BR112019009810A2 - composição farmacêutica para prevenção ou tratamento de câncer cerebral, incluindo o polimorfo de cristal de hexóxido tetra-arsênico, e método para preparação da mesma - Google Patents
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Abstract
a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica a qual é para prevenção ou tratamento de câncer cerebral e inclui pelo menos 99% de um polimorfo de cristal a de hexóxido tetra-arsênico (as4o6-a) e a um método para preparação da mesma. uma composição de acordo com a presente invenção exibe excelentes efeitos de inibição da proliferação de células cancerosas e metástase e, deste modo, pode ser empregada de forma útil como um agente antineoplásico.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DE CÂNCER CEREBRAL, INCLUINDO O POLIMORFO DE CRISTAL DE HEXÓXIDO TETRA-ARSÊNICO, E MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DA MESMA.
Campo Técnico [0001 ] A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica que contém um polimorfo cristalino de hexóxido tetra-arsênico para prevenção ou tratamento de câncer cerebral.
Antecedentes Técnicos [0002] O câncer é caracterizado pelo crescimento celular descontrolado, e este crescimento celular anormal forma uma massa de células denominada tumor, a qual penetra nos tecidos circundantes e, em casos graves, causa metástase em outros órgãos do corpo. Academicamente, os tumores são denominados neoplasia. O câncer afeta todos os tecidos e órgãos do corpo em várias taxas de prevalência.
[0003] Especialmente, o câncer cerebral (tumor cerebral maligno) causa grande dano ao cérebro, e a taxa de sobrevida de pacientes com câncer cerebral é muito baixa. A excisão cirúrgica é a mais efetiva das terapias existentes para o câncer cerebral. No entanto, em muitos casos, a cirurgia é impossível, dependendo do tipo ou localização do câncer cerebral, e a excisão completa resulta em um risco muito alto de complicações pós-operatórias. Além disso, o cérebro tem a barreira hematoencefálica (BBB) que suprime a penetração de fármacos e, assim, para tratar o câncer cerebral por meio de quimioterapia que usam fármacos antineoplásicos, uma concentração maior de fármacos antineoplásicos comparado com outros tipos de câncer precisa ser administrada, causando efeitos colaterais graves nos outros órgãos do corpo.
[0004] Portanto, no que refere-se ao tratamento de câncer cerebral,
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2/22 há uma necessidade contínua de agentes terapêuticos que tenham excelentes efeitos antineoplásicos e nenhuma dificuldade em atravessar a BBB.
[0005] Os presentes inventores já receberam direitos de patente de características técnicas em que o hexóxido tetra-arsênico purificado a partir de arsenolita natural que contém arsênico através de técnicas de separação e purificação mostrou efeitos de supressão de metástase em experimentos com animais e tiveram excelentes efeitos de tratamento antineoplásico quando administrados a pacientes com câncer uterino em estágio terminal, câncer de bexiga, câncer de pulmão, câncer do seio maxilar, câncer renal e assim por diante (Patente Coreana N° 272835).
[0006] Os presentes inventores, como um resultado de pesquisa contínua sobre o arsênico, revelaram que o hexóxido tetra-arsênico com 99% ou mais de polimorfo cristalino a de hexóxido tetra-arsênico pode ser produzido através de um método de preparação inovador, diferente do método descrito na patente registrada acima, e uma composição que contém tal hexóxido tetra-arsênico tem um efeito notável sobre a prevenção ou tratamento do câncer cerebral, e concluíram a presente invenção.
[0007] Entretanto, foi relatado anteriormente que o hexóxido tetraarsênico induz à inibição da invasão de células malignas de glioma (J Neurosurg 121:1483-1491,2014), porém, esta literatura não revela que tipo de polimorfo cristalino tem o hexóxido tetra-arsênico, e foi verificado que uma composição que contém 99 % ou mais do polimorfo cristalino de hexóxido tetra-arsênico, preparada por meio do método de preparação da presente invenção, tinha um melhor efeito de tratamento em câncer cerebral do que o hexóxido tetra-arsênico descrito na literatura supracitada.
Descrição Detalhada da Invenção
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Problema Técnico [0008] Um aspecto da presente invenção consiste em fornecer uma composição farmacêutica que contém um polimorfo cristalino de hexóxido tetra-arsênico (AS4O6) como um ingrediente ativo para a prevenção ou tratamento de câncer cerebral.
[0009] Outro aspecto da presente invenção é fornecer um método para a preparação de uma composição farmacêutica que contém um polimorfo cristalino de hexóxido tetra-arsênico (As4Oe) como um ingrediente ativo para a prevenção ou tratamento de câncer cerebral.
Solução Técnica [0010] A presente invenção é dirigida a uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de câncer cerebral, a composição farmacêutica contendo um polimorfo cristalino de hexóxido tetra-arsênico (As4O6), em que o hexóxido tetra-arsênico inclui 99 % ou mais de polimorfo cristalina a de hexóxido tetra-arsênico (como As4Oe-a).
[0011] O hexóxido tetra-arsênico da composição pode incluir menos de 1 % de polimorfo cristalino b de hexóxido tetra-arsênico (A4O6-
b).
[0012] O hexóxido tetra-arsênico pode ter uma pureza de 99,9 % ou mais.
[0013] O As4C>6-a e 0 As40e-b podem ter as características (i) a (iii) abaixo.
