TWI808060B - 砷組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明係基於理解三氧化二砷具有不佳的水溶解度以及除了非常鹼性溶液以外之任何條件均極端難以溶解三氧化二砷的問題，在遞送患者之前藉由形成更為可溶的四氧化二砷，較佳地為NaHAs2O4，而予以克服。亦揭示具有該等化合物的醫藥組成物及其治療癌症的用途。

Description

砷組成物
本發明係關於含有金屬之組成物及其使用於癌症治療的領域。更具體而言，本發明係關於含有砷之組成物及其使用於癌症治療。
本文中先前技術所參照之任一者不應被視為承認該等技術於澳洲或他處構成常見一般知識。
急性前骨髓細胞白血病(APL)及相關癌症已採用稀釋於含有無菌水、鹽水或葡萄糖的輸注袋中之10mg/10mL濃縮三氧化二砷靜脈輸注溶液之無菌靜脈輸注形式治療，患者藉由緩慢輸注獲得三氧化二砷。
由於三氧化二砷於生理或酸性pH僅微溶於水，三氧化二砷通常溶解於高pH之水溶液，如大於12的pH。溶解所有的三氧化二砷並形成透明溶液需要攪拌及加熱。然而該溶液因過鹼而無法用作於醫藥組成物，而必須先稀釋於水中，例如稀釋為濃度約1mg/mL，pH12。然後該三氧化二砷溶液以鹽酸調整且持續攪拌直到pH為8.0至8.5，或期望實為更低。經部分中和後的三氧化二砷溶液接著消毒並包裝。
此無菌靜脈輸注調配物具有數個缺點。首先，其必須藉由無菌性添加1mg/mL溶液至無菌輸注袋。其二，遞送形式係藉由稀釋的靜脈輸注袋緩慢輸注，因此患者在歷時約4至6個月的前導期與維護期治療階段的間歇期中，需要於醫院耗費數小時相當多次。對於患者、其家族、醫院資源及醫護者時間，此為重大的負擔。
因此，改良其調配物以遞送活性砷用以治療數種形式之癌症有其需求。
根據本發明之第一態樣，係提供一種醫藥組成物，其包含四氧化二砷及醫藥可接受賦形劑。
合適地，四氧化二砷為鹼金屬及/或鹼土金屬之四氧化二砷。
一具體例中，該四氧化二砷包含HAs2O4 -離子。
較佳具體例中，該四氧化二砷為式NaHAs2O4。
較佳地，該四氧化二砷以固體形式存在。
一具體例中，該組成物進一步包含一或多個乾燥劑、崩解劑及分散劑。
根據本發明之第二態樣，提供一種於患者治療癌症的方法，包括對患者經口投藥四氧化二砷的步驟而藉此治療該癌症。
本發明之第三態樣在於四氧化二砷用於患者治療癌症。
本發明之第四態樣在於四氧化二砷的用途，其係用於製造用以於患者治療癌症的醫藥。
第二、三及四態樣之某具體例中，該癌症係選自血液惡性腫瘤、固體腫瘤及淋巴瘤。
較佳地，該癌症係選自急性前骨髓細胞白血病及多發性骨髓瘤(multiple myeloma)。
第二、三及四態樣之某具體例中，該四氧化二砷係以固體形式投藥。
第二、三及四態樣之四氧化二砷，可為如第一態樣所敘述者。該四氧化二砷可以第一態樣之醫藥組成物之一部分投藥。
本發明之第五態樣在於對患者遞送治療有效量之砷的方法，包括對患者投藥一個量的四氧化二砷的步驟。
合適地，該投藥係經口投藥固體形式的四氧化二砷。該四氧化二砷可為如第一態樣所敘述者。
本發明參照自上述的個別段落之各種特徵及具體例，若適當時可應用至其他段落，必要時修改。所以，於一段落所指出之特徵，適合時可與其他段落所指之特徵組合。
本發明之進一步的特徵及優點將於下述實施方式中更為明顯。
為了使本發明可容易地被理解且實行，較佳 具體例將參照隨附圖式為例予以說明，其中：第1圖為覆蓋相符尋找結果之As2O3對照樣品的X-射線粉末繞射圖；第2圖為覆蓋相符尋找結果之偏砷酸鈉對照樣品的X-射線粉末繞射圖；第3圖為覆蓋相符尋找結果之本發明四氧化二砷之樣品1a的X-射線粉末繞射圖；第4圖為覆蓋相符尋找結果之本發明四氧化二砷之樣品3的X-射線粉末繞射圖；第5圖為顯示與HNaAs2O4相(ICDD 04-011-6938)相符之峰來自樣品3之8-17度2-θ的X-射線粉末繞射放大圖；第6圖為顯示與HNaAs2O4相(ICDD 04-011-6938)相符之峰來自樣品3之17-26度2-θ的X-射線粉末繞射放大圖；第7圖為顯示與HNaAs2O4相(ICDD 04-011-6938)相符之峰來自樣品1a之8-15度2-θ的X-射線粉末繞射放大圖；第8圖為具有覆蓋尋找相符結果之作為比較樣品之樣品1b之來自5°-18° 2--θ的X-射線粉末繞射圖；以及第9圖為具有覆蓋尋找相符結果之作為比較樣品之樣品1b之來自9°-26° 2--θ的X-射線粉末繞射圖。
