CN1471925A

CN1471925A - 更适于硬质肿瘤直接给药的含砷组合物、制剂及制备方法

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Publication number: CN1471925A
Application number: CNA021284482A
Authority: CN
Inventors: 丛繁滋
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2002-08-02
Filing date: 2002-08-02
Publication date: 2004-02-04

Abstract

一种更适于硬质肿瘤直接给药的含砷组合物、制剂及其制备方法，其优点在于：在不排斥全身给药的前提下，肿瘤病灶直接给药，并针对不同砷化合物的理化特点将砷的速效化合物与低毒缓释化合物有机结合，解决了砷制剂的疗效呈剂量、时间双依赖的剂量、时间双重难题；解决了三氧化二砷的半数致死量与半数有效量特别接近，有效率、治愈率难以大幅度提高的难题；解决了三氧化二砷在血液中95％～97％与血红蛋白结合，到达硬质肿瘤的砷浓度仅为血液中浓度的七十分之一远远低于治疗浓度的难题。与现有技术相比适用范围更广泛、定位性更好、可操作性更强、给药剂量更大、安全性更高、可进一步达到提高硬质肿瘤治愈率的目的。

Description

更适于硬质肿瘤直接给药的含砷组合物、制剂及制备方法

本发明属于抗肿瘤药物组合物、制剂及其制备工艺。

三氧化二砷俗称砒霜，是一种有毒物质，过去三氧化二砷既作为毒药致死人命，又被作为治疗药物以毒攻毒治疗许多疾病。近代，砷及其化合物又一直被作为致癌物，作了大量的流行病学、毒理学及分子生物学研究，且得出了与皮肤癌和肺癌直接相关的结论。然而，最近三氧化二砷用于治疗APL取得了显著的疗效。对三氧化二砷与肿瘤作用的机理的进一步研究发现，三氧化二砷治疗肿瘤的作用是通过诱导肿瘤细胞的凋亡和可能的分化作用而实现的。多少年来，恶性肿瘤的化学治疗一直停留在细胞毒性药物的研究上，局限于杀死肿瘤细胞的理念上，诱导分化和凋亡治疗是从改变恶性肿瘤的恶性的本质方面着手治疗肿瘤。这既突破了传统的化疗观念，又为化疗提供了新的研究方向。

较多的研究表明，三氧化二砷既有诱导肿瘤凋亡和分化作用，又有明显的抗增殖作用。不仅可以用于治疗APL、CML等血液系统恶性肿瘤也有可能治疗口腔癌、食管癌、胃癌、大肠癌、结肠癌、鼻咽癌、肺癌、肺腺癌、肝癌、肝胆癌、宫径癌、卵巢癌、膀胱癌、神经母细胞瘤、胰腺癌等硬质肿瘤，诸多的体外研究充分地证明了这一点。

三氧化二砷治疗硬质肿瘤作用在较多的理论研究虽已得到了证实，但临床治疗硬质肿瘤却未有取得明显进展的报道。究其原因，这可能与下述两种因素有关：①实验表明三氧化二砷的抗肿瘤作用呈给药剂量、给药时间双依赖关系，但由于三氧化二砷的半数致死量与半数有效量特别接近，从而失去了将其制成全身给药成药制剂而治疗局部硬质肿瘤的可能；②三氧化二砷在血液中95％～97％的血红蛋白结合的生化特性有关。在常规的APL临床治疗方案中，血液的砷浓度平均在1μmol/L，峰值在4.8μmol/L，按常规的血液扩散浓度，到达硬质肿瘤的砷浓度远远低于治疗浓度。竺涵光等所做(口腔医学纵横2000 Vol.16 No.1 P.35-37)的动物体内实验表明：经动脉微量输液泵输入100μmol/L的As₂O₃，其局部灌注区域内的组织浓度平均达7.9μmol/L；同条件下经静脉输入，其组织浓度仅达1.4μmol/L；这可能是血液系统恶性肿瘤显效，而硬质肿瘤作用不明显的关键所在。

相关专利：CN98814131.0用于治疗恶性肿瘤的硫化砷化合物及其衍生物，该发明在用药方面涉足部分硫化砷及三氧化二砷，病种锁定在血癌范围内，给药方式为侧重口服的全身给药；CN98813016.5三氧化二砷制剂生产法及用三氧化二砷或米拉索普治癌法，该发明涉足血癌及各种硬质肿瘤，其发明着眼点在于解决三氧化二砷溶液的溶解性及稳定性问题，属于三氧化二砷或米拉索普单组分全身给药。CN98812218.9使用砷化合物治疗原发性及转移性肿瘤疾病的组合物及方法，该发明在病种方面涉足血癌及各种硬质肿瘤，在用药方面涉足部分砷的含氧化合物、部分砷的硫化物、部分砷的卤化物及部分砷的有机化合物，给药方式也突破了传统全身给药模式，但从其权利要求上看其最终落脚点在于：“10.如权利要求1、2或3中所述的方法，其中所述的砷化合物是一种砷的离子水溶液”；“11.如权利要求1、2或3中所述的方法，其中所述的砷化合物选自三氧化砷及福勒氏溶液”。

针对上述问题，申请人于1992年5月31日申报的申请号为92104358.9名称为″用于癌病灶直接给药砷制剂的制备方法″专利申请的目的在于，将文献报道的砷制剂治疗皮肤癌22例、宫颈癌190例治愈率100％的疗效，通过现代制剂的手段在体内癌的治疗中重现出来。申请人1999年12月24日申报的申请号为99126886.5名称为″癌病灶直接给药的砷、酶复合药物制剂及其制备方法″、2000年7月3日申报的申请号为00119170.5名称为“一种适于癌动脉介入给药的砷组合物制剂及其制备方法”其目的在于进一步提高贫供血肿瘤、富供血肿瘤治愈率。

本发明的目的在于在不排斥全身给药的前提下，结合不同砷化合物的理化特点提出一种更适于硬质肿瘤直接给药的、适用范围更广泛的、作用时间更长的、缓释的含砷组合物、制剂及其制备方法，以达到进一步提高硬质肿瘤治愈率的目的。

本发明包括利用砷化合物及其组合物、借用病灶直接给药制剂手段提高治疗各种不同的本发明制剂能够触及到的硬质肿瘤疗效的方法。

本发明所述的本发明制剂能够触及到的硬质肿瘤包括：呼吸系统肿瘤、消化系统肿瘤、泌尿生殖系统肿瘤、表皮组织肿瘤、结缔组织肿瘤、腺体或管道的内层上皮的肿瘤、中枢神经系统肿瘤。具体的是指但不局限于：鼻癌，喉癌，气管、支气管、肺癌，口腔癌，鼻咽癌，食管癌，胃癌，肝、肝内胆管癌，胰腺癌，大肠、结肠、直肠癌，肾癌，膀胱癌，前列腺癌，卵巢癌，子宫癌，宫颈癌，乳腺癌，皮肤癌，软组织癌，中枢神经肿瘤。

本发明所述的组合物严格的说包括两种，一种依据不同砷化合物的理化特点进行组合的组合物；另一种是为了提高医师给药的准确度、提高药物的总体疗效针对不同剂型所给出的制剂组合物。