Tabela 1
| Categoria | Polimorfo cristalino a (como As4C>6-a) | Polimorfo cristalino b (como As4C>6-b) |
| (i) Parâmetros celulares | a = b = c= 11,0734 Á α = β = γ = 90° V= 1357,82 Á3 | a = b = c = 11,0600 Á α = β = γ = 90° V = 1352,90 Á3 |
| (ii) Extensão de ligação As-0 | 1,786 Á | 2,011 Á |
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| (iii) Angulo de ligação O-As-O | 98,36° | 109,47° |
| 0014] O As4Oe-a tem uma forma cristalina da qual o espectro de |
difração de raios X obtido usando um comprimento de onda da fonte de luz de 1,5406 Á dentro de um ângulo de difração (2Θ) de 10° a 50° em uma taxa de 1°/min (etapa de varredura de 0,02°) mostra picos em valores 2Θ de 13,84, 27,88, 32,32, 35,3, 39,84, 42,38, 46,34, 48,6 e 49,34 (consulte Figura 1). Além disso, a proporção dos principais picos mostrados nos valores 2Θ de 13,8 e 27,9 é de 1:1,3.
[0015] O As4Oe-b tem uma forma cristalina da qual o espectro de difração de raios X obtido usando um comprimento de onda da fonte de luz de 1,5406 Á dentro de um ângulo de difração (2Θ) de 10° a 50° em uma taxa de 1°/min (etapa de varredura de 0,02°) mostra picos em valores 2Θ de 13,86, 27,92, 32,36, 35,34, 39,9, 42,44, 46,4, 48,66 e 49,4 (consulte Figura 1). Além disso, a proporção dos principais picos mostrados nos valores 2Θ de 13,8 e 27,9 é de 1:2,5.
[0016] De acordo com outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica que contém um polimorfo cristalino de hexóxido tetra-arsênico (As40e) como ingrediente ativo para inibição de metástase de câncer cerebral, em que o hexóxido tetra-arsênico inclui 99% ou mais do polimorfo cristalino de hexóxido tetra-arsênico.
[0017] De acordo com outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método para preparar uma composição farmacêutica que contém um polimorfo cristalino de hexóxido tetra-arsênico (As40e) como um ingrediente ativo para a prevenção ou tratamento de câncer cerebral, o método incluindo:
[0018] uma primeira etapa de aquecimento de cloreto de sódio a 100 ~ 800°C, seguido por resfriamento;
[0019] uma segunda etapa de colocação de trióxido arsênico (AS2O3) no cloreto de sódio, seguido por aquecimento a partir de 100°C
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5/22 para 1000°C em um estado hermético e, então, resfriamento;
[0020] uma terceira etapa de separação dos cristais cristalizados em um leito filtrante; e [0021] uma quarta etapa de repetição das segunda e terceira etapas quatro a dez vezes usando os cristais obtidos na terceira etapa, em vez do trióxido arsênico na segunda etapa, deste modo, obtendo cristais de hexóxido tetra-arsênico, [0022] em que os cristais de hexóxido tetra-arsênico obtidos na quarta etapa incluem 99% ou mais de polimorfo cristalino a de hexóxido tetra-arsênico (As4Oe-a).
[0023] Daqui em diante, a presente invenção será descrita em maiores detalhes.
[0024] A presente invenção é dirigida a uma composição farmacêutica que contém hexóxido tetra-arsênico (As40e) como um ingrediente ativo para a prevenção ou tratamento de câncer cerebral, o hexóxido tetra-arsênico incluindo 99% ou mais do polimorfo cristalino a de hexóxido tetra-arsênico (As4Oe-a).
[0025] O método para preparar uma composição para prevenção ou tratamento de câncer cerebral da presente invenção inclui: uma primeira etapa de aquecimento de cloreto de sódio a 100 ~ 800°C, seguido por resfriamento; uma segunda etapa de colocação de trióxido arsênico (AS2O3) no cloreto de sódio, seguido por aquecimento a partir de 100°C para 1000°C em um estado hermético e, então, resfriamento; uma terceira etapa de separação dos cristais cristalizados em um leito filtrante; e uma quarta etapa de repetição das segunda e terceira etapas quatro a dez vezes usando os cristais obtidos na terceira etapa, em vez do trióxido arsênico na segunda etapa, deste modo, obtendo cristais de hexóxido tetra-arsênico.
[0026] Um reator de síntese de um material de caulim e braçadeiras capazes de montar filtros sobre 0 reator de síntese são preparados. Em
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6/22 seguida, o cloreto de sódio é colocado no reator de síntese e aquecido e resfriado. A razão pela qual o cloreto de sódio é usado no método de preparação da presente invenção é que, quando o aquecimento é realizado enquanto o trióxido de arsênio é colocado sobre o cloreto de sódio na segunda etapa, o calor é uniformemente transferido para os compostos de arsênio, deste modo, auxiliando na sublimação dos compostos de arsênio. De modo a remover as impurezas e umidade de tal de cloreto de sódio, o cloreto de sódio é aquecido a 100- 800°C durante 2-6 horas na primeira etapa. Na primeira etapa, o cloreto de sódio é esfriado em temperatura ambiente durante 3-10 horas após o aquecimento.
[0027] Então, a segunda etapa é conduzida ao colocar trióxido de arsênio (AS2O3) no cloreto de sódio, seguido por aquecimento de 100 °C para 1000°C em um estado hermético e, então, resfriando. Aqui, após a colocação do trióxido de arsênio, três a seis filtros (leitos de filtro) capazes de coletar arsênio sublimado são montados nas braçadeiras de modo que os espaços entre os filtros sejam de 2 a 6 mm. Os filtros usados aqui têm, de preferência, um peso de base de 70-100 g/m2, uma espessura de 0,17-0,25 mm, uma velocidade de filtração de 22-30 s/100 ml e uma taxa de retenção de 5-10 pm.