於廣泛形態中，已發現於體內提供三價(III)砷活性氧化物的四氧化二砷，具有實質上不同於三氧化二砷的溶解度態勢，典型地使用於治療某些癌症以遞送活性砷離子，因為三氧化二砷除了於高pH外極端難以溶解。本發明的四氧化二砷已於本文中以實驗顯示能於10秒內溶解於約pH1，且1分鐘內溶解於pH7。
因此，本發明至少部分基於理解三氧化二砷具有不佳的水溶解度，以及除了非常鹼性溶液以外之任何條件均極端難以溶解三氧化二砷的問題，可能於化合物其遞送至患者之前藉由形成更為可溶的四氧化二砷，較佳地為NaHAs2O4，而予以克服。溶解度課題的典型解決方案是將三氧化二砷溶解在氫氧化鈉溶液中，然後將該溶液的pH調整至pH6至8，以更適合的液體形式遞送給患者。由於慮及來自溶液的三氧化二砷沉澱，通常避免使用濃酸。
已發現NaHAs2O4可非常快速地溶解於胃酸而無任何砷化合物沉澱。這違反了傳統知識，其教示強酸性胃液在鹽溶解後幾乎立即引起來自溶液的三氧化二砷沉澱。此發現允許砷III離子被製成錠劑、栓劑、顆粒劑，或較佳地為膠囊的傳統固體形式經口遞送，且與三氧化二砷無菌靜脈注射產品均等有效。長期以來一直需要該投予方式，因其將大為降低患者在醫院所需要花費的時間，特別是在維護期的治療階段。此為對患者的改善及於醫院資源節省了大量的成本。
在此之前，長期以來已有許多尋求可經口遞 送的固體形式三氧化二砷的嘗試的記載。鹽及/或顆粒微粉化、潤濕劑或界面活性劑、強分散劑如檸檬酸的使用和其他方法經測試均告失敗。近來，已嘗試將三氧化二砷溶液凍乾。
使用固體經口形式的三氧化二砷的進一步阻礙係為了達到可接受的生物可利用性，三氧化二砷必須在少於約20分鐘及較佳為少於約10分鐘內在胃內溶解。此係因為三氧化二砷的砷III離子的吸收發生在小腸的遠端部分，而含有約250mL液體的胃於23分鐘後即排空。空胃的胃液pH為約1至2，因此為強酸性。在排出到遠端小腸時的pH升高至>pH6，因此任何未溶解的固體鹽可能會緩慢的或延緩溶解。
此意味著三氧化二砷的任何經口遞送形式必須在最大時間範圍20分鐘內溶於pH 1至2，較佳地為顯著較少，以確保能以及時且可預測的方式完成遞送溶解的三氧化二砷。此溶解時間範圍無法由固體三氧化二砷達成，因其於中性pH僅微溶，而在被認為更可溶的酸性pH情況下，已於體外發現甚至在低pH和強烈攪拌下仍然是非常緩慢的過程(參照後文的試驗部分)。然而，在20分鐘的時間範圍內，NaHAs2O4在胃液中的有效溶解已能夠成功地解決這項挑戰，同時仍然提供經由靜脈輸注途徑遞送所期望的活性砷三陽離子。NaHAs2O4已經顯示能在少於1分鐘內於胃液中完全溶解，且甚至少於30秒。即使利用砷的可溶的偏鹽固體鹽形式，如偏亞砷酸鈉或偏亞砷酸鉀，也 無法實現此極短的時間範圍。
重要地，NaHAs2O4的強鹼性質及存在於所應用的組成物中的碳酸鈉及/或碳酸氫鈉，造成非常快速的起泡和亂流發泡，因而粉末及鹽在胃液的酸中溶解和分散形成砷(III)陽離子。該反應非常快，如試驗部分所示。重要地，相較於如偏亞砷酸鈉的鹽，如試驗部分所示，雖其也能溶解但較慢，強酸/強鹼反應引起亂流冒泡和起泡效應，該發泡有助於在胃液中混合砷離子。
應當理解，經口遞送組成物中的NaHAs2O4具有優於其它砷鹽，如偏亞砷酸鈉，之兩個重要優點，包括：(i)在胃的酸性條件下(或甚至在中性pH)顯著地較快速溶解；及(ii)高鹼性但固體組成物的爆炸性的起泡發泡引起胃中快速混合及分散。體內所得的混合物為活性砷III陽離子、鈉陽離子(如果使用的是鈉鹽)、二氧化碳及碳酸，所有這些都模擬接受鹼預先溶解的三氧化二砷注射的效果。實質上，此意味著由本發明化合物及組成物所提供的砷III陽離子劑量與給予相當的靜脈注射劑量的三氧化二砷相同，因此根據已知的三氧化二砷治療功效，對癌症和其它疾病過程的治療效果是完全可預測的。也就是說，遞送形式更有效率，但就活性劑而言的最終結果完全相同。