本发明的不同砷化合物间的组合物，其特征在于：本发明涉及的砷化合物主要包括：砷的氧族化合物、砷的氧族硫属化合物、砷的卤化物、砷的有机化合物、砷的有机或无机的配合物，及其衍生物。更具体的但不受此限制的说：砷化合物主要包括：砷的氧化物As₄O₆、As₄O₁₀、砒霜、白砒和三品一条枪，砷的混合价态氧化物As₂O₄，砷的含氧酸盐及其酯(砷酸、亚砷酸盐、酯)；砷的硫化物As₂S₃、As₂S₅、As₄S₃、As₄S₄、As₄S₅、As₄S₆，砷的硒化物As₂Se₃、As₄Se₃、As₄Se₄，砷的碲化物As₂Te₃；砷的卤化物AsF₃、AsF₅、AsCl₃、AsBr₃、AsI₃、As₂I₄；砷与碳结合形成许多不同种类的有机化合物。这些包括但不局限于一级和二级胂、三级胂、卤化砷、二卤化砷、含砷的环状物和聚合物。本类组合物组合的目的在于：在制剂允许的条件下依据不同砷化合物的理化特点进行组合，使初次给药时即可获得较高的浓度与在较长时间内维持平稳的有效治疗浓度等两相都得到兼顾，

本发明的更适于硬质肿瘤直接给药的含砷制剂组合物，其特征在于：它是由含砷化合物、酶、局麻剂、栓塞剂、组织粘合剂、显影剂、药物渗透促进剂、胶粘剂、哺乳动物乳汁为原料，配以不同的制剂载体组合而成的。

在砷的硬质肿瘤病灶直接注射给药制剂或介入给药制剂及其组合物中，其特征在于：本发明以砷、酶、局麻剂、栓塞剂、组织粘合剂、显影剂为原料组合，加常用的制剂载体制备而成砷的肿瘤病灶直接注射给药制剂或肿瘤动脉介入给药制剂。其中，砷化合物应但不局限于如下选择：在不排斥上述其它所有砷的化合物的前提下，砷的氧族化合物中砷的氧化物As₄O₆、As₄O₁₀、砒霜、白砒，砷的混合价态氧化物As₂O₄，砷的含氧酸盐及其酯(砷酸、亚砷酸盐、酯)应推为首选；砷的氧族硫属化合物中砷的硫化物As₂S₃、As₂S₅、As₄S₃、As₄S₄、As₄S₅、As₄S₆，砷的硒化物As₂Se₃、As₄Se₃、As₄Se₄，砷的碲化物As₂Te₃可作为前体药物用于大剂量给砷以便缓释；酶可选择但不局限于：胰蛋白酶、糜蛋白酶、链脱酶、酶胰脱氧核酸酶、胶原酶和沙雷肽酶；局麻剂可选择但不局限于：盐酸普鲁卡因、利多卡因、辛可卡因、丁卡因、甲哌卡因、依替卡因、苯佐卡因；栓塞剂可选择但不局限于：乙醇、明胶海棉、白芨胶、白芨粉、醋酸纤维素、葡聚糖微球、多丙交酯微球、水凝胶微球；组织粘合剂可选用但不局限于：氰基丙酸酯类粘合剂、WAB生物粘合剂、纤维蛋白粘合剂(FS)；显影剂可选择但不局限于：碘化油、三氧化二铋、泛影葡胺、泛影酸钠、碘化钠、碘苯酯、碘番酸；当溶剂分别选用水、无水乙醇、二甲基亚砜和非水混悬型注射剂载体时，将分别依据常规制备工艺加工成肿瘤病灶直接注射给药制剂及更适于肿瘤动脉介入给药的砷组合物的水溶注射剂、无水乙醇注射剂、二甲基亚砜注射剂和非水混悬型注射剂。

在体表硬质肿瘤的治疗中，可采取上述的砷的病灶直接注射给药制剂或介入给药制剂，也可以采取体表直接给药的砷的膏剂，在体表直接给药的砷的膏剂组合物中，其特征在于：本发明以砷、酶、局麻剂、药物渗透促进剂为原料组合，加常用的制剂载体制备而成体表直接给药膏剂。其中，砷化合物应但不局限于如下选择：在不排斥上述其它所有砷的化合物的前提下，砷的氧族化合物中砷的氧化物As₄O₆、As₄O₁₀、砒霜、白砒和三品一条枪，砷的混合价态氧化物As₂O₄，砷的含氧酸盐及其酯(砷酸、亚砷酸盐、酯)应推为首选；砷的氧族硫属化合物：砷的硫化物As₂S₃、As₂S₅、As₄S₃、As₄S₄、As₄S₅、As₄S₆，砷的硒化物As₂Se₃、As₄Se₃、As₄Se₄，砷的碲化物As₂Te₃可作为前体药物用于大剂量给砷以便缓释；酶可选择但不局限于：胰蛋白酶、糜蛋白酶、链脱酶、酶胰脱氧核酸酶、胶原酶和沙雷肽酶；局麻剂可选择但不局限于：盐酸普鲁卡因、利多卡因、辛可卡因、丁卡因、甲哌卡因、依替卡因、苯佐卡因；药物渗透促进剂可选择但不局限于：薄荷油、薄荷脑、癸酸、月桂酸、月桂氮卓酮、卵磷脂、桉叶油、桉叶素、冰片及大多数植物挥发油(见备注1所例举)；当制剂载体分别选用：油脂性基质、乳剂基质或水溶性基质时，将分别依据常规制备工艺加工成砷的可体表直接给药的油脂型膏剂、乳剂型膏剂或水溶性型膏剂。

在腔道硬质肿瘤的治疗中，可采取上述的砷的肿瘤病灶直接注射给药制剂或介入给药制剂，也可以采取腔道直接给药的砷的栓剂，在腔道直接给药的砷的栓剂组合物中，其特征在于：本发明以砷、酶、局麻剂、药物渗透促进剂为原料组合，加常用的制剂载体制备而成腔道直接给药栓剂。其中，砷化合物应但不局限于如下选择：在不排斥上述其它所有砷的化合物的前提下，砷的氧族化合物中砷的氧化物As₄O₆、As₄O₁₀、砒霜、白砒和三品一条枪，砷的混合价态氧化物As₂O₄，砷的含氧酸盐及其酯(砷酸、亚砷酸盐、酯)应推为首选；砷的氧族硫属化合物：砷的硫化物As₂S₃、As₂S₅、As₄S₃、As₄S₄、As₄S₅、As₄S₆，砷的硒化物As₂Se₃、As₄Se₃、As₄Se₄，砷的碲化物As₂Te₃可作为前体药物用于大剂量给砷以便缓释；酶可选择但不局限于：胰蛋白酶、糜蛋白酶、链脱酶、酶胰脱氧核酸酶、胶原酶和沙雷肽酶；局麻剂可选择但不局限于：盐酸普鲁卡因、利多卡因、辛可卡因、丁卡因、甲哌卡因、依替卡因、苯佐卡因；药物渗透促进剂可选择但不局限于：薄荷油、薄荷脑、癸酸、月桂酸、月桂氮卓酮、卵磷脂、桉叶油、桉叶素、冰片及大多数植物挥发油；当制剂载体分别选用：脂肪型、油脂型或水溶型、亲水型栓剂基质时，在不排斥常规制备工艺将其加工成常规的砷的可腔道直接给药的脂肪型栓剂、油脂型栓剂、水溶型栓剂、亲水型栓剂的基础上，可将其制备成带有保护型内骨的双层栓。此双层栓的特征在于：双层栓从制备上可分为两种：一种为：外层带有脱脂棉内骨及粘附剂的双层栓剂(见附图1)，其制备方法为外层以压有凹槽的脱脂棉为内骨、注入外层基质冷凝成型；内层含砷栓剂制备时的注入开口(即内层栓剂药物释放出口)可依据栓剂的不同用途而定：治疗宫颈癌的栓剂药物释放出口应设在栓剂的顶端(见附图2)；治疗直肠癌、鼻腔癌栓剂的药物释放出口应设在栓剂的侧边以便使栓剂定向的向癌实体直接给药(见附图3)。为了使栓剂的给药位置相对稳定，除了靠外层栓剂的脱脂棉内骨膨胀后相对的固定位置外，外层栓剂的基质中还应加入具有粘附作用的胶粘剂如聚丙烯酸钠、白芨胶等。另一种为包有隔离层及粘附衣的双层栓剂，其制备方法为将上述脂肪型栓剂、油脂型栓剂、水溶型栓剂或亲水型栓剂置于包衣锅中，在低温下包水不容性有机隔离衣和粘附外衣。水不容性有机隔离衣可以使有效成分不能外漏于不需给药部位，粘附外衣可以使栓剂有效的粘附定位，在使用时用刀片在栓剂的相应位置开出释药窗口即可，包衣衣料为业界所熟知无特殊限制。