[0028] Após a montagem dos filtros, um estado hermético é obtido e, então, uma porção inferior do reator de síntese é aquecida por 3-10 horas, enquanto a temperatura é aumentada gradativamente de 100°C para 1000°C, de modo que a temperatura da porção central do leito de filtração mais elevado seja mantida a 150 ± 100°C e hexóxido tetra-arsênico seja cristalizado ao passar através dos leitos filtrantes. Em seguida, 0 resfriamento é realizado em temperatura ambiente durante 5 horas ou mais e, de preferência, 5-10 horas.
[0029] Em seguida, a terceira etapa é realizada ao separar os cristais brancos coletados nos três a seis leitos filtrantes espaçados instalados em um tipo empilhado.
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7/22 [0030] Depois que uma pequena quantidade de trióxido de arsênio restante no cloreto de sódio no reator de síntese é removida, os cristais brancos coletados são colocados nele e, então, as segunda e terceira etapas são repetidas quatro a dez vezes sob as mesmas condições, deste modo, obtendo cristais de hexóxido tetra-arsênico. Como um resultado de verificação das estruturas cristalinas obtidas de acordo com o método de preparação da presente invenção, descobriu-se que a maioria dos cristais eram As4Oe-a, os quais representavam 99% ou mais. [0031 ] A composição farmacêutica que contém um polimorfo cristalino de hexóxido tetra-arsênico da presente invenção pode ser usada favoravelmente na prevenção ou tratamento de câncer cerebral.
[0032] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser formulada na forma de: uma formulação oral, tal como um pó, grânulos, um comprimido, uma cápsula, uma suspensão, uma emulsão, um xarope ou um aerossol; uma preparação externamente aplicada; um supositório; e uma solução injetável estéril, de acordo com os métodos usuais, respectivamente. Exemplos de um carreador, um excipiente e um diluente que podem estar contidos na composição farmacêutica podem incluir lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, xilitol, eritritol, maltitol, amido, borracha de acácia, alginato, gelatina, fosfato de cálcio, cálcio silicato, celulose, metil celulose, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, água, hidroxibenzoato de metila, hidroxibenzoato de propila, talco, estearato de magnésio e óleo mineral. A composição farmacêutica pode ser formulada em preparações usando um diluente ou um excipiente, tal como um material de enchimento, um diluente, um aglutinante, um agente umectante, um desintegrante ou um tensoativo. Uma preparação sólida para administração oral inclui um comprimido, uma pílula, um pó, grânulos, uma cápsula e assim por diante. Estas preparações sólidas podem ser preparadas ao misturar o hexóxido tetra-arsênico da presente invenção com pelo menos um excipiente, por exemplo,
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8/22 amido, carbonato de cálcio, sacarose ou lactose, gelatina ou similar. Também, lubrificantes, tais como estearato de magnésio e talco, podem ser usados além de excipientes simples. Uma preparação líquida para administração oral corresponde a uma suspensão, um líquido para uso interno, uma emulsão, um xarope e assim por diante, e pode incluir diluentes simples que são frequentemente usados, tais como água e parafina líquida, e vários excipientes, tais como um agente umectante, um edulcorante, um agente aromático e um conservante. Uma preparação para administração parentérica inclui uma solução aquosa estéril, um solvente não aquoso, uma suspensão, uma emulsão, um agente liofilizante e um supositório. O solvente não aquoso e a suspensão podem incluir propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais, tais como azeite, ésteres injetáveis, tal como oleato de etila e assim por diante. Um material de base para o supositório pode incluir Witepsol, Macrogol, Tween 61, manteiga de cacau, manteiga de laurina, glicerogelatina e assim por diante.
[0033] A dose da composição farmacêutica pode variar dependendo da idade, sexo e peso corporal de um indivíduo a ser tratado, da doença ou condição patológica particular a ser tratada, gravidade da doença ou condição patológica, via de administração e determinação de prescrição. A determinação da dose com base nestes fatores está dentro do nível daqueles versados na técnica e a dose geral está na faixa de aproximadamente 0,01-500 mg/kg/dia. Uma dose mais preferida é 0,1-100 mg/kg/dia. A administração pode ser realizada uma vez por dia ou várias vezes em uma dose dividida por dia. A dose acima não se destina a restringir o âmbito da presente invenção de qualquer forma. [0034] A composição farmacêutica pode ser administrada a mamíferos, tais como ratos, animais domésticos e seres humanos, através de diversas vias. Todos os modos de administração podem ser previstos e, por exemplo, a administração pode ser realizada através de injeção oral,
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9/22 retal, intravenosa, intramuscular, subcutânea, endometrial, intracerebroventricular.
Efeitos Vantajosos [0035] As composições para prevenção ou tratamento de câncer cerebral da presente invenção têm excelentes efeitos antineoplásicos por conter 99% ou mais do polimorfo cristalino a de hexóxido tetra-arsênico.
[0036] Além disso, descobriu-se que as composições da presente invenção têm um excelente efeito de inibir a metástase, especialmente em câncer cerebral, tal como glioblastoma cerebral.
Breve Descrição dos Desenhos [0037] A Figura 1 mostra espectros de difração de raios X de AS4O6a e As4C>6-b.
[0038] A Figura 2 mostra gráficos que ilustram os resultados de avaliação dos efeitos inibidores de proliferação celular através do ensaio MTT após a linhagem de células U-87MG ter sido tratada com 0 Exemplo 1 e Exemplos Comparativos 1 a 3 e incubadas durante 48 horas (Figura 2A) e 72 horas (Figura 2B).
[0039] A Figura 3 mostra gráficos que mostram os resultados de avaliação dos efeitos inibidores da proliferação celular através do ensaio MTT após linhagem de células U-87MG ter sido tratada com 0 Exemplo 1 e Exemplos Comparativos 1 a 3 e incubadas durante 48 horas (Figura 3A) e 72 horas (Figura 3B).
