KR20190089865A

KR20190089865A - 비소 조성물

Info

Publication number: KR20190089865A
Application number: KR1020197013881A
Authority: KR
Inventors: 멀빈 유틱
Original assignee: 유파마 피티와이 엘티디
Priority date: 2016-12-01
Filing date: 2017-08-02
Publication date: 2019-07-31
Also published as: ES2964979T3; PE20191544A1; AU2017368444B9; CN109952105A; AU2017368444A1; AU2017368444B2; KR102487884B1; NZ752214A; MX2019006107A; IL265986A; US11241453B2; CA3041357A1; EP3548044B1; CL2019001422A1; PL3548044T3; US20200016196A1; WO2018098519A1; TWI808060B; DK3548044T3; EP3548044A4

Abstract

본 발명은, 환자에게 전달하기 전에, 용해성이 훨씬 우수한 사산화비소, 바람직하게는 NaHAs₂O₄ 화합물을 제조함으로써, 삼산화비소의 수 난용성 문제와 고 염기성 용액 이외의 어떠한 용액에서도 삼산화비소가 용해되지 않는 매우 어려운 문제를 해결할 수 있다는 이해를 기반으로 한다. 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 이의 암 치료 용도를 개시한다.

Description

비소 조성물

본 발명은 금속-함유 조성물 및 암 치료에 있어 이의 용도에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 비소 함유 화합물 및 암 치료에 있어 이의 용도에 관한 것이다.

본원에서 배경기술에 대한 어떠한 언급도 그러한 기술이 호주 또는 그외 지역에서 통상적인 일반 지식을 형성하고 있다는 용인으로서 해석되어서는 안된다.

급성 전골수성 백혈병 (acute promyelocytic leukaemia, APL) 및 관련 암은, 삼산화비소 IV 10mg/10mL 농축 용액을 멸균수, 식염수 또는 글루코스가 담긴 주입 백에서 희석하고 삼산화비소를 느린 주입을 통해 환자에게 제공하는, 무균 IV 주입액 형태로 삼산화비소를 사용해 치료한다.

삼산화비소는 생리학적 또는 산성 pH에서 물에 난용성이기 때문에, 삼산화비소는 전형적으로 pH 12 이상의 높은 pH의 수용액에 용해시킨다. 삼산화비소를 완전히 용해시켜 투명한 용액을 제조하기 위해서는, 교반 및 열처리가 필요하다. 이 용액은 염기성이 강해 약학적 조성물로 사용할 수 없으므로, 용액을 먼저 물에, 예를 들어 농도 약 1 mg/mL, pH 12로 희석하여야 한다. 그런 후, 삼산화비소 용액을 일정하게 교반하면서 필요에 따라 pH 8.0 - 8.5 또는 이 보다 떨어질 될 때까지 염산으로 적정한다. 부분적으로 중화된 삼산화비소 용액을 이후 살균처리 및 포장한다.

이러한 무균성 IV 제형에는 여러가지 문제들이 존재한다. 첫째, 멸균한 주입백에 1mg/mL 용액을 무균적으로 투입함으로써 제조하여야 한다. 두번째로, 희석한 IV 백을 천천히 주입하는 방식의 전달 형태를 취하기 때문에, 환자는 약 4 - 6개월에 걸친 도입 및 유지 치료 과정 중에 매우 빈번하게 병원에서 상당한 시간을 보내야 한다. 이는 환자, 환자의 가족, 병원 자원 및 병원 직원의 시간을 상당히 소비시킨다.

따라서, 다양한 형태의 암을 치료하는데 사용가능한 활성 비소 종을 전달하기 위한 개선된 제형들이 요구되고 있다.

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본 발명은, 제1 측면에서, 사산화이비소 (diarsenic tetraoxide) 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

적합하게는, 사산화이비소는 알칼리 금속 및/또는 알칼리 토금속 사산화이비소이다.

일 구현예에서, 사산화이비소는 HAs₂O₄ ^- 이온을 포함한다.

구현예들에서, 사산화이비소는, M이 적절한 원자가의 금속인, 식 MHAs₂O₄의 화합물이다.

따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 M이 적절한 원자가의 금속인 식 MHAs₂O₄의 사산화이비소 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

바람직한 구현예에서, 사산화이비소는 식 NaHAs₂O₄의 화합물이다.

바람직하게는, 사산화이비소는 고체 형태로 존재한다.

일 구현예에서, 본 조성물은 건조제, 붕해제 및 분산제 중 하나 이상을 더 포함한다.

본 발명은, 제2 측면에서, 환자에게 사산화이비소를 경구 투여하여 암을 치료하는 단계를 포함하는 환자에서 암 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 제3 측면은 환자에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 사산화이비소에 관한 것이다.

본 발명의 제4 측면은 환자의 암 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 사산화이비소에 관한 것이다.

제2, 제3 및 제4 측면에 대한 특정 구현예에서, 암은 혈액암, 고형 종양 및 림프종으로부터 선택된다.

바람직하게는, 암은 급성 전골수성 백혈병 (APL) 및 다발성 골수종으로부터 선택된다.

제2, 제3 및 제4 측면에 대한 특정 구현예에서, 사산화이비소는 고체 형태로 투여된다.

제2, 제3 및 제4 측면의 사산화이비소는 제1 측면에 언급된 바와 동일하게 설명될 수 있다. 사산화이비소는 제1 측면의 약학적 조성물의 일부로서 투여된다.

본 발명의 제5 측면은 환자에게 소정량의 사산화비소를 투여하는 단계를 포함하는 환자에게 치료학적 유효량의 비소를 전달하는 방법에 관한 것이다.

적절하게는, 투여는 제1 측면에 기술된 바와 동일할 수 있는 사산화이비소를 고체 형태로 경구 투여하는 것이다.

각각의 섹션으로 언급된 본 발명의 다양한 특징들과 구현예들은, 적절한 경우, 다른 섹션에 준용하여 적용된다. 따라서, 한 섹션에 명시된 특징들은 적절한 경우 다른 섹션에 명시된 특징들과 조합될 수 있다.

본 발명의 또 다른 특징들과 장점들은 후술한 상세한 설명으로부터 명확해질 것이다.

본 발명을 쉽게 이해 및 실시할 수 있도록 하기 위해, 바람직한 구현예들이 첨부된 도면을 참조하여 예시적으로 설명될 것이다:
도 1은 대조군 As₂O₃ 샘플의 X-선 분말 회절 패턴으로, 서치 매치 결과 (search match result)들을 겹쳐 표시한 것이다;
도 2는 대조군 메타 아비산 나트륨 (sodium meta arsenite) 샘플의 X-선 분말 회절 패턴으로, 서치 매치 결과들을 겹쳐 표시한 것이다;
도 3은 본 발명의 사산화이비소인 샘플 1a의 X-선 분말 회절 패턴으로, 서치 매치 결과들을 겹쳐 표시한 것이다;
도 4는 본 발명의 사산화이비소인 샘플 3의 X-선 분말 회절 패턴으로, 서치 매치 결과들을 겹쳐 표시한 것이다;
도 5는 HNaAs₂O₄ 상 (ICDD 04-011-6938)의 피크 매치를 나타낸 샘플 3의 8 - 17° 2θ에서의 X선 회절 패턴 확대도이다;
도 6은 HNaAs₂O₄ 상 (ICDD 04-011-6938)의 피크 매치를 나타낸 샘플 3의 17 - 26° 2θ에서의 X선 회절 패턴 확대도이다;
도 7은 HNaAs₂O₄ 상 (ICDD 04-011-6938)의 피크 매치를 나타낸 샘플 1a의 8 - 15° 2θ에서의 X선 회절 패턴 확대도이다;
도 8은 비교 샘플인 샘플 1b의 5 - 18° 2θ에서의 X선 분말 회절 패턴으로, 서치 매치 결과들을 겹쳐 표시한 것이다;
도 9는 비교 샘플인 샘플 2의 9 - 26° 2θ에서의 X선 분말 회절 패턴으로, 서치 매치 결과들을 겹쳐 표시한 것이다.