在呼吸道硬质肿瘤的治疗中，可采取上述砷的病灶直接注射给药制剂或介入给药制剂，也可以采取呼吸道直接吸入给药砷的制剂，在呼吸道直接吸入给药的砷的制剂的组合物中：

①当呼吸道直接吸入给药制剂为砷的带有抛射剂的气雾剂时，在呼吸道直接给药的砷的气雾剂组合物中，其特征在于：本发明以砷、酶、药物渗透促进剂为原料组合，加常用的气雾剂载体制备而成呼吸道直接给药的气雾剂。其中，砷化合物应但不局限于如下选择：在不排斥上述其它所有砷的化合物的前提下，组合物中的砷的氧族化合物中砷的氧化物As₄O₆、As₄O₁₀、砒霜、白砒，砷的混合价态氧化物As₂O₄，砷的含氧酸盐、酯(砷酸、亚砷酸盐、酯)及砷的卤化物AsF₃、AsCI₃、AsBr₃、AsI₃、As₂I₄应推为首选；砷的氧族硫属化合物：砷的硫化物As₂S₃、As₂S₅、As₄S₃、As₄S₄、As₄S₅、As₄S₆，砷的硒化物As₂Se₃、As₄Se₃、As₄Se₄，砷的碲化物As₂Te₃可作为前体药物用于大剂量给砷以便缓释；酶可选择但不局限于：胰蛋白酶、糜蛋白酶、链脱酶、酶胰脱氧核酸酶、胶原酶和沙雷肽酶；药物渗透促进剂可选择但不局限于：薄荷油、薄荷脑、癸酸、月桂酸、月桂氮卓酮、卵磷脂、樟脑、桉叶油、桉叶油素、冰片及大多数植物挥发油，三相混悬型气雾剂载体分别为：分散剂可选用油酸、油醇、司盘-85、薄荷油、薄荷脑、癸酸、月桂酸、月桂氮卓酮、卵磷脂、樟脑、桉叶油、桉叶油素、冰片等，尤其是在药物渗透促进剂如：薄荷油、薄荷脑、癸酸、月桂酸、月桂氮卓酮、卵磷脂、桉叶油、冰片及大多数植物挥发油等同时可做分散剂时应侧重选用；潜溶媒---HFC-134a溶解能力调节剂可选用乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甘油、聚乙二醇、丙二醇、月见草油、玉米油、向日葵油、大豆油；抛射剂可选用1，1，1，2-四氟乙烷和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷，依据常规制备工艺加工成砷的0.1～5μm或4～15μm粒径的可呼吸道直接给药的气雾剂。此气雾剂粒径在0.1～5μm比较适用于肺癌，粒径在4～15μm比较适用于喉癌、气管癌。

②当呼吸道直接吸入给药制剂为砷的不带有抛射剂的干粉吸入剂时，在呼吸道直接给药的砷的干粉吸入剂组合物中，其特征在于：本发明以砷、酶、药物渗透促进剂、哺乳动物乳汁为原料组合，加常用的干粉吸入剂载体制备而成呼吸道直接给药的粉末吸入剂。其中，砷化合物应但不局限于如下选择：在不排斥上述其它所有砷的化合物的前提下，组合物中的砷化合物应首选砷的氧化物As₄O₆、As₄O₁₀、砒霜、白砒，砷的混合价态氧化物As₂O₄，砷的含氧酸盐及其酯(砷酸、亚砷酸盐、酯)及砷的卤化物AsF₃、AsCl₃、AsBr₃、AsI₃、As₂I₄；砷的氧族硫属化合物：砷的硫化物As₂S₃、As₂S₅、As₄S₃、As₄S₄、As₄S₅、As₄S₆，砷的硒化物As₂Se₃、As₄Se₃、As₄Se₄，砷的碲化物As₂Te₃可作为前体药物用于大剂量给砷以便缓释；酶可选择但不局限于：胰蛋白酶、糜蛋白酶、链脱酶、酶胰脱氧核酸酶、胶原酶和沙雷肽酶；药物渗透促进剂可选择但不局限于：薄荷油、薄荷脑、癸酸、月桂酸、月桂氮卓酮、卵磷脂、樟脑、桉叶油、桉叶油素、冰片及大多数植物挥发油；哺乳动物指的是所有哺乳动物，但以牛、羊、马所生产的乳汁为主；干粉吸入剂载体分别为：载体颗粒及润滑剂。本发明的干粉吸入剂，在不排斥具有载体颗粒的干粉吸入剂的前提下，可通过将有效成分乳化或混悬于哺乳动物的乳液中，并通过低温真空喷雾干燥的形式制得0.5～5μm或10～30μm的颗粒，以达到制备砷的无载体颗粒干粉吸入剂的目的。本干粉吸入剂粒径在0.5～5μm范围者适用于肺癌；粒径在10～30μm范围者适用于鼻癌、鼻咽癌及喉癌。

③当呼吸道直接吸入给药制剂为不带有抛射剂的砷的挥发性吸入剂时，在呼吸道直接给药的砷的挥发性吸入剂组合物中，其特征在于：本发明以砷、药物渗透促进剂为原料组合，加常用的制剂载体制备而成呼吸道直接给药挥发性吸入剂。其中，砷化合物应但不局限于如下选择：在不排斥上述其它所有砷的化合物的前提下，组合物中的砷化合物应首选那些挥发性强的砷的卤化物AsF₃、AsCl₃、AsBr₃、AsI₃、As₂I₄；亚砷酸酯和砷酸酯As(oR)₃、As(oPh)₃、(oR)₃AsO、As(oR)₅、烷基砷R₃As等；药物渗透促进剂可选用但不局限于薄荷油、桉叶油、当归油及大多数植物挥发油；挥发性吸入剂载体可选用但不局限于一元醇、二元醇、植物挥发油。依据常规制备工艺将各组分混合均匀、分装成砷的可呼吸道直接给药砷的挥发性吸入剂。本挥发性吸入剂适用于肺癌。