[0040] A Figura 4 mostra imagens de SE axial ponderadas em T2 como imagens de MRI de pré-tratamento de um paciente (Ensaio Clínico 1) diagnosticado com gliomatose cerebral.
[0041] A Figura 5 mostra imagens de SE axial ponderadas em T2 como imagens de MRI que mostram que os tamanhos dos tumores foram reduzidos após dois meses de radioterapia juntamente com a ad
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10/22 ministração do Exemplo 1 ao paciente com gliomatose cerebral no Ensaio Clínico 1.
[0042] A Figura 6 mostra imagens de SE axial ponderadas em T2 como imagens de MRI que mostram que os tumores quase desapareceram após três meses de radioterapia juntamente com a administração do Exemplo 1 ao paciente com gliomatose cerebral no Ensaio Clínico 1. [0043] A Figura 7 mostra imagens de MRI pré-tratamento de um paciente diagnosticado com glioblastoma no lobo parietal-temporal esquerdo (Ensaio Clínico 2). A Figura 7A mostra imagens de SE axial ponderadas em T2 e a Figura 7B mostra imagens de SE axial ponderadas em T1 após contraste.
[0044] A Figura 8 mostra imagens de MRI após cirurgia e radioterapia no paciente com glioblastoma no Ensaio Clínico 2. A Figura 8A mostra imagens de SE & FLAIR ponderadas em T2 e a Figura 8B mostra imagens de SE axial ponderadas em T2.
[0045] A Figura 9 mostra imagens de SE axial ponderadas em T1 como imagens de RMI após quatro meses (Figura 9A), sete meses (Figura 9B) e dez meses (Figura 9C) de administração do Exemplo 1 ao paciente com glioblastoma no Ensaio Clínico 2.
[0046] A Figura 10 mostra imagens (Figura 10A) e um gráfico (Figura 10B) que descrevem os efeitos inibidores do sinal de imagiologia do tumor após inoculação da linhagem de células U-87MG em camundongos nus fêmeas Balb/C.
Modo para Realizar a Invenção [0047] Daqui em diante, exemplos preferidos da presente invenção serão descritos em detalhes. No entanto, a presente invenção não está limitada aos exemplos descritos aqui e, assim, pode ser incorporada em diferentes formas. Pelo contrário, estes exemplos são fornecidos de modo que a presente invenção seja exaustiva e completa, e transmitirão completamente o âmbito da invenção para aqueles versados na técnica.
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Exemplo 1: Preparação do presente hexóxido tetra-arsênico [0048] Um reator de síntese (100 mm de altura e 190 mm de diâmetro) especialmente fabricado com caulim e três a seis braçadeiras capazes de montar filtros sobre o mesmo foram preparados. Uma primeira braçadeira foi instalada a uma distância de 50 mm do reator de síntese e as segunda a terceira braçadeiras foram instaladas acima da primeira braçadeira em intervalos de 2-6 mm da primeira braçadeira, e a dimensão de cada braçadeira era 210 mm de diâmetro e 10 mm de espessura. [0049] Sal grosso pesando 400-600 g (um teor de umidade de 10% ou menos) foi introduzido no reator de síntese e depois uniformemente espalhado e empacotado até uma espessura de cerca de 20 mm. O reator de síntese foi lentamente aquecido a 100 - 800°C durante 3 horas e continuamente aquecido, de modo que a temperatura da superfície do sal fosse de 290 ± 30 °C dentro do reator, deste modo, removendo a umidade e impurezas. Em seguida, o resfriamento foi realizado em temperatura ambiente durante 5 horas.
[0050] Então, 100 g de uma matéria-prima, AS2O3 (pureza de 98 % ou maior, preparada pela YUNNAN WENSHAN JINCHI ARSENIC CO., LTDA.) foram colocados no sal grosso no interior do reator de síntese, e os filtros (leitos de filtro) capazes de coletar 0 arsênio sublimado foram montados nas três a seis braçadeiras instalados acima do reator de síntese, de modo que os intervalos entre os filtros fossem de 2-6 mm. Os filtros usados aqui tinham, de preferência, um peso de base de 70-100 g/m2, uma espessura de 0,17-0,25 mm, uma velocidade de filtração de 22-30 s/100 ml e uma taxa de retenção de 5-10 pm.
[0051] Os filtros foram fixados usando as braçadeiras e, em seguida, calor foi aplicado à porção inferior do reator de síntese para elevar gradativamente a temperatura de100°Cpara 1000°C. Primeiramente, a porção inferior do reator de síntese foi aquecida durante 1 hora de modo que a temperatura do exterior da porção inferior do reator de
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12/22 síntese fosse cerca de 350 ± 100°C e, em seguida, o aquecimento foi realizado de modo que a temperatura do exterior da porção inferior do reator de síntese fosse cerca de 600-650°C e cerca de 700-1000°C, de modo que a temperatura da porção central do leito de filtro mais alto fosse mantida a 150 ± 100°C através de aquecimento durante um total de 5-10 horas. Em seguida, o resfriamento foi realizado em temperatura ambiente durante 5 a 7 horas. Neste procedimento, o pó de AS2O3 colocado no sal dentro do reator de síntese se transformou em gás dentro do reator de síntese, e 0 gás se moveu e, então, se transformou um em líquido, uma vez que a temperatura máxima fora do reator de síntese era relativamente baixa e, posteriormente, 0 líquido foi cristalizado como um sólido e, assim, cristais brancos foram gerados nos filtros.
[0052] Os cristais brancos coletados foram colocados no sal grosso no interior do reator de síntese, e os processos de aquecimento, resfriamento e coleta de cristais foram novamente repetidos quatro vezes, finalmente obtendo 12,0 g dos cristais. Como um resultado de verificação da estrutura dos cristais compostos de arsênio obtidos, foi confirmado que a maioria dos cristais era As4Oe-a, enquanto que 99% em peso ou mais de As4Ü6-a e menos de 1% em peso de As4Ü6-b foram obtidos.