광의적으로, 체내에서 비소 III의 활성 산화물을 제공하는 사산화이비소가, 활성 비소 이온을 전달하기 위해 특정 암의 치료에 전형적으로 사용되는 삼산화비소와는 용해성 프로파일이, 즉 삼산화비소가 높은 pH를 제외하고는 용해하기 매우 어렵다는 점에서, 용해성 프로파일이 실질적으로 상이하다는 것을, 알게 되었다. 본 발명의 사산화이비소는 약 pH 1에서 10초 안에 용해되며, pH 7에서는 1분 안에 충분히 용해된다는 것이 실험적으로 입증되었다.

따라서, 본 발명은, 적어도 부분적으로, 환자에게 전달하기 전에, 용해성이 훨씬 우수한 사산화비소, 바람직하게는 NaHAs₂O₄ 화합물을 제조함으로써, 삼산화비소의 수 난용성 문제와 강 염기성 용액 이외의 어떠한 용액에서도 삼산화비소가 용해되지 않는 매우 어려운 문제를 해결할 수 있다는 인식을, 토대로 한다. 용해성 문제에 대한 전형적인 해법은 삼산화비소를 수산화나트륨 용액에 용해한 다음 이 용액의 pH를 pH 6 - 8로 낮추어, 환자에게 액체 형태로 전달하기 보다 적합하게 만드는 방법이었다. 용액에서 삼산화비소가 석출되는 문제 때문에, 진한 산의 사용은 항상 회피되었다.

이제, NaHAs₂O₄가 위산에 매우 빨리 용해될 수 있으며, 비소 화합물이 전혀 침전되지 않는 것으로 밝혀졌다. 이는, 강한 산성의 위액이 염 화합물이 용해된 거의 직후에 용액으로부터 삼산화비소의 석출을 유발한다는 통념에 반하는 것이다. 이러한 발견은, 정제, 좌제, 과립제 또는 바람직하게는 캡슐제의 형태로 제조될 수 있는 편리한 고체 형태의 무균성 IV 제품으로, 삼산화비소의 유효한 균등물로서, 비소 III 이온을 경구 전달할 수 있게 해준다. 이는 특히 치료 유지기에 환자가 병원에서 보내는 시간을 상당히 단축할 수 있으므로, 이러한 전달 옵션에 대한 필요성이 오랫동안 절실하였다. 이는 환자에 대한 개선이며, 병원 자원 측면에서 상당한 비용 절감이 된다.

기존에 경구 전달가능한 삼산화비소의 고체 형태를 발굴하고자 하는 충분히 입증된 다수의 시도들이 오랫동안 시도되어 왔다. 염의 사용 및/또는 입자 마이크로화 (particle micronisation), 습윤제, 계면활성제, 시트르산과 같은 강력한 분산제 및 기타 방법들이 모두 시도되었지만, 성공하진 못하였다. 최근에는, 삼산화비소 용액의 동결건조가 시도되었다.

삼산화비소의 경구 고체 형태의 사용을 방해하는 또 다른 문제는, 허용가능한 생체이용성을 달성하기 위해서는, 삼산화비소가 위에서 약 20분 이내에 용해되어야 하며, 바람직하게는 약 10분 이내에 용해되어야 한다는 것이다. 그 이유는, 삼산화비소의 비소 II 이온이 소장의 원위부에서 흡수되고, 액체 약 250 mL을 수용한 위에서 위 내용물이 짧게는 23분에 걸쳐 배출되기 때문이다. 비어있는 위의 위액 pH는 약 pH 1 - 2일 것이며, 즉 강한 산성이다. 원위 소장으로 배출됨에 따라, pH는 >pH6까지 증가하게 되며, 임의의 용해되지 않은 고체 염의 용해는 느려지거나 또는 지연될 수 있다.

이는, 용해된 삼산화비소 투여량을 적시에 예측가능한 방식으로 완전히 전달할 수 있도록 하기 위해, 삼산화비소의 경구 전달 형태 전부 최대 20분내에, 바람직하게는 훨씬 짧은 시간내에 pH 1-2에서 용해되어야 한다는 것을 의미한다. 이러한 용해 시간 범위는 중성 pH에서 단지 일부 용해되는 삼산화비소 고체의 사용을 충족시킬 수 없으며, 산성 pH에서 용해성이 더 높은 것으로 여겨짐에도 불구하고, 낮은 pH에서 강하게 교반하는 시험관내에서도 여전히 매우 느리게 용해된다는 것을 확인하였다 (하기 실험 섹션 참조). 그러나, 20분 이내에 위액내 NaHAs₂O₄의 효과적인 용해는, 이러한 도전 과제를, IV 경로를 통해 전달되는 바람직한 활성 비소 III 양이온을 여전히 전달하면서, 동시에 성공적으로 달성할 수 있게 해준다. 위액내 NaHAs₂O₄의 완전한 용해는 1분 이내에, 심지어 30초 안에 이루어지는 것으로 입증되었다. 이러한 매우 짧은 시간 범위는 소듐 또는 포타슘 메타 아비산염 (meta arsenite) 등의 용해성 비소 메타 염의 고체 염 형태를 사용하더라도 달성하기 어렵다.

중요하게도, 본 발명의 조성물 내 NaHAs₂O₄의 강한 염기성 특성과 탄산나트륨 및/또는 중탄산나트륨의 존재가, 매우 빠른 버블링 (bubbling)과 터불런트 발포 (turbulent effervescence)를 유발하여, 비소 (III) 양이온으로서, 분말의 용해와 염 확산을 산성 위액에서 야기한다. 이 반응은, 실험 섹션에 나타낸 바와 같이, 매우 빠르게 진행된다. 중요한 점은, 실험 섹션에 나타낸 바와 같이, 훨씬 느리지만 용해되는 메타 아비산 나트륨과 같은 염과 비교하였을 때, 강 산/강 염기 반응이 격렬한 피징 (turbulent fizzing) 및 버블링 효과를 유발하고, 발포가 위액 내 비소 이온의 혼합을 돕는다는 것이다.