④当呼吸道直接吸入给药制剂为砷的药烟式吸入剂时，在呼吸道直接给药的砷的药烟式吸入剂的组合物中，其特征在于：本发明以砷、药物渗透促进剂为原料组合，加常用的药烟剂载体制备而成呼吸道直接给药药烟式吸入剂。其中，砷化合物应但不局限于如下选择：上述砷的氧族化合物、氧族硫属化合物、卤化物、有机或无机的配合物，及其衍生物等，只要在800℃的条件下可以挥发的砷化合物均可选用；药物渗透促进剂可选择但不局限于：薄荷油、薄荷脑、樟脑、桉叶油、桉叶油素、冰片及大多数植物挥发油；药烟剂载体可选择但不局限于：烤烟丝、叶类中药材及根、茎类中药材经浸泡、压扁、切丝、晒干等几道工序加工而成的烟丝代用品。依据常规制备工艺将各组分混合均匀、分卷成砷的可呼吸道直接给药砷的药烟式吸入剂。本药烟式吸入剂适用于肺癌。

本发明的更适于肿瘤直接给药的含砷组合物在制备各种制剂时，可按下列表1-1给出的组合依据病情将各优选组分填入各制剂中：通常，熟练的技术人员应该认识到要使用的砷的形式应该是治疗有效的，而且没有过度的毒性。有效与毒性取决于剂量、药剂形式、施药方式以及用药频率。

其中值得一提的是：

①注射剂、介入剂、栓剂所共有的显影剂，可在临床医师给药时明确给出药物所达到的位置，以便指导医生准确无误的操作。

②注射剂中的组织粘合剂，或在肿瘤实体直接注射给药完成后针头尚未从肿瘤实体中拔出来以前，更换针管在退针时向针孔中注入组织粘合剂，可以避免肿瘤组织细胞外漏所造成的肿瘤转移。

③介入剂中的拴塞剂，可在介入给药后将瘤体内的血管全部拴塞，使砷化合物有充分的时间与空间将肿瘤杀死。

④栓剂外层中的压有凹槽的脱脂棉内骨及胶粘剂，有利于栓剂在腔道中膨胀、粘着、定位，以保证本发明所制备的栓剂只对肿瘤局部给药。

⑤本发明膏剂、栓剂及四种吸入制剂中所选的药物渗透促进剂，除具有药物渗透促进功能外，依据心理神经免疫学、香疗学的观点，其植物芳香气息可刺激嗅觉细胞，通过介质影响大脑皮质的兴奋与抑制活动，改善患者的心理状态，平衡植物神经功能，恢复机体的神经介质、内分泌系统和免疫系统能力，从宏观上配合药物达到标本同治的目的。

⑥本发明的所有剂型的主要有效成分都是以砷的速效化合物与砷的低毒缓释化合物长短结合搭配而成的、所有的剂型都是肿瘤病灶直接给药，解决了砷化合物理论上的疗效呈剂量、时间双依赖关系向临床药品对接中的剂量、时间双重难题；同时也解决了三氧化二砷的半数致死量与半数有效量特别接近，有效率、治愈率难以大幅度提

高的难题；在具有缓释作用的一次性给药或间歇给药的制剂中，一次性给药砷化合物的总量可选择在0.01～3g之间，砷的含氧化合物的总量可接近但不应高于0.1g；在每日连续给药的制剂中，每日给药砷化合物的总量可选择在0.01～2g之间，砷的含氧化合物的总量可选择在0.01～0.05g之间。

本发明的优点在于：在不排斥全身给药的前提下，肿瘤病灶直接给药，并针对不同砷化合物的理化特点将砷的速效化合物与低毒缓释化合物有机结合，解决了砷制剂的疗效呈剂量、时间双依赖的剂量、时间双重难题；解决了三氧化二砷的半数致死量与半数有效量特别接近，有效率、治愈率难以大幅度提高的难题；解决了三氧化二砷在血液中95％～97％与血红蛋白结合，到达硬质肿瘤的砷浓度仅为血液中浓度的七十分之一远远低于治疗浓度的难题。与现有技术相比适用范围更广泛、定位性更好、可操作性更强、给药剂量更大、安全性更高、可进一步达到提高肿瘤治愈率的目的。

为了进一步说明本发明，但不受此限制的给出如下实施例：

实施例1、可造影的砷混悬型注射剂及其制备方法

原料配方：

三氧化二砷20g 二硫化二砷100g

盐酸普鲁卡因20g 碘200g

单硬脂酸铝15g 注射用大豆油加至1000ml

制备工艺：

将注射用大豆油过滤、灭菌后备用，取300ml备用的注射用大豆油置于振荡式粉碎机的密封筒中，再分别向密封筒中加入处方量的三氧化二砷、二硫化二砷、盐酸普鲁卡因、碘及以油浸泡过的单硬脂酸铝等，将密封筒密封后振荡粉碎直至筒中的固形物的粒度在5μm以下，取出备用，然后再分别向密封筒中加入200ml、150ml备用的注射用大豆油，分别振荡5分钟，取出与上述备用的混悬药液合并，加注射用大豆油至1000ml混合均匀，检验合格后，分装即得。

注：对于组方中不含有组织粘合剂的肿瘤实体直接给药的砷注射剂，应以试剂盒的形式配备组织粘合剂，在肿瘤实体直接注射给药完成后针头尚未从肿瘤实体中拔出来以前，更换带有组织粘合剂的针管在退针时向针孔中注入组织粘合剂，以避免肿瘤转移。

实施例2、可造影的砷组合物混悬型介入剂及其制备方法

原料配方：

砒霜20g 雄黄100g

盐酸普鲁卡因20g 白芨30g

单硬脂酸铝15g 碘200g

注射用大豆油加至1000ml

制备工艺：

将注射用大豆油过滤、灭菌后备用，取300ml备用的注射用大豆油置于振荡式粉碎机的密封筒中，再分别向密封筒中加入处方量的砒霜、雄黄、盐酸普鲁卡因、碘及以油浸泡过的单硬脂酸铝等，将密封筒密封后振荡粉碎直至筒中的固形物的粒度在10μm以下，取出备用，然后再分别向密封筒中加入200ml、150ml备用的注射用大豆油，分别振荡5分钟，取出与上述备用的混悬药液合并、将粉碎至50--200μm的白芨粉在充分搅拌下加入上述备用的药液中、加注射用大豆油至1000ml混合均匀、灭菌、检验合格后，分装即得。

实施例3、砷、酶复合外用油膏及其制备方法

原料配方：″三品″100g 链脱酶20g

盐酸普鲁卡因20g 薄荷油10g

氧化锌20g 白凡士780g

羊毛脂30g 卵磷脂30g

制备工艺：

将三品、氧化锌、盐酸普鲁卡因、链脱酶分别粉碎成极细粉、倍量稀释、混合均匀备用，将基质按卵磷脂、凡士林、羊毛脂顺序，先后加入加热使之熔融、混合均匀后备用，将上述备用的″三品″等细粉与少量的备用基质在45℃左右混合研均备用，将上述备用的药膏及薄荷油按倍量稀释法混研均匀后，再与剩余的基质倍量稀释混合均匀，至无颗粒感后，检验合格分装即可。

