应当作及时有效的治疗处理。传统上用于治疗脑水肿的药物通常为甘露醇等渗透性利尿药。但是这类药物不但用量大，需要快速静脉点滴，而且由于增加循环血量而使心脏负荷增大，对心功能不良的病人极为不利。另外，临床使用的甘露醇为过饱和溶液，常温下即可析出结晶，进入人体后会在肾脏内形成微晶，堵塞肾小管造成肾功能损害。因此，使用甘露醇时必须要溶解结晶，从而增大了医护人员的劳动强度。由于上述缺陷使得了甘露醇的临床应用受到了极大的限制，需要寻求替代甘露醇的颅内压药物。

布美他尼(拉丁名Bumetanide，别名丁氧苯酸)为髓袢利尿药，具有高效、速效、短效和低毒的特点。临床上用于各种顽固性水肿及急性肺水肿。对急慢性肾功能衰竭者尤为适宜。但不良反应比较大，易引起低盐综合征、低氯血症、低钾血症、高尿酸血症和高血糖等。

奥拉西坦(oxiracetam)由意大利史克比切姆公司(ISF)于1974年合成，化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是由(R)-奥拉西坦与(S)-奥拉西坦组成的外消旋体，该药是吡拉西坦的β-羟基衍生物，是一种羟基氨基丁酸(GABOB)的环状衍生物。奥拉西坦为一种促智药物，可改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆和学习功能。研究结果显示，奥拉西坦可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加，临床上用于脑损伤及引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍的治疗。

CN1111405C中已经公开单独以吡拉西坦为有效成分使用时，吡拉西坦的用量为15wt％-40wt％时，能够有效治疗脑外伤、脑肿瘤、脑血管疾病等引起的急性颅内压升高，而且能够显著改善脑缺血，缺氧，神经系统的症状和体征。然而当吡拉西坦的用量较高时会导致注射部位局部刺激和疼痛。

目前脑水肿治疗药物中，尚无布美他尼和奥拉西坦联合或制备成药物组合物用于脑水肿治疗的报道。

发明内容

现有技术中存在治疗效果不确切、药物不良反应大的技术问题，为了解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种预防和治疗脑水肿的药物组合物，在脑外伤、脑出血、脑梗塞、脑膜炎、脑肿瘤等伤病以及脑外科手术后使用，对于脑水肿具有良好的治疗效果，而且与现有技术相比，具有用量少、见效快和效果明显的优点。

为了实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：

一种药物组合物，其含有如下药物活性成分：

1)布美他尼；和

2)奥拉西坦。

本发明通过一系列科学的处方设计，发现以布美他尼和奥拉西坦为药物活性成分的药物组合物对脑水肿的治疗效果，显著优于布美他尼单药组和奥拉西坦单药组，也显著优于两单药组的叠加效果，两种药物联合在脑水肿治疗方面存在显著的协同作用。

本发明所述药物组合物中，布美他尼和奥拉西坦的重量比为1：0.1-1000；优选为1：5-500，更优选为1：250。奥拉西坦优选为左旋奥拉西坦。

本发明还提供了所述药物组合物的药物制剂，它是由有效量的布美他尼、有效量的奥拉西坦和药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。其中，所述的药物制剂是注射制剂或口服制剂。其中，注射制剂优选为其注射液，口服制剂优选为其胶囊剂、片剂、颗粒剂、缓控释片剂。

上述所述药物制剂中，每一制剂单位含有布美他尼的有效量为0.1-5mg，含有奥拉西坦的有效量为0.5-100mg。

本发明的另一目的是请求保护上述药物组合物在制备治疗或预防脑水肿药物中的用途。申请人通过大量的药理试验发现，将布美他尼和奥拉西坦联合用药或制备成药物组合物的形式，对脑水肿取得了显著的治疗作用

本发明药物组合物用于脑水肿治疗时优选地给药方式为注射给药。注射给药时，可将药物制备成常规注射给药剂型。

本发明实施例10研究了本发明药物组合物对大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型脑缺血的保护作用，研究结果显示，本发明药物组合物具有很强的抗脑水肿作用，并且能够降低大脑组织中的MDA含量和升高SOD含量，减少脑水肿对大脑组织的损害。具体地：

由表1可以看出，模型组与假手术组相比，脑含水量具有极显著性差异，造模成功。阳性对照组、吡+呋组、布美他尼单药组、奥拉西坦单药组均具有一定抗脑水肿作用，其中本发明药物组合物可显著或极显著地降低大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型脑组织含水量，减轻脑水肿。布美他尼和奥拉西坦两种药物在降低大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型脑组织含水量方面具有显著的协同作用，且其效果显著优于现有的吡拉西坦和呋塞米药物组合。

由表2可以看出，模型组与假手术组相比，SOD和MDA含量具有极显著性差异，造模成功。阳性对照组、吡+呋组、布美他尼单药组以及奥拉西坦单药组均具有一定的改变脑组织中SOD含量和MDA含量的作用，其中本发明药物组合物可显著或极显著地改变大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型SOD含量和MDA含量，减轻脑水肿对大脑组织的损伤。布美他尼和奥拉西坦两种药物在降低大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型MDA含量和升高SOD含量方面具有显著的协同作用，且其效果显著优于现有的吡拉西坦和呋塞米药物组合。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

