ES2964979T3 - Composiciones de arsénico - Google Patents
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Abstract
La presente invención se basa en la comprensión de que los problemas con la escasa solubilidad en agua del trióxido de arsénico y la extrema dificultad para disolver el trióxido de arsénico en algo que no sea una solución muy básica, podrían superarse formando un tetraóxido de diarsénico mucho más soluble, incluido el compuesto NaHAs2O4, antes de su entrega a un paciente. Se describen composiciones farmacéuticas con dichos compuestos y su uso en el tratamiento de cánceres. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones de arsénico
Campo de la invención
La invención se refiere al campo de los compuestos que contienen metales y su uso en el tratamiento de cánceres. Más particularmente, esta invención se refiere a compuestos que contienen arsénico y su uso en el tratamiento de cánceres.
Antecedentes de la invención
Cualquier referencia a la técnica anterior en la presente descripción no debe interpretarse como una admisión de que dicha técnica constituye conocimiento general común en Australia o en otros lugares.
La leucemia promielocítica aguda (APL) y los cánceres relacionados se han tratado con trióxido de arsénico en forma de infusión intravenosa estéril con dilución de una solución intravenosa concentrada de 10 mg/10 ml de trióxido de arsénico en una bolsa de infusión que contiene agua estéril, solución salina o glucosa y al paciente se le administra trióxido de arsénico mediante infusión lenta.
Dado que el trióxido de arsénico es sólo parcialmente soluble en agua a pH fisiológico o ácido, el trióxido de arsénico típicamente se solubiliza en una solución acuosa a un pH alto, tal como un pH superior a 12. Es necesario agitar y calentar para solubilizar todo el trióxido de arsénico y lograr una solución transparente. Entonces, la solución es demasiado básica para ser útil como una composición farmacéutica y, por lo tanto, debe diluirse primero en agua, por ejemplo, hasta una concentración de aproximadamente 1 mg/ml, pH 12. Entonces se ajusta la solución de trióxido de arsénico con ácido clorhídrico con agitación constante hasta que el pH sea de 8,0 a 8,5, o inferior si se desea. Entonces, la solución de trióxido de arsénico parcialmente neutralizada se esteriliza y se envasa.
Esta formulación intravenosa estéril tiene un número de inconvenientes. En primer lugar, debe prepararse mediante adición aséptica de la solución de 1 mg/ml en una bolsa de perfusión estéril. En segundo lugar, la forma de suministro es mediante infusión lenta de la bolsa intravenosa diluida, por lo tanto un paciente debe pasar un número de horas en el hospital en un número considerable de ocasiones durante las fases de tratamiento de inducción y mantenimiento durante un período intermitente de aproximadamente 4 a 6 meses. Esto supone una pérdida considerable de tiempo para los pacientes, sus familias, los recursos hospitalarios y el personal médico.
El documento WO 2016/119019 describe una composición farmacéutica que comprende un carbonato de arsénico y/o bicarbonato de arsénico y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Por lo tanto, existe la necesidad de una formulación mejorada para suministrar una especie de arsénico activo útil en el tratamiento de un número de formas de cáncer.
Resumen de la invención
De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un tetraóxido de diarsénico (III) de un metal alcalino y/o un metal alcalinotérreo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad, el tetraóxido de diarsénico comprende un ion HAs2O4-.
En modalidades, el tetraóxido de diarsénico tiene la fórmula MHAs2O4 en donde M es un metal de valencia adecuada.
Por lo tanto, en una modalidad, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un tetraóxido de diarsénico (III) de un metal alcalino y/o un metal alcalinotérreo de fórmula MHAs2O4 en donde M es un metal de valencia adecuada y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En modalidades preferidas, el tetraóxido de diarsénico tiene la fórmula NaHAs2O4.
Preferiblemente, el tetraóxido de diarsénico está presente en forma sólida.
En una modalidad, la composición comprende además uno o más de un agente secante, un desintegrante y un dispersante.
De acuerdo con un segundo aspecto de la invención, se proporciona un tetraóxido de diarsénico (III) de un metal alcalino y/o un metal alcalinotérreo para usar en el tratamiento de un cáncer en un paciente, en donde el tetraóxido de diarsénico (III) del metal alcalino y/o el metal alcalinotérreo se administra por vía oral.
En determinadas modalidades del segundo aspecto, el cáncer se selecciona entre una neoplasia maligna hematológica, un tumor sólido y un linfoma.
Preferiblemente, el cáncer se selecciona entre leucemia promielocítica aguda (APL) y mieloma múltiple.
En determinadas modalidades del segundo aspecto el tetraóxido de diarsénico se administra en forma sólida.
El tetraóxido de diarsénico del segundo aspecto puede ser como se describe para el primer aspecto. El tetraóxido de diarsénico se puede administrar como parte de la composición farmacéutica del primer aspecto.
Un tercer aspecto de la invención reside en la composición de tetraóxido de diarsénico (III) del metal alcalino y/o el metal alcalinotérreo como se definió anteriormente para usar en el suministro de una cantidad terapéuticamente efectiva de un ion arsénico a un paciente.
Adecuadamente, la administración es la administración oral de una forma sólida de tetraóxido de diarsénico la cual puede ser como se describe para el primer aspecto.
Las diversas características y las modalidades de la presente invención, referidas en las secciones individuales anteriores, se aplican, según proceda, a otras secciones,mutatis mutandis.En consecuencia, las características especificadas en una sección pueden combinarse con características especificadas en otras secciones, según proceda.
Características y ventajas adicionales de la presente invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.