[0053] Foi confirmado que, conforme para 0 valor de calorimetria de varredura diferencial (DSC) em uma taxa de elevação de temperatura de 10°C/min, As4Ü6-a mostrou um pico endotérmico (ponto de fusão) a 282,67°C e As4Ü6-b mostrou um pico endotérmico (ponto de fusão) a 286,77°C.
[0054] Os espectros de difração de raios X de As4Ü6-a e As4Ü6-b são mostrados na Figura 1, e os dados de difração de As4Ü6-a e AS4O6b são mostrados na Tabela 2 abaixo.
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Tabela 2
| Como As4C>6-a | Como As4C>6-b | ||
| 2Θ (°) | Intensidade de Difração | 2Θ (°) | Intensidade de Difração |
| 13,84 | 7631,01 | 13,86 | 4012,09 |
| 27,88 | 10000 | 27,92 | 10000 |
| 32,32 | 2801,74 | 32,36 | 2130,23 |
| 35,3 | 3369,82 | 35,34 | 2511 |
| 39,84 | 623,242 | 39,9 | 447,422 |
| 42,38 | 1551,5 | 42,44 | 1431,86 |
| 46,34 | 2345,2 | 46,4 | 4159,8 |
| 48,6 | 447,69 | 48,66 | 564,995 |
| 49,34 | 502,761 | 49,4 | 375,571 |
0055] Conforme confirmado na Figura 1 e Tabela 2, a proporção dos principais picos mostrados nos valores 2Θ de 13,8 e 27,9 foi de 1:1,3 em As4C>6-a e a proporção dos principais picos mostrados nos valores 2Θ de 13,8 e 27,9 foi de 1:2,5 em As4Oe-b. A análise DSC, determinação da estrutura e análise de difração de raios X dos compostos preparados foram realizadas por meio dos métodos a seguir.
(1) Análise DSC [0056] Usando um sistema DSC (SDT Q600 V20.9 Build 20), 20,0 mg de uma amostra foram analisados, enquanto a temperatura era aumentada para 310 °C em uma taxa de elevação de temperatura de 10°C/min com N2fluindo a 100 mL/min.
(2) Cristalografia de Raios X [0057] Cristais simples de hexóxido tetra-arsênico (AS4O6, MW = 395,6) foram colocados em um tubo de vidro e, então, um feixe de raios X foi aplicado para observar os padrões de difração em filmes fotográficos e a presença ou ausência de organização de difração dados, determinando grupos espaciais e parâmetros celulares. As intensidades de
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14/22 difração foram coletadas na faixa de 10° < 2Θ < 50°. A estrutura cristalina de As4Ü6 foi determinada a partir dos dados por meio do método de Patterson usando um programa de determinação de estrutura (programa SHELXTL).
(3) Difractometria de Raios X [0058] Uma amostra foi preparada por meio de pulverização dos cristais obtidos em partículas com um tamanho de 10-30pm (~325 mesh), preenchendo um suporte de vidro para análise de difração de raios X (20 mm x 16 mm x 1 mm) com as partículas, comprimindo as partículas com uma lâmina de vidro ou similar e achatando as partículas para permitir que a superfície da amostra ficasse paralela à superfície de suporte. O espectro de difração de raios X dos cristais foi concebido usando Cu Kcu (1,54060 Á) de XRD dentro de um ângulo de difração (2Θ) de 10o a 50° em uma taxa de 1 °/min (etapa de varredura de 0,02°).
Exemplo Comparativo 1: Preparação de hexóxido tetra-arsênico [0059] Um reator de síntese (100 mm de altura e 190 mm de diâmetro) especialmente fabricado com caulim e três a seis braçadeiras capazes de montar filtros sobre o mesmo foram preparados. Uma primeira braçadeira foi instalada a uma distância de 50 mm do reator de síntese e as segunda a sexta braçadeiras foram instaladas acima da primeira braçadeira em intervalos de 2-6 mm da primeira braçadeira e a dimensão de cada braçadeira era 210 mm de diâmetro e 10 mm de espessura.
[0060] Sal grosso pesando 400-600 g (um teor de umidade de 10 % ou menos) foi introduzido no reator de síntese e depois uniformemente espalhado e empacotado até uma espessura de cerca de 20 mm. O reator de síntese foi lentamente aquecido a 100 - 800°C durante 3 horas, e continuamente aquecido de modo que a temperatura da superfície do sal fosse de 290 ± 30°C dentro do reator, deste modo, removendo a umidade e impurezas. Em seguida, o resfriamento foi realizado em
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15/22 temperatura ambiente durante 5 horas.
[0061] Então, 100 g de uma matéria-prima, AS2O3 (pureza de 98 % ou maior, preparada por YUNNAN WENSHAN JINCHI ARSENIC CO., LTDA.) foi colocado no sal grosso no interior do reator de síntese e os filtros (leitos de filtro) capazes de coletar 0 arsênio sublimado foram montados nas três a seis braçadeiras instaladas acima do reator de síntese, de modo que os intervalos entre os filtros fossem de 2-6 mm. Os filtros usados aqui tinham, de preferência, um peso de base de 70-100 g/m2, uma espessura de 0,17-0,25 mm, uma velocidade de filtração de 22-30 s/100 ml e uma taxa de retenção de 5-10 pm.