在本專利說明書中，諸如第一及第二、左及右、前及後、頂及底等形容詞，僅用於從另一元件或方法步驟定義一個元件或方法步驟，而不需要由形容詞所描述的特定相對位置或順序。
除非另有定義，本文使用的所有技術和科學術語，與本發明所屬領域中具有通常知識者所理解的具有相同含義。
如使用於本文之用語「分散劑」，意指增進四氧化二砷顆粒彼此分離的劑，且藉此有助於改良該鹽在患者胃液中的溶解速度。
如使用於本文之用語「治療」，係相關於藉由四氧化二砷治療各種癌症，意指該疾病及與該疾病有關的症狀均緩解、減低、治癒或處於和緩狀態。
根據本發明之第一態樣，提供一種醫藥組成物，其包含四氧化二砷及醫藥可接受賦形劑。
合適地，該醫藥組成物包含固體形式的四氧化二砷。
較佳地，該四氧化二砷為四氧化二砷(III)。
合適地，該四氧化二砷為鹼金屬及/或鹼土金屬四氧化二砷。
一較佳具體例中，該四氧化二砷可選自下述所成群組：四氧化二砷鈉、四氧化二砷鉀、四氧化二砷鎂、四氧化二砷銨及四氧化二砷鈣。
較佳地，該四氧化二砷為四氧化二砷鈉及更佳地為四氧化二砷(III)鈉。
一具體例中，該四氧化二砷包含HAs2O4 -離子。
此可與抗衡離子組合，該抗衡離子可選自鈉、鉀、鈣及銨。
較佳具體例中，該四氧化二砷為式NaHAs2O4。
較佳地，該四氧化二砷以固體形式存在。
一具體例中，該組成物進一步包含乾燥劑、崩解劑及分散劑之一者或多者。
該四氧化二砷可為藉由溶解於鹼金屬及/或鹼土金屬之氫氧化物溶液的三氧化二砷，且於碳酸氫鹽混合之前與碳酸鹽化合物反應所形成的鹽。已知三氧化二砷僅在高pH，例如高於約pH 12，可溶於水溶液，因此只有如鹼金屬和/或鹼土金屬的氫氧化物形成的強鹼溶液可為合適的。然而，任何強鹼，例如氫氧化銨，均有可能用於溶解三氧化二砷，因此可以是合適的。
一具體例中，鹼金屬及/或鹼土金屬之氫氧化物可選自下述所成群組：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋰、氫氧化銣、氫氧化鍶、氫氧化鋇、及氫氧化銫。已知該等氫氧化物皆形成強鹼性水溶液。由於抗衡離子的本質，某些氫氧化物相較於其他者較不適宜。例如，某些鋰鹽在生理上可能較不佳。使用氫氧化鈉做為溶解三氧化二砷之強鹼性溶液特別較佳，因氫氧化鈉目前臨床使用於調整靜脈注射遞送三氧化二砷溶液之pH，顯示三氧化二砷的氫氧化鈉溶液之靜脈注射用途，對於治療癌症在已知的砷毒性程度為安全且有效。
另一具體例中，該氫氧化物可為氫氧化銨。
組成物可進一步包含乾燥劑、崩解劑或分散劑。該乾燥劑、崩解劑或分散劑可為發泡式。一具體例中，該乾燥劑、崩解劑或分散劑為碳酸氫鹽及/或碳酸鹽。合適地，該崩解劑或分散劑為選自下述所成群組之一者或多者：碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈣、碳酸鎂，碳酸氫鎂及其組合。
崩解劑或分散劑有助於四氧化二砷於胃液中的快速溶解。使用發泡式崩解劑或分散劑，如鹼金屬或鹼土金屬的碳酸氫鹽或碳酸鹽，在接觸胃液時特別有效，此係由於該立即且猛烈的冒泡反應，其作用於有效地分離四氧化二砷顆粒形成溶解的離子形式。
一具體例中，該四氧化二砷不為不使用如碳酸氫鈉之碳酸氫鹽所形成者。亦即，反應混合物或受質與碳酸氫鹽的接觸，如碳酸氫鈉，對於四氧化二砷產物的形成為必要的。
組成物可為錠劑、栓劑、粒劑或膠囊形式。對於四氧化二砷，任何醫藥上可接受之載劑都可接受，只要其不與四氧化二砷交互作用且於胃中不阻礙溶解。目前使用於投予活性物至胃中快速溶解的膠囊被視為特別適合於本發明組成物，尤其是因為患者或醫務人員在處理過程中不會與砷化合物直接接觸。明膠膠囊為該等膠囊之一例。錠劑或膠囊內之組成物可為粉劑或粒劑形式。依形成四氧化二砷的溶劑乾燥方法，甚至可提供晶體鹽。若需要提供更快速的溶解，所形成的固體可進一步經粉碎或微米化或其他該等物理性處理以降低粒徑。
賦形劑可為任何適宜的醫藥可接受賦形劑。
一具體例中，該乾燥劑、崩解劑及該賦形劑可為一相同者。
根據本發明之第二態樣提供一種於患者治療癌症的方法，包含對患者經口投藥四氧化二砷的步驟，藉此治療該癌症。
本發明之第三態樣在於四氧化二砷使用於患者治療癌症。
本發明之第四態樣在於四氧化二砷使用於患者治療癌症的醫藥的製造。