Breve descripción de las figuras
Para que la invención pueda entenderse fácilmente y ponerse en práctica, ahora se describirán modalidades preferidas a manera de ejemplo con referencia a las figuras adjuntas, en donde:
La Figura 1 es un patrón de difracción de rayos X para una muestra control en polvo de As2O3 con los resultados de búsqueda superpuestos;
La Figura 2 es un patrón de difracción de rayos X para una muestra de control en polvo de metaarsenito de sodio con los resultados de búsqueda superpuestos;
La Figura 3 es un patrón de difracción de rayos X para la muestra en polvo 1a, que es un tetraóxido de diarsénico de la invención, con los resultados de búsqueda superpuestos;
La Figura 4 es un patrón de difracción de rayos X para la muestra en polvo 3, que es un tetraóxido de diarsénico de la invención, con los resultados de búsqueda superpuestos;
La Figura 5 es un patrón de difracción de rayos X ampliado de la muestra 3 de 8-17 grados 2-Theta que muestra la superposición de picos para la fase HNaAs2O4 (ICDD 04-011-6938);
La Figura 6 es un patrón de difracción de rayos X ampliado de la muestra 3 de 17 a 26 grados 2-Theta que muestra la superposición de picos para la fase HNaAs2O4 (ICDD 04-011-6938);
La Figura 7 es un patrón de difracción de rayos X ampliado de la muestra 1a de 8 a 15 grados 2-Theta que muestra la superposición de picos para la fase HNaAs2O4 (ICDD 04-011-6938);
La Figura 8 es un patrón de difracción de rayos X para la muestra en polvo 1b, que es una muestra de comparación, de 5° - 18° 2-Theta con resultados de coincidencia de búsqueda superpuestos; y
La Figura 9 es un patrón de difracción de rayos X para la muestra en polvo 2, que es una muestra de comparación, de 9° - 26° 2-Theta con resultados de coincidencia de búsqueda superpuestos.
Descripción detallada
De forma general, se ha descubierto que un tetraóxido de diarsénico, el cual en el cuerpo proporciona un óxido activo de arsénico III, tiene un perfil de solubilidad sustancialmente diferente al del trióxido de arsénico, que se usa típicamente en el tratamiento de ciertos cánceres para suministrar el ion arsénico activo, porque el trióxido de arsénico es extremadamente difícil de disolver excepto a un pH alto. Se ha demostrado experimentalmente en la presente descripción que el tetraóxido de diarsénico presente se disuelve en menos de 10 segundos a un pH de aproximadamente 1 y en bastante menos de un minuto a un pH 7.
Por lo tanto, la presente invención se basa, al menos en parte, en la comprensión de que los problemas con la escasa solubilidad en agua del trióxido de arsénico y la extrema dificultad para disolver el trióxido de arsénico en cualquier otra cosa que no sea una solución muy básica, podrían superarse mediante la formación de un compuesto mucho más soluble de tetraóxido de diarsénico, preferiblemente NaHAs2O4, antes de su suministro a un paciente. La solución típica al problema de la solubilidad ha sido disolver el trióxido de arsénico en una solución de hidróxido de sodio y entonces ajustar el pH de esta solución a un pH de 6 a 8, para que sea más adecuada para su suministro a los pacientes en forma líquida. Siempre se ha evitado el uso de ácido concentrado debido a preocupaciones sobre la precipitación del trióxido de arsénico de la solución.
Ahora se ha descubierto que el NaHAs2O4 puede disolverse muy rápidamente en el ácido del estómago sin precipitación de un compuesto de arsénico. Esto va en contra de la sabiduría convencional que enseña que los jugos gástricos fuertemente ácidos deberían provocar una precipitación de trióxido de arsénico de la solución casi inmediatamente después de que la sal se disuelva. Este hallazgo permite el suministro oral de un ion de arsénico III, como equivalente efectivo de trióxido de arsénico, del producto intravenoso estéril a una forma sólida conveniente que puede fabricarse en forma de comprimido, supositorio, gránulo o, preferiblemente, cápsula. Desde hace mucho tiempo se siente la necesidad de una opción de suministro de este tipo, ya que puede reducir en gran medida la cantidad de tiempo que un paciente necesita pasar en el hospital, particularmente durante la fase de mantenimiento del tratamiento. Esto supone una mejora para el paciente y un ahorro sustancial de costes en términos de recursos hospitalarios.
Antes de este punto, se han realizado un número de intentos bien documentados durante un largo período de tiempo para encontrar una forma sólida de trióxido de arsénico que pudiera suministrarse por vía oral. Se probaron sin éxito el uso de micronización de sales y/o partículas, agentes humectantes o surfactantes, dispersantes fuertes tal como el ácido cítrico y otras propuestas. Recientemente se ha intentado liofilizar la solución de trióxido de arsénico.
Un elemento disuasorio adicional para el uso de una forma oral sólida de trióxido de arsénico es que para lograr una biodisponibilidad aceptable, el trióxido de arsénico debe disolverse dentro del estómago en menos de aproximadamente 20 minutos y preferiblemente en menos de aproximadamente 10 minutos. Esto se debe a que la absorción del ion arsénico III del trióxido de arsénico se produce en la parte distal del intestino delgado y el vaciado gástrico, en un estómago que contiene unos 250 ml de líquido, se produce en poco más de 23 minutos. El pH de los jugos gástricos en ayunas sería aproximadamente de 1 a 2 y, por lo tanto, es fuertemente ácido. Al descargarse al intestino delgado distal, el pH aumenta a >pH 6 y, por lo tanto, la disolución de cualquier sal sólida no disuelta puede ser lenta o retardada.
