BR112017016252B1 - Composição farmacêutica e processo de produção de carbonato e/ou bicarbonato arsênico - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E PROCESSO DE PRODUÇÃO DE CARBONATO E/OU BICARBONATO ARSÊNICO. É fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto de carbonato e/ou bicarbonato arsênico altamente solúvel que é útil no tratamento de uma série de cânceres, incluindo leucemia promielocítica aguda. O sal de carbonato e/ou bicarbonato arsênico age como forma de administração bioequivalente aprimorada sólida e, por isso, administrável por via oral, de soluções de trióxido arsênico IV.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se aos campos de formulação farmacêutica e tratamento médico de cânceres. Mais especificamente, a presente invenção refere-se a composições que contêm arsênio e seu uso no tratamento de certos cânceres.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] Nenhuma referência ao estado da técnica no presente deve ser interpretada como admissão de que esse estado da técnica constitui conhecimento geral comum na Austrália ou outras partes do mundo.

[0003] A leucemia promielocítica aguda (APL) é uma doença rara, que representa 10-15% de todas as leucemias mielogênicas agudas em adultos. APL é caracterizada pelo acúmulo de precursores hemopoiéticos clonais em estágios específicos de desenvolvimento. APL é classificada no esquema morfológico francês-americano-britânico (FAB) como subtipo M3 de leucemia mieloide aguda (AML). A morfologia da medula óssea é caracterizada por mais de 30% de surtos e pró-mielócitos anormais; múltiplos corpos de Auer, granulação pesada que obscurece o citoplasma basofílico e forte citoquímica positiva.

[0004] A doença envolve translocação equilibrada que envolve os cromossomos 15 e 17 (t15:17), embora variantes excessivamente raras dessa leucemia exibam translocações equilibradas dos cromossomos 11/17 e 5/17. Como resultado dessas translocações, surtos de APL sintetizam invariavelmente formas de fusão aberrantes do receptor retinoico do tipo alfa, PML-RARα no caso de t15:17, PLZF-RARα e NPMRARα no caso de t11:17 e t5:17, respectivamente. Além disso, o ponto de parada da translocação cromossômica t15:17 é heterogêneo, gerando pelo menos três tipos moleculares de proteínas de fusão de PML-RARα. Considera-se que a proteína de fusão de PML-RARα possui papel importante na patogênese de APL, causando bloco de maturação no estágio promielocítico da diferenciação de mieloides. Esses defeitos moleculares permitem a classificação de pacientes com APL em duas categorias: sensível a ácido totalmente trans-retinoico (ATRA) e resistente a ATRA. Pacientes com as translocações t15:17 e t5:17 são sensíveis a ATRA e aqueles com a translocação t11:17 são resistentes. Dentre outras ações, essa proteína mutante desagrega domínios congênicos de PML (PODs), que são corpos nucleares esféricos que são fixados à matriz nuclear. Também se acredita que essa desorganização dos PODs desempenhe papel fundamental na patogênese de APL, causando inibição dos mecanismos de apoptose. A translocação t(15;17) pode ser evidenciada com reação em cadeia de polimerase-transcriptase reversa (PCR RT) utilizando oligonucleotídeos PML e RARα específicos. Dependendo do método de PCR RT utilizado, o seu nível de sensibilidade pode variar de 1/104 a 1/106 células.

[0005] O tratamento de pacientes recém-diagnosticados com APL consiste em duas fases: uma fase de indução para atingir remissão (definida pela liberação da medula óssea) e, em seguida, um conjunto de ciclos de consolidação e manutenção.

[0006] Ácido totalmente trans-retinoico (ATRA) acoplado à quimioterapia de antrociclina (CT) (idarubicina; Blood, vol. 120, n° 8) foi considerado tratamento de primeira linha padrão para APL, embora dados recentes de Iland et al (2012) que resumem o estudo do Grupo Australiano de Linfoma e Leucemia (ALLG) sugiram que, em terapia de primeira linha, ATRA mais CT, acoplado a trióxido arsênico IV, podem fornecer protocolo de tratamento mais eficaz. Trióxido arsênico já havia sido estabelecido como terapia eficaz para pacientes em ambiente de terceira linha e esses resultados recentes do estudo de ALLG destacam adicionalmente o valor de trióxido arsênico como tratamento eficaz de APL.

[0007] Embora trióxido arsênico (As2O3) seja um veneno bem conhecido, ele se encontra em uso médico há muito tempo. Em 1865, compostos de arsênio (frequentemente denominados Solução de Fowler, que é uma solução que contém 1% de arsenito de potássio (KAsO2)) já era descrito para o tratamento de leucemia mielogênica crônica. Devido à sua toxicidade crônica, esse tratamento foi substituído pelo agente quimioterapêutico sulfonato de alquila não específico bussulfan em meados do Século XX. Após seleção clínica em larga escala, foram identificados efeitos terapêuticos em alguns cânceres humanos, como leucemia, carcinoma do esôfago e linfoma.

[0008] Existem agora diversos tratamentos de APL disponíveis comercialmente que empregam trióxido arsênico como ingrediente ativo na forma de infusão intravenosa estéril, em que o tratamento ocorre por meio de diluição da solução intravenosa concentrada de 10 mg/ml de trióxido arsênico em um saco de infusão que contém glicose ou solução salina estéril e o paciente recebe a droga administrada por meio de infusão lenta.

[0009] Formulações intravenosas estéreis de trióxido arsênico e seu uso no tratamento de diversos tipos de leucemias são descritas na Patente Norte-Americana n° 7.879.364 e em WO 2004/032822. Como trióxido arsênico é apenas escassamente solúvel em água sob pH ácido ou fisiológico, esses documentos descrevem a solubilização de trióxido arsênico em uma solução aquosa sob alto pH, tal como pH de mais de 12. Para auxiliar na dissolução de todo o trióxido arsênico e atingir uma solução transparente, recomenda-se agitação e aquecimento. A solução fornecida desta forma é básica demais para ser útil como composição farmacêutica e, por isso, essa solução é diluída em primeiro lugar em água, tal como até concentração de cerca de 1 mg/ml, pH 12. A solução de trióxido arsênico é ajustada em seguida com ácido clorídrico com agitação constante até que o pH seja de 8,0 a 8,5. Os inventores da Patente Norte-Americana n° 7.879.364 indicam que ácido clorídrico altamente concentrado não é apropriado por causar precipitação. A solução de trióxido arsênico parcialmente neutralizada é esterilizada e embalada em seguida.

[0010] A formulação intravenosa estéril possui uma série de desvantagens. Em primeiro lugar, ela deve ser preparada (normalmente por meio de laboratórios de combinação de hospitais) por meio de adição asséptica da solução de 1 mg/ml em um saco de infusão estéril. Em segundo lugar, a forma de fornecimento é a lenta infusão do saco intravenoso diluído, de forma que o paciente deve passar várias horas no hospital em uma quantidade considerável de ocasiões durante as fases de indução e manutenção do tratamento ao longo de um período de cerca de quatro a seis meses. Este é um encargo considerável para os pacientes, suas famílias, os recursos do hospital e o tempo dos profissionais médicos.

[0011] Existe, portanto, a necessidade de formulações aprimoradas para fornecer substâncias de arsênio ativas úteis no tratamento de uma série de formas de câncer.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

[0012] Segundo primeiro aspecto da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um carbonato arsênico e/ou bicarbonato arsênico e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0013] Adequadamente, a composição farmacêutica compreende o carbonato e/ou bicarbonato arsênico em forma sólida.

[0014] Preferencialmente, o carbonato e/ou bicarbonato arsênico é um carbonato ou bicarbonato arsênico (III).

[0015] Em certas realizações, o carbonato e/ou bicarbonato arsênico pode ser carbonato e/ou bicarbonato arsênico de metal alcalino e/ou metal alcalino-terroso.