경구 전달가능한 조성물 내 NaHAs₂O₄는 메타 아비산 나트륨과 같은 다른 비소 염과 비해 2가지 중요한 이점을 가진다: (i) 위의 산성 환경 (또는 심지어 중성 pH에서)에 매우 빨리 용해됨; (ii) 강한 염기성이지만 고체인 조성물의 폭발적인 버블링 발포 (bubbling effervescence)가 위에서 빠른 혼합 및 분산을 유발함. 체내에서 형성되는 혼합물은 활성 비소 III 양이온, 소듐 양이온 (소듐 염이 사용된 경우), 이산화탄소 및 탄산으로 이루어지며, 이들 모두 염기성의 사전-용해된 삼산화비소 주사액의 투여 효과를 모방한다. 본질적으로, 이는, 본 발명의 화합물 및 조성물에 의해 공급되는 비소 III 양이온 투여량이 동일한 IV 용량으로 삼산화비소를 환자에게 투여한 경우와 동일하다는 것을 의미하며, 따라서 암 및 기타 질환 프로세스에 대한 치료학적 효과는 이미 확인된 삼산화비소 치료제의 효능을 토대로 전적으로 예측가능하다. 즉, 이 전달 형태가 더 효과적이지만, 활성 제제의 측면에서 최종 결과는 정확하게 동일하다.

본 특허 명세서에서, 제1 및 제2, 좌 및 우, 앞 및 뒤, 상단 및 하단 등과 같은 형용사는 하나의 요소 또는 방법의 단계를 다른 요소 또는 방법의 단계로부터 규정하기 위해서 사용된 것일 뿐 형용사로 설명된 구체적인 상대적인 위치 또는 순서가 반드시 그러해야 하는 것은 아니다.

달리 정의되지 않은 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어와 과학 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자들이 공통적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 가진다.

본원에서, 용어 "분산제"는, 사산화이비소 입자를 다른 것으로부터 분리시키는 효과를 개선하여, 환자의 위액에서 염의 용해 속도 향상을 도와주는, 물질을 의미한다.

본원에서, 용어 "치료"는, 사산화이비소에 의해 치료되는 다양한 암과 관련해, 질환 및 질환과 관련된 증상의 완화, 경감, 치유 또는 관해 상태가 확립되는 것을 의미한다.

본 발명은, 제1 측면에서, 사산화이비소 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

적합하게는, 약학적 조성물은 사산화이비소를 고체 형태로 포함한다.

바람직하게는, 사산화이비소는 이비소 (III) 사산화물 (diarsenic (III) tetraoxide)이다.

적합하게는, 사산화이비소는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 사산화이비소이다.

바람직한 일 구현예에서, 사산화이비소는 소듐 사산화이비소, 포타슘 사산화이비소, 마그네슘 사산화이비소, 암모늄 사산화이비소 및 칼슘 사산화이비소로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

바람직하게는, 사산화이비소는 소듐 사산화이비소이며, 더 바람직하게 소듐 이비소 (III) 사산화물이다.

구현예들에서, 사산화이비소는 HAs₂O₄ ^- 이온을 포함한다.

이는 소듐, 포타슘, 칼슘 및 암모늄으로부터 선택될 수 있는 반대 이온 (counter ion)과 조합될 수 있다.

구현예들에서, 사산화이비소는, M이 적절한 원자가를 가진 금속인, 식 MHAs₂O₄의 화합물이다. M은 적절한 원자가를 가진 임의의 금속으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, M은 적절한 원자가를 가진 알칼리 금속 및/또는 알칼리 토금속이다. 소듐 및 포타슘이 바람직한 금속이다.

따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 M이 적절한 원자가를 가진 금속인 식 MHAs₂O₄의 사산화이비소 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

바람직하게는, 본원에 기술된 구현예들 중 임의 구현예에 따른 사산화이비소는 고체 형태로 존재한다.

일 구현예에서, 조성물은 건조제, 붕해제 및 분산제 중 하나 이상을 더 포함한다.

사산화이비소는, 알칼리 금속 및/또는 알칼리 토금속의 하이드록사이드 용액에 삼산화비소를 용해시켜 제조되며; 바이카보네이트와의 혼합 전에 카보네이트 화합물과 반응하는, 염일 수 있다. 삼산화비소는 높은 pH, 예를 들어 pH 12 이상의 수용액에만 용해되는 것으로 알려져 있어, 알칼리 금속 및/또는 알칼리 토금속의 하이드록사이드에 의해 형성된 염 등의 강 염기 용액만 적합할 것으로 보인다. 그러나, 잠재적으로, 임의의 강 염기, 예를 들어, 암모늄 하이드록사이드를 사용해 삼산화비소를 용해시킬 수 있으며, 따라서 적합할 수 있다.

일 구현예에서, 알칼리 금속 및/또는 알칼리 토금속의 하이드록사이드는 수산화나트륨, 포타슘 하이드록사이드, 마그네슘 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드, 루비듐 하이드록사이드, 스트론튬 하이드록사이드, 바륨 하이드록사이드 및 세슘 하이드록사이드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 이들 하이드록사이드 화합물은 모두 강 염기성 수용액을 형성하는 것으로 알려져 있다. 반대 이온의 특성으로 인해, 이들 하이드록사이드 화합물들 중 일부는 다른 것에 비해 덜 선호될 수 있다. 예를 들어, 일부 리튬 염은 생리학적으로 덜 바람직할 수 있다. 삼산화비소를 함유한 수산화나트륨의 pH 적정된 용액이 현재 IV 전달용으로 임상 사용되고 있으므로, 삼산화비소가 용해된 강 염기성 용액을 제조하는데 수산화나트륨을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 삼산화비소의 수산화나트륨 용액의 IV 사용은 비소의 공지된 독성 수준 내에서 안전하고, 암을 치료하는데 유효한 것으로 입증되어 있다.

다른 구현예에서, 하이드록사이드는 암모늄 하이드록사이드일 수 있다.

조성물은 건조제, 붕해제 또는 분산제를 더 포함할 수 있다. 건조제, 붕해제 또는 분산제는 발포성 (effervescent)일 수 있다. 일 구현예에서, 건조제, 붕해제 또는 분산제는 바이카보네이트 및/또는 카보네이트이다. 적합하게는, 붕해제 또는 분산제는 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 포타슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 칼슘 카보네이트, 마그네슘 카보네이트 및 마그네슘 바이카보네이트 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된다.

붕해제 또는 분산제는 위액 내 사산화이비소의 빠른 용해를 돕는다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 바이카보네이트 또는 카보네이트 등의, 발포성 붕해제 또는 분산제의 사용은, 사산화이비소의 입자들을 효과적으로 분리시켜 이들을 용해된 이온 형태로 만들게 작용하는 즉각적이고 격렬한 피징 반응을 발생시키기 때문에, 위액과의 접촉시 특히 효과적이다.

일 구현예에서, 사산화이비소는, 소듐 하이드로겐 카보네이트 등의 하이드로겐 카보네이트의 사용없이 형성시킨, 화합물이 아니다. 즉, 반응 혼합물 또는 물질을 소듐 하이드로겐 카보네이트와 같은 하이드로겐 카보네이트와 접촉시키는 것이 사산화이비소 생성물을 제조하는데 필수적이다.

본 조성물은 정제, 좌제, 과립제 또는 캡슐제 형태일 수 있다. 사산화이비소에 대한 임의의 약리학적으로 허용가능한 비히클은, 사산화이비소와 상호작용하지 않으며 위에서의 용해를 방해하지 않은 한, 허용될 수 있다. 신속한 용해를 위해 활성 물질을 위로 전달하기 위해 현재 사용되는 캡슐제는, 적어도 환자 또는 의료 종사자가 이를 취급할 때 비소 화합물과 직접 접촉하지 않도록 할 것이므로, 본 발명의 조성물과 함께 사용하기 적절한 것으로 간주된다. 이러한 캡슐제의 일 예는 젤라틴 캡슐제이다. 본 조성물은 정제 또는 캡슐제 안의 분말 또는 과립 형태일 수 있다. 사산화비소 제조시 용매의 건조 방법에 따라, 결정질 염이 심지어 제공될 수 있다. 형성된 고체는 추가로 분쇄 (pulverised) 또는 마이크로화 처리되거나, 또는 균일한 보다 빠른 용해를 제공하기 위해 필요한 경우 입자 크기를 줄이기 위한 처리가 행해질 수 있다.