Esto significa que cualquier forma de suministro oral de trióxido de arsénico debe ser soluble a un pH de 1 a 2 dentro de un período de tiempo máximo de 20 minutos, preferiblemente significativamente menos, para garantizar el suministro completo de la dosis de trióxido de arsénico solubilizado de manera oportuna y predecible. Este periodo de tiempo de disolución no se puede cumplir con el uso de trióxido de arsénico sólido, que es sólo ligeramente soluble a pH neutro y, aunque se considera más soluble a pH ácido, se ha descubierto que sigue siendo un proceso muy lento incluso in vitro agitando fuertemente a pH bajo (ver sección experimental posterior). Sin embargo, la disolución efectiva de las NaHAs2O4 en los jugos gástricos dentro del período de tiempo de 20 minutos ha permitido abordar este desafío con éxito y al mismo tiempo administrar el catión de arsénico tres activo deseado, que es el que se administra por vía intravenosa. La disolución completa en jugos gástricos de NaHAs2O4 se ha demostrado que ocurre en menos de 1 minuto e incluso en menos de 30 segundos. Este período de tiempo extremadamente corto no se puede lograr ni siquiera con formas de sal sólida de las meta sales solubles de arsénico, como los metaarsenitos de sodio o potasio.
Es importante destacar que la naturaleza fuertemente alcalina de los NaHAs2O4 y la presencia de carbonato de sodio y/o bicarbonato de sodio en las composiciones empleadas provoca un burbujeo muy rápido y una efervescencia turbulenta que provoca la disolución del polvo y la dispersión de la sal, como catión de arsénico (III), en el ácido del fluido gástrico. La reacción es muy rápida, como se muestra en la sección experimental. Es importante destacar que, en comparación con una sal como el metaarsenito de sodio, el cual también se disolverá aunque más lentamente, como se muestra en la sección experimental, la reacción ácido fuerte/álcali fuerte provoca un efecto turbulento de efervescencia y burbujeo cuya efervescencia ayuda a mezclar el ion arsénico en el fluido gástrico.
Se debe entonces apreciar que los NaHAs2O4 en una composición suministrable por vía oral tiene dos ventajas clave sobre otras sales de arsénico, como el metaarsenito de sodio, que incluyen: (i) disolución significativamente más rápida en las condiciones ácidas del estómago (o incluso a pH neutro); y (ii) la efervescencia explosiva y burbujeante de la composición altamente alcalina pero sólida provoca una rápida mezcla y dispersión en el estómago. La mezcla resultante en el cuerpo es el catión activo arsénico III, un catión sodio (si se emplea una sal de sodio), dióxido de carbono y ácido carbónico, todos los cuales imitan el efecto de recibir una inyección de trióxido de arsénico predisuelto en álcali. En esencia, esto significa que la dosis del catión arsénico III proporcionada mediante el compuesto y la composición de la presente invención es la misma que si al paciente se le administrara una dosis intravenosa equivalente de trióxido de arsénico y, por tanto, el efecto terapéutico sobre el cáncer y otros procesos de enfermedad es totalmente predecible basado en la ya conocida eficacia del tratamiento con trióxido de arsénico. Es decir, la forma de suministro es más eficiente pero el resultado final en cuanto a agentes activos es exactamente el mismo.
En esta especificación de patente, adjetivos como primero y segundo, izquierda y derecha, frontal y posterior, parte superior y parte inferior, etc., se usan únicamente para definir un elemento o etapa del método a partir de otro elemento o etapa del método sin requerir necesariamente una posición relativa específica o secuencia que se describe mediante los adjetivos.
A menos que se defina de cualquier otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente descripción tienen el mismo significado que entendería comúnmente los expertos en la técnica a la que pertenece esta invención.
El término "dispersante", tal como se usa en la presente descripción, se refiere a un agente que mejora la separación de partículas de tetraóxido de diarsénico entre sí y, de esta manera, ayuda a mejorar la velocidad de disolución de esa sal en los jugos estomacales de un paciente.
El término "tratamiento", como se usa en la presente descripción en relación con los diversos cánceres tratados mediante el tetraóxido de diarsénico, significa que la enfermedad y los síntomas asociados con la enfermedad se alivian, se reducen, se curan o se colocan en un estado de remisión.
De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un tetraóxido de diarsénico (III) de un metal alcalino y/o un metal alcalinotérreo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Adecuadamente, la composición farmacéutica comprende tetraóxido de diarsénico en forma sólida.
En una modalidad preferida, el tetraóxido de diarsénico se puede seleccionar del grupo que consiste en un tetraóxido de diarsénico de sodio, un tetraóxido de diarsénico de potasio, un tetraóxido de diarsénico de magnesio, un tetraóxido de diarsénico de amonio y un tetraóxido de diarsénico de calcio.
Preferiblemente, el tetraóxido de diarsénico es un tetraóxido de diarsénico (III) de sodio.
En modalidades, el tetraóxido de diarsénico comprende un ion HAs2O4.
Este puede combinarse con un contraión el cual puede seleccionarse entre sodio, potasio, calcio y amonio.
En modalidades, el tetraóxido de diarsénico tiene la fórmula MHAs2O4 en donde M es un metal de valencia adecuada. M es un metal alcalino y/o un metal alcalinotérreo de valencia adecuada. Se prefieren los metales sodio y potasio.
Por lo tanto, en una modalidad, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un tetraóxido de diarsénico (III) de un metal alcalino y/o un metal alcalinotérreo de fórmula MHAs2O4 en donde M es un metal de valencia adecuada y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En modalidades preferidas, el tetraóxido de diarsénico tiene la fórmula NaHAs2O4.
Preferiblemente, el tetraóxido de diarsénico de cualquiera de las modalidades descritas en la presente descripción está presente en forma sólida.
En una modalidad, la composición comprende además uno o más de un agente secante, un desintegrante y un dispersante.
El tetraóxido de diarsénico puede ser una sal formada mediante la disolución de trióxido de arsénico en una solución de un hidróxido de un metal alcalino y/o un metal alcalinotérreo y que reacciona con un compuesto de carbonato antes de mezclarlo con un bicarbonato. Se sabe que el trióxido de arsénico sólo es soluble en soluciones acuosas a un pH alto, por ejemplo por encima de aproximadamente 12, y por lo tanto es probable que sólo sean adecuadas soluciones de bases fuertes tales como las formadas mediante hidróxidos de metales alcalinos y/o metales alcalinotérreos.