[0016] Em uma realização preferida, o carbonato e/ou bicarbonato arsênico pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em carbonato e/ou bicarbonato arsênico de sódio, carbonato e/ou bicarbonato arsênico de potássio e carbonato e/ou bicarbonato arsênico de cálcio.

[0017] Preferencialmente, o carbonato e/ou bicarbonato arsênico é carbonato e/ou bicarbonato arsênico de sódio e, de maior preferência, carbonato ou bicarbonato arsênico (III) de sódio.

[0018] Em uma realização, o carbonato ou bicarbonato arsênico (III) pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em NaAs(OH)2CO3, As2(CO3)3, As(HCO3)3, Na2As(OH)3CO3, NaAs(CO3)2, Na3As(CO3)3, NaAs(HCO3)4, Na2As(HCO3)5, Na3As(HCO3)6 e análogos próximos em que o sódio nas fórmulas apresentadas é substituído por outro contraíon.

[0019] O contraíon pode ser selecionado a partir de sódio, potássio, cálcio e amônio.

[0020] Preferencialmente, o carbonato e/ou bicarbonato arsênico é um sal ou composto de carbonato arsênico.

[0021] Conforme segundo aspecto da presente invenção, é fornecido um método de tratamento de câncer em pacientes, que inclui a etapa de administração oral de carbonato e/ou bicarbonato arsênico ao paciente, de forma a tratar o câncer.

[0022] Um terceiro aspecto da presente invenção reside em carbonato e/ou bicarbonato arsênico para uso no tratamento de câncer em pacientes.

[0023] Em certas realizações dos segundo e terceiro aspectos, o carbonato e/ou bicarbonato arsênico é administrado em forma sólida.

[0024] Com relação aos segundo e terceiro aspectos, em uma realização, o câncer é malignidade hematológica. Em uma realização, o câncer é leucemia, mieloma múltiplo, tumor sólido ou linfoma.

[0025] Preferencialmente, o câncer é leucemia promielocítica aguda (APL).

[0026] O carbonato e/ou bicarbonato arsênico, dos segundo e terceiro aspectos, pode ser conforme descrito para o primeiro aspecto. O carbonato e/ou bicarbonato arsênico pode ser administrado como parte da composição farmacêutica do primeiro aspecto.

[0027] Segundo quarto aspecto da presente invenção, é fornecido um processo de produção de carbonato e/ou bicarbonato arsênico em forma sólida para fornecimento oral a pacientes necessitados de terapia de câncer, que inclui as etapas de: a. solubilização de trióxido arsênico em solução fortemente básica; b. contato da solução fortemente básica com um composto de carbonato e/ou bicarbonato; e c. remoção do solvente da solução fortemente básica que contém o composto de carbonato e/ou bicarbonato arsênico dissolvido; de forma a produzir o carbonato e/ou bicarbonato arsênico em forma sólida.

[0028] A solução fortemente básica pode ser uma solução com pelo menos pH 10, preferencialmente pelo menos pH 11, de maior preferência pelo menos pH 12 e, de preferência ainda maior, cerca de pH 13.

[0029] A solução fortemente básica pode ser uma solução de hidróxido de metal alcalino e/ou metal alcalino-terroso ou hidróxido de amônio.

[0030] Quinto aspecto da presente invenção refere-se a um carbonato e/ou bicarbonato arsênico em forma sólida, quando produzido por meio do processo de acordo com o quarto aspecto.

[0031] Sexto aspecto da presente invenção refere-se a um método de fornecimento de quantidade terapeuticamente eficaz de arsênio a um paciente, que inclui a etapa de administração ao paciente de quantidade apropriada de um carbonato e/ou bicarbonato arsênico.

[0032] Adequadamente, a administração é administração oral de uma forma sólida de carbonato e/ou bicarbonato arsênico.

[0033] O método de acordo com o sexto aspecto pode incluir qualquer uma das realizações descritas para os primeiro a quinto aspectos.

[0034] As diversas características e realizações da presente invenção, indicadas em seções individuais acima, aplicam-se, conforme apropriado, a outras seções, mutatis mutandis. Consequentemente, as características especificadas em uma seção podem ser combinadas com características especificadas em outras seções, conforme apropriado.

[0035] Características e vantagens adicionais da presente invenção tornar-se-ão evidentes a partir da descrição detalhada a seguir.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0036] Para que a presente invenção possa ser mais facilmente compreendida e colocada em efeito prático, serão agora descritas realizações preferidas como forma de exemplo, com referência às figuras anexas, nas quais: - a Fig. 1 é varredura de espectroscopia fotoeletrônica de raio X (XPS) de carbonato arsênico AC01 como carbonato arsênico (III) de acordo com a presente invenção; e - a Fig. 2 é uma série de imagens em alta resolução dos principais picos observados na Fig. 1.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0037] A presente invenção baseia-se, ao menos em parte, na compreensão de que problemas com a baixa solubilidade em água de trióxido arsênico e a extrema dificuldade de dissolução de trióxido arsênico em qualquer solução que não seja muito básica poderão ser superados pela formação de um sal de carbonato e/ou bicarbonato arsênico muito mais solúvel (preferencialmente, carbonato e/ou bicarbonato arsênico III) antes do seu fornecimento ao paciente. A solução típica para a questão de solubilidade tem sido a dissolução do trióxido arsênico em uma solução de hidróxido de sódio e, em seguida, ajuste do pH dessa solução para pH 6 a 8, para que seja mais apropriado para fornecimento a pacientes em forma líquida. Sempre se evitou o uso de ácido concentrado devido a preocupações com a precipitação do trióxido arsênico da solução.

[0038] O inventor do presente descobriu, surpreendentemente, que, quando uma solução de trióxido arsênico em hidróxido de sódio é seca com um composto de carbonato ou bicarbonato, forma-se um carbonato ou bicarbonato arsênico (III) que pode ser dissolvido com muita rapidez em seguida no ácido estomacal, sem precipitação do trióxido arsênico dissolvido. Isso vai contra a sabedoria convencional, que ensina que os sucos gástricos fortemente ácidos deveriam causar precipitação de trióxido arsênico da solução quase imediatamente após a dissolução do sal. Essa descoberta permite o fornecimento oral de um íon arsênico III como trióxido arsênico eficaz, equivalente ao produto IV estéril em forma sólida conveniente que pode ser fabricada na forma de pastilha, supositório, grânulo ou, preferencialmente, cápsula. Vem se sentido há tempos a necessidade dessa opção de fornecimento, pois ela pode reduzir em muito o período de tempo que o paciente necessita passar no hospital, particularmente durante a fase de manutenção do tratamento. Esta é uma melhoria para o paciente e economia de custo substancial em termos de recursos hospitalares.

[0039] Até aqui, foram realizadas diversas tentativas bem documentadas ao longo de um período de tempo para encontrar uma forma sólida de trióxido arsênico que pudesse ser fornecida oralmente. O uso de sal e/ou micronização de partículas, agentes umectantes ou tensoativos, dispersantes fortes tais como ácido cítrico e outras abordagens foi tentado, sem sucesso.

[0040] Um obstáculo adicional para o uso de forma oral sólida de trióxido arsênico é o fato de que, para atingir biodisponibilidade aceitável, o trióxido arsênico deve ser dissolvido no estômago em menos de cerca de vinte minutos e, preferencialmente, menos de cerca de dez minutos. Isso ocorre porque a absorção do íon arsênico III de trióxido arsênico ocorre na parte distante do intestino delgado e ocorre esvaziamento gástrico, em um estômago que contém cerca de 250 ml de líquido, em pouco mais de 23 minutos. O pH dos sucos gástricos em estômago vazio seria de cerca de pH 1 a 2 e, por isso, é fortemente ácido. Durante a descarga para o intestino delgado distante, o pH aumenta para pH > 6 e, portanto, a dissolução de qualquer sal sólido não dissolvido pode ser lenta ou retardada.