第二、第三及第四態樣之某具體例中，四氧化二砷係以固體形式投藥。
相關於第二、第三及第四態樣，一具體例中該癌症為惡性血液腫瘤。一具體例中該癌症為白血病、多發性骨髓瘤、固體腫瘤或淋巴癌。
癌症可選自下述所成群組：鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺體或管道之上皮襯裡之黑色素瘤、腺癌、骨髓增生異常症候群(MDS)、乳突癌、肝膽管乳突腺癌腫瘤、胃腸道的肝細胞癌腫瘤、食道鱗狀細胞癌、食道腺癌、結腸直腸癌(結腸癌)、呼吸道的胃部癌(胃癌)腫瘤、支氣管癌、小細胞癌、泌尿生殖道的大細胞癌、膀胱移行細胞癌、膀胱鱗狀細胞癌、前列腺癌、子宮頸癌、血液細胞和相關細胞(白血病)、急性和慢性淋巴細胞白血病、真性紅細胞增多症、淋巴組織癌、惡性淋巴瘤，包括何杰金氏淋巴瘤 及非何杰金氏淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、瀰漫性淋巴瘤、小淋巴細胞淋巴瘤、大細胞淋巴瘤、淋巴母細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、結締組織腫瘤、骨肉瘤癌，神經系統腫瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、膠質母細胞瘤、與致癌病毒相關的寡突神經膠質瘤腫瘤、勃奇氏淋巴瘤、免疫受損個體中的B細胞淋巴瘤、鼻咽癌和B型肝炎病毒肝細胞癌。
當癌症是白血病時，其可為選自下述所成群組之形式：急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性淋巴母細胞B細胞白血病、急性淋巴母細胞T細胞白血病、急性骨髓母細胞白血病(AML)、急性前骨髓細胞白血病(APL)、急性單核母細胞白血病、急性紅血球性白血病、急性巨核母細胞白血病、急性骨髓單核細胞白血病、急性未分化白血病、慢性骨髓細胞白血病、骨髓增生異常症候群(MDS)及慢性淋巴細胞白血病。
較佳地，該癌症為急性前骨髓細胞白血病(APL)。
當癌症為固體腫瘤時，其可為消化道、食道、肝、胃、大腸、皮膚、腦、骨、乳房、肺及軟組織的癌症之一者或多者，包含但不限於各種肉瘤及前列腺癌。
癌症可為目前臨床上指示可用三氧化二砷溶液或已顯示出證明有效性的三氧化二砷的溶液治療的任何癌症。
一具體例中，患者中之淋巴瘤、白血病或固體腫瘤對於標準方法治療為難治的，或為白血病的復發病例。
四氧化二砷可單獨使用或與其他抗癌劑組合，該其他抗癌劑包含已廣知的藥劑，例如，免疫治療劑、單株抗體、化療劑、如肝癌中之褪黑激素及ATO之小分子活性物、及MDS中之具有ATO的丙戊酸鹽及苯氧基丁酸鈉、放射保護劑及放療劑。特別地，四氧化二砷的經口遞送可發生於一或多種已知抗腫瘤劑的投藥之前、之中或之後，該抗腫瘤劑包括，但不限於，芥化合物、氮芥化合物、苯丁酸氮芥、美法崙、環磷醯胺、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、甲胺蝶呤，長春新鹼、長春花鹼、紫杉醇、依托泊苷、替尼泊苷、放線菌素、柔紅黴素、多柔比星、博來黴素、絲裂黴素、順鉑、卡鉑、雌莫斯汀磷酸、羥基脲、BCNU、丙卡巴肼、VM-26、干擾素及全反式視黃酸(ATRA)或其他類視色素物。
四氧化二砷治療各種癌症的治療劑量及用藥頻率將取決於癌症本質、狀況的嚴重度以及個別患者的年齡、體重、狀況及反應。重要地，該用藥劑量可便利地依標準程序決定，及參照目前靜脈注射之三氧化二砷用藥方案的指導原則。此係基於理解，四氧化二砷於本發明之使用實為以更有利的方式向患者提供三氧化二砷及其於體內所衍生的活性物的等效性治療物。所獲得的治療效果和整體治療效力實質上如同使用三氧化二砷治療癌症所觀察到的。對於三氧化二砷在治療各種癌症的使用和活性的研究，可於科學和醫學文獻免費獲得。因此，對於特定癌症，可以使用現於臨床使用靜脈注射遞送的三氧化二砷所開發的劑量和毒理試驗。一具體例中，需進行誘導治療的患者適合遞送的每日劑量介於0.05至5.0mg/kg/天。較佳劑量可為約0.15mg/kg/天。