En una modalidad, el hidróxido de un metal alcalino y/o un metal alcalinotérreo se puede seleccionar del grupo que consiste en hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de litio, hidróxido de rubidio, hidróxido de estroncio, hidróxido de bario e hidróxido de cesio. Se sabe que todos estos hidróxidos forman soluciones acuosas fuertemente básicas. Debido a la naturaleza del contraión, algunos de estos hidróxidos pueden ser menos favorecidos que otros. Por ejemplo, algunas sales de litio pueden ser fisiológicamente menos preferidas. El uso de hidróxido de sodio para formar la solución fuertemente básica en la que se disuelve el trióxido de arsénico es particularmente preferido debido al uso clínico corriente de una solución de hidróxido de sodio con pH ajustado que contiene trióxido de arsénico para suministro intravenoso. Esto ha demostrado que el uso intravenoso de una solución de hidróxido de sodio y trióxido de arsénico es seguro, dentro de los grados conocidos de toxicidad por arsénico, y efectivo en el tratamiento de cánceres.
La composición puede comprender además un agente secante, un desintegrante o un dispersante. El agente secante, desintegrante o dispersante puede ser efervescente. En una modalidad, el agente secante, desintegrante o dispersante es un bicarbonato y/o un carbonato. Adecuadamente, el desintegrante o dispersante es uno o más seleccionados del grupo que consiste en bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio y bicarbonato de magnesio, y sus combinaciones.
El desintegrante o dispersante contribuye a la rápida disolución del tetraóxido de diarsénico en los jugos gástricos. El uso de un desintegrante o dispersante efervescente, como los bicarbonatos o carbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, es particularmente efectivo al entrar en contacto con los jugos gástricos ya que se produce una reacción inmediata y turbulenta de efervescencia que actúa para separar eficazmente las partículas de tetraóxido de diarsénico para ponerlos entonces en forma iónica solubilizada.
En una modalidad, el tetraóxido de diarsénico no es uno el cual se forma sin el uso de un hidrogenocarbonato, tal como hidrogenocarbonato de sodio. Es decir, el contacto de la mezcla de reacción o los sustratos con un hidrogenocarbonato, tal como hidrogenocarbonato de sodio, es necesario para la formación del producto de tetraóxido de diarsénico.
La composición puede estar en forma de comprimido, supositorio, gránulo o cápsula. Cualquier vehículo farmacológicamente aceptable para el tetraóxido de diarsénico puede ser aceptable siempre que no interactúe con el tetraóxido de diarsénico y no impida la disolución en el estómago. Las cápsulas que se usan actualmente para el suministro de activos al estómago para una rápida disolución se consideran particularmente apropiadas para su uso con la presente composición, sobre todo porque el paciente o el personal médico no entrarán en contacto directo con el compuesto de arsénico durante la manipulación. Las cápsulas de gelatina son un ejemplo de tales cápsulas. La composición puede estar en forma de polvo o gránulos dentro del comprimido o cápsula. En dependencia del método de secado del solvente para formar el tetraóxido de diarsénico, se pueden proporcionar incluso sales cristalinas. El sólido formado puede pulverizarse o micronizarse además o tratarse de cualquier otra manera para reducir el tamaño de las partículas si es necesario para proporcionar una disolución aún más rápida.
El excipiente puede ser cualquier excipiente apropiado farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, el agente secante, el desintegrante y el excipiente pueden ser el mismo.
De acuerdo con un segundo aspecto de la invención, se proporciona un tetraóxido de diarsénico (III) de un metal alcalino y/o un metal alcalinotérreo para usar en el tratamiento de un cáncer en un paciente, en donde el tetraóxido de diarsénico (III) del metal alcalino y/o el metal alcalinotérreo se administra por vía oral.
En determinadas modalidades del segundo aspecto el tetraóxido de diarsénico se administra en forma sólida.
En relación con el segundo aspecto, en una modalidad el cáncer es una neoplasia maligna hematológica. En una modalidad, el cáncer es una leucemia, mieloma múltiple, un tumor sólido o un linfoma.
El cáncer puede seleccionarse del grupo que consiste en carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, tumores melanoma del revestimiento epitelial de glándulas o conductos, adenocarcinoma, síndrome mielodisplásico (MDS), carcinoma papilar, tumores adenocarcinomas papilares del hígado y del tracto biliar, carcinoma hepatocelular, tumores del tracto gastrointestinal, carcinoma de células escamosas del esófago, adenocarcinoma de esófago, carcinoma colorrectal (cáncer de colon), carcinoma gástrico (cáncer de estómago), tumores del tracto respiratorio, carcinoma broncogénico, carcinoma de células pequeñas, tumores de carcinoma de células grandes del tracto urogenital, carcinomas de células transicionales de vejiga, carcinoma de células escamosas de vejiga, carcinoma de próstata, carcinoma de cuello uterino, células sanguíneas y células afines (leucemias), leucemia linfocítica aguda y crónica, policitemia vera, cánceres linfoides de tejido, linfomas malignos, incluidos el linfoma de Hodgkin y el linfoma no Hodgkin, linfoma folicular, linfoma difuso, linfoma linfocítico pequeño, linfoma de células grandes, linfoma linfoblástico, mieloma múltiple, tumores de tejido conectivo, cánceres de hueso, osteosarcoma, tumores del sistema nervioso, neuroblastoma, retinoblastoma, glioblastoma, tumores oligodendroglioma asociados a virus oncogénicos, linfoma de Burkitt, linfoma de células B en individuos inmunocomprometidos, carcinoma nasofaríngeo y carcinoma hepatocelular por virus de la hepatitis B.