[0041] Isso significa que qualquer forma de fornecimento oral de trióxido arsênico deve ser solúvel sob pH 1 a 2, com espaço máximo de tempo de vinte minutos, de preferência significativamente menos, para garantir o fornecimento completo da dose de trióxido arsênico solubilizado de forma oportuna e previsível. Esse espaço de tempo de dissolução não pode ser atendido com o uso de trióxido arsênico sólido, que é apenas levemente solúvel sob pH neutro e, embora seja considerado mais solúvel sob pH ácido, descobriu- se que ainda é um processo muito lento, mesmo in vitro, com forte agitação sob pH baixo (vide o capítulo experimental mais adiante). A descoberta do inventor de que carbonato e/ou bicarbonato arsênico seco seria completamente dissolvido em sucos gástricos no espaço de tempo de vinte minutos, entretanto, permitiu que esse desafio fosse abordado com sucesso, fornecendo ainda os três cátions arsênicos ativos desejados que são fornecidos por via intravenosa. É ainda mais surpreendente a demonstração de que, em uma realização, a dissolução completa em sucos gástricos ocorre em menos de trinta segundos. Esse espaço de tempo extremamente curto não pode ser atingido, mesmo com formas de sal sólido dos meta sais solúveis de arsênio, tais como meta arsenitos de sódio ou potássio.

[0042] De forma importante, a natureza fortemente alcalina do sal de carbonato ou bicarbonato arsênico (III) causa formação de bolhas muito rápida e efervescência turbulenta, causando dissolução do pó e dispersão do sal, como cátion arsênico (III), no ácido do fluido gástrico. A reação é muito rápida, como é exibido no capítulo experimental. É importante observar que, em comparação com um sal como meta arsenito de sódio, que também se dissolverá, embora mais lentamente conforme exibido no capítulo experimental, a reação ácida forte/alcalina forte causa um efeito de formação de bolhas e efervescente turbulenta, em que essa efervescência auxilia na mistura do íon arsênico no fluido gástrico.

[0043] Adicionalmente ao acima, o sal de carbonato e/ou bicarbonato arsênico em uma composição para administração oral possui duas vantagens principais sobre outros sais arsênicos, tais como meta arsenito de sódio, incluindo: (i) dissolução significativamente mais rápida nas condições ácidas do estômago (ou mesmo sob pH neutro); e (ii) efervescência de borbulhamento explosiva do carbonato e/ou bicarbonato arsênico sólido mas altamente alcalino causa rápida mistura e dispersão no estômago. A efervescência é uma característica importante, pois os seus efeitos indicam uma mistura vantajosa no estômago, que é rapidamente esvaziado em seguida no intestino delgado distante, onde o ambiente sob pH mais alto limitará a solubilidade se o sal de arsênio não houver sido satisfatoriamente dissolvido e misturado. A mistura resultante no corpo é o cátion de arsênio III ativo, um cátion de sódio (caso seja empregado um sal de sódio), dióxido de carbono e ácido carbônico, todos os quais imitam o efeito de recebimento de injeção de trióxido arsênico previamente dissolvido alcalino. Essencialmente, isso significa que a dose de cátion arsênico III fornecida por meio do método de acordo com a presente invenção é a mesma se o paciente recebesse uma dose intravenosa equivalente de trióxido arsênico e, portanto, o efeito terapêutico sobre cânceres e outros processos de doenças é previsível, com base na eficácia já conhecida de tratamento com trióxido arsênico.

[0044] No presente pedido de patente, adjetivos como primeiro e segundo, esquerdo e direito, frontal e traseiro, superior e inferior etc. são utilizados unicamente para definir um elemento ou etapa de método de outro elemento ou etapa de método, sem necessariamente exigir uma posição relativa ou sequência específica que é descrita pelos adjetivos.

[0045] A menos que definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos utilizados no presente possuem o mesmo significado comumente compreendido pelos técnicos comuns no assunto ao qual pertence a presente invenção.

[0046] O termo “dispersante”, da forma utilizada no presente, designa um agente que aumenta a separação de partículas do carbonato ou bicarbonato arsênico entre si e, portanto, auxilia no aumento da velocidade de dissolução daquele sal nos sucos estomacais do paciente.

[0047] O termo “tratamento”, da forma utilizada no presente com relação aos vários cânceres tratados pelo carbonato ou bicarbonato arsênico, indica que a doença e os sintomas associados à doença são aliviados, reduzidos, curados ou colocados em estado de remissão.

[0048] Segundo primeiro aspecto da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um carbonato e/ou bicarbonato arsênico e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0049] Adequadamente, a composição farmacêutica compreende o carbonato e/ou bicarbonato arsênico em forma sólida.

[0050] Preferencialmente, o carbonato e/ou bicarbonato arsênico é um carbonato ou bicarbonato arsênico (III).

[0051] Em certas realizações, o carbonato e/ou bicarbonato arsênico pode ser um carbonato e/ou bicarbonato arsênico de metal alcalino e/ou metal alcalino-terroso. Em uma realização preferida, o carbonato e/ou bicarbonato arsênico pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em carbonato e/ou bicarbonato arsênico de sódio, carbonato e/ou bicarbonato arsênico de potássio e carbonato e/ou bicarbonato arsênico de cálcio.

[0052] Preferencialmente, o carbonato e/ou bicarbonato arsênico é um carbonato e/ou bicarbonato arsênico de sódio e, de maior preferência, carbonato ou bicarbonato arsênico (III) de sódio.

[0053] Os íons de carbonato e/ou bicarbonato arsênico que podem fazer parte do sal de carbonato e/ou bicarbonato arsênico são As(CO3)2-, As(CO3)(OH)2-, As(CO3)2(OH)2-, As(CO3)+As(OH)2CO3- e As(OH)3(HCO3-)2.

[0054] Estes podem ser combinados com um contraíon que pode ser selecionado a partir de sódio, potássio, cálcio e amônio.

[0055] Em uma realização, o carbonato ou bicarbonato arsênico (III) pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em NaAs(OH)2CO3, As2(CO3)3, As(HCO3)3, Na2As(OH)3CO3, NaAs(CO3)2, Na3As(CO3)3, NaAs(HCO3)4, Na2As(HCO3)5, Na3As(HCO3)6 e análogos próximos, em que o sódio nas fórmulas apresentadas é substituído por outro contraíon.

[0056] O contraíon pode ser selecionado a partir de sódio, potássio, cálcio e amônio.

[0057] O carbonato e/ou bicarbonato arsênico pode ser um sal formado por meio da dissolução de trióxido arsênico em uma solução de hidróxido de metal alcalino e/ou metal alcalino-terroso, que reagiu com um composto de carbonato ou bicarbonato. Sabe-se que trióxido arsênico é somente solúvel em soluções aquosas sob alto pH, tal como acima de pH 12, de forma que apenas soluções de bases fortes como as formadas por hidróxidos de metais alcalinos e/ou metais alcalino-terrosos podem ser apropriadas. Potencialmente, entretanto, qualquer base forte, tal como hidróxido de amônio, pode ser utilizada para dissolver o trióxido arsênico e, portanto, ser apropriada.

[0058] Em uma realização, o hidróxido de metal alcalino e/ou metal alcalino-terroso pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de lítio, hidróxido de rubídio, hidróxido de estrôncio, hidróxido de bário e hidróxido de césio. Sabe-se que todos esses hidróxidos formam soluções aquosas fortemente básicas. Devido à natureza do contraíon, alguns desses hidróxidos podem ser menos favorecidos que outros. Alguns sais de lítio, por exemplo, podem ser fisiologicamente de menor preferência. O uso de hidróxido de sódio para formar a solução fortemente básica na qual é dissolvido o trióxido arsênico é particularmente preferido devido ao uso clínico atual de uma solução com pH ajustado de hidróxido de sódio que contém trióxido arsênico para fornecimento por via intravenosa. Isso demonstrou que o uso intravenoso de uma solução de hidróxido de sódio de trióxido arsênico é seguro, dentro dos graus conhecidos de toxicidade de arsênio, e eficaz no tratamento de câncer.