부형제는 임의의 적절한 약제학적으로 허용가능한 부형제일 수 있다. 일 구현예에서, 건조제, 붕해제 및 부형제는 하나이고, 동일할 수 있다.

본 발명은, 제2 측면에서, 사산화이비소를 환자에게 경구 투여하여 암을 치료하는 단계를 포함하는, 환자의 암 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 제3 측면은 환자에서 암의 치료에 사용하기 위한 사산화이비소에 관한 것이다.

본 발명의 제4 측면은 환자에서 암 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 사산화이비소에 관한 것이다.

제2, 제3 및 제4 측면과 관련하여, 일 구현예에서, 암은 혈액의 악성 암 (haematological malignancy)이다. 일 구현예에서, 암은 백혈병, 다발성 골수종, 고형 종양 또는 림프종이다.

암은 편평 세포암, 기저 세포 암종, 흑색종, 분비선 또는 관의 상피 라이닝의 종양 (tumours of the epithelial lining of glands or ducts), 선암종, 골수이형성 증후군 (MDS), 유두상 암종 (papillary carcinoma), 간 및 담관의 유두상 선암종 종양, 위장관의 간세포성 암종 종양 (epatocellular carcinoma tumours of the gastrointestinal tract), 식도의 편평세포암, 식도의 선암종, 결장직장 암종 (대장암), 위 암종 (위암), 호흡기의 종양, 기관지 암종, 소 세포 암종, 비뇨생식기 (urogenital tract)의 거대 세포 암종 종양, 방광의 이행 세포 암종 (transitional cell carcinomas of the bladder), 방광의 편평 세포암, 전립선 암종, 경부 (cervix), 혈액 세포 및 관련 세포 (백혈병)의 암종, 급성 및 만성 림프성 백혈병, 진성 적혈구 증가증, 림프 조직의 암, 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종 등의 악성 림프종, 소포성 림프종 (follicular lymphoma), 미만성 림프종, 소형 림프성 림프종 (small lymphocytic lymphoma), 거대 세포 림프종, 림프모구성 림프종, 다발성 골수종, 결합 조직의 종양, 골암, 골육종, 신경계의 종양, 신경모세포종, 망막모세포종, 교모세포종, 발암성 바이러스로 인한 핍지교종 (oligodendroglioma) 종양, 버킷 림프종, 면역약화 개체에서의 B 세포 림프종, 비인두 암종 및 B형 간염 바이러스성 간세포암으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

암이 백혈병일 경우, 이는 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 림프모구성 B-세포 백혈병, 급성 림프모구성 T-세포 백혈병, 급성 골수모구성 백혈병 (AML), 급성 전골수성 백혈병 (APL), 급성 단구성 백혈병, 급성 적백혈병, 급성 거핵모구성 백혈병, 급성 골수단핵구성 백혈병, 급성 미분화 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 (MDS) 및 만성 림프성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 형태일 수 있다.

바람직하게는, 암은 급성 전골수성 백혈병 (APL)이다.

암이 고형 종양일 경우, 이는 다양한 육종을 비롯하여, 소화관, 식도, 간, 위, 대장, 피부, 뇌, 뼈, 유방, 폐 및 연조직의 암 및 전립선암 중 하나 이상일 수 있다.

암은 임상적으로 이용가능한 삼산화비소 용액에 의한 치료가 현재 처방되거나 또는 삼산화비소 용액의 효능이 입증된 임의의 암일 수 있다.

일 구현예에서, 환자에서 림프종, 백혈병 또는 고형 종양은 표준 치료 방법에 난치성이거나 또는 백혈병 재발 사례이다.

사산화이비소는 단독으로 사용되거나, 또는 예를 들어, 면역치료제, 단일클론 항체, 화학치료제, 간암에서 멜라토닌 및 ATO 및 MDS에서 ATO + 소듐 페녹시부티레이트 및 발프로에이트와 같은 소분자, 방사능 보호제 (radioprotectant) 및 방사능 치료제와 같은, 매우 다양한 공지 치료학적 제제 등의, 추가적인 항암제와 조합하여 사용될 수 있다. 구체적으로, 사산화이비소의 경구 전달은, 비-제한적인 예로, 머스타드 화합물 (mustard compound), 니트로겐 머스타드, 클로람부실 (chlorambucil), 멜팔란 (melphalan), 사이클로포스파미드 (cyclophosphamide), 6-머캅토푸린, 6-티오구아닌, 시타라빈 (cytarabine), 5-플루오로우라실, 플록스우리딘 (floxuridine), 메토트렉세이트 (methotrexate), 빈크리스틴 (vincristine), 빈블라스틴 (vinblastine), 탁솔 (taxol), 에토포시드 (etoposide), 테미포시드 (temiposide), 닥티노마이신 (dactinomycin), 다우노루비신 (daunorubicin), 독소루비신, 블레오마이신 (bleomycin), 미토마이신 (mitomycin), 시스플라틴 (cisplatin), 카보플라틴 (carboplatin), 에스트라무스틴 포스페이트 (estramustine phosphate), 하이드록시우레아, BCNU, 프로카바진 (procarbazine), VM-26, 인터페론 및 ATRA (all-trans retinoic acid) 또는 기타 레티노이드 등의, 하나 이상의 공지된 항종양제를 투여하기 전, 투여하는 중에 또는 투여한 이후에, 이루어질 수 있다.

다양한 암 치료시 사산화이비소의 치료학적 투여량 및 투약 빈도는 암의 특성, 증상의 중증도 뿐만 아니라 개개 환자의 연령, 체중, 상태 및 반응에 따라 결정될 것이다. 중요한 것은, 이러한 투여가 표준 프로세스에 기초하여, 삼산화비소를 IV 전달하기 위한 현행 투약 요법의 지침에 따라 적절하게 결정할 수 있다는 것이다. 이는, 사산화이비소의 사용이 환자에게 삼산화비소 및 체내에서 이로부터 유래된 활성 종들에 대한 치료학적 생물학적 등가 (therapeutic bioequivalence)를 제공하는 실질적으로 보다 유익한 수단이라는 이해를 기반으로 한다. 수득되는 치료학적 효능과 그에 따른 치료 효과는, 삼산화비소를 이용한 암 치료에서 관찰되는 바와 실질적으로 동일할 것이다. 다양한 암 치료에 있어 삼산화비소의 사용 및 활성에 대한 연구들은 과학 및 의학 문헌들에서 자유롭게 입수할 수 있다. 따라서, 특정 암의 경우, IV 전달에 의해 임상적으로 이용가능한 삼산화비소에 대해 이미 개발된 투약 및 독성 프로토콜이 적용될 수 있다. 일 구현예에서, 유도 요법 (induction therapy)이 필요한 환자에게 전달하는 경우, 1일 투여량 0.05 내지 5.0 mg/kg/day가 적합할 수 있다. 바람직한 투여량은 약 0.15 mg/kg/day일 수 있다.