Cuando el cáncer es leucemia, puede ser una forma seleccionada del grupo que consiste en leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia linfoblástica aguda de células B, leucemia linfoblástica aguda de células T, leucemia mieloblástica aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia monoblástica aguda, leucemia eritroleucémica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia aguda indiferenciada, leucemia mielocítica crónica, síndrome mielodisplásico (MDS) y leucemia linfocítica crónica.
Preferiblemente, el cáncer es leucemia promielocítica aguda (APL).
Cuando el cáncer es un tumor sólido, puede ser uno o más cánceres del tracto digestivo, esófago, hígado, estómago, colon, piel, cerebro, huesos, mama, pulmón y tejidos blandos, incluidos diversos sarcomas y cáncer de próstata.
El cáncer puede ser cualquier cáncer para el cual actualmente esté indicado el tratamiento mediante soluciones de trióxido de arsénico clínicamente disponibles o contra el cual las soluciones de trióxido de arsénico hayan mostrado eficacia demostrada.
En una modalidad, el linfoma, leucemia o tumor sólido en el paciente es refractario a los métodos de tratamiento estándar, o es un caso recurrente de leucemia.
El tetraóxido de diarsénico puede usarse solo o en combinación con un agente anticancerígeno adicional que incluye una amplia gama de agentes terapéuticos conocidos tales como, por ejemplo, inmunoterapéuticos, anticuerpos monoclonales, quimioterapéuticos, activos de moléculas pequeñas tales como melatonina y ATO en el cáncer hepático, y valproato y fenoxibutirato de sodio con ATO en MDS, radioprotectores y radioterapéuticos. Particularmente, la administración oral del tetraóxido de diarsénico puede ocurrir antes, durante o después del suministro de uno o más agentes antitumorales conocidos que incluyen, pero no se limitan a, compuestos de mostaza, mostaza nitrogenada, clorambucilo, melfalán, ciclofosfamida, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, citarabina, 5-fluorouracilo, floxuridina, metotrexato, vincristina, vinblastina, taxol, etopósido, temipósido, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina, mitomicina, cisplatino, carboplatino, fosfato de estramustina, hidroxiurea, BCNU, procarbazina, VM-26, interferones y ácido todo trans-retinoico (ATRA) u otros retinoides.
La dosis terapéutica y la frecuencia de dosificación del tetraóxido de diarsénico en el tratamiento de diversos cánceres dependerán de la naturaleza del cáncer, la gravedad de la afección, así como también de la edad, el peso corporal, la afección y la respuesta de cada paciente individual. Es importante destacar que dicha dosificación se puede decidir convenientemente basado en procesos estándar y siguiendo las pautas de los regímenes de dosificación corrientes para el suministro intravenoso de trióxido de arsénico. Esto se basa en el entendimiento de que el uso actual de un tetraóxido de diarsénico es efectivamente un medio más ventajoso mediante el cual proporcionar, a un paciente, una bioequivalencia terapéutica de trióxido de arsénico y las especies activas derivadas del mismo en el cuerpo. El efecto terapéutico obtenido y, por lo tanto, la eficacia del tratamiento será sustancialmente como se observa para el tratamiento de cánceres mediante el uso del trióxido de arsénico. Los estudios sobre el uso y la actividad del trióxido de arsénico en el tratamiento de un intervalo de cánceres están disponibles gratuitamente en la literatura científica y médica. Por lo tanto, para cánceres específicos, pueden usarse los protocolos de dosificación y toxicidad ya desarrollados para el trióxido de arsénico clínicamente disponible mediante suministro intravenoso. En una modalidad, una dosis diaria de entre 0,05 y 5,0 mg/kg/día puede ser adecuada para suministrarla a un paciente que requiera terapia de inducción. Una dosis preferida puede ser aproximadamente 0,15 mg/kg/día.
El presente tetraóxido de diarsénico es ventajoso porque el suministro de dicha forma oral versus la inyección intravenosa de trióxido de arsénico disuelto significa que se logra aproximadamente la misma dosis del catión tres de arsénico en el cuerpo del paciente durante un período de 24 horas, pero la forma oral tiene una ventaja en que las concentraciones máximas del ion no alcanzan las de la inyección y generalmente se acepta que esto significará menos reacciones adversas a los medicamentos, especialmente complicaciones cardíacas.
El paciente tratado contra el cáncer será un ser humano que necesitará dicha terapia con trióxido de arsénico.
El tetraóxido de diarsénico, del segundo aspecto, es como se describe para el primer aspecto. El tetraóxido de diarsénico se puede administrar como parte de la composición farmacéutica del primer aspecto. Preferiblemente, el tetraóxido de diarsénico es NaHAs2O4 con cantidades de bicarbonato de sodio y/o carbonato de sodio en la composición. El paciente puede entonces tomar esta composición sólida por vía oral, preferiblemente en forma de cápsula o comprimido que contiene la composición.
Un tercer aspecto de la invención reside en la composición de tetraóxido de diarsénico (III) del metal alcalino y/o el metal alcalinotérreo como se describió anteriormente para su uso en el suministro de una cantidad terapéuticamente efectiva de un ion arsénico a un paciente.
Adecuadamente, la administración es la administración oral de una forma sólida de tetraóxido de diarsénico. El tetraóxido de diarsénico es como se describe para el primer aspecto.
El método del tercer aspecto se puede realizar de acuerdo con cualquiera de las modalidades descritas para el primer y segundo aspecto.
Parte Experimental
Preparación de sal de tetraóxido de diarsénico - NaHAs2O4
Las referencias a los diversos materiales en la síntesis de la sal de tetraóxido de diarsénico que siguen se refieren a las cantidades de esos materiales establecidas en la tabla 1. Una persona experta en la técnica entenderá que las referencias a recipientes tales como un mortero se relacionan con la escala de síntesis y para dicha persona resultarán evidentes recipientes de mayor escala adecuados para una síntesis a mayor escala.