[0059] Em outra realização, o hidróxido pode ser hidróxido de amônio.

[0060] A composição pode compreender adicionalmente um agente secante, desintegrante ou dispersante. O agente secante, desintegrante ou dispersante pode ser efervescente. Em uma realização, o agente secante, desintegrante ou dispersante é um bicarbonato e/ou carbonato. Adequadamente, o desintegrante ou dispersante é selecionado a partir do grupo que consiste em bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio e bicarbonato de magnésio.

[0061] O desintegrante ou dispersante contribui com a rápida dissolução do carbonato e/ou bicarbonato arsênico nos sucos gástricos. O uso de dispersante ou desintegrante efervescente, tal como os bicarbonatos ou carbonatos de metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, é particularmente eficaz mediante contato dos sucos gástricos, pois existe reação efervescente imediata e turbulenta, que age para separar eficientemente as partículas do carbonato e/ou carbonato arsênico para colocá-las em forma iônica solubilizada.

[0062] A composição pode apresentar-se na forma de pastilhas, supositórios, grânulos ou cápsulas. Qualquer veículo farmacologicamente aceitável para o carbonato e/ou bicarbonato arsênico pode ser aceitável, desde que não interaja com o carbonato e/ou bicarbonato arsênico e não impeça a dissolução no estômago. As cápsulas que são atualmente utilizadas para o fornecimento de ativos ao estômago para rápida dissolução são consideradas particularmente apropriadas para uso com a composição do presente, ainda mais porque o paciente ou o assistente de saúde não entrará em contato direto com o composto arsênico durante a manipulação. A composição pode apresentar-se na forma de pó ou grânulos no interior da pastilha ou cápsula. Dependendo do método de secagem do solvente para formar o carbonato e/ou bicarbonato arsênico, podem até ser fornecidos sais cristalinos. O sólido formado pode ser adicionalmente pulverizado, micronizado ou sofrer outro tratamento físico similar para reduzir o tamanho de partículas, se necessário para fornecer dissolução ainda mais rápida.

[0063] O excipiente pode ser qualquer excipiente farmaceuticamente aceitável apropriado.

[0064] Em uma realização, o agente secante, desintegrante e o excipiente podem ser um único.

[0065] Conforme segundo aspecto da presente invenção, é fornecido um método de tratamento de câncer em pacientes, que inclui a etapa de administração oral de carbonato e/ou bicarbonato arsênico ao paciente, de forma a tratar o câncer.

[0066] Terceiro aspecto da presente invenção refere-se em carbonato e/ou bicarbonato arsênico para uso no tratamento de câncer em pacientes.

[0067] Em certas realizações dos segundo e terceiro aspectos, o carbonato e/ou bicarbonato arsênico é administrado em forma sólida.

[0068] Com relação aos segundo e terceiro aspectos, em uma realização, o câncer é malignidade hematológica. Em uma realização, o câncer é leucemia, mieloma múltiplo, tumor sólido ou linfoma.

[0069] O câncer pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basais, tumores de melanoma do revestimento epitelial de glândulas ou dutos, adenocarcinoma, carcinoma papilar, tumores de adenocarcinoma papilar do fígado e trato biliar, tumores de carcinoma hepatocelular do trato gastrointestinal, carcinoma de células escamosas do esôfago, adenocarcinoma do esôfago, carcinoma colorretal (câncer do cólon), carcinoma gástrico (câncer do estômago), tumores do trato respiratório, carcinoma broncogênico, carcinoma das células pequenas, tumores de carcinoma de células grandes do trato urogenital, carcinomas das células de transição da bexiga, carcinoma das células escamosas da bexiga, carcinoma da próstata, carcinoma do colo do útero, glóbulos sanguíneos e células relacionadas (leucemias), leucemia linfocítica aguda e crônica, policitemia vera, cânceres de tecido linfoide, linfomas malignos, incluindo linfoma de Hodgkin e linfoma não de Hodgkin, linfoma folicular, linfoma difuso, linfoma linfocítico pequeno, linfoma de células grandes, linfoma linfoblástico, mieloma múltiplo, tumores de tecido conectivo, câncer de osteossarcoma ósseo, tumores do sistema nervoso, neuroblastoma, retinoblastoma, glioblastoma, tumores de oligodendroglioma associados a vírus oncogênicos, linfoma de Burkitt, linfomas de células b em indivíduos imunocompreendidos, carcinoma nasofaríngeo e carcinoma hepatocelular de vírus da hepatite B.

[0070] Quando o câncer é leucemia, ele pode ser uma forma selecionada a partir do grupo que consiste em leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia de células B linfoblástica aguda, leucemia de células T linfoblástica aguda, leucemia mieloblástica aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia monoblástica aguda, leucemia eritroleucêmica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia não diferenciada aguda, leucemia mielocítica crônica e leucemia linfocítica crônica.

[0071] Preferencialmente, o câncer é leucemia promielocítica aguda (APL).

[0072] Quando o câncer é um tumor sólido, ele pode ser um ou mais dentre câncer do trato digestivo, esôfago, fígado, estômago, cólon, pele, cérebro, osso, mama, pulmão e tecidos moles, incluindo, mas sem limitações, diversos sarcomas e câncer da próstata.

[0073] O câncer pode ser qualquer câncer que seja atualmente indicado para tratamento por soluções de trióxido arsênico clinicamente disponíveis ou contra as quais se demonstrou que trióxido arsênico apresenta eficácia. Em uma realização, o linfoma, leucemia ou tumor sólido no paciente é refratário a métodos padrão de tratamento ou é um caso retardado de leucemia.

[0074] O carbonato e/ou bicarbonato arsênico pode ser utilizado isoladamente ou em combinação com um agente anticâncer adicional, incluindo ampla variedade de agentes terapêuticos conhecidos, tais como imunoterapêuticos, anticorpos monoclonais, quimioterapêuticos, radioprotetores e radioterapêuticos. Particularmente, o fornecimento oral do carbonato e/ou bicarbonato arsênico pode ocorrer antes, durante ou após a administração de um ou mais agentes antitumorais conhecidos, incluindo, mas sem limitações, compostos de mostarda, mostarda de nitrogênio, clorambucil, melfalan, ciclofosfamida, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, citarabina, 5-fluorouracil, floxuridina, metotrexato, vincristina, vinblastina, taxol, etoposida, temiposida, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, bleomicina, mitomicina, cisplatina, carboplatina, fosfato de estramustina, hidroxiureia, BCNU, procarbazina, VM-26, interferonas e ácido retinoico totalmente trans (ATRA) ou outros retinoides.

[0075] A dose terapêutica e a frequência de dosagem do carbonato e/ou bicarbonato arsênico no tratamento de vários cânceres dependerão da natureza do câncer, da severidade da condição, bem como idade, peso do corpo, condição e reação do paciente individual. De forma importante, essa dosagem pode ser convenientemente decidida com base em processos padrão e seguindo as orientações de regimes de dosagem atuais para administração IV de trióxido arsênico. Isso se baseia na compreensão de que o uso atual de carbonato e/ou bicarbonato arsênico é eficientemente um meio mais conveniente de fornecimento a pacientes de bioequivalência terapêutica de trióxido arsênico e da substância ativa dele derivada no corpo. O efeito terapêutico obtido e, portanto, a eficácia do tratamento serão substancialmente conforme observado para o tratamento de cânceres utilizando trióxido arsênico. Estudos do uso e atividade de trióxido arsênico no tratamento de uma série de cânceres são livremente disponíveis na literatura médica e científica. Para cânceres específicos, podem ser utilizados, portanto, os protocolos de toxicidade e dosagem já desenvolvidos para trióxido arsênico clinicamente disponível por meio de administração intravenosa. Em uma realização, dose diária de 0,05 a 5,0 mg/kg/dia pode ser apropriada para fornecimento a pacientes que necessitam de terapia de indução. Dose preferida pode ser de cerca de 0,15 mg/kg/dia.