본 발명의 사산화이비소는, 용해된 삼산화비소의 IV 주사와 비교해, 이러한 경구 형태의 전달이 대략적으로 동일한 투여량의 비소 III 양이온을 24시간 동안 환자 체내에서 달성하지만, 경구 형태의 경우 최고 이온 농도가 주사하는 경우의 농도 수준에 도달하지 않는다는 이점을 가지며, 이는 약물 부반응, 특히 심장 합병증의 감소를 의미하는 것으로 일반적으로 인식된다는 점에서, 유익하다.

암 치료 중인 환자는 이러한 삼산화비소 요법이 필요한 인간일 것이다.

제2 및 제3 측면의 사산화이비소는 제1 측면에서 언급된 바와 동일하다. 사산화이비소는 제1 측면에 따른 약학적 조성물의 일부로서 투여될 수 있다. 바람직하게는, 사산화이비소는 NaHAs₂O₄이며, 조성물에 소정량의 중탄산나트륨 및/또는 탄산나트륨이 함께 포함된다. 이 고체 조성물은 이후 환자에게, 바람직하게는 조성물이 포함된 캡슐제 또는 정제의 형태로 경구 투여될 수 있다.

본 발명의 제5 측면은 소정량의 사산화이비소를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자에서 치료학적 유효량의 비소를 전달하는 방법에 관한 것이다.

적합하게는, 투여는 사산화이비소 고체 형태의 경구 투여이다. 사산화이비소는 제1 측면에 기술된 바와 동일할 수 있다.

제5 측면의 방법은 제1 측면에서 제4 측면에 기술된 임의의 구현예들에 따라 수행될 수 있다.

실험

사산화이비소 염의 제조 - NaHAs ₂ O ₄

다음과 같은 사산화이비소 염의 합성에서, 언급된 다양한 재료들의 양은 표 1에 기술된다. 모르타르와 같은 용기에 대한 언급은 당해 기술 분야의 당업자에게 합성 규모 측면에서 이해될 것이며, 이들 당업자에게는 합성 규모를 증가시키기에 적절한 더 큰 규모의 용기가 자명할 것이다.

적절한 크기의 모르타르에, 삼산화비소를 넣은 다음 순차적으로 수산화나트륨과 물을 교반하기에 적합한 양으로 투입하였다. 모르타르를 부드럽게 돌려 재료들을 충분히 혼합시키고, 재료들이 완전히 용해될 때까지 그대로 두었다. 모르타르와 내용물이 뜨거워질 것이다.

내용물이 완전히 용해되면, 탄산나트륨을 전부 모르타르에 넣는다. 가시적인 드라이 포켓 (dry pocket)이 생기지 않도록 탄산나트륨을 완전히 적신다. 실온으로 냉각되게 방치하며, 전형적으로 최소 1시간 소요된다. 그런 후, 탄산수소 나트륨 (중탄산나트륨)을 전부 스테인리스 스틸 트레이로 옮기고, 트레이에 유봉 및 모르타르의 냉각된 내용물을 붓고, 분배된 탄산수소 나트륨을 소량 사용해 모르타르를 씻어낸다. 스테인리스 스틸 트레이에서 탄산수소 나트륨 중의 냉각된 탄산나트륨/삼산화비소/수산화나트륨 혼합물을 분산시킨다.

제2 스테인리스 스틸 트레이 위에 2000 ㎛ 체를 설치한다. 벌크 물질을 체로 통과시킨다. 체에 임의 물질이 붙어 체의 구멍이 막히면, 체가 깨끗해질 때까지 벌크 물질을 반대로 통과시킨다 (구멍이 막힌 것은 국소적으로 과다-습식된 물질로 인한 것이므로, 벌크 물질을 통과시켜 블렌드 전체의 수분을 재-분배함으로써, 체를 막고 있는 물질의 수분량이 줄어들게 될 것이며, 이후 체를 통과하게 될 것이다). 이러한 작업은 체에서 물질들이 모두 제거될 때까지 반복할 수 있다.

제조된 젖은 물질을 스테인리스 스틸 트레이에서 폴리에틸렌 백으로 조심스럽게 이동시켜 무게를 측정하고, 물질의 습식 중량의 수율 (wet mass yield)을 계산한다. 수율은 바람직하게는 97% - 101%이어야 한다. LOD 변화%가 이전 무게 대비 <2%로 정의되는, 무게가 일정해질 때까지 건조시킨다. 분석 샘플은 일정한 중량 포인트에서 취하여야 한다. 분석 결과를 이용해 건조 종료 시점을 검증한다.

백을 열고, 젖은 물질을 양쪽 스테인리스 스틸 트레이에 균일하게 도포한다. 각 트레이를 40℃로 설정된 진공 오븐에 넣는다. 1차 무게 측정 전 최소 24시간 동안 850 mbar 이상의 진공을 적용하여 건조시킨다. 이후 각각의 무게 측정은 2시간 건조 간격으로 실시하여야 한다. 이후 무게 측정시 % LOD 변동이 없을 경우, 건조가 완료된 것으로 간주한다.

블렌더 드럼의 정상부에 355 ㎛ 체를 설치하고, 미리 건조시킨 물질을 체를 통과시켜 블렌더 드럼에서 수집한다. 체를 통과하지 못한 임의 물질은 유봉 및 모르타르를 사용해 355 ㎛ 체를 통과하는 입자로 분쇄하여야 한다. 물질들이 전부 체를 통과해 블렌더 드럼 안에 수집되면, 체를 제거하고, 최종 산물 NaHAs₂O₄는 백색 경질 젤라틴 캡슐제 안에 충진할 준비가 완료된 것이다.

이러한 과정은 필요에 따라 벌크 제조를 위해 규모를 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 표 2는 배치 생산을 위한 양을 나타낸다.

재료	캡슐화를 위한 정량 공식 (% w/w)	단위 공식
삼산화비소	1.89	5 mg
탄산나트륨	9.43	25 mg
탄산수소나트륨	87.17	231 mg
수산화나트륨	1.51	4 mg
총	100%	265 mg

표 1: 사산화이비소 염을 제조하기 위한 재료 및 양에 대한 마스터 식.

재료	캡슐화를 위한 정량 공식 (% w/w)	배치 크기 2887.6 g (2782.5 g 건조 블렌드)
삼산화비소	1.82	52.6
탄산나트륨	9.09	262.5
탄산수소나트륨	84.00	2425.6
수산화나트륨	1.45	41.9
수분 제공 (irrigation)용 물**	3.64	105.1
백색 경질 젤라틴 캡슐	캡슐 1*	10500
총 중량 (블렌드 단독) (H)		2782.5 g

표 2: 사산화이비소 염 NaHAs₂O₄를 제조하기 위한 물질과 양에 대한 배치 공식. * 제조 과정 중에 제거되는 수분 제공용 물; ** 필요한 캡슐의 수 = 블렌드의 총 중량 (g) / 명목 충전 중량 (nominal fill weight)(g).

2번의 개별 제조 공정을 상기한 절차로 수행하여, 1a 및 3으로 표시된 개별 NaHAs₂O₄ 제품 2개를 제조하였다 (재현성 보장). 또한, 이 절차를 2번의 개별 실험으로 반복 실시하였으며, 이 경우 탄산나트륨/삼산화비소/수산화나트륨 혼합물을 탄산수소 나트륨과 조합하는 단계를 실시하지 않는다는 것이 중요하다. 즉, 2번째 절차에서는 탄산수소 나트륨의 조합을 생략하며, 이러한 차이의 효과를 분석하였다. 이렇게 제조된 샘플 2개는 1b 및 2로 표시한다.