[0062] Os filtros foram fixados usando as braçadeiras e, em seguida, calor foi aplicado na porção inferior do reator de síntese para elevar gradativamente a temperatura de100°Cpara 1000°C. Primeiramente, a porção inferior do reator de síntese foi aquecida durante 1 hora de modo que a temperatura do exterior da porção inferior do reator de síntese fosse cerca de 350 ± 100°C e, em seguida, 0 aquecimento foi realizado de modo que a temperatura do exterior da porção inferior do reator de síntese fosse cerca de 600-650°C e cerca de 700-1000°C, de modo que a temperatura da porção central do leito de filtro mais alto fosse mantida a 150 ± 100°C através de aquecimento durante um total de 5-10 horas. Em seguida, 0 resfriamento foi realizado em temperatura ambiente durante 5-7 horas. Neste procedimento, 0 pó de AS2O3 colocado no sal dentro do reator de síntese se transformou em gás dentro do reator de síntese, e 0 gás se moveu, se transformando em líquido, uma vez que a temperatura máxima no reator de síntese era relativamente baixa e, posteriormente, 0 líquido foi cristalizado como um sólido e, assim, cristais brancos foram gerados nos filtros. 48,5 g de cristais foram coletados dos filtros. Como um resultado de verificação da estrutura cristalina dos compostos de arsênio coletados, foi confirmado que As4C>6-b era responsável por 99% ou mais.
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Exemplos Comparativos 2 a 4: Preparação de hexóxido tetra-arsênico [0063] Os Exemplos Comparativos 2 e 3 foram preparados ao misturar o Exemplo 1 (composição que tem 99% ou mais de polimorfo cristalino como As4Oe-a) e do Exemplo Comparativo 1 (composição que tem 99% ou mais de polimorfo cristalino como As40e-b) a 4:1 e 1:1, respectivamente.
Exemplo de Teste 1: Ensaio sobre os Efeitos Inibidores de Proliferação Celular em Glioma Humano
1-1. Ensaio de Proliferação Celular (ensaio MTT) (1) Materiais e Cultura Celular [0064] Soro bovino fetal (FBS) e meio de cultura de células (Hyclone) foram preparados e sulfóxido de dimetila (DMSO) e brometo de 3-(4,5-dimetil-tiazol-2il)-2,5-difeniltetrazólio (MTT, Amresco LLC, USC) foram preparados.
[0065] Como linhagens de células de câncer humano, linhagens de células de glioblastoma cerebral humano U-87MG e U-118MG foram obtidas do Shanghai Cell Bank of Chinese Academy of Sciences. As células foram incubadas em Meio Essencial Mínimo de Eagle (EMEM) suplementado com FBS a 10%, 100 U/ml de penicilina e 100 ml/ml de estreptomicina e de acordo com a condição de cultura, em uma incubadora umidificada com 5% de CO2 e 95% de ar. O meio foi trocado a cada três dias.
(2) Ensaio de Proliferação Celular (Ensaio MTT) [0066] Os efeitos do Exemplo 1 e Exemplos Comparativos 1 a 3 sobre a proliferação celular foram avaliados usando 0 ensaio MTT. O ensaio MTT se baseia na capacidade de células viáveis contra 0 MTT de produzir produtos de formazano azul-escuros insolúveis. Depois que as células foram suspensas no meio por meio de tratamento com tripsina e coletadas, as células foram distribuídas em uma densidade de 4 x
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103 células/cavidade em uma placa de cultura com 96 cavidades (Costar, Cambridge, MA, EUA). Após 24 horas, o Exemplo 1 e Exemplos Comparativos 1 a 3 como amostras de tratamento foram adicionados, a 0, 0,625, 1,25, 2,5, 5, 10, 20, 40 ou 80 μΜ, às células no meio que contém FBS a 10% e, então, as células foram incubadas. O Exemplo 1 e Exemplos Comparativos 1 a 3 foram dissolvidos a 5 x 10’2 M em hidróxido de sódio a 1M como uma solução mãe. Após as células serem incubadas durante 48 horas e 72 horas, o ensaio MTT para proliferação celular foi realizado e os sobrenadantes foram removidos ao final de cada intervalo de tempo. Então, 20 μΙ de solução de MTT a 5 mg/mL foram adicionados por cavidade e as células foram incubadas a 37°C durante 4 horas para formar cristais de formazano. Após a incubação, os sobrenadantes foram novamente removidos, seguidos pela adição de 100 pLde DMSO a cada cavidade e, depois, mistura foi realizada para dissolver completamente os cristais azuis-escuros. Todos os cristais foram completamente dissolvidos permanecendo na temperatura ambiente durante 15 minutos, e a absorbância foi medida usando um leitor de microplacas em um comprimento de onda de 570 nm (A570 nm).
(3) Análise Estatística [0067] O valor de absorbância do grupo controle tratado sem a amostra foi calculado como 100 e 0 valor de absorbância do grupo de tratamento tratado com a amostra, comparado com aquela do grupo controle, foi calibrada e a porcentagem de inibição da proliferação celular foi calculada de acordo com a equação a seguir.
Percentagem (%) de inibição da proliferação celular = ((absorbância média das células do grupo de controle - absorção média das células do grupo de tratamento)/absorbância média das células do grupo de controle) x 100
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18/22 [0068] Todos os dados foram expressos como a média ± erro padrão da média (média ± SEM). Análise de variância unidirecional (ANOVA), seguido de pós-teste de Dunnett, foi usada para realizar comparações múltiplas. A significância estatística foi definida como p < 0,05 e cada teste foi repetido três vezes.