[0076] O paciente sendo tratado para o câncer será ser humano necessitado dessa terapia com trióxido arsênico.

[0077] O carbonato e/ou bicarbonato arsênico dos segundo e terceiro aspectos é conforme descrito para o primeiro aspecto. O carbonato e/ou bicarbonato arsênico podem ser administrados como parte da composição farmacêutica do primeiro aspecto. Preferencialmente, o carbonato e/ou bicarbonato arsênico é um sal de carbonato ou bicarbonato seco de trióxido arsênico em solução de hidróxido de sódio com quantidades adicionadas de carbonato de sódio e/ou bicarbonato de sódio. Essa composição sólida pode ser tomada oralmente pelo paciente, preferencialmente na forma de cápsula ou pastilha que contém a composição.

[0078] Segundo quarto aspecto da presente invenção, é fornecido um processo de produção de carbonato e/ou bicarbonato arsênico em forma sólida para fornecimento oral a pacientes necessitados de terapia de câncer, que inclui as etapas de: d. solubilização de trióxido arsênico em solução fortemente básica; e. contato da solução fortemente básica com um composto de carbonato e/ou bicarbonato; e f. remoção do solvente da solução fortemente básica que contém o composto de carbonato e/ou bicarbonato arsênico dissolvido; de forma a produzir o carbonato e/ou bicarbonato arsênico em forma sólida.

[0079] A solução fortemente básica pode ser uma solução com pelo menos pH 9, preferencialmente pelo menos pH 10, preferencialmente pelo menos pH 11, de maior preferência pelo menos pH 12 e, de preferência ainda maior, cerca de pH 13 ou mais.

[0080] A solução fortemente básica pode ser uma solução de hidróxido de metal alcalino e/ou hidróxido de amônio ou metal alcalino-terroso.

[0081] Em uma realização, o hidróxido de metal alcalino e/ou metal alcalino-terroso pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de lítio, hidróxido de rubídio, hidróxido de estrôncio, hidróxido de bário e hidróxido de césio. O hidróxido de metal alcalino e/ou metal alcalino-terroso e o carbonato e/ou bicarbonato arsênico formado a partir dele podem ser conforme descrito para o primeiro aspecto.

[0082] Em uma realização, a solução fortemente básica é uma solução aquosa. Em uma realização de alta preferência, a solução fortemente básica é uma solução de hidróxido de potássio aquosa.

[0083] Em uma realização, a solução fortemente básica é uma solução aquosa. Em uma realização de alta preferência, a solução fortemente básica é uma solução de hidróxido de sódio aquosa com pH de cerca de 13.

[0084] O solvente pode ser removido por meio de evaporação sob calor e/ou pressão reduzida. A remoção de água, como solvente, pode ser conduzida utilizando uma série de aparelhos padrão que são disponíveis para os técnicos no assunto. O uso de forno a vácuo pode ser particularmente apropriado.

[0085] Deverão ser realizadas tentativas de dissolução do trióxido arsênico em quantidade mínima de solução básica aquosa, de forma a minimizar o tempo necessário para a remoção subsequente da água.

[0086] O carbonato e/ou bicarbonato arsênico pode ser conforme descrito para o primeiro aspecto. Particularmente, o carbonato e/ou bicarbonato arsênico pode ser carbonato e/ou bicarbonato arsênico III.

[0087] A etapa de contato contempla as situações em que (i) o composto de carbonato ou bicarbonato e trióxido arsênico são misturados antes da adição da solução fortemente básica; ou (ii) quando a solução fortemente básica e o composto de carbonato ou bicarbonato forem misturados antes da adição do trióxido arsênico; e (iii) em que o trióxido arsênico e a solução fortemente básica são misturados antes da adição do composto de carbonato ou bicarbonato.

[0088] Adequadamente, o composto de carbonato ou bicarbonato apresentará alta solubilidade em água para minimizar o volume de água necessário para a batelada. O carbonato e o bicarbonato podem ser adequadamente selecionados a partir do grupo que consiste em bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, carbonato de cálcio e carbonato de magnésio.

[0089] Em certas realizações, pode-se adicionar um agente secante, dispersante ou desintegrante ao carbonato e/ou bicarbonato arsênico em forma sólida após a remoção do solvente. Isso pode ser realizado alternativa ou adicionalmente ao composto de carbonato ou bicarbonato adicionado à solução fortemente básica. Esta pode ser uma abordagem útil quando se desejar utilizar um dispersante ou desintegrante que possua alta capacidade de retenção em água. Isso pode indicar que é difícil secar a composição sólida após a remoção da água e pode resultar em uma solução úmida ou pasta que, embora ainda seja biologicamente eficaz, apresenta manipulação mais difícil em forma de cápsula ou pastilha.

[0090] Em uma realização preferida, adiciona-se bicarbonato de sódio à solução fortemente básica em conjunto com o trióxido arsênico e o solvente é removido em seguida. Carbonato de sódio é adicionado em seguida ao carbonato arsênico seco e completamente misturado por meio de mistura mecânica simples, moagem ou similar para atingir melhor secagem e permitir manipulação mais fácil. Isso fornece uma composição que seca facilmente a partir da solução aquosa básica, mas também contém um sistema dispersante muito eficaz devido à presença de carbonato e bicarbonato de sódio.

[0091] Pode-se adicionar carbonato de sódio em quantidade de 0,1% a 15% do peso final da composição, preferencialmente de 2 a 12% e, de maior preferência, cerca de 5% a 9%.

[0092] O pó que contém carbonato arsênico final que é produzido por meio do uso de qualquer uma ou mais das realizações acima pode ser moído e misturado com excipientes de pastilhas ou cápsulas padrão para a produção de uma forma de fornecimento oral da droga. O carbonato e/ou bicarbonato arsênico seco e moído encontra-se então sob pH muito alto (cerca de pH 12) que, mediante exposição ao pH baixo do quimo (pH 1 sem alimento), resulta em reação turbulenta efervescente muito forte entre o quimo muito ácido e a composição de carbonato ou bicarbonato arsênico muito alcalina, para causar dissolução e dispersão muito rápida da composição sólida.

[0093] Quinto aspecto da presente invenção refere-se a carbonato e/ou bicarbonato arsênico em forma sólida, quando produzido por meio do processo de acordo com o quarto aspecto.

[0094] Sexto aspecto da presente invenção refere-se a um método de fornecimento de quantidade terapeuticamente eficaz de arsênio a paciente, incluindo a etapa de administração ao paciente de quantidade apropriada de carbonato e/ou bicarbonato arsênico.

[0095] Adequadamente, a administração é administração oral de uma forma sólida de carbonato e/ou bicarbonato arsênico.

[0096] O método de acordo com o sexto aspecto pode ser realizado de acordo com qualquer das realizações descritas para o primeiro ao quinto aspecto.

PARTE EXPERIMENTAL CARACTERIZAÇÃO E EXPERIMENTOS DE COMPARAÇÃO DA DISSOLUÇÃO DE SAIS ARSÉNICOS

[0097] A literatura descreve a baixa solubilidade de trióxido arsênico. Esta é fornecida de várias formas como de 1,2 g a 3,7 g/100 ml a 20 °C, mas é mais solúvel sob baixo pH, especialmente em ácido clorídrico, sendo razoavelmente solúvel sob pH alto. Por isso, considera-se naturalmente que, caso uma quantidade de trióxido arsênico, preferencialmente moído até tamanho de partícula pequeno e consistente, fosse dispersa em uma solução sob baixo pH (com ou sem agitação) e auxiliada com dispersantes conhecidos apropriados, atingir-se-ia rápida dissolução. Seguindo essa lógica, quantidade considerável de experimentos foi conduzida com diferentes formulações em cápsulas expostas a soluções estomacais artificiais com resultados surpreendentemente ruins e dissolução muito baixa. Concluiu-se que não foi possível atingir nível razoável de dissolução de trióxido arsênico sob baixo pH (ou seja, nas condições fisiológicas simuladas do estômago) em comparação com o que pode ser atingido em solução alcalina forte. Esses experimentos de dissolução de trióxido arsênico são definidos abaixo.