1)本发明的药物组合物以布美他尼和奥拉西坦为主要活性成分，其对于脑外伤、脑出血、脑梗塞、脑膜炎、脑肿瘤等伤病以及脑外科手术引起的脑水肿均具有良好的治疗效果。具体地，本发明实施例10研究了本发明药物组合物对大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型脑缺血的保护作用，研究结果显示，本发明药物组合物具有很强的抗脑水肿作用，并且能够降低大脑组织中的MDA含量和升高SOD含量，减少脑水肿对大脑组织的损害。

2)本发明的药物组合物与单方奥拉西坦相比，可以显著降低奥拉西坦的用量，而且奥拉西坦和布美他尼在降低脑水肿方面具有显著的协同作用，可以增强治疗效果，更有利于脑水肿后大脑组织的保护。

3)本发明药物组合物中两种药物联合使用在提高药效的同时，各单药的剂量均有所减少，因而药物毒副作用降低；由于所用药物剂量比单独使用时降低，生产和包装成本降低，因此，治疗费用不仅不会增加，反而会有下降，使得治疗的效益/费用比有明显提高。因此患者的治疗依从性大大增加，生活质量也就明显改善。

具体实施方式

现通过如下实施例进一步说明本发明的内容，但本发明的应用范围不仅仅限于下列实施例。

实施例1复方片剂的制备

制备工艺：先将布美他尼和乳糖混合均匀，依次加入羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，加入奥拉西坦混匀，最后加入微粉硅胶、硬脂酸镁混匀，压片，即得。

实施例2复方片剂的制备

制备工艺：先将布美他尼和乳糖混合均匀，再加入微晶纤维素混合均匀，最后加入奥拉西坦混匀，用5％PVP_k30的75％乙醇溶液作粘合剂制粒，干燥，整粒，加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混匀，压片，即得。

实施例3复方片剂的制备

实施例4复方胶囊剂的制备

制备工艺：先将布美他尼和β-环糊精混合均匀，依次加入微晶纤维素、奥拉西坦混合均匀，最后微粉硅胶、硬脂酸镁加入混匀，装填胶囊壳，即得。

实施例5复方颗粒剂的制备

制备工艺：先将布美他尼与β-环糊精混合均匀，然后加入奥拉西坦、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠混合，混合物用5％PVP _k30乙醇液制粒，干燥，整粒，再与甜橙香精、阿司帕坦混合均匀，分装，即得。

实施例6复方缓释片剂的制备

制备工艺：称取处方量的布美他尼、奥拉西坦、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、β-环糊精混合均匀。加入适宜量的75％乙醇制软材，通过16目筛制粒，60℃以下干燥。干燥后完成后用18目筛进行整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片，即得。

实施例7复方注射液的制备

取：布美他尼 0.2g

奥拉西坦 100g

氯化钠 9g

注射用水加至1000ml；

配制方法：将布美他尼、奥拉西坦和氯化钠用2/3处方量注射用水溶解，搅拌均匀，再加注射用水稀释至全量，加入活性炭脱色30分钟，过滤除炭，测量半成品含量，调pH值合格后，精滤得澄清药液，灌封，蒸汽灭菌，即为成品。

实施例8复方注射液的制备

取：布美他尼 0.4g

奥拉西坦 100g

氯化钠 9g

注射用水加至1000ml；

实施例9复方注射液的制备

取：布美他尼 17g

奥拉西坦 85g

氯化钠 9g

注射用水加至1000ml；

实施例10本发明药物组合物对大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型脑缺血的保护作用

1材料与方法

1.1药品与试剂

本发明药物组合物片剂按实施例1制备；

尼莫地平片：拜耳医药保健有限公司，批号：BJ00529。

受试药和阳性对照药在实验时以生理盐水配制成所需浓度使用。

丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)及Ca2+试剂盒均购于南京建成生物技术研究所。

1.2实验动物SD大鼠，雄性，体重250～300g，购自苏州市工业园区爱尔麦特科技有限公司，许可证号：SCXK(苏)2009-0001。

1.3仪器与设备BESN-Ⅱ多通道尾动脉测压实验系统(上海)，台式高速冷冻离心机(sigma，美国)。

1.4动物分组与给药取SD雄性大鼠，适应性饲养一周后，按体重随机分成10组，即：假手术组、模型组、尼莫地平(阳性药)组、吡拉西坦呋塞米(吡+呋)组、布美他尼组、奥拉西坦低组、奥拉西坦高组及本发明药物组合物高、中、低剂量组(给药剂量如表1所示)，每组10只。尼莫地平(阳性药)组灌胃20mg/kg，假手术组及模型组灌胃生理盐水，体积均为1mL/100g，每日1次，连续7d。