비소 염의 특징 규명

이들 제조한 샘플 (1a - 3)에서, 샘플과 대조군 간에 명확한 차이가 존재함을 확인하고, 상기한 절차가 삼산화비소에서 메타 아비산염이 아닌 새로운 종으로의 변환을 실제 달성함을 입증하기 위해, 기준 물질로서 메타 아비산 나트륨과 삼산화비소에 대한 특징을 규명하였다. 그래서, 샘플 6종, 즉 상업적으로 구입한 As₂O₃ 및 메타 아비산 소듐, 샘플 1a, 샘플 1b, 샘플 2 및 샘플 3을, 호주 싱크로트론의 분말 회절 빔라인 (Powder Diffraction Beamline)에서 싱크로트론 X선 분말 회절에 의해 분석하였다. 분석 목적은 샘플 1a, 샘플 1b, 샘플 2 및 샘플 3에서 제조된 산제의 상 조합 (phase assemblage)을 확인하기 위함이었다. 전체 샘플에서 수득한 데이타세트는 고 품질인 것으로 조사자에 의해 확인되었다. 분석하기 전에, 분말 샘플을 모르타르와 유봉으로 가볍게 분쇄하고, 별개의 0.3 mm 직경의 보로실리케이트 모세관에 충전하였다. 충전된 모세관을 개별 샘플 홀더에 각각 장착하였다.

호주 싱크로트론의 분말 회절 빔라인에서 X선 파장 1.07761(1) Å을 이용한 싱크로트론 X선 분말 회절에 의해, 각 샘플의 X선 회절 패턴을 수집하였다 [1]. 회절된 X선을 Mythen II 마이크로스트립 검출기 시스템으로 검출하였다 [2]. 각 샘플-충전된 모세관을 정렬하여, 회절기의 센터에 탑재하였다. 국립 표준 기술 위원회 (NIST, USA)로부터 제공받은 LaB6 660b 표준 기준 물질 희석물로부터 데이타를 수집하였다. 660b 데이타 세트의 리트벨트 정밀화 (Rietveld refinement)를 수행한 후, X선 파장 및 제로 오프셋 (zero offset)이 각각 1.07761(1) Å 및 -0.0017(1)Å로 결정되었다. 분말 평균 (powder averaging)을 극대화하기 위해, 모세관을 데이타 수집 중에 연속 회전시켰다. 데이타 수집 시간은 샘플 당 검출기 위치 당 10분이었다. 각 샘플에는 데이타 수집 시간 20분 (검출기 포지션 2곳)을 소모하였으며, 주위 압력 및 온도에서 데이타를 수집하였다. 수집한 회절 패턴을 인-하우스 소프트웨어 패키지 PDViPeR (v2.0)을 사용해 병합하였다. 소프트웨어 프로그램 HighScore (v4.0)을 ICDD PDF-4 데이타베이스와 연계 사용하여, 회절 데이타를 검토하고, 상 동일성 (phase identification)에 대한 검색/매칭 (matching)을 수행하였다.

병합한 싱크로트론 X선 분말 회절 데이타 섹션을 도 1-9에 나타낸다. 2θ에 따른 강도 데이타는 결정체의 구분되는 면간 거리 (interplanar d-spacing)를 나타내는 일련의 피크들을 나타낸다. 각 회절 데이타 패턴에서 백그라운드는 제하지 않았지만, 피크 강도 측정을 보조하기 위해 모델링하였다. HighScore 소프트웨어 프로그램에서 피크 검색 알고리즘을 사용해, 최대 60° 2θ에 존재하는 피크들을 동정하였다. 이들 피크 위치로, ICDD (International Centre for Diffraction Data) PDF-4 데이타베이스를 검색해 존재하는 상 (phase)들을 결정하는 작업을 보조하였다. 매우 낮은 회절기 제로 오프셋 (diffractometer zero offset)은 각 샘플로부터의 피크 위치들을 ICDD PDF-4 데이타베이스에서 기준 데이타와 직접 비교할 수 있게 해주었다.

분말 샘플 6종으로부터 수득된 X선 분말 회절 데이타는 우수한 신호 대 노이즈 특성을 나타내었으며, 양호한 각도 분해능 (angular resolution)을 나타내었다. 이러한 높은 데이타 품질은 존재하는 상들에 대한 식별력을 현저하게 개선한다.

도 1은 As₂O₃ 기준 샘플의 회절 패턴을 검색 매치 결과들과 겹쳐 도시한다. 삼산화비소에 대한 ICDD PD-4 기준 패턴 00-036-1490 [3]이 데이타와 양호한 일치성을 나타내었다. As₂O₃ 기준 샘플의 회절 패턴은 적색으로 표시된다. 녹색 선은 피팅된 백그라운드를 나타내며, 청색 마커는 PDF-4 기준 패턴 00-036-1490에서의 기준 피크 위치들을 표시한다. 수집 데이타와 기준 패턴 간의 양호한 일치성, 즉 겹침은, 메인 상이 As₂O₃라는 것을 의미한다. 불순물 피크는 관찰되지 않았다.

도 2는 메타-아비산 나트륨 기준 샘플의 회절 패턴과 검색/매치 결과를 보여준다. 그 결과, 하나 이상의 추가적인 불순물 상이 샘플에 존재함을 의미하는 매칭되지 않는 피크들이 존재하였지만, 데이타는 아비산 나트륨 (NaAsO₂)에 대한 ICDD PDF-4 기준 패턴 04-016-1771 [4]과 양호하게 일치하였다. 메타-아비산 나트륨 기준 샘플의 회절 패턴 중 일부를 6° - 28° 2θ에서 적색으로 나타낸다. 녹색 선은 피팅된 백그라운드이고, 청색 마커는 PDF-4 기준 패턴 04-016-1771의 기준 피크 위치를 표시한다. 수집된 데이타와 기준 패턴 간의 양호한 일치성은, 메탄-아비산 나트륨이 메인 상이라는 것을 의미한다.

도 3은 샘플 1a의 회절 데이타를 나타낸 것이다. 삽입도는 데이타 일부분에 대한 검색/매칭 결과들을 나타낸 것이다. 상 Na(HCO₃) 04-017-3645 [5] 및 Na₂CO₃.H2O 01-070-2148 [6]은 탄산나트륨 및 중탄산나트륨의 제조시 생길 가능성이 있는 잔류물로서 식별되었으며, 상 NaHAs₂O₄ 04-011-6938 [9]은 전술한 제조 방법의 결과로서 신규 합성된 성분으로서 식별되었다. 매칭되지 않는 피크 몇개가 관찰되었으며, 이는 하나 이상의 소수의 불순물 상이 존재한다는 것을 의미한다. 샘플 1a의 6° - 65° 2θ에서의 회절 패턴을 적색으로 나타낸다. 녹색 선은 피팅한 백그라운드를 나타낸다. 삽입도는 검색/매칭 결과가 표시된 데이타 일부를 나타낸 것이다. 각 색상의 선 그룹은 식별된 상의 존재를 나타낸다.