EXPERIMENTO 1 - DISSOLUÇÃO DE CÁPSULA DE 1 MG DE TRIÓXIDO ARSÊNICO

[0098] Composição da cápsula utilizada no teste de dissolução: Obs.: Kolliphor P188m era conhecido anteriormente como Lutrol m68.

[0099] Para elaborar os componentes para inserção na cápsula, todos os ingredientes foram peneirados através de uma peneira de 500 μm em uma jarra vedável e misturados por vinte minutos em um misturador por tombamento. O pó misturado foi colocado nas cápsulas de gelatina dura brancas em peso de enchimento de 140 mg.

[0100] Para os experimentos de dissolução, o meio foi de 0,1 M de HCl e água purificada com volume de 500 ml que também contém 0,5% de cloreto de benzalcônio (BKC) a 37 °C. A velocidade de agitação da pá foi de 50 rpm. A cobertura da cápsula rompeu-se em três minutos e todo o seu conteúdo foi expelido em menos de cinco minutos. Apenas 5% de trióxido arsênico foram dissolvidos após vinte minutos. Mesmo após 19 horas, apenas 60% foram dissolvidos. A presença do ácido cítrico reduziu o pH do meio de cerca de 8,0 para cerca de 7,3. Considerando o aumento antecipado da solubilidade sob pH mais alto, esses experimentos foram repetidos sob pH mais alto conforme indicado nas tabelas abaixo, em que os valores de faixa e média representaram o percentual de dissolução do trióxido arsênico. BATELADA DE 1 MG (50 RPM) - TAMPÃO A PH 8 COM 0,5% DE BKC BATELADA DE 5 MG (100 RPM) - TAMPÃO SOB PH 8 COM 0,5% DE BKC

[0101] Conforme o esperado, sob pH mais alto, maior quantidade do sal foi dissolvida após vinte minutos, que é o tempo em que a dissolução deverá idealmente atingir o estômago (faixa de 22-38% para a cápsula de 1 mg e 26-59% para a cápsula de 5 mg), mas todos esses valores estão bem abaixo do nível de dissolução completa e esse pH mais alto não será esperado no quimo em estômago vazio.

[0102] Conduziu-se experimento de dissolução adicional em uma solução de 0,1 M NaOH (pH 13) e, conforme esperado, mais trióxido arsênico pôde ser dissolvido, atingindo-se nível de 100% entre quinze e vinte minutos, conforme indicado na tabela abaixo. PERCENTUAL RECUPERADO (PESO CORRIGIDO)

[0103] Mesmo nessa solução não fisiológica, entretanto, o tempo decorrido para atingir alto nível de dissolução ainda era um pouco mais longo que o que seria idealmente necessário para dissolução completa no quimo estomacal. Foi necessária, portanto, abordagem diferente para produzir alto nível de solubilidade para três sais de arsênio em condições ácidas estomacais. Três sais de arsênio alternativos, especialmente, o meta arsenito, serão facilmente dissolvidos em soluções neutras e sob baixo pH. Experimentos demonstraram que meta arsenito de sódio (As3+, Sigma Aldrich com 96% de pureza) será dissolvido em menos de dois minutos sob pH 7 e menos de um minuto sob pH 1-2 (vide abaixo), mas a presente invenção fornece uma solução nova e exclusiva com a criação de um sal de carbonato ou bicarbonato arsênico com dissolução ainda mais rápida alternativo, que possui a vantagem adicional de poder ser elaborado simplesmente, em que os ingredientes da cápsula criam um efeito de mistura e efervescência turbulenta, garantindo maior mistura do conteúdo da cápsula rapidamente no quimo do estômago. Esse sal de acordo com a presente invenção foi criado conforme descrito no teste 3 (abaixo) e é denominado a seguir AC01.

[0104] Três amostras foram analisadas conforme descrito abaixo. Dois sais conhecidos de arsênio foram selecionados, pois ambos são considerados altamente solúveis como comparadores. Uma amostra adquirida foi meta arsenito de sódio comercial (Sigma Aldrich, pureza >96%) e a segunda foi trióxido arsênico (Sigma Aldrich). A terceira amostra testada foi a amostra AC01 de acordo com a presente invenção. As três amostras sólidas foram analisadas em primeiro lugar por meio de ICPMs para determinar carbono. Cada um dentre meta arsenito de sódio e trióxido arsênico gerou <0,1% C, enquanto a amostra de AC01 gerou 5,25% de C. A amostra AC01 foi analisada em seguida para determinar H e gerou 1,32%, para As gerou 14,1% e, para Na, gerou 30,2%.

[0105] A amostra de AC01 foi examinada em seguida por meio de espectroscopia fotoeletrônica de raio X (XPS) e demonstrou-se que ela contém arsênio como As3+, C como carbonato, Na e O como hidróxido e como carbonato. Varreduras XPS da amostra AC01 são exibidas nas Figs. 1 e 2. As razões percentuais atômicas foram medidas para gerar: O 1s, 42,42; C 1s, 24,67; Na 1s, 19,72; e As 3d, 13,20. A energia de ligação de As 3d5/2 de 43,93 eV é consistente com estado de oxidação de AS (III). O C1S exibe a presença de carbonato e é bem documentado que a superfície de carbonatos contamina-se muito facilmente com hidrocarbonetos do ar, o que explica a impureza observada. A concentração atômica não inclui hidrogênio. XPS indica, portanto, um átomo de arsênio trivalente nas amostras de RD com energia de ligação que é diferente de trióxido arsênico (o material de partida) ou meta arsenito de sódio (o composto formado quando trióxido arsênico é dissolvido em hidróxido de sódio).

[0106] O teor de carbono da amostra de AC01 sugeriu qualquer um dentre dois complexos de carbonato arsênico: NaAs(OH)2CO3, em que As é trivalente; e NaAs(OH)3(HCO3)2, em que As é pentavalente. O ICPMS para carbono é mais próximo do nível calculado para o composto trivalente, conforme exibido na tabela abaixo, e os dados analíticos de XPS, conforme discutido acima, confirmam que é NaAs(OH)2CO3, que compreende as substâncias de As (III).

[0107] Realizou-se também espectroscopia sobre o NaAs(OH)2CO3 formado por meio de um processo de acordo com a presente invenção. Essas varreduras foram muito diferentes das obtidas a partir de meta arsenito de sódio. A principal diferença é a presença de um grande pico de carbonila a 1400 cm-1, que se espera ser devido à ligação carbonila no grupo carbonato. A conclusão dos dados de IR é que o composto definitivamente não é meta arsenito de sódio.

[0108] Realizou-se espectrometria de massa sobre uma amostra de trióxido arsênico, meta arsenito de sódio e o NaAs(OH)2CO3 formado por meio do processo de acordo com a presente invenção. Os picos característicos para o NaAs(OH)2CO3 formado por meio do processo de acordo com a presente invenção foram encontrados em 64, 74, 129 e 229. Observou-se que nenhum desses picos estava presente nos espectros de trióxido arsênico ou meta arsenito de sódio, o que confirma adicionalmente que o sal de carbonato arsênico de acordo com a presente invenção é, de fato, uma estrutura exclusiva e não simplesmente trióxido arsênico ou meta arsenito de sódio.