本發明之四氧化二砷較為有利，因為該經口形式的遞送相較於經溶解的靜脈注射三氧化二砷，於歷時24小時的期間在患者體內達到大約相同的砷三陽離子劑量，但經口形式較為有利，因為該投予方式的離子的峰濃度未達到注射劑的峰濃度，此通常被認為意味著較少的不良藥物反應，特別是心臟併發症。
欲治療癌症的患者為有需要該三氧化二砷療法的人類。
第二、第三及第四態樣之四氧化二砷，係如第一態樣所敘述者。四氧化二砷可為第一態樣之醫藥組成物的一部分投藥。較佳地，四氧化二砷為NaHAs2O4且具有等同於組成物中的碳酸氫鈉及/或碳酸鈉的量。然後此固體組成物可由患者經口攝取，較佳的以含有該組成物的膠囊或錠劑形式。
本發明之第五態在於對患者遞送治療有效量之砷的方法，包括對患者投藥一定量之四氧化二砷的步驟。
合適地，該投藥為四氧化二砷之固體形式的經口投藥。四氧化二砷可為如第一態樣所敘述者。
第五態樣的方法可以第一至第四態樣所敘述的具體例的任一者實施。
試驗
製備四氧化二砷鹽-NaHAs 2 O 4
關於合成四氧化二砷鹽的各種材料的參考如下，該等材料相關的量係列於表1。所屬技術領域中具有通常知識者將理解諸如研缽的容器與涉及的合成規模相關，在放大規模的合成中使用合適的較大規模的容器，對於該所屬技術領域中具有通常知識者而言是顯而易見的。
將所有的三氧化二砷轉移後，接著轉移合適於灌注的量的氫氧化鈉後轉移水至合適尺寸的研缽。藉由溫和的搖動研缽，確保該等材料完全混合，且靜置直到材料完全溶解。研缽及內含物將會變熱。
一旦材料完全溶解，將所有的碳酸鈉轉移至研缽。確保碳酸鈉完全地濕潤而無可見的乾燥凹洞。靜置冷卻至室溫，其通常需要至少1小時。其次，轉移所有的碳酸氫鈉至不鏽鋼盤後，轉移該杵及研缽中的冷卻物至該盤中，且使用小部分置於盤中的碳酸氫鈉清洗研缽。於不鏽鋼盤將經冷卻的碳酸鈉/三氧化二砷/氫氧化鈉混合物手動式分散於碳酸氫鈉中。
於第二個不鏽鋼盤設置2000μm篩。經由該篩通入整體材料。如果任何材料附著於篩上且阻塞篩內的通孔，則將整體材料再通回過篩直到完全通過(任何阻塞是由局部過度潮濕的材料引起的，使其整體通過將經由摻混而降低阻擋篩的材料的含水量並重新分配水分而通過該篩)。該操作可重複直到所有材料已由篩移除。
由不鏽鋼盤小心地轉移所製造的濕質塊至聚乙烯袋，秤重及計算濕質塊產率。此產率較佳應介於97%至101%。進行乾燥直至恆重，定義為由前述秤重<2%的LOD變化。測定樣品應在恆重點時進行。測定結果將用於確認乾燥的終點。
打開袋且將該濕質塊均勻地塗在兩個不鏽鋼盤。將各盤置入設為40℃的真空烘箱。在第一次秤重之前，以大於850毫巴(mbar)的施用真空乾燥至少24小時。後續各秤重應於乾燥過程間隔2小時進行。當後續秤重之%LOD沒有變化時，代表乾燥完成。
於摻混機轉筒的頂部設置355μm篩且經由篩將前述經乾燥的材料通入。未通過該篩之任何材料皆應以杵及研缽研磨至通過355μm篩的粒徑。一旦所有材料已經過篩通入至該摻混機轉筒，則移除篩且最終產物，NaHAs2O4，已準備好填入硬明膠膠囊。
需要時，上述過程可放大至批量製造。例如，表2顯示批次製備量。
上述過程以二次個別製造以提供二個不同量的NaHAs2O4產物(以確保可再製造性)，其被標示為1a及 3。在兩個分開的試驗中也重複該過程，但重要的是沒有碳酸鈉/三氧化二砷/氫氧化鈉混合物與碳酸氫鈉組合的步驟。亦即，第二程序省略碳酸氫鈉的組合以評估此變動的影響。藉此所製備的兩個樣品標示為1b和2。
砷鹽的特徵
該等製造的樣品(1a至3以三氧化二砷和偏亞砷酸鈉作為參考材料予以特徵化，以顯示樣品及該等對照之間存在明顯區別，因而證明上述程序確實導致三氧化二砷轉化為不是偏亞砷酸鹽的一種新物質。因此，六個樣品，為市售可得的As2O3及偏亞砷酸鈉、樣品1a、樣品1b、樣品2及樣品3，藉由於澳洲同步中心的粉末繞射光束線之同步X-射線粉末繞射予以檢測。研究的目標為測定樣品1a、樣品1b、樣品2及樣品3中所製造粉末的相組合。來自所有樣品的數據集係由研究者以高品質評估。分析前，粉末樣品稍微於杵及研缽中研磨且包裝為不同的0.3mm直徑的硼矽酸鹽毛細管。所包裝的毛細管各別安裝於不同的樣品載持器。