Transferir todo el trióxido de arsénico seguido del hidróxido de sodio y luego el agua, en cantidad adecuada para el arrastre por lavado, a un mortero del tamaño adecuado. Asegúrese de que los materiales estén completamente mezclados mediante la agitación suave del mortero y déjelo reposar hasta que los materiales se disuelvan por completo. El mortero y su contenido se calentarán.
Una vez que el material se haya disuelto por completo, transfiera todo el carbonato de sodio al mortero. Asegúrese de que el carbonato de sodio esté completamente humedecido y sin bolsas secas visibles. Deje enfriar a temperatura ambiente, lo que típicamente toma un mínimo de 1 hora. Luego, transfiera todo el hidrógeno carbonato de sodio (bicarbonato de sodio) a una bandeja de acero inoxidable y luego transfiera el contenido enfriado del mortero a la bandeja y use una pequeña porción del hidrógeno carbonato de sodio dispensado para lavar el mortero. Disperse manualmente la mezcla enfriada de carbonato de sodio/trióxido de arsénico/hidróxido de sodio en el hidrógeno carbonato de sodio en la bandeja de acero inoxidable.
Coloque un tamiz de 2000 pm en una segunda bandeja de acero inoxidable. Pase el material a granel a través del tamiz. Si algún material se ha adherido al tamiz y está bloqueando los orificios dentro del tamiz, pase el material a granel posteriormente a través del tamiz hasta que estén limpios (cualquier bloqueo es causado por material demasiado húmedo localmente, al pasar el material a granel se redistribuirá el agua a través de la mezcla reduciendo el contenido de agua del material que bloquea el tamiz que luego pasará a través del tamiz). Esta operación se puede repetir hasta que se haya eliminado todo el material del tamiz.
Transfiera con cuidado la masa húmeda fabricada de la bandeja de acero inoxidable a una bolsa de polietileno, pese y calcule el rendimiento de masa húmeda. El rendimiento debería estar preferentemente entre 97 % y 101 %. El secado se llevará a cabo hasta un peso constante, definido como un cambio de LOD de <2 % con respecto al pesaje anterior. Se debe tomar una muestra de ensayo en el punto de peso constante. El resultado del ensayo se usará para confirmar el punto final del secado.
Abra la bolsa y distribuya la masa húmeda uniformemente sobre ambas bandejas de acero inoxidable. Coloque cada bandeja en el horno de vacío a 40 °C. Seque con vacío aplicado superior a 850 mbar durante un mínimo de 24 horas antes de realizar el primer pesaje. Cada pesaje posterior debe realizarse a intervalos de secado de 2 horas. El secado se considera completo cuando el % LOD para cada pesaje posterior no cambia.
Coloque un tamiz de 355 pm encima del tambor de la licuadora y pase el material previamente secado a través del tamiz hacia el tambor de la licuadora. Cualquier material que no pase a través del tamiz debe molerse con el mortero hasta obtener un tamaño de partícula que luego pasará a través del tamiz de 355 pm. Una vez que todo el material haya pasado a través del tamiz hacia el tambor de la licuadora, retire el tamiz y el producto final, NaHAs2O4, está listo para cargarse en cápsulas de gelatina dura de color blanco.
El proceso anterior se puede ampliar para la fabricación a granel, según se desee. Por ejemplo, la tabla 2 indica cantidades para una producción por lotes.
Tabla 1: F rm l m r n m ri l ^ ni r f rm r l l r xi iarsénico.
Tabla 2: Fórmula de lote con materiales y cantidades para formar la sal de tetraóxido de diarsénico NaHAs2O4. * Agua para arrastre por lavado removida durante el proceso; *número de cápsulas necesarias = peso total de la mezcla / eso nominal de llenado
El procedimiento anterior se empleó en dos series de fabricación individuales para proporcionar dos cantidades separadas de producto NaHAs2O4 (para garantizar la reproducibilidad) que fueron etiquetados 1a y 3. El procedimiento también se repitió, de nuevo en dos experimentos separados, pero lo importante es que sin la etapa en la que la mezcla de carbonato de sodio/trióxido de arsénico/hidróxido de sodio se combina con el hidrogenocarbonato de sodio. Es decir, el segundo procedimiento omitió la combinación del hidrogenocarbonato de sodio para evaluar el efecto de esta variación. Las dos muestras producidas de esta manera fueron etiquetadas como 1b y 2.
Caracterización de las sales de arsénico
Estas muestras fabricadas (1a a 3 se caracterizaron junto con trióxido de arsénico y metaarsenito de sodio como materiales de referencia para mostrar que existían distinciones claras entre las muestras y estos controles y así demostrar que el procedimiento anterior había dado como resultado una conversión del trióxido de arsénico en una nueva especie que no era un metaarsenito. Por lo tanto, seis muestras, obtenidas comercialmente como As2O3 y metaarsenito de sodio, muestra 1a, muestra 1b, muestra 2 y muestra 3, se examinaron mediante difracción de rayos X de polvo en la línea de difracción de polvos del sincrotrón australiano. El objetivo de la investigación fue determinar el ensamblaje de fases de los polvos fabricados en la muestra 1a, muestra 1b, muestra 2 y muestra 3. Los investigadores evaluaron que los conjuntos de datos de todas las muestras eran de alta calidad. Antes del análisis, las muestras de polvo se trituraron ligeramente en un mortero y se empaquetaron en capilares de borosilicato separados de 0,3 mm de diámetro. Los capilares empaquetados se montaron individualmente en soportes de muestras separados.