[0109] O carbonato arsênico de acordo com a presente invenção testado em IR, espectrometria de massa e XPS foi formado por meio de duas abordagens diferentes, conforme descrito abaixo. Cada uma gerou essencialmente os mesmos dados de caracterização e, portanto, elas são consideradas como fornecendo o mesmo produto. MÉTODO A 1. 50 ml de 0,5 M NaOH foram preparados por meio de dissolução de 1 g de NaOH em 50 ml de água. 2. A 25 ml de 0,5 M NaOH, foram adicionados 250 mg de trióxido arsênico, que foram dissolvidos com sonicação. 3. 625 mg de carbonato de sódio foram adicionados a essa solução. 4. A mistura foi agitada a 60 °C até a evaporação da água. MÉTODO B 1. 50 ml de 0,5 M NaOH foram preparados por meio de dissolução de 1 g de NaOH em 50 ml de água. 2. A 25 ml de 0,5 M NaOH, foram adicionados 250 mg de trióxido arsênico, que foram dissolvidos com sonicação. 3. 625 mg de carbonato de sódio foram adicionados a essa solução. 4. A mistura foi congelada em seguida e colocada no secador por congelamento para gerar um pó branco.

[0110] Três amostras de teste (meta arsenito de sódio, trioxide arsênico e AC01) foram testadas em estudos de dissolução, em que cada sal de amostra foi adicionado a 100 ml de água pura, com agitação à temperatura ambiente, com os resultados exibidos na tabela abaixo.

[0111]Os resultados a seguir demonstram que o conceito da formação de um composto de carbonato ou bicarbonato arsênico fortemente alcalino de acordo com a presente invenção gerará dissolução em até um minuto em solução, mesmo sob pH neutro, e ainda mais rápido sob pH ácido.

TESTE 1 - TESTE DE DISSOLUÇÃO DE TRIÓXIDO ARSÊNICO SOMENTE EM BICARBONATO DE SÓDIO

[0112] Formulação final aproximada (com base em cápsula estimada de 250 mg): - trióxido arsênico: 5 mg - bicarbonato de sódio: 245 mg (solubilidade do bicarbonato de sódio: 9 g/100 ml; pH da solução de 0,1 M = 8,3)

[0113]2540 mg de bicarbonato de sódio foram dissolvidos em cerca de 27,2 ml de água (dissolveram-se em menos de cinco minutos). Foram adicionados em seguida 50 mg de trióxido arsênico a essa solução de bicarbonato. O trióxido arsênico não se dissolveria mesmo com aquecimento, o que indica a necessidade de uma solução fortemente básica e, mesmo assim, o sal não se dissolveria nessa solução de bicarbonato de sódio isoladamente.

TESTE 2 - PREPARAÇÃO DE CARBONATO ARSÊNICO DE SÓDIO DE ACORDO COM A PRESENTE INVENÇÃO UTILIZANDO NAOH COM BICARBONATO DE SÓDIO

[0114] Formulação final aproximada (com base em uma cápsula estimada de 250 mg): - trióxido arsênico: 5 mg - bicarbonato de sódio: 245 mg

[0115] Trióxido arsênico (50 mg) foi dissolvido com baixo calor em 27 ml de 0,5 M NaOH. 2450 mg de bicarbonato de sódio foram adicionados e dissolvidos. A água evaporou a 72/74 °C por cerca de uma hora e trinta minutos. O pó resultante foi adicionado a uma cobertura de cápsula n° 3 (peso da cobertura de 45,7 mg, peso do pó de 209 mg). A dissolução dessa cápsula foi testada em seguida em sucos gástricos simulados.

[0116] Dissolução em solução gástrica simulada:

[0117] Foi elaborada uma solução gástrica simulada contendo 2 g de NaCl e 7 ml de HCl a 37%, composta a um litro sob pH 1,2 com água. A cápsula que contém o carbonato arsênico de sódio elaborado conforme descrito para o teste 2 acima foi adicionada a 150 ml da solução gástrica simulada e agitada a 37 °C. Em menos de um minuto, a cobertura de cápsula havia se dissolvido e, em menos de dois minutos, o conteúdo de carbonato arsênico havia se dissolvido completamente com leve efervescência de CO2. Observou-se, entretanto, que o pó era de difícil secagem, o que significa que a manipulação e pesagem era um desafio e sentiu-se que, potencialmente, bicarbonato pode ser convertido em carbonato sob temperaturas de mais de 50 °C (bicarbonato ^ carbonato + CO2 + H2O).

TESTE 3 - PREPARAÇÃO DE AC01 (CARBONATO ARSÊNICO DE SÓDIO) UTILIZANDO NAOH, CARBONATO DE SÓDIO A 5% PARA PRECIPITAÇÃO, BICARBONATO DE SÓDIO MISTURADO SECO

[0118] Bicarbonato de sódio pode ser de difícil secagem isoladamente, devido ao potencial de conversão em carbonato de sódio, CO2 e água a mais de 50 °C. Foram conduzidos, portanto, experimentos utilizando o carbonato de sódio mais estável de 1% até o nível de 10%. Como carbonato de sódio é mais solúvel que bicarbonato, sentiu-se que a sua evaporação pode ser mais rápida devido ao menor volume necessário.

[0119] Formulação final aproximada: - trióxido arsênico: 5 mg - carbonato de sódio: 12,5 mg (5% em uma cápsula estimada de 250 mg) - bicarbonato de sódio: 232,5 mg

[0120] 100 mg de trióxido arsênico foram dissolvidos em 10 ml de 0,5 M NaOH com aquecimento (menos de dez minutos). Foram adicionados em seguida 250 mg de carbonato de sódio (dissolve-se quase instantaneamente) e o excesso de água foi evaporado. Quando seco, para cada 17,5 mg (5 mg de trióxido arsênico + 12,5 mg de carbonato de sódio), foram adicionados 232,5 mg de bicarbonato de sódio e a mistura seca foi moída para reduzir o tamanho de partículas com pilão e almofariz. Três cápsulas foram embaladas em seguida com 263 mg, 251 mg e 261 mg do pó AC01 fabricado.

[0121] Foram conduzidos em seguida experimentos de dissolução sobre o AC01 em três níveis diferentes de pH. Utilizou-se em primeiro lugar fluido gástrico simulado (pH 1,24), em seguida uma solução sob pH 4,5 e uma solução neutra sob pH 7,0. Antes da adição das cápsulas, 150 ml da solução de dissolução foram aquecidos a 37 °C e a solução continha uma barra de agitação sob velocidade de 2. A cápsula apropriada foi adicionada em seguida.

[0122] Descobriu-se que, em menos de dois minutos, em todos os três meios de dissolução, o pó de AC01 foi dissolvido. Observou-se que existe menos CO2 produzido sob pH 4,5 e 7. A própria cobertura da cápsula também foi menos dissolvida sob pH 4,5 e 7, mas estava completamente vazia em todos os casos. Experimentos similares realizados com 1%, 2,5% e 10%, na formação do sal de AC01 conforme descrito acima, de carbonato de sódio geraram resultados de dissolução similares.

ABORDAGEM ADICIONAL PARA A FORMAÇÃO DE COMPOSTOS E PASTILHAS

[0123] A fórmula geral é fornecida abaixo para uma série de pastilhas com resistência diferente com as quantidades fornecidas com relação à produção de uma batelada de 1000 cápsulas. CÁPSULA ATIVA DE 10 MG - 10 g de trióxido arsênico - 10 g de água * - 4 g de NaOH - 25 g de carbonato de sódio - 221 g de biocarbonato de sódio.

[0124] Isso fornece enchimento de 260 mg. CÁPSULA ATIVA DE 5 MG - 5 g de trióxido arsênico - 10 g de água * - 4 g de NaOH - 25 g de carbonato de sódio - 231 g de bicarbonato de sódio

[0125] Isso gera enchimento de 265 mg. CÁPSULA ATIVA DE 1 MG - 1 g de trióxido arsênico - 10 g de água * - 4 g de NaOH - 25 g de carbonato de sódio - 240 g de bicarbonato de sódio

[0126] Isso gera enchimento de 270 mg. * A água é seca e não faz parte da formulação final.