使用波長1.07761(1)Å的X射線，以澳洲同步中心[1]的粉末繞射光束線(10BM-1)收集各樣品的X射線繞射圖。使用Mythen II Microstrip偵測系統偵測經繞射的X-射線[2]。經填充樣品的各毛細管係對準及安裝於繞射儀的中心。藉由國家標準技術研究所(NIST,USA)所提供的經稀釋的LaB6 660b標準參考材料收集數據。在660b數據集的Rietveld精簡化後，X-射線波長及零位偏移係分別測定 為1.07761(1)Å及-0.0017(1)°。於數據收集過程中，毛細管係持續旋轉將粉末平均極大化。每個樣品每個偵測器位置的數據獲得時間為10分鐘。各樣品需要20分鐘的數據收集時間(二個偵測器位置)且數據於環境溫度及壓力下收集。所得繞射圖使用內部軟體PDViPeR(v2.0)進行合併。軟體程式HighScore(v4.0)與ICDD PDF-4數據庫結合，用以審視繞射數據並執行相鑑定的尋找/相符。
經合併之同步X-射線粉末繞射數據示於第1圖至第9圖。相對於2-θ數據的強度顯示一系列表示晶體內不同晶面間距的峰。對於各繞射數據圖，背景值並未減去，並予以建模以助於測定峰強度。於HighScore軟體程式中使用峰尋找演算法以找出存在達60度2-θ的峰。該峰的位置被使用於國際衍生數據中心(ICDD)PDF-4數據庫中尋找，以助於測定存在的相。非常低的繞射零位偏移，允許將每個樣本的峰位置直接與ICDD PDF-4數據庫中的參考數據進行比較。
所有來自六個粉末樣品的X射線粉末繞射數據均具有優異的信噪比性質且顯示出良好的角度解析。此高數據質量顯著地增進鑑定存在的相的能力。
第1圖顯示As2O3參考樣品的繞射圖且覆蓋相符尋找結果。三氧化二砷的ICDD PD-4參考圖00-036-1490[3]與數據表現出良好的一致性。來自As2O3參考樣品的衍射圖以紅色顯示。綠色線顯示擬合背景以及藍色標記指示PDF-4參考模式00-036-1490的參考峰位置。如此所收集的 數據和參考圖之間的良好一致性及重疊，代表主要相為As2O3。沒有觀察到雜質峰。
第2圖顯示偏亞砷酸鈉參考樣品的繞射圖及尋找/相符結果。亞砷酸鈉(NaAsO2)的ICDD PDF-4參考圖04-016-1771[4]與數據有良好一致性，雖然有未相符的峰表示樣品中存在一或多個額外的雜質相。來自偏亞砷酸鈉參考樣品的繞射圖段落於6°-28° 2-θ係以紅色顯示。綠色線顯示擬合背景及藍色標記表示PDF-4參考模式04-016-1771的參考峰位置。如此所收集的數據和參考圖之間的良好一致性指示偏亞砷酸鈉為主要相。
第3圖顯示樣品1a的繞射圖。插圖顯示一段數據的尋找/相符結果。相Na(HCO3)04-017-3645[5]及Na2CO3.H2O 01-070-2148[6]經辨認可能為使用碳酸鈉及碳酸氫鈉於製造過程中的殘留物，及NaHAs2O4 04-011-6938[9]的相經辨認為上述製造方法結果的新合成成分。觀察到少量不相符的峰，代表一個或多個雜質相的存在。樣品1a的繞射圖於6°-65°2-θ以紅色顯示。綠色線顯示擬合的背景。該插圖顯示具有尋找/相符結果的數據段落。各顏色線組合標示辨認出的存在的相。
第4圖顯示樣品3的繞射圖段落及尋找/相符結果。再次地，觀察到Na(HCO3)04-017-3645[5]和Na2CO3.H2O 01-070-2148[6]被辨認出為製造殘留物，及NaHAs2O4 04-011-6938[9]經辨認為主要成分，再次證實上述經由三氧化二砷的轉化合成四氧化二砷鹽是有效的方法。樣品3的繞射圖段落於6°-65°2-θ以紅色顯示。經辨認的個別相係藉由顏色線指示。Na(HCO3)(藍色)與Na3H(CO3)2.2H2O(綠色)、Na2CO3.H2O(粉色)及NaHAs2O4(黃色)被辨認出來。
第5圖為樣品3來自8至17度2-θ的放大X-射線繞射圖，具體顯示與NaHAs2O4相(ICDD 04-011-6938)相符的峰，而第6圖為來自17至26度2-θ的放大X-射線繞射圖，展現相符與NaHAs2O4相(ICDD 04-011-6938)相符的峰。NaHAs2O4相的相對峰強度係藉由尋找/相符軟體的限制而受侷限。第7圖為樣品1a來自8至15度2-θ的放大X-射線繞射圖，具體顯示與NaHAs2O4相(ICDD 04-011-6938)相符的峰。再次地，NaHAs2O4相的相對峰強度係藉由尋找/相符軟體的限制而受侷限。