实施例4、砷、酶复合腔道用栓剂及其制备方法

原料配方：

栓剂内层：

″三品″120g 链脱酶10g

盐酸普鲁卡因10g 薄荷油10g

半合成脂肪酸酯300g

栓剂外层：

聚乙二醇4000 400g 聚乙二醇6000 600g

聚丙烯酸钠160g 蒸馏水240g

脱脂棉适量棉线适量

制备工艺：

向模具中加入如附图所示的棉栓芯，再将外层栓剂基质聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚丙烯酸钠、蒸馏水加热使之熔融混合均匀后，分注于300个栓剂模中，并借助模具的上模形成内层栓剂入住的凹槽、冷却；将三品、盐酸普鲁卡因、链脱酶分别粉碎成极细粉、倍量稀释、混合均匀备用，将半合成脂肪酸酯加热使之熔融备用，将上述备用的″三品″等细粉与少量的备用基质在45℃左右混合研均备用，将上述备用的药膏及薄荷油按倍量稀释法混研均匀后，再与剩余的基质倍量稀释混合均匀，定量的分注于上述300个栓剂模中，冷却，脱模、检验合格、分装即可。

实施例5：砷化物混悬型气雾剂

原料配方：

三氧化二砷350g 二硫化二砷650g 薄荷油20g

乳香油10g 月见草油600g 乙酸乙酯400g

1，1，1，2-四氟乙烷加至14000g

制备工艺：

将经由气流粉碎机或振荡式粉碎机粉碎至5μm以下或5～20μm之间的三氧化二砷350g、二硫化二砷650g与含有20g薄荷脑、10g乳香油、400g乙酸乙酯、600g月见草油混合均匀，检验合格后，分装于1000个铝厅瓶中，压盖上具有定量阀门的盖体，并通过盖体上的阀门每瓶注入12g的1，1，1，2-四氟乙烷即得。

注：当三氧化二砷、二硫化二砷粉碎至5μm以下时可用于肺癌；当三氧化二砷、二硫化二砷粉碎至4～15μm之间时，可用于喉癌、气管癌。

实施例6：砷化合物干粉吸入剂

三氧化二砷50g 薄荷油2g

亮氨酸5g 乙醇300ml

新鲜脱脂牛奶2000ml

制备方法：

取三氧化二砷、薄荷油在充分搅拌下加入300ml的乙醇中继续搅拌使之溶解备用，将上述三氧化二砷混合液在充分搅拌条件下缓缓加入灭菌的新鲜脱脂牛奶中继续搅拌使挥发油进入牛奶的乳滴中，加入乳匀机中进行均质促理、低温真空喷雾干燥、将干燥所得粉末与亮氨酸混合均匀、分装于10000个胶囊中以PTP包装後，装入铝袋即可。

实施例7：砷化合物挥发性吸入剂

三氯化二砷100g 薄荷油400ml

当归油400ml 桉叶油100ml

制备方法：

取三氯化二砷、薄荷油、当归油、桉叶油在充分搅拌下混合均匀、分装于10000个玻璃管中、软胶囊中，或PTP包装中即可。

注：使用方法与干粉吸入剂雷同。

实施例8：砷化合物药烟式吸入剂

二硫化二砷200g 薄荷油10g

当归10000g 乙醇适量

制备方法：

将当归在水中浸泡48小时，从水中取出后闷润24小时，再通过压扎机将当归压扎成薄片、切丝，将二硫化二砷与湿润的当归丝混合均匀，干燥，将溶于乙醇中的薄荷油喷洒在干燥的当归丝上、混合均匀、闷润2小时，卷制成10000个药烟式吸入剂即可。