(4) Resultados do Teste Usando a Linhagem de Células U-87MG [0069] A linhagem de células de glioblastoma cerebral humano U87MG foi tratada com o Exemplo 1 e os Exemplos Comparativos 1 a 3 e incubadas durante 48 e 72 horas, seguido do ensaio MTT. Os resultados são mostrados na Figura. 2. Foi confirmado que as percentagens de inibição da proliferação de células de glioblastoma cerebral eram maiores no tratamento com o Exemplo 1 e depois incubação durante 48 horas (Figura 2A) e 72 horas (Figura 2B) comparado com o tratamento com o Exemplo Comparativo 1. Também foi confirmado que a percentagem de inibição da proliferação de células de glioblastoma cerebral era maior no Exemplo 1 do que no Exemplo Comparativo 2 ou 3, onde o Exemplo 1 e o Exemplo Comparativo 1 foram misturados a 4:1 ou 1:1.
(5) Resultados do Teste Usando Células U-118MG [0070] A linhagem de células de glioblastoma cerebral U-118 MG foi tratada com o Exemplo 1 e os Exemplos Comparativos 1 a 3 e incubadas durante 48 e 72 horas, seguido do ensaio MTT. Os resultados são mostrados na Figura. 3. Foi confirmado que as percentagens de inibição da proliferação de células de glioblastoma cerebral eram maiores no tratamento com o Exemplo 1 e depois incubação durante 48 horas (Figura 3A) e 72 horas (Figura 3B) comparado com o tratamento com o Exemplo Comparativo 1. Também foi confirmado que a percentagem de inibição da proliferação de células de glioblastoma cerebral foi maior no Exemplo 1 do que no Exemplo Comparativo 2 ou 3, onde o Exemplo 1 e o Exemplo Comparativo 1 foram misturados a 4:1 ou 1:1.
Exemplo de Teste 2: Ensaio Clínico
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19/22 [0071] Os ensaios clínicos a seguir foram conduzidos usando a composição do Exemplo 1.
(1) Ensaio clínico 1: paciente do sexo feminino de 51 anos de idade [0072] Esta paciente do sexo feminino não apresentava sintomas subjetivos, porém, tinha uma lesão cerebral encontrada em um exame de saúde e foi diagnosticada com gliomatose cerebral (diagnóstico patológico: astrocitomas anatômicos) em uma biópsia cerebral no Seoul National University Hospital. A partir do 10Q dia após o diagnóstico, os sintomas de redução de mobilidade e tremores de ambos os braços começaram a aparecer e depois prosseguiram rapidamente. O Exemplo 1 foi administrado em uma dose de 15 mg por dia a partir do 17Q dia após o diagnóstico, e os sintomas de redução de mobilidade e tremores começaram a melhorar. Radioterapia foi realizada juntamente a partir do 27Q dia até o 75Q dia após o diagnóstico e, a partir daí, os sintomas desapareceram completamente. As imagens de MRI de pré-tratamento deste paciente são mostradas na Figura 4 e imagens de MRI após dois meses e três meses de radioterapia juntamente com a administração do Exemplo 1 são mostradas nas Figuras 5 e 6, respectivamente.
[0073] Ensaio clínico 2: paciente do sexo feminino de 16 anos de idade [0074] Esta paciente com sintomas de cefaleia, vômitos, diplopia e defeito no campo visual foi diagnosticada com glioblastoma no lobo parietal-temporal esquerdo. No terceiro dia após o diagnóstico, a remoção do tumor foi realizada através de cirurgia e o tumor foi confirmado como glioblastoma da OMS grau IV/IV como um resultado de diagnóstico patológico. Radioterapia com tratamento com Tremodal (61,2 Gy/33fx) foi realizada a partir do 45Q dia até o 90Q dia após o diagnóstico. Os tumores restantes foram ainda confirmados em imagens de RMI após a radioterapia e tratamento com Tremodal. A partir do 95° dia após o diagnóstico, 5 mg do Exemplo 1 foram administrados três vezes ao dia durante 17
Petição 870190045252, de 14/05/2019, pág. 43/49
20/22 meses. A paciente não teve nenhum sintoma subjetivo a partir de 2 meses de administração do Exemplo 1, e foi confirmado que os tamanhos dos tumores restantes tinham diminuído após a administração do Exemplo 1. As imagens de MRI de pré-tratamento desta paciente são mostradas na Figura 7 e as imagens de RMI após a cirurgia e radioterapia são mostradas na Figura 8. As respectivas imagens após quatro meses, sete meses e dez meses de administração do Exemplo 1 são mostradas nas Figuras 9A, 9B e 9C, respectivamente.
[0075] Foi confirmado através dos resultados do teste clínico que a composição da presente invenção tinha efeitos de inibir eficazmente a proliferação de tumores cerebrais malignos, tal como glioblastoma, ao atravessar a barreira hematoencefálica (BBB).
Exemplo de Teste 3: Teste de eficácia in vivo em modelos animais transplantados com a linhagem de células de glioblastoma cerebral humano (1) Métodos [0076] A linhagem de células de glioblastoma cerebral humano U87MG (adquirida a partir da ATCC) foi incubada em Meio Essencial Mínimo de Eagle (EMEM) suplementado com FBS a 10%, 100 U/ml de penicilina e 100 pg/ml de estreptomicina em uma incubadora sob condições de 37°C, 5% de CO2 e 95% de ar. O meio foi trocado a cada três dias.
[0077] As células U-87MG marcadas com luciferase foram inoculadas no local primário no cérebro em 15 camundongos nus Balb/C fêmeas pesando 16-19 g e a quantidade de células inoculadas foi de 5 x 105/5 μΙ_. Os animais foram submetidos a exames de imagiologia no 6Q dia após a inoculação, quando os locais cirúrgicos dos animais foram restaurados e as células tumorais tinham crescido levemente. Os animais foram divididos aleatoriamente em dois grupos, quatro animais para cada grupo, de acordo com os resultados da imagiologia. Um grupo
Petição 870190045252, de 14/05/2019, pág. 44/49
21/22 de teste recebeu uma solução que contém o Exemplo 1 dissolvido em solução salina fisiológica (NaCI a 0,9%) e um grupo de controle recebeu apenas com solução salina fisiológica, a qual é um solvente usado para o grupo de teste. Os animais dos dois grupos receberam, uma vez por dia, solução salina fisiológica ou 2,25 mg/kg do Exemplo 1. A dose foi de 10 pL/g com base no peso dos animais. Durante a administração, o peso e as condições de saúde dos animais foram continuamente monitorados e, ao mesmo tempo, os animais foram submetidos a exames de imagiologia. Animais com pesos excessivamente reduzidos (~ 20%) ou condições insalubres foram sacrificados e, em seguida, os tumores foram removidos, fixados com formalina e submetidos a uma biópsia.