第8圖顯示樣品1b的繞射圖段落及尋找/相符結果，為不存在碳酸氫鈉而形成的二樣品之一。NaAsO2 04-016-1771[4]及Na2CO3.H2O 01-070-2148[6]之相經辨認為主要存在層級。Na2CO3 00-019-1130[8]及Na6.26(AsO4)2(OH)0.26.24H2O 04-011-1587[10]之相經觀察為次要等級。觀察到許多不相符的峰，顯示存在一個或多個另外的雜質相。樣品1b的繞射圖段落於5°-18° 2-θ以紅色標示。綠色線顯示擬合的背景。經辨認的個別相由顏色線組表示，包括主要層級的NaAsO2(藍色)及Na2CO3.H2O(綠色)及次要層級的Na6.26(AsO4)2(OH)0.26(H2O)24(粉色)及Na2CO3(棕色)。此指示在製造中不存在碳酸氫鈉排除了四氧化二 砷NaHAs2O4的形成。
最後，第9圖顯示樣品2的繞射圖段落及尋找/相符結果，該樣品2係不存在碳酸氫鈉所形成的另一個樣品。觀察到三個主要的相：Na2CO3.H2O 01-070-2148[6]、NaAsO2 04-016-1771[4]及Na2CO3 00-019-1130[8]。觀察到一些不相符的峰代表一個或多個另外的雜質相的存在。第9圖於9°-26°2 θ以紅色顯示樣品2的繞射圖。綠色線顯示擬合的背景。經辨認的個別相由顏色線組表示，其中三個主要相為：NaAsO2(綠)、Na2CO3.H2O(深藍色)及Na2CO3(藍色)。樣品2再度強調製造中不存在碳酸氫鈉排除了四氧化二砷NaHAs2O4的形成。
為了更清楚地顯示，第5圖至第7圖顯示第4圖(樣品3；顯示較低為第5圖及較高為第6圖的二個圖，角度範圍)及第3圖(樣品1a；僅顯示較低角度範圍的第7圖)粉末繞射圖的放大版本。垂直刻度已大幅增加以突顯相。各圖中的綠/藍色垂直線代表對應於NaHAs2O4晶體結構的峰的期望位置(在紅色跡線上)。特別是對於樣品3(第5圖及第6圖)，該相的存在是明確的；綠色線不僅與峰的位置對準，而且它們的預期相對高度也對應於數據。完全不同的晶體相與許多所測量的次要峰如NaHAs2O4相符的可能性為高度不可能的。
該等結果顯示根據上述步驟，包含與碳酸氫鈉混合的重要步驟，導致四氧化二砷NaHAs2O4的形成。此化合物通常形成於包含殘留碳酸鈉及碳酸氫鈉的混合物 中，因此其也包含於填充明膠膠囊的最終組成物中。碳酸鈉及碳酸氫鈉提供如本文所述的有利點，而NaHAs2O4為治療性活性砷離子的「活性」遞送形式。
溶解研究
與三氧化二砷的比較溶解測試係由申請人實施且揭露於PCT申請案，已公開為WO 2016/119019，其內容以參考方式併入本文。簡言之，即使於相對高pH進行的溶解嘗試於20分鐘後僅使約25%至59%的三氧化二砷溶解。即使使用0.1M NaOH仍需要15至20分鐘以完全溶解。本發明之四氧化二砷化合物提供有利的方案以創造替代物及較快速溶解的砷化合物，其於胃食糜中驅動膠囊內含物的較大摻混。
模擬胃液中的溶解
模擬胃液的製備含有2g NaCl、7ml的37% HCl，然後加水至1L以達約pH 1.2。將含有NaHAs2O4的明膠膠囊加至150mL的模擬胃液且於37℃攪拌。明膠殼在少於或約1分鐘內溶解，而在少於或約2分鐘內，NaHAs2O4內含物完全溶解。
NaHAs2O4溶解試驗係於2個不同的pH值進行。首先使用模擬胃液(pH 1.24)，然後使用接近pH6.5的中性溶液。在添加膠囊之前，將150ml的溶解溶液加熱至37℃且該溶液含有速度2的旋轉桿。然後添加合適的膠囊。發現通常於2分鐘內，NaHAs2O4粉末完全溶解於二種溶解介質中。結果示於下述表3。
本發明之有利點為確保四氧化二砷(較佳為NaHAs2O4)，於無食物之休息狀態的pH約1的胃內含物(食糜)中，非常快速且完全的溶解。此將確保該鹽會形成砷酸且容易地於小腸中吸收。若未發生此快速溶解且的胃內含物進入pH約6的小腸，砷鹽可能不會溶解且一部分將因此形成糞便。以經口遞送固體形式治療癌症患者的重點是其具有幾乎與液體注射形式相同的歷時24小時的生物等效性。於胃中獲得完全溶解的任何失敗將意味無法達成此目標。本發明提供以驚人的有效態樣滿足此需求的四氧化二砷鹽。