注：使用方法与吸烟雷同。

备注1、银枞油Oil of Abies Alba、树兰花油Oil of Aglaia odorata，Flower、黄葵子油Oil of Ambrette Seed Liquid、脂檀油Oil of Amyris、当归根油oil of AngelicaRoot、当归子油oil of Angelica Seed、八角茴香(Aniseed star)和茴香(Anise)油、艾叶(Artemisia argyi)油、苍术(Atractyllis)油、沉香(AquilariaWood)油、伽楠香(AquilariaWood)油、秘鲁香脂油Oil of Balsam Peru、罗勒油(留尼汪)Oil of Basil(Reunion)、甜罗勒(Sweet basil)油、丁香罗勒(Basil oil eugenoI type)油、月桂叶油Oil of Bay Leaf、桃金娘月桂叶(Bay或Bay Leaf)油、安息香(Benzoin)油、佛手柑(Bergamot)油、冷压香柠檬油(意大利) Oil of Bergamot Expressed(ltaly)、香柠檬薄菏(Bergamot Mint)油、精馏桦焦油Oil of Birch Tar Rectifled、苦杏仁油oil of BitterAlmond FFPA、黑胡椒油Oil of BIack Pepper、巴西玫瑰木油Oil of Bois de RoseBrazilian、秘鲁玫瑰木油Oil of Bois de Rose Peruvian、巴西黄樟油oil of BrazilianSassafras、苏木(CaesalpiniaWood)油、白干层油oil of Cajeput、白菖蒲油Oil ofCalamus、洋柑菊(Camomiles)、樟脑油Oil of Camphor 1070、白樟油Oil ofCamphor White 860-880、卡南加油oil of Cananga、葛缕(Caraway)子油、小豆蔻油oil of Cardamon、香石竹(Camation)油、胡萝卜子油Oilof Carrot Seed、香苦木油Oilof Cascarilla、肉桂油(中国)oil of Cassia，China、金合欢(Cassie)油、柏叶油Oil ofCedar leaf、柏木(Cedarwood)油、大西洋雪松木油Oil of Cedarwood Atlas、中国贵州柏木油Oil of Cedarwood Guizhou，China、得克萨斯柏木油oil of Cedarwood Texas、弗吉尼亚柏木油Oil of Cedarwood Virginia、芹菜子油Oil of Celery Seed、洋甘菊(Chamomile)油、春黄菊油(英国型)Oil of Chamomile English Type、青黄菊油(德国型)Oil of Chamomile German Type、斯里兰卡肉桂皮油oil of Cinnamon Bark Ceylon、肉挂叶油oil of Cinnamon leaf、斯里兰卡肉桂叶油Oil of Cinnamon leaf Ceylon、塞舌尔肉桂叶油oil of Cinnamon Leaf Seychelles、香茅(Citronella)油、斯里兰卡香茅油Oil ofCitronella Ceylon、爪哇香茅油Oil of Citronella Java Type、香紫苏油Oil of ClarySage、丁香花蕾油Oil of Clove Bud、丁香茎油oil of Clove Stem、丁香叶油Oil of Clove Leaf、绿康酿克油Oil of Cognac Green、古巴油Oil of Copaiba、芫荽(Coriander)子油、广木香根油Oil of Costus Root、毕澄茄油Oil of Cubeb、枯茗油Oilof Cumin、姜黄(Curcuma Root)油、香附(Cyperus)油、台灣紅檜(Cypress Taiwan)油、欧州莳箩子油oil of Dill seed European、降香(DalbergiaWood)油、印度莳萝子油oil of Dill Seed lndian、美国莳萝油oil of Dillweed American、龙篙油oil of Estragon、尤加利(Eucalypus)油、桉叶油Oil of Eucalyptus、精馏蓝桉叶油(葡萄牙)oil ofEucatyptus Globulus Labilllardiere Rectifled(Portugal)、柠檬桉油Oil of EucalyptusCitriodora、小茴香(Fennel)油、加拿大冷杉油oil of Fir Needle Canadian、西伯利亚冷杉油Oil of Fir Needle Siberian、格蓬油oilof Galbanum、桅子(Gardenta)花油、大蒜油Oil of Garlic、香叶油Oil of Geranium、阿尔及利亚香叶油Oil of Geranium Algerian、摩洛哥香叶油Oil of Geranium Moroccan、留尼汪香叶油Oil of Geranium Eeunion、姜油oil of Ginger、姜草(Gingergrass)油、圆柚油(压榨)Oil of Grapefruit Expressed、愈创木油Oil of Guaiacwood、芳樟(Ho，8hiu)油、啤酒花油Oil of Hops、风信子(Hyacinth)油、義大利永久花(Immortelle)油、茉莉(Jasmin)油、杜松子(Juniperberry)油、刺拍子油Oil of Juniper Berries、岩蔷薇油oil of Labdanum、月桂叶油Oil ofLaurel Leaf、薰衣草油Oil of Lavender、穗薰衣草油Oil of lavender Spike、杂薰衣草油Oil of Lavandin、杂薰衣草油(法国)Oil of Lavandin Abrialis(France)、冷磨柠橡油oil of Lemon Cold Grinded、亚利桑那柠檬油(冷榨)、Oil of Lemon Arizona ColdPressed、柠檬草油0H of Lemongrass、蒸馏柠檬油Oil of Lemon Distilled、紫(白)丁香(Lilac)油、冷榨白柠檬油Oil of Lime Cold Pressed、蒸馏白柠檬油Oil of LimeDistilled、伽罗木油Oil of Linaloe wood、山苍子油Oil of Litsea Cubeba、圆叶当归油Oil of Lovage、肉豆蔻(Nutmeg)及肉豆蔻衣(Mace)油、肉豆蔻衣油Oil of Mace、楠叶(Machilus leaf)油、意大利柑油Oil of Mandarin ltaly、马娇兰(Marjoram)油、甘牛至油Oil of Marjoram Sweet、香蜂草(Melissa)油、亚洲薄荷素油Oil ofMentha Arvensis Partially Dementholized、椒样薄荷油Oil of Mentha Piperita、白兰花油Oil of Michelia Alba，Flower、白兰叶油Oil of Michelia Alba，Leaf、含羞花(银白金合欢)(Mimosa)油、没药油Oil of Myrrh、香桃木(Myrtle)油、苦橙花(Nerolibigarade)和玳玳花油、水仙花(Narcissus)和黄水汕花(Jonquil)油、橡苔和树苔(OakMoss和Tree Moss)香树脂和净油、月见草(Oenothera Root)油、乳香油Oil ofOlibanum、洋葱油Oil of Onion、防风根油Oil of Opopanax、苦橙油Oil of OrangeBitter、冷压甜橙油Oil of Orange Sweet Cold Pressed、蒸馏甜橙油Oil of OrangeDistilled、西班牙牛至油Oil of 0riganum，Spanish、鸢尾根油Oil of Orris Root、桂花(Osmanthus)油、赤芍(Paeonia Root)油、玫瑰草油Oil of Palmarosa、欧芹草油Oilof Parsley Herb、欧芹子(果)油Oil of Parsley Seed、广藿香油Oil of Patchouli、香叶天竺葵油、胡薄荷油Oil of Pennyroyal、玳玳叶(Petitgrain Dai-dai)油、(苦)橙叶(Petitgrain bigarade和Paraguay)油、众香叶油Oil of Pimenta Leaf、松针(Pineneedle和Firneedle)油、欧洲赤松油Oil of Pinus Sylvestris、木樨草花(Reseda或Mignonette)油、玫瑰(Rose)花油、玫瑰木(Rosewood或Bois de Rose)油、迷迭香油Oil of Rosemary、芸香草油Oil of Rue、达尔马提亚鼠尾草油Oil of Sage Dalmatian Type、西班牙鼠尾草油Oil of Sage Spanish、檀香(Sandalwood)油、澳大利亚檀香油Oil of SandaIwoodAustralian、东印度檀香油Oil of sandalwood East Lndian、香薄荷油(夏季品种)Oil ofSavory(Summer Variety)、加拿大细辛油Oil of Snakeroot Canadian、留兰香油Oilof Spearmint、留兰香油(精馏)Oil of Spearmint Rectifled、甘松(Spikenard)油、云杉油Oil of Spruce、苏合香油Oil of Styrax、压榨红桔油Oil of Tangerine expressed、艾菊油Oil of Tansy、茶树油Oil of Tea Tree、黑香豆(Tonka Bean)油、百里香油Oil ofThyme、吐鲁香脂油Oil of Tolu Balsam、晚香玉(Tuberose)油、精馏松节油Oil ofTurpentlne Rectified、缬草油Oil of Valerian、香荚兰(Vanilla)豆油、防臭木(Verbena)油、馬鞭草(Vervain)油、香根油Oil of Vetiver、紫罗兰叶(Violet leaf)油、岩蘭草(Vettver)油、冬青(Wintergreen)与地檀香(Gaultheria)油、美国土荆芥油Oil ofWormseed American、苦艾油Oil of Wormwood、依兰一卡南加(Ylang一Cananga)油、依兰依兰全油Oil of Ylang Ylang Complete、依兰依兰油Oil of Ylang Ylang、特级依兰油Oil of Ylang Ylang Extra、中國玉蘭花油、黑胡椒油树脂Oleoresin of BlackPepper、辣椒油树脂Oleoresin of Capsicum、芹菜油树脂Oleoresin of Celery、丁香油树脂Oleoresin of Cloves、姜泊树脂Oleoresin of Ginger、肉豆蔻衣油树脂Oleoresinof Mace、甜辣椒油树脂Oleoresin of Paprika、姜黄油树脂Oleoresin of Tumeric、芳樟醇(单离)Linalool(lsolated)、龙涎香(Ambergris或Ambra)。

Claims

1、一种利用砷化合物及其组合物、借用病灶直接给药制剂手段提高治疗本发明制剂能够触及到的硬质肿瘤疗效的方法。

2、如权利要求1所述的硬质肿瘤，其特征在于本发明制剂能够触及到的硬质肿瘤包括：呼吸系统肿瘤、消化系统肿瘤、泌尿生殖系统肿瘤、表皮组织肿瘤、结缔组织肿瘤、腺体或管道的内层上皮的肿瘤、中枢神经系统肿瘤。

3、如权利要求2所述的各系统硬质肿瘤，主要包括：鼻癌，喉癌，气管、支气管、肺癌，口腔癌，鼻咽癌，食管癌，胃癌，肝、肝内胆管癌，胰腺癌，大肠、结肠、直肠癌，肾癌，膀胱癌，前列腺癌，卵巢癌，子宫癌，宫颈癌，乳腺癌，皮肤癌，软组织癌，中枢神经肿瘤。

4、如权利要求1所述的组合物，其特征在于：组合物包括两种，一种是不同砷化合物间的组合物；另一种是不同剂型所给出的组合物。

5、如权利要求4所述的不同砷化合物间的组合物，其特征在于：本发明涉及的砷化合物主要包括：砷的氧族化合物、砷的氧族硫属化合物、砷的卤化物、砷的有机化合物、砷的有机或无机的配合物，及其衍生物。