[0127] O procedimento de fabricação é conforme segue para as cápsulas com todas as resistências. Trióxido arsênico e hidróxido de sódio liberados são colocados em um recipiente apropriado. A água liberada é adicionada no topo. Os materiais são misturados mediante agitação. É necessário cuidado nesse ponto, pois a solução aquece. Após a dissolução completa do trióxido arsênico e hidróxido de sódio, adicione o carbonato de sódio liberado. Assegure-se de que o carbonato de sódio seja totalmente umedecido. Para a preparação de 10 mg e 5 mg, forma-se uma calda rígida e 1 mg forma semissólido. As misturas são mantidas em seguida em resfriamento à temperatura ambiente por 4-24 horas.

[0128] Em seguida, adicione cuidadosamente as preparações ao bicarbonato de sódio liberado. Utilize parte do bicarbonato para “lavar” toda a calda e, em seguida, incorpore completamente a calda ao bicarbonato. Passe a mistura através de uma peneira com tamanho de mesh de 1,5-2,0 mm. Para garantir que a mistura peneirada seja não misturada e limpa, esta etapa pode ser realizada mais de uma vez. Tipicamente, observar-se-á rendimento de 98% neste ponto e, normalmente, passagem do material duas vezes utilizando uma peneira de 1,7 mm é suficiente. O objetivo é atingir material granular de livre fluxo.

[0129] O material é espalhado em seguida sobre uma bandeja, colocado em um forno a vácuo, definido a 40-45 °C, e seco a vácuo (com a bomba em constante operação) por 6-24 horas. Ao calcular a perda na secagem, deverá ser evidente nível de umidade teórico de cerca de 2%. O material seco passa em seguida através de uma peneira de 500 μm na qual o material é passado várias vezes até que a peneira seja efetivamente lavada limpa. O material é misturado em seguida em um misturador do tipo tubular (dez minutos a 30 rpm) e estará então pronto para enchimento nas cápsulas. Descobriu-se que essa abordagem fornece material adequadamente seco e de livre fluxo, que serve para o fácil enchimento de cápsulas em seguida.

[0130] Uma vantagem da presente invenção reside em garantir dissolução muito rápida e completa do carbonato e/ou bicarbonato arsênico (preferencialmente arsênio da forma III) no conteúdo estomacal (quimo), que possui pH de cerca de 1 em modo em repouso sem alimento. Isso garantirá que o sal forme ácido arsenoso e esteja facilmente disponível para absorção no intestino delgado. Caso essa dissolução rápida não ocorra e o conteúdo do estômago passe para o intestino delgado, que possui pH de cerca de 6, é improvável que o sal de arsênio se dissolva e uma parte passará, portanto, para as fezes. A chave do tratamento de pacientes com câncer com uma forma de fornecimento oral sólida é ter bioequivalência ao longo de um período de 24 horas aproximadamente igual à da forma de injeção líquida. Qualquer falha na obtenção da dissolução completa no estômago indicará que esse objetivo não é atingido. A presente invenção fornece um sal de carbonato e/ou bicarbonato arsênico que satisfaz essa necessidade de forma surpreendentemente eficaz.

[0131] A descrição acima de várias realizações da presente invenção é fornecida para fins de descrição para os técnicos comuns no assunto. Ela não se destina a ser exaustiva, nem a limitar a presente invenção a uma única realização descrita. Conforme mencionado acima, diversas alternativas e variações da presente invenção serão evidentes para os técnicos no assunto do ensinamento acima. Consequentemente, embora algumas realizações alternativas tenham sido especificamente discutidas, outras realizações serão evidentes ou desenvolvidas de forma relativamente fácil pelos técnicos comuns no assunto. Consequentemente, o presente relatório descritivo de patente destina-se a englobar todas as alternativas, modificações e variações da presente invenção que tenham sido discutidas no presente e outras realizações que se enquadrem dentro do espírito e escopo da realização descrita acima.

[0132] Nas reivindicações a seguir e no relatório descritivo da presente invenção acima, exceto quando o contexto exigir claramente em contrário devido à linguagem expressa ou implicação necessária, a palavra “compreender” ou suas variações, incluindo “compreende” ou “que compreende”, é utilizada em sentido inclusivo, ou seja, para especificar a presença dos números inteiros indicados, mas sem eliminar a presença ou adição de números inteiros adicionais em uma ou mais realizações da presente invenção.

Claims (14)

1. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um carbonato arsênico e/ou bicarbonato arsênico e um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a composição farmacêutica compreende carbonato e/ou bicarbonato arsênico na forma sólida.

2. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo carbonato e/ou bicarbonato arsênico ser um carbonato ou bicarbonato arsênico (III).

3. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizada pelo carbonato e/ou bicarbonato arsênico ser um carbonato e/ou bicarbonato arsênico de metal alcalino e/ou metal alcalino- terroso.

4. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo carbonato e/ou bicarbonato arsênico ser selecionado a partir do grupo que consiste em carbonato e/ou bicarbonato arsênico de sódio, carbonato e/ou bicarbonato arsênico de potássio e carbonato e/ou bicarbonato arsênico de cálcio.

5. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo carbonato e/ou bicarbonato arsênico ser carbonato ou bicarbonato arsênico (III) de sódio.

6. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo íon de carbonato e/ou bicarbonato arsênico que faz parte do sal de carbonato e/ou bicarbonato arsênico ser selecionado a partir do grupo que consiste em As(CO3)2-, As(CO3)(OH)2-, As(CO3)2(OH)2-, As(CO3)+, As(OH)2CO3- e As(OH)3(HCO3-)2.

7. COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo íon de carbonato e/ou bicarbonato arsênico poder ser combinado com um contraíon selecionado a partir do grupo que consiste em sódio, potássio, cálcio e amônio.

8. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 ou 5 a 7, caracterizada pelo carbonato ou bicarbonato arsênico (III) ser selecionado a partir do grupo que consiste em NaAs(OH)2CO3, As2(CO3)3, As(HCO3)3, Na2As(OH)3CO3, NaAs(CO3)2, Na3As(CO3)3, NaAs(HCO3)4, Na2As(HCO3)5, Na3As(HCO3)6 e compostos com a mesma fórmula, em que o sódio das fórmulas é substituído por outro contraíon.

9. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo carbonato arsênico (III) ser NaAs(OH)2CO3.

10. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada por compreender adicionalmente um desintegrante e/ou um dispersante.

11. COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo desintegrante e/ou um dispersante ser selecionado a partir do grupo que consiste em bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio e bicarbonato de magnésio.

12. PROCESSO DE PRODUÇÃO DE CARBONATO E/OU BICARBONATO ARSÊNICO, em forma sólida para fornecimento oral a pacientes necessitados de terapia de câncer, caracterizado por incluir as etapas de: (a) solubilização de trióxido arsênico em solução fortemente básica; (b) contato da solução fortemente básica com um composto de carbonato e/ou bicarbonato; e (c) remoção do solvente da solução fortemente básica que contém composto de carbonato e/ou bicarbonato arsênico dissolvido; de forma a produzir o carbonato e/ou bicarbonato arsênico em forma sólida.

13. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pela solução fortemente básica ser uma solução igual ou superior a pH 9, em que a solução fortemente básica é uma solução de hidróxido de metal alcalino e/ou de metal alcalino-terroso ou ser hidróxido de amônio.

14. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 13, caracterizado por um dispersante e/ou desintegrante ser adicionado ao carbonato e/ou bicarbonato arsênico em forma sólida após o solvente ter sido removido, em que o desintegrante e/ou dispersante ser selecionado do grupo que consiste em bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio e bicarbonato de magnésio.