Los patrones de difracción de rayos X para cada muestra se recolectaron en línea de difracción de polvos (10BM-1) en el sincrotrón australiano [1] usando rayos X de longitud de onda de 1,07761(1) A. Los rayos X difractados se detectaron mediante el uso de un sistema detector Mythen II Microstrip [2]. Cada capilar lleno de muestra se alineó y montó en el centro del difractómetro. Los datos se recopilaron a partir de un material de referencia estándar LaB6 660b diluido suministrado por el Instituto Nacional de Estándares y Tecnología (NIST, EE. UU.). Se determinó que la longitud de onda de los rayos X y el desplazamiento cero eran 1,07761(1) A y -0,0017(1)° respectivamente después del refinamiento de Rietveld del conjunto de datos de 660b. Los capilares se rotaron continuamente durante la recogida de datos para maximizar el promedio del polvo. Los tiempos de adquisición de datos fueron de 10 minutos por posición del detector y por muestra. Cada muestra requirió 20 minutos de tiempo de recogida de datos (dos posiciones de detector) y los datos se recogieron a presión y temperatura ambiente. Los patrones de difracción adquiridos se fusionaron mediante el uso del paquete de software interno PDViPeR (v2.0). Se usó el programa de software HighScore (v4.0), acoplado con la base de datos ICDD PDF-4, para ver los datos de difracción y realizar búsqueda/superposición para la identificación de fases.
En las figuras 1 a 9 se muestran secciones de los datos fusionados de difracción de rayos X de polvo del sincrotrón. Los datos de intensidad versus 2-theta muestran una serie de picos que indican distintos espacios d-interplanares dentro de los cristalitos. Para cada patrón de datos de difracción, no se restó el fondo, sin embargo, se modeló para ayudar a determinar las intensidades máximas. Se usó un algoritmo de búsqueda de picos en el programa de software HighScore para identificar los picos presentes hasta 60 grados 2-theta. Estas posiciones de los picos se usaron para buscar en la base de datos PDF-4 del Centro Internacional de Datos de Difracción (ICDD) para ayudar con la determinación de las fases presentes. El desplazamiento cero muy bajo del difractómetro permitió comparar las posiciones de los picos de cada muestra directamente con los datos de referencia en la base de datos ICDD PDF-4.
Los datos de difracción de rayos X en polvo de las seis muestras de polvo tuvieron excelentes propiedades de relación señal-ruido y mostraron una buena resolución angular. Esta alta calidad de los datos mejora significativamente la capacidad de identificar las fases presentes.
La Figura 1 muestra el patrón de difracción de la muestra de referencia de As2O3 y los resultados de búsqueda superpuestos. El patrón de referencia ICDD PD-4, 00-036-1490 [3] para trióxido de arsénico mostró una buena concordancia con los datos. El patrón de difracción de la muestra de referencia del As2O3 se muestra en rojo. La línea verde muestra el fondo ajustado y los marcadores azules indican las posiciones de los picos de referencia del patrón de referencia PDF-4, 00-036-1490. La buena concordancia y, por lo tanto, la superposición entre los datos recopilados y el patrón de referencia indican que la fase principal es As2O3. No se observaron picos de impurezas.
La Figura 2 muestra el patrón de difracción de la muestra de referencia de metaarsenito de sodio y los resultados de la búsqueda/superposición. El patrón de referencia ICDD PDF-4, 04-016-1771 [4] para arsenito de sodio (NaAsO2) coincidió bien con los datos, aunque hubo picos no superponibles que indicaban que estaban presentes una o más fases de impureza adicionales en la muestra. Un segmento del patrón de difracción de la muestra de referencia de metaarsenito de sodio se muestra en rojo desde 6° - 28° 2-Theta. La línea verde muestra el fondo ajustado y los marcadores azules indican las posiciones de los picos de referencia del patrón de referencia PDF-4, 04-016-1771. La buena concordancia entre los datos recopilados y el patrón de referencia indica que el metaarsenito de sodio es la fase principal.
La Figura 3 muestra el patrón de difracción de la Muestra 1a. El recuadro insertado revela los resultados de búsqueda/superposición para una sección de los datos. Las fases Na(HCO3) 04-017-3645 [5] y Na2CO3.H2O 01 070-2148 [6]se identificaron como probables restos de la fabricación con carbonato y bicarbonato de sodio con la fase NaHAs2O4 04-011-6938 [9] siendo identificado como un componente recién sintetizado como resultado del proceso de fabricación descrito anteriormente. Se observó un pequeño número de picos no superponibles que indican la presencia de una o más fases de impurezas menores. El patrón de difracción de la muestra 1a se muestra en rojo desde 6° - 65° 2-Theta. La línea verde muestra el fondo ajustado. El recuadro muestra un segmento de los datos con los resultados de búsqueda/superposición. Cada grupo de líneas de color indica la presencia de una fase identificada.
La Figura 4 muestra una sección del patrón de difracción y los resultados de búsqueda/superposición para la muestra 3. De nuevo, se observó Na(HCO3) 04-017-3645 [5] junto con Na2CO3.H2O 01-070-2148 [6]como restos de fabricación y se identificó NaHAs2O404-011-6938 [9] como un componente principal, verificando una vez más que el procedimiento anterior es un método efectivo para sintetizar una sal de tetraóxido de diarsénico mediante una transformación de trióxido de arsénico. Un segmento del patrón de difracción de la muestra 3 se muestra en rojo desde 6° - 29° 2-Theta. Las fases individuales identificadas se indican mediante un grupo de líneas de color. Na(HCO3) (azul) se identificó con Na3H(CO3)2.2H2O (verde), Na2CO3.H2O (rosa) y NaHAs2O4 (amarillo).