上述本發明之各種具體例的說明在於對所屬技術領域中具有通常知識者提供說明的目的。其不意圖或限制於單一已揭露的具體例。如上文所述，對於本發明之數種替代物及變化物為所屬技術領域中具有通常知識者所顯而易見。因此，雖然某些替代性具體例已具體討論，其他具體例為所屬技術領域中具有通常知識者所顯而易見或相關容易發展。因此，此專利說明書意圖涵括本文所討論之本發明的所有替代物、修改物及變化物，以及落入上述發明的精神與範疇的其他具體例。
本發明隨附的申請專利範圍及前述說明中，除非因表現的語言或需要的暗示而文意清楚需要外，詞語「包含」或其各種變化形，係使用為涵括意義，亦即，具體所敘述整體之存在而不排除於本發明之一個或多個具體例中的進一步整體的存在或附加。
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由於本案的圖為實驗數據，並非本案的代表圖。
故本案無指定代表圖。

Claims (15)

  1. 一種醫藥組成物，其係包含鹼金屬四氧化二砷(III)及醫藥可接受賦形劑，其中該醫藥可接受賦形劑包含碳酸氫鹽化合物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中該組成物為固體口服組成物。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中該碳酸氫鹽化合物為碳酸氫鈉。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中，該四氧化二砷為式NaHAs2O4。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中，該醫藥可接受賦形劑進一步包含乾燥劑、崩解劑及分散劑之一或多者。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的醫藥組成物，其中，該乾燥劑、崩解劑或分散劑包含碳酸鹽化合物。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的醫藥組成物，其中，該碳酸鹽化合物係選自由碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣及碳酸鎂所成群組。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中，該組成物為錠劑、顆粒劑或膠囊形式。
  9. 一種如申請專利範圍第1至8項中任一項所述的醫藥組成物的用途，其係用於製造用以治療癌症的醫藥組成物。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的用途，其中，該癌症係選自惡性血液腫瘤、固體腫瘤及淋巴瘤。
  11. 如申請專利範圍第9項所述的用途，其中，該癌症係選自下述所成群組：急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓母細胞白血病(AML)、急性前骨髓細胞白血病(APL)、急性單核母細胞白血病、急性紅血球母細胞白血病、急性巨核母細胞白血病、急性骨髓單核細胞白血病、急性未分化細胞白血病、慢性骨髓細胞白血病、骨髓增生異常症候群(MDS)及慢性淋巴細胞白血病。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的用途，其中，該急性淋巴母細胞白血病(ALL)係急性淋巴母細胞B-細胞白血病或急性淋巴母細胞T-細胞白血病。
  13. 如申請專利範圍第11項所述的用途，其中，該癌症為急性前骨髓細胞白血病(APL)。
  14. 如申請專利範圍第9項所述的用途，其中，該癌症為多發性骨髓瘤。
  15. 如申請專利範圍第9項所述的用途，其中，該四氧化二砷(III)係作為組合療法的一部分投藥。
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