1.5大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型的建立动物于末次给药后1h用0.3mL/kg水合氯醛腹腔麻醉，鼠尾测血压，塑料管从颈外静脉插入右心房供放血用。用抽血的方法放血，失血使血压达到10.7kPa(80mmHg)时分离双侧颈总动脉并结扎，再继续抽血，当血压下降到6.7kPa(50mmHg)时，此时即造成不完全性脑缺血模型，维持15min。假手术组只插管，不放血及结扎。抽出的血放入肝素化试管中，37℃水浴保存，以备血压过低时回输。15min后，断头处死，开颅取脑，去除嗅脑、脑干、小脑后取大脑左侧半球，右侧放置冰盆上，用冰生理盐水冲去残血，质量与体积比按1∶9在冰浴下以冰生理盐水为匀浆介质制备10％脑组织匀浆，分装至4个1.5mLEp-pendorf管中于4℃、以3500r/min离心10min，取上清液采用酶标仪分别测定脑组织MDA、SOD水平。与此同时，左脑称脑湿重，然后放入110℃烤箱中烤至恒重，称其干重，计算脑含水量。每组取出1只动物，断头处死，开颅取脑，去除嗅脑、脑干、小脑后取大脑冲净残血后，放入10％甲醛中固定，常规石蜡包埋，HE染色，光镜下观察病理改变。

脑含水量＝(脑湿重-脑干重)/脑湿重×100％

1.6统计学处理所有数据以均数±标准差表示，采用组间比较t检验进行统计分析。

本发明药物组合物对大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型脑组织含水量的影响实验结果见表1。由表1可以看出，模型组与假手术组相比，脑含水量具有极显著性差异，造模成功。阳性对照组、吡+呋组、布美他尼单药组以及奥拉西坦单药组均具有一定抗脑水肿作用，其中本发明药物组合物可显著或极显著地降低大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型脑组织含水量，减轻脑水肿。布美他尼和奥拉西坦两种药物在降低大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型脑组织含水量方面具有显著的协同作用，且其效果显著优于现有的吡拉西坦和呋塞米药物组合。

表1本发明药物组合物对大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型脑组织含水量的影响

与模型组比较,^*P＜0.05,^**P＜0.01；

与阳性对照组相比,^#P＜0.05；^##P＜0.01；

与布美他尼组相比，^▲P＜0.05,^▲▲P＜0.01；

与奥拉西坦低组相比，^◆P＜0.05；

与奥拉西坦高组相比，^★P＜0.05；

与吡+呋组相比，^△P＜0.05，^△△P＜0.01。

本发明药物组合物对大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型SOD、MDA的影响实验结果见表2。由表2可以看出，模型组与假手术组相比，SOD和MDA含量具有极显著性差异，造模成功。阳性对照组、吡+呋组、布美他尼单药组以及奥拉西坦单药组均具有一定的升高脑组织中SOD含量和降低MDA含量的作用，其中本发明药物组合物可显著或极显著地改变大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型SOD含量和MDA含量，减轻脑水肿对大脑组织的损伤。布美他尼和奥拉西坦两种药物在降低大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型MDA含量和升

高SOD含量方面具有显著的协同作用，且其效果显著优于现有的吡拉西坦和呋塞米药物组合。

表2本发明药物组合物对结扎双侧颈总动脉伴低血压模型大鼠SOD、MDA的影响

组别	SOD(U.mg^-1)	MDA(nmol.mg^-1)
			假手术组	9.68±0.96	3.96±0.65
模型组	4.89±0.67	6.09±0.69
			阳性对照组	6.18±0.89^*	5.53±0.61^*
吡+呋组	7.21±0.78	4.89±0.61
			布美他尼组	5.08±0.59	5.91±0.59
奥拉西坦低组	6.43±0.69^*▲▲	5.43±0.63^*▲
			奥拉西坦高组	6.75±0.76^*#▲▲	5.11±0.47^*#▲▲
组合物A组	8.10±0.53^{**#▲▲◆★△}	4.71±0.41^{**#▲▲◆★△}
			组合物B组	8.76±0.69^{**##▲▲◆★△△}	4.41±0.39^{**##▲▲◆★△△}

组合物C组

9.29±0.81^{**##▲▲◆★△△}

4.09±0.36^{**##▲▲◆★△△}

与模型组比较,^*P＜0.05,^**P＜0.01；

与阳性对照组相比,^#P＜0.05；^##P＜0.01；

与布美他尼组相比，^▲P＜0.05,^▲▲P＜0.01；

与奥拉西坦低组相比，^◆P＜0.05；

与奥拉西坦高组相比，^★P＜0.05；

与吡+呋组相比，^△P＜0.05，^△△P＜0.01。

Claims

1.一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物由如下药物活性成分组成：

1)布美他尼；和

2)奥拉西坦；

其中，布美他尼和奥拉西坦的重量比为1：0.1-1000。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，布美他尼和奥拉西坦的重量比为1：5-500。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，布美他尼和奥拉西坦的重量比为1：250。

4.如权利要求1-3任一所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为注射制剂或口服制剂。

5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的注射制剂为其注射液，口服制剂为其胶囊剂、片剂、颗粒剂、缓控释片剂。

6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述药物制剂中每一制剂单位含有布美他尼的有效量为0.1-5mg，含有奥拉西坦的有效量为0.5-100mg。

7.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗或预防脑水肿药物中的用途。