6、如权利要求5所述的砷化合物，其特征在于：砷化合物主要包括：砷的氧化物As₄O₆、As₄O₁₀、砒霜、白砒和三品一条枪，砷的混合价态氧化物As₂O₄，砷的含氧酸盐及其酯(砷酸、亚砷酸盐、酯)；砷的硫化物As₂S₃、As₂S₅、As₄S₃、As₄S₄、As₄S₅、As₄S₆，砷的硒化物As₂Se₃、As₄Se₃、As₄Se₄，砷的碲化物As₂Te₃；砷的卤化物AsF₃、AsF₅、AsCl₃、AsBr₃、AsI₃、As₂I₄；砷与碳结合形成许多不同种类的有机化合物。这些包括但不局限于一级和二级胂、三级胂、卤化砷、二卤化砷、含砷的环状物和聚合物。

7、如权利要求1、4、5、6所述的砷化合物及其组合物，其特征在于：在制剂允许的条件下利用不同砷化合物的理化特点进行组合，使初次给药时即可获得较高的浓度与在较长时间内维持平稳的有效治疗浓度等两相都得到兼顾。

8、一种治疗权利要求1、2、3所述硬质肿瘤的砷的病灶直接注射给药制剂或介入给药制剂及其组合物，其特征在于：本发明以砷、酶、局麻剂、栓塞剂、组织粘合剂、显影剂为原料组合，加常用的制剂载体制备而成肿瘤病灶直接注射给药制剂或肿瘤动脉介入给药制剂。其中，砷化合物在不排斥权利要求1、4、5、6、7所述其它所有砷的化合物的前提下，砷的氧族化合物中砷的氧化物As₄O₆、As₄O₁₀、砒霜、白砒，砷的混合价态氧化物As₂O₄，砷的含氧酸盐及其酯(砷酸、亚砷酸盐、酯)应推为首选；砷的氧族硫属化合物中砷的硫化物As₂S₃、As₂S₅、As₄S₃、As₄S₄、As₄S₅、As₄S₆，砷的硒化物As₂Se₃、As₄Se₃、As₄Se₄，砷的碲化物As₂Te₃可作为前体药物用于大剂量给砷以便缓释；酶可选择但不局限于：胰蛋白酶、糜蛋白酶、链脱酶、酶胰脱氧核酸酶、胶原酶和沙雷肽酶；局麻剂可选择但不局限于：盐酸普鲁卡因、利多卡因、辛可卡因、丁卡因、甲哌卡因、依替卡因、苯佐卡因；栓塞剂可选择但不局限于：乙醇、明胶海棉、白芨胶、白芨粉、醋酸纤维素、葡聚糖微球、多丙交酯微球、水凝胶微球；组织粘合剂可选用但不局限于：氰基丙酸酯类粘合剂、WAB生物粘合剂、纤维蛋白粘合剂(FS)；显影剂可选择但不局限于：碘化油、三氧化二铋、泛影葡胺、泛影酸钠、碘化钠、碘苯酯、碘番酸；当溶剂分别选用水、无水乙醇、二甲基亚砜和非水混悬型注射剂载体时，将分别依据常规制备工艺加工成肿瘤病灶直接注射给药制剂或肿瘤动脉介入给药的砷组合物的水溶注射剂、无水乙醇注射剂、二甲基亚砜注射剂和非水混悬型注射剂。

9、一种治疗体表硬质肿瘤病的灶直接给药的砷的膏剂及其组合物，其特征在于：本发明以砷、酶、局麻剂、药物渗透促进剂为原料组合，加常用的制剂载体制备而成体表直接给药膏剂，其中，砷化合物在不排斥权利要求1、4、5、6、7所述其它所有砷的化合物的前提下，砷的氧族化合物中砷的氧化物As₄O₆、As₄O₁₀、砒霜、白砒和三品一条枪，砷的混合价态氧化物As₂O₄，砷的含氧酸盐及其酯(砷酸、亚砷酸盐、酯)应推为首选；砷的氧族硫属化合物：砷的硫化物As₂S₃、As₂S₅、As₄S₃、As₄S₄、As₄S₅、As₄S₆，砷的硒化物As₂Se₃、As₄Se₃、As₄Se₄，砷的碲化物As₂Te₃可作为前体药物用于大剂量给砷以便缓释；酶可选择但不局限于：胰蛋白酶、糜蛋白酶、链脱酶、酶胰脱氧核酸酶、胶原酶和沙雷肽酶；局麻剂可选择但不局限于：盐酸普鲁卡因、利多卡因、辛可卡因、丁卡因、甲哌卡因、依替卡因、苯佐卡因；药物渗透促进剂可选择但不局限于：薄荷油、薄荷脑、癸酸、月桂酸、月桂氮卓酮、卵磷脂、桉叶油、桉叶素、冰片及大多数植物挥发油；当制剂载体分别选用：油脂性基质、乳剂基质或水溶性基质时，将分别依据常规制备工艺加工成砷的可体表直接给药的油脂型膏剂、乳剂型膏剂或水溶性型膏剂。

10、一种治疗腔道硬质肿瘤病的灶直接给药的砷的栓剂及其组合物，其特征在于：本发明以砷、酶、局麻剂、药物渗透促进剂为原料组合，加常用的制剂载体制备而成腔道直接给药栓剂，其中，砷化合物在不排斥权利要求1、4、5、6、7所述其它所有砷的化合物的前提下，砷的氧族化合物中砷的氧化物As₄O₆、As₄O₁₀、砒霜、白砒和三品一条枪，砷的混合价态氧化物As₂O₄，砷的含氧酸盐及其酯(砷酸、亚砷酸盐、酯)应推为首选；砷的氧族硫属化合物：砷的硫化物As₂S₃、As₂S₅、As₄S₃、As₄S₄、As₄S₅、As₄S₆，砷的硒化物As₂Se₃、As₄Se₃、As₄Se₄，砷的碲化物As₂Te₃可作为前体药物用于大剂量给砷以便缓释；酶可选择但不局限于：胰蛋白酶、糜蛋白酶、链脱酶、酶胰脱氧核酸酶、胶原酶和沙雷肽酶；局麻剂可选择但不局限于：盐酸普鲁卡因、利多卡因、辛可卡因、丁卡因、甲哌卡因、依替卡因、苯佐卡因；药物渗透促进剂可选择但不局限于：薄荷油、薄荷脑、癸酸、月桂酸、月桂氮卓酮、卵磷脂、桉叶油、桉叶素、冰片及大多数植物挥发油；当制剂载体分别选用：脂肪型、油脂型或水溶型、亲水型栓剂基质时，在不排斥常规制备工艺将其加工成常规的砷的可腔道直接给药的脂肪型栓剂、油脂型栓剂、水溶型栓剂、亲水型栓剂的基础上，可将其制备成带有保护型内骨的双层栓。

11、如权利要求10所述的双层栓，其特征在于：双层栓从制备上可分为两种：一种为：外层带有脱脂棉内骨及粘附剂的双层栓剂，其制备方法为外层以压有凹槽的脱脂棉为内骨、注入外层基质冷凝成型；内层含砷栓剂制备时的注入开口(即内层栓剂药物释放出口)可依据栓剂的不同用途而定(见附图)：治疗宫颈癌的栓剂药物释放出口应设在栓剂的顶端；治疗直肠癌、鼻腔癌栓剂的药物释放出口应设在栓剂的侧边以便使栓剂定向的向癌实体直接给药；为了使栓剂的给药位置相对稳定，除了靠外层栓剂的脱脂棉内骨膨胀后相对的固定位置外，外层栓剂的基质中还应加入具有粘附作用的胶粘剂如聚丙烯酸钠、白芨胶；另一种为：包有隔离层及粘附衣的双层栓剂，其制备方法为将上述脂肪型栓剂、油脂型栓剂、水溶型栓剂或亲水型栓剂置于包衣锅中，在低温下包水不容性有机隔离衣和粘附外衣；在使用时用刀片在栓剂的相应位置开出释药窗口即可，包衣衣料为业界所熟知无特殊限制。