(2) Resultados da medição de peso [0078] Após 9 dias de administração do fármaco, os animais do grupo de teste apresentaram um peso quase inalterado, porém, os animais do grupo de controle mostraram um peso grandemente reduzido, conforme mostrado abaixo.
Tabela 3
| Grupo | Número de animais | Peso (g)a | Alteração corporal 9 dias após a primeira administração (g) | ||
| Antes de administração | 9 dias após a primeira administração | Pb | |||
| Grupo de controle (administração de solução salina fisiológica) | 4 | 16,4 ±0,2 | 14,7 ± 0,8 | - | -1,7 |
| Grupo de teste (administração do Exemplo 1) | 4 | 16,9 ± 0,2 | 16,1 ±0,5 | 0,14 | -0,8 |
a: Média ± SEM b: t-teste de comparação estatística sendo realizado para o peso do grupo de teste e o peso do grupo de controle após 9 dias de administração.
0079] Durante o teste, os animais do grupo de controle mostraram um peso notavelmente reduzido ao longo de 15 dias após a inoculação
Petição 870190045252, de 14/05/2019, pág. 45/49
22/22 das células e os animais começaram a morrer em 17-19 dias após a inoculação das células.
(3) Resultados de inibição do sinal de imagiologia do tumor [0080] Como um resultado da investigação sobre os resultados da inibição do sinal de imagiologia do tumor, conforme mostrado na Figura 10A, os animais do grupo de controle mostraram fortes intensidades de sinal do tumor a partir do 7- dia de administração (13Q após a inoculação), e foi observado que os sinais do tumor estavam distribuídos na coluna em virtude de metástase tumoral na coluna vertebral, enquanto que os sinais do tumor dos animais no grupo de teste dificilmente foram observados na coluna, e suas intensidades também eram significativamente leves. Conforme mostrado na Figura 10B, foi confirmado, ao comparar os resultados da imagem biológica nos 7- e 9Q dias de administração (13 e 15 dias após a inoculação) entre o grupo controle e o grupo de teste, que as intensidades do sinal de luminescência em virtude de proliferação e metástase de tumores no grupo de controle eram muito mais fortes do que aquelas no grupo de teste.
Claims (5)
- REIVINDICAÇÕES1. Composição farmacêutica que contém hexóxido tetra-arsênico (AS4O6) como um ingrediente ativo para a prevenção ou tratamento de câncer cerebral, caracterizada pelo fato de que 0 hexóxido tetra-arsênico inclui 99% em peso ou mais de polimorfo cristalino de hexóxido tetra-arsênico com as características (i) a (iii) abaixo:(i) parâmetros celulares:a = b = c = 11,0734 Á α = β = γ = 90°V = 1357,82 Á3 (ii) Extensão da ligação As-O: 1,786 Á (iii) Ângulo da ligação O-As-O: 98,36°
- 2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que 0 hexóxido tetra-arsênico tem uma pureza de 99,9% ou maior.
- 3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que, no espectro de difração de raios X de pó do polimorfo cristalino a obtido usando um comprimento de onda de fonte de luz de 1,5406 Â dentro de um ângulo de difração (2Θ) de 10° a 50° em uma taxa de 1 °C/min (etapa de varredura de 0,02°), os picos são mostrados em valores 2Θ de 13,84, 27,88, 32,32, 35,3, 39,84, 42,38, 46,34, 48,6, e 49,34.
- 4. Composição farmacêutica que contém hexóxido tetra-arsênico (AS4O6) como ingrediente ativo para inibição de metástases de câncer cerebral, caracterizada pelo fato de que 0 hexóxido tetra-arsênico inclui 99% em peso ou mais de polimorfo cristalino de hexóxido tetra-arsênico com as características (i) a (iii) abaixo:(i) parâmetros celulares:a = b = c = 11,0734 Á α = β = γ = 90°Petição 870190045252, de 14/05/2019, pág. 47/492/2V= 1357,82 Â3 (ii) Extensão da ligação As-O: 1,786 Á (iii) Ângulo da ligação O-As-O: 98,36°.
- 5. Método para preparar uma composição farmacêutica que contém hexóxido tetra-arsênico (As40e) para a prevenção ou tratamento de câncer cerebral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, o método caracterizado pelo fato de que compreende:uma primeira etapa de aquecimento de cloreto de sódio a 100 ~ 800°C, seguido por resfriamento;uma segunda etapa de colocação de trióxido arsênico (AS2O3) no cloreto de sódio, seguido por aquecimento a partir de 100°C para 1000°C em um estado hermético e, então, resfriamento;uma terceira etapa de separação dos cristais cristalizados em um leito filtrante; e uma quarta etapa de repetição das segunda e terceira etapas quatro a dez vezes usando os cristais obtidos na terceira etapa, em vez do trióxido arsênico na segunda etapa, deste modo, obtendo cristais de hexóxido tetra-arsênico, em que os cristais de hexóxido tetra-arsênico obtidos na quarta etapa incluem 99% ou mais de polimorfo cristalino a de hexóxido tetra-arsênico (As4Oe-a).
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