La Figura 5 es un patrón de difracción de rayos X ampliado de la muestra 3 de 8-17 grados 2-Theta que muestra específicamente las superposiciones de picos para la fase NaHAs2O4 (ICDD 04-011-6938), mientras que la Figura 6 es un patrón de difracción de rayos X ampliado de la muestra 3 de 17 - 26 grados 2-Theta que demuestra nuevamente las comparaciones de picos para la fase NaHAs2O4 (ICDD 04-011-6938). Las intensidades máximas relativas de la fase NaHAs2O4 está restringida por las limitaciones del software de búsqueda/superposición. La Figura 7 es un patrón de difracción de rayos X ampliado de la muestra 1a de 8-15 grados 2-Theta que muestra específicamente las superposiciones de picos para la fase NaHAs2O4 (ICDD 04-011-6938). Nuevamente, las intensidades máximas relativas de la fase NaHAs2O4 está restringida por las limitaciones del software de búsqueda/superposición.
La Figura 8 muestra una sección del patrón de difracción y los resultados de búsqueda/superposición para la muestra 1b, una de las dos muestras formadas sin el uso de hidrogenocarbonato de sodio. Las fases NaAsO204 016-1771 [4] y Na2CO3.H2O 01-070-2148 [6] se identificaron como presentes en los niveles principales. Las fases Na2CO3 00-019-1130 [8] y Na6,26(AsO4)2(OH)0,26.24 H2O 04-011-1587 [10] se observaron en niveles menores. Se observaron un número de picos no superponibles que indican la presencia de una o más fases de impurezas adicionales. Un segmento del patrón de difracción de la muestra 1b se ve en rojo desde 5° -18° 2-Theta. La línea verde muestra el fondo ajustado. Las fases individuales identificadas se indican mediante un grupo de líneas de color que incluye los niveles principales de NaAsO2 (azul) y Na2CO3.H2O (verde) y niveles menores de Na6,26(AsO4)2(OH)0,26(H2O)24 (rosa) y Na2CO3 (marrón). Esto indica que la ausencia de hidrogenocarbonato de sodio en la fabricación impide la formación de tetraóxido de diarsénico NaHAs2O4.
Finalmente, la Figura 9 muestra una sección del patrón de difracción y los resultados de búsqueda/superposición para la muestra 2, siendo la muestra adicional formada sin el uso de hidrogenocarbonato de sodio. Se observaron tres fases principales: Na2CO3.H2O 01-070-2148 [6], NaAsO2 04-016-1771 [4] y Na2CO3 00-019-1130 [8]. Se observaron algunos picos no superponibles que indican la presencia de una o más fases de impurezas adicionales. La Figura 9 muestra un segmento del patrón de difracción para la muestra 2 en rojo desde 9° - 26° 2-Theta. La línea verde muestra el fondo ajustado. Las fases individuales identificadas se indican mediante un grupo de líneas de color, siendo las tres fases principales identificadas: NaAsO2 (verde), Na2CO3.H2O (I.azul) y Na2CO3 (azul). En cuanto a la muestra 2, esto refuerza que la ausencia de hidrogenocarbonato de sodio en la fabricación impide la formación de tetraóxido de diarsénico NaHAs2O4.
Para ser claros, las Figuras 5 a 7 muestran por lo tanto versiones 'ampliadas' de los perfiles de difracción de polvo de la Figura 4 (muestra 3; dos gráficos que muestran intervalos de ángulo inferior, Figura 5, y superior, Figura 6) y Figura 3 (muestra 1a; gráfico de la Figura 7 que muestra únicamente el intervalo de ángulo inferior). Las escalas verticales se han aumentado considerablemente para resaltar las fases. Las líneas verticales verde/azul en cada gráfico indican dónde se esperan picos (en el trazo rojo) correspondientes a la estructura cristalina de NaHAs2O4. Particularmente para la muestra 3 (Figuras 5 y 6) la presencia de esta fase es inconfundible; las líneas verdes no sólo se alinean con la posición del pico sino que sus alturas relativas esperadas también corresponden a los datos. La probabilidad de que una fase cristalina completamente diferente se superponga con tantos picos menores medidos como NaHAs2O4 es muy improbable.
Estos resultados demuestran que siguiendo el procedimiento anterior, con la importante inclusión de la mezcla con hidrogenocarbonato de sodio, se produce la formación de tetraóxido de diarsénico NaHAs2O4. Este compuesto generalmente se forma en una mezcla con el carbonato de sodio restante y el hidrogenocarbonato de sodio que, por lo tanto, se incluye en la composición final que se usa para llenar la cápsula de gelatina. El carbonato de sodio y el hidrogenocarbonato de sodio proporcionan ventajas como se describe en el presente documento, mientras que el NaHAs2O4 es la forma de suministro "activo" del ion arsénico terapéuticamente activo.
Estudios de disolución
El solicitante realizó pruebas de disolución comparativas con trióxido de arsénico y las reveló en su solicitud PCT publicada como el documento WO 2016/119019. En resumen, incluso los intentos de disolución a un pH relativamente alto dejaron sólo entre el 25 % y el 59 % del trióxido de arsénico disuelto después de 20 minutos. Incluso el uso de NaOH 0,1 M requirió de 15-20 minutos para su completa disolución. El presente compuesto de tetraóxido de diarsénico proporciona un enfoque ventajoso con la creación de un compuesto de arsénico alternativo y de disolución más rápida que impulsa una mayor mezcla del contenido de la cápsula rápidamente en el quimo del estómago.
Disolución en solución gástrica simulada
Se preparó una solución gástrica simulada que contiene 2 g de NaCl, 7 ml de HCl al 37 % y luego se completó hasta 1 litro a aproximadamente pH 1,2 con agua. La cápsula de gelatina que contiene NaHAs2O4 se añadió a 150 ml de la solución gástrica simulada y se agitó a 37 °C. En menos de o aproximadamente un minuto la cubierta de la cápsula se había disuelto y en menos de o aproximadamente 2 minutos el contenido de NaHAs2O4 se había disuelto por completo.
Se llevaron a cabo experimentos de disolución en NaHAs2O4 a 2 niveles de pH diferentes. En primer lugar, se usó fluido gástrico simulado (