도 4는 샘플 3의 회절 패턴과 검색/매칭 결과를 나타낸 섹션을 도시한 것이다. 다시 말해, Na(HCO₃) 04-017-3645 [5]가 제조 잔류물로서 Na₂CO₃.H₂O 01-070-2148 [6]과 함께 관찰되었으며, NaHAs₂O₄ 04-011-6938 [9]이 주 성분으로서 식별되었으며, 이는 또 다시 상기 방법이 삼산화비소의 변환을 통해 사산화이비소 염을 제조하는 효과적인 합성 방법이라는 것을 검증해준다. 샘플 3의 회절 패턴의 일부를 6° - 29° 2θ 영역에서 적색으로 나타낸다. 식별된 개개 상들을 유색 선 그룹으로 표시한다. Na(HCO₃) (청색)이, Na₃H(CO₃)₂.2H₂O (녹색), Na₂CO₃.H₂O (분홍색) 및 NaHAs₂O₄ (노란색)와 함께 동정되었다.

도 5는 NaHAs₂O₄ 상 (ICDD 04-011-6938)의 피크 매치를 구체적으로 도시한 샘플 3의 8 - 17° 2θ에서의 X선 회절 패턴 확대도이고, 도 6은 샘플 3의 17 - 26° 2θ에서의 X선 회절 패턴 확대도로서, 이는 NaHAs₂O₄ 상 (ICDD 04-011-6938)에 대한 피크 매칭을 재차 입증해준다. NaHAs₂O₄ 상의 상대적인 피크 강도는 검색/매치 소프트웨어의 한계에 따라 제한적이다. 도 7은 NaHAs₂O₄ 상 (ICDD 04-011-6938)의 피크 매치를 구체적으로 도시한 샘플 1a의 8 - 15° 2θ에서의 X선 회절 패턴 확대도이다. NaHAs₂O₄ 상에 대한 상대적인 피크 강도는 검색/매치 소프트웨어의 한계에 따라 제한된다.

도 8은 샘플 1b의 회절 패턴 및 검색/매칭 결과 섹션을 도시한 것으로, 샘플 2종 중 하나는 탄산수소 나트륨을 사용하지 않고 제조하였다. 상 NaAsO₂ 04-016-1771 [4] 및 상 Na₂CO₃.H₂O 01-070-2148 [6]이 상당한 수준으로 존재하는 것으로 동정되었다. 상 Na₂CO₃ 00-019-1130 [8] 및 상 Na₆.₂₆(AsO₄)₂(OH)_0.26.24H₂O 04-011-1587 [10]은 낮은 수준으로 관찰되었다. 매칭되지 않는 피크들이 다수 관찰되었는데, 이는 하나 이상의 부가적인 불순물 상이 존재한다는 것을 의미한다. 샘플 1b의 회절 패턴 섹션을 5° - 18° 2θ에서 적색으로 나타낸다. 녹색 선은 피팅된 백그라운드를 나타낸다. 식별된 개별 상들은 유색 선 그룹으로 표시되며, NaAsO₂ (청색)과 Na₂CO₃.H₂O (녹색)은 높은 수준으로, Na₆.₂₆(AsO₄)₂(OH)_0.26(H₂O)₂₄ (분홍색)와 Na₂CO₃ (갈색)은 낮은 수준으로 관찰된다. 이는, 제조시 탄산수소 나트륨이 없으면 사산화이비소 NaHAs₂O₄가 형성되지 않는다는 것을 의미한다.

마지막으로, 도 9는 탄산수소 나트륨을 사용하지 않고 제조한 또 다른 샘플인 샘플 2의 회절 패턴과 검색/매칭 결과 섹션을 도시한 것이다. 주요 상 3종이 관찰되었다: Na₂CO₃.H₂O 01-070-2148 [6], NaAsO₂ 04-016-1771 [4] 및 Na₂CO₃ 00-019-1130 [8]. 하나 이상의 부가적인 불순물 상이 존재함을 의미하는 일치되지 않는 몇개의 피크들이 관찰되었다. 도 9는 샘플 2의 9° - 26° 2θ에서의 회절 패턴 섹션을 적색으로 나타낸다. 녹색 선은 피팅된 백그라운드이다. 식별된 개개 상들을 유색 선 그룹으로 표시하였으며, 주요 상 3종이 동정되었다: NaAsO₂ (녹색), Na₂CO₃.H₂O (밝은 청색) 및 Na₂CO₃ (청색). 샘플 2에서와 같이, 제조시 탄산수소 나트륨을 사용하지 않으면, 사산화이비소 NaHAs₂O₄가 형성되지 않는 것으로 검증되었다.

명확하게 하기 위해, 도 5-7은, 도 4 (샘플 3; 하위 각도 범위를 나타낸 도 5 및 상위 각도 범위를 나타낸 도 6으로, 그래프 2개) 및 도 3 (샘플 1a; 하위 각도 범위만 나타낸 도 7)의 분말 회절 프로파일의 "확대" 버전을 또한 도시한다. 상들을 강조 표시하기 위해 수직 범위 (vertical scale)를 크게 증가시켰다. 각 그래프에서 녹색/청색 수직 선들은, NaHAs₂O₄ 결정 구조와 일치하는 피크들의 예상 위치들을 (적색 트레이스 (red trace) 상에) 표시한다. 특히, 샘플 3 (도 5 및 6)의 경우, 이러한 상이 확실하게 존재하는 것으로 보이며; 녹색 선은 피크의 위치와 일치할 뿐만 아니라 이의 예상되는 상대적인 높이 역시 데이타와 일치한다. 완전히 다른 결정체 상이 NaHAs₂O₄로서 측정된 소수의 피크들 상당수와 매칭될 가능성은 거의 없다.

이러한 결과들은, 탄산수소 나트름과의 혼합을 포함하는 것이 중요한 상기한 방법에 따라, 사산화이비소 NaHAs₂O₄가 형성됨을 입증해준다. 이들 화합물은 일반적으로 잔류 탄산나트륨 및 탄산수소 나트륨과의 혼합물 형태로 생성되며, 따라서 젤라틴 캡슐에 충전되는 최종 조성물에 이들 화합물이 함유된다. 탄산나트륨 및 탄산수소 나트륨은 본원에 기술된 바와 같이 이점을 제공하며, NaHAs₂O₄는 치료학적 활성 비소 이온의 "활성형" 전달 형태이다.

용해 실험

본 출원인은 삼산화비소를 이용한 용해 비교 실험을 수행하였으며, 이는 WO 2016/119019로 공개된 PCT 출원에 기술되어 있으며, 이 PCT 출원의 내용은 원용에 의해 그 전체가 본 명세서에 포함된다. 간략하게는, 상대적으로 높은 pH에서의 용해 실험에서, 20분 후 삼산화비소 중 약 25% 내지 59%만 용해되었다. 0.1M NaOH를 사용한 경우에도 완전히 용해시키는데 15-20분이 소요되었다. 본 발명의 사산화이비소 화합물은 캡슐제의 내용물이 신속하게 위 유미즙 (chyme) 중에 더 잘 혼합되게 하는 대안적이고 보다 신속한 용해성 비소 화합물을 생성시키는 유익한 방식을 제공해준다.

인공 위액 (Simulated Gastric Solution)에서의 용해

2 g NaCl, 37% HCl 7 ml을 포함하는 인공 위액을 제조한 후 약 pH 1.2가 되도록 물을 최대 1 L 첨가하였다. NaHAs₂O₄를 포함하는 젤라틴 캡슐을 인공 위액 150 mL에 넣고, 37℃에서 교반하였다. 캡슐의 셸은 약 1분 이내에 용해되었고, NaHAs₂O₄ 내용물이 약 2분 이내에 완전히 용해되었다.