12、一种治疗呼吸道硬质肿瘤的砷的气雾剂及其组合物，其特征在于：本发明以砷、酶、药物渗透促进剂为原料组合，加常用的气雾剂载体制备而成呼吸道直接给药的气雾剂；其中，砷化合物在不排斥权利要求1、4、5、6、7所述其它所有砷的化合物的前提下，砷的氧族化合物中砷的氧化物As₄O₆、As₄O₁₀、砒霜、白砒，砷的混合价态氧化物As₂O₄，砷的含氧酸盐、酯(砷酸、亚砷酸盐、酯)及砷的卤化物AsF₃、AsCl₃、AsBr₃、AsI₃、As₂I₄应推为首选；砷的氧族硫属化合物：砷的硫化物As₂S₃、As₂S₅、As₄S₃、As₄S₄、As₄S₅、As₄S₆，砷的硒化物As₂Se₃、As₄Se₃、As₄Se₄，砷的碲化物As₂Te₃可作为前体药物用于大剂量给砷以便缓释；酶可选择但不局限于：胰蛋白酶、糜蛋白酶、链脱酶、酶胰脱氧核酸酶、胶原酶和沙雷肽酶；药物渗透促进剂可选择但不局限于：薄荷油、薄荷脑、癸酸、月桂酸、月桂氮卓酮、卵磷脂、樟脑、桉叶油、桉叶油素、冰片及大多数植物挥发油，三相混悬型气雾剂载体分别为：分散剂可选用油酸、油醇、司盘-85、薄荷油、薄荷脑、癸酸、月桂酸、月桂氮卓酮、卵磷脂、樟脑、桉叶油、桉叶油素、冰片等，尤其是在药物渗透促进剂如：薄荷油、薄荷脑、癸酸、月桂酸、月桂氮卓酮、卵磷脂、桉叶油、冰片及大多数植物挥发油等同时可做分散剂时应侧重选用；潜溶媒---HFC-134a溶解能力调节剂可选用乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甘油、聚乙二醇、丙二醇、月见草油、玉米油、向日葵油、大豆油；抛射剂可选用1，1，1，2-四氟乙烷和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷，依据常规制备工艺加工成砷的0.1～5μm或4～15μm粒径的可呼吸道直接给药的气雾剂。

13、如权利要求12所述的砷的气雾剂，其特征在于：此气雾剂粒径在0.1～5μm范围时比较适用于肺癌；粒径在4～15μm范围时比较适用于喉癌、气管癌。

14、一种治疗呼吸道硬质肿瘤的砷的干粉吸入剂及其组合物，其特征在于：本发明以砷、酶、药物渗透促进剂、哺乳动物乳汁为原料组合，加常用的干粉吸入剂载体制备而成呼吸道直接给药的干粉吸入剂；其中，砷化合物在不排斥权利要求1、4、5、6、7所述其它所有砷的化合物的前提下，砷的氧族化合物中砷的氧化物As₄O₆、As₄O₁₀、砒霜、白砒，砷的混合价态氧化物As₂O₄，砷的含氧酸盐、酯(砷酸、亚砷酸盐、酯)及砷的卤化物AsF₃、AsCl₃、AsBr₃、AsI₃、As₂I₄应推为首选；砷的氧族硫属化合物：砷的硫化物As₂S₃、As₂S₅、As₄S₃、As₄S₄、As₄S₅、As₄S₆，砷的硒化物As₂Se₃、As₄Se₃、As₄Se₄，砷的碲化物As₂Te₃可作为前体药物用于大剂量给砷以便缓释；酶可选择但不局限于：胰蛋白酶、糜蛋白酶、链脱酶、酶胰脱氧核酸酶、胶原酶和沙雷肽酶；药物渗透促进剂可选择但不局限于：薄荷油、薄荷脑、癸酸、月桂酸、月桂氮卓酮、卵磷脂、樟脑、桉叶油、桉叶油素、冰片及大多数植物挥发油；哺乳动物指的是所有哺乳动物，但以牛、羊、马所生产的乳汁为主；干粉吸入剂载体分别为：载体颗粒及润滑剂；本发明的干粉吸入剂，在不排斥具有载体颗粒的干粉吸入剂的前提下，可通过将有效成分乳化或混悬于哺乳动物的乳液中，并通过低温真空喷雾干燥的形式制得0.5～5μm或10～30μm的颗粒，制备成砷的无载体干粉吸入剂。

15、如权利要求14所述的砷的干粉吸入剂，其特征在于：本干粉吸入剂粒径在0.5～5μm范围者适用于肺癌；粒径在10～30μm范围者适用于鼻癌、鼻咽癌及喉癌。

16、一种治疗呼吸道硬质肿瘤的砷的挥发性吸入剂及其组合物，其特征在于：本发明以砷、药物渗透促进剂为原料组合，加常用的制剂载体制备而成呼吸道直接给药挥发性吸入剂；其中，砷化合物在不排斥权利要求1、4、5、6、7所述其它所有砷的化合物的前提下，应首选那些挥发性强的砷的卤化物AsF₃、AsCI₃、AsBr₃、AsI₃、As₂I₄；亚砷酸酯和砷酸酯As(oR)₃、As(oPh)₃、(oR)₃AsO、As(oR)₅、烷基砷R₃As；药物渗透促进剂可选用但不局限于薄荷油、桉叶油、当归油及大多数植物挥发油；挥发性吸入剂载体可选用但不局限于一元醇、二元醇、植物挥发油；依据常规制备工艺将各组分混合均匀、分装成砷的可呼吸道直接给药砷的挥发性吸入剂。

17、如权利要求16所述的砷的挥发性吸入剂，其特征在于：本挥发性吸入剂适用于肺癌。

18、一种治疗呼吸道硬质肿瘤的砷的药烟式吸入剂及其组合物，其特征在于：本发明以砷、药物渗透促进剂为原料组合，加常用的药烟剂载体制备而成呼吸道直接给药药烟式吸入剂；其中，砷化合物包括权利要求1、4、5、6、7所述其它所有砷的化合物，只要在800℃的条件下可以挥发的砷化合物均可选用；药物渗透促进剂可选择但不局限于：薄荷油、薄荷脑、樟脑、桉叶油、桉叶油素、冰片及大多数植物挥发油；药烟剂载体可选择但不局限于：烤烟丝、叶类中药材及根、茎类中药材经浸泡、压扁、切丝、晒干等几道工序加工而成的烟丝代用品；依据常规制备工艺将各组分混合均匀、分卷成可呼吸道直接给药砷的药烟式吸入剂。

19、如权利要求18所述的砷的药烟式吸入剂，其特征在于：本药烟式吸入剂适用于肺癌。

20、如权利要求1、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18所述的砷化合物及其组合物，其特征在于：在如权利要求8、9、10、11、12、14、16、18所述的制剂中，若制剂是具有缓释作用的一次性给药或间歇给药，一次性给药砷化合物的总量可选择在0.01～3g之间，砷的含氧化合物的总量可接近但不应高于0.1g；若制剂是每日连续给药的，每日给药砷化合物的总量可选择在0.01～2g之间，砷的含氧化合物的总量可选择在0.01～0.05g之间。