NaHAs₂O₄의 용해 실험을 2가지 pH에서 수행하였다. 먼저, 인공 위액 (pH 1.24)을 사용한 다음 pH 6.5의 거의 중성의 용액을 사용하였다. 캡슐을 넣기 전에, 용해 용액 150 ml을 37℃까지 가열하고, 용액에 든 회전 막대로 속도 2로 회전시켰다. 그런 후 적절한 캡슐을 첨가하였다. 일반적으로, 2분이 되기 전에, 양쪽 용매 매질에서, NaHAs₂O₄ 분말이 완전히 용해된 것으로 확인되었다. 그 결과는 아래 표 3에 나타낸다.

캡슐 샘플	캡슐의 총 중량 (mg)	pH	캡슐 개봉시까지의 소요 시간	분말의 용해 시간 (캡슐 개봉 시간 포함)
10mg	320	1.24	35초	1분 32초
10mg Rpt	325	1.24	40초	1분 45초
1mg	320	1.24	1분 4초	2분 5초
1mg Rpt	322	1.24	52초	1분 56초



10mg	327	6.5	55초	1분 45초
10mg Rpt	329	6.5	50초	1분 50초
1mg	320	6.5	50초	1분 38초
1mg Rpt	322	6.5	45초	1분 58초

표 3: NaHAs₂O₄의 용해 실험 결과.

본 발명의 한가지 장점은, 음식물이 없는 휴지기에 pH가 약 1인, 위 내용물 (유미즙)에서 사산화이비소 (바람직하게는 NaHAs₂O₄)의 매우 신속하고 완전한 용해를 보장한다는 것이다. 이는, 염이 아비산 (arsenous acid)을 형성하여, 소장에서의 흡수에 쉽게 이용될 수 있게 해줄 것이다. 만일 이러한 빠른 용해가 이루어지지 않고, 위 내용물이 약 pH 6인 소장으로 통과하게 되면, 비소 염은 용해될 가능성이 없으며, 따라서 일정 비율이 통과하여 변으로 배출될 것이다. 경구 전달용 고체 형태를 이용해 암 환자를 치료하는데 있어 핵심적인 요소는 액체 주사 형태와 거의 유사한 생물학적 등가성 (bioequivalence)을 24시간 동안 가져야 한다는 것이다. 위에서 완전한 용해를 달성하지 못하면, 이러한 목표를 달성할 수 없다는 것을 의미한다. 본 발명은, 매우 효과적인 방식으로 이러한 요건을 충족시키는 사산화비소 염을 제공해준다.

본 발명의 다양한 구현예들에 대한 상기 설명은 본 발명과 관련된 기술 분야의 당업자에게 설명하기 위한 목적으로 제공된다. 본 발명을 하나의 언급된 구현예로 한정 또는 제한하고자 하는 것은 아니다. 전술한 바와 같이, 상기 교시 내용과 관련된 기술 분야의 당업자라면 본 발명에 대한 수많은 대안 및 변형이 자명할 것이다. 따라서, 몇몇 대안적인 구현예들이 구체적으로 논의되어 있더라도, 당해 기술 분야의 당업자라면 또 다른 구현예들이 자명하거나 또는 비교적 쉽게 발전시킬 수 있을 것이다. 이에, 본 발명의 내용은 본원에 기술된 본 발명에 대한 모든 대안, 수정 및 변형뿐만 아니라 전술한 본 발명의 사상 및 범위에 속하는 그외 구현예들도 모두 포괄하는 것으로 의도된다.

본 발명의 첨부된 청구항과 전술한 설명에서, 언어 표현 또는 필연적인 암시로 인해 문맥 상 명확하게 달리 요구되는 경우를 제외하고는, 용어 "포함한다", 또는 이의 변형 형태, 예를 들어, "포함한다" 또는 "포함하는"은 포괄적인 의미로 사용되며, 즉, 언급된 내용의 존재를 명시하지만, 본 발명의 하나 이상의 구현예에서 다른 내용의 존재 또는 추가를 배제하는 것은 아니다.

Claims

사산화이비소 (diarsenic tetraoxide) 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 경구용 약학적 고체 조성물.
제1항에 있어서,
상기 사산화이비소가 알칼리 금속 및/또는 알칼리 토금속 사산화이비소인, 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 사산화이비소가 M이 적절한 원자가의 금속인 식 MHAs₂O₄의 화합물인, 조성물.
M이 적절한 원자가의 금속인 식 MHAs₂O₄의 사산화이비소; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 사산화이비소가 식 NaHAs₂O₄의 화합물인, 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
건조제, 붕해제 및 분산제 중 하나 이상을 더 포함하는, 조성물.
제6항에 있어서,
상기 건조제, 붕해제 또는 분산제가 바이카보네이트 및/또는 카보네이트 화합물인, 조성물.
제7항에 있어서,
상기 붕해제 또는 분산제가 소듐 바이카보네이트, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 칼슘 카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 바이카보네이트 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물이 정제, 과립제 또는 캡슐제 형태인, 조성물.
환자에게 사산화이비소를 경구 투여하여 암을 치료하는 단계를 포함하는, 환자에서의 암 치료 방법.
제10항에 있어서,
상기 사산화이비소가 고체 형태로 투여되는, 암 치료 방법.
제10항 또는 제11항에 있어서,
상기 암이 혈액 악성 암, 고형 종양 및 림프종으로부터 선택되는, 암 치료 방법.
제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 암이 급성 림프모구성 백혈병 (acute lymphoblastic leukaemia, ALL), 급성 림프모구성 B-세포 백혈병 (acute lymphoblastic B-cell leukaemia), 급성 림프모구성 T-세포 백혈병 (acute lymphoblastic T-cell leukaemia), 급성 골수모구성 백혈병 (acute myeloblastic leukaemia, AML), 급성 전골수성 백혈병 (acute promyelocytic leukaemia, APL), 급성 단핵구성 백혈병 (acute monoblastic leukaemia), 급성 적백혈병 (acute erythroleukemic leukaemia), 급성 거핵모구성 백혈병 (acute megakaryoblastic leukaemia), 급성 골수단핵구성 백혈병, 급성 미분화 백혈병 (acute undifferentiated leukaemia), 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 (MDS) 및 만성 림프성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 암 치료 방법.
제13항에 있어서,
상기 암이 급성 전골수성 백혈병 (APL)인, 암 치료 방법.
제14항에 있어서,
상기 암이 다발성 골수종인, 암 치료 방법.
제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 사산화이비소가 병용 요법 (combination therapy)의 일부로서 투여되는, 암 치료 방법.
제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 사산화이비소가 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물의 성분으로서 투여되는, 암 치료 방법.
환자에서 암 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 사산화이비소의 용도.
제18항에 있어서,
상기 사산화이비소가 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따라 정의되는, 용도.
제18항 또는 제19항에 있어서,
제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따라 정의되는, 용도.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따라 정의되는 사산화이비소를 적량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에게 치료학적 유효량의 비소 이온을 전달하는 방법.
제21항에 있어서,
상기 비소 이온이 전술한 청구항들 중 어느 한 항에 따라 전달되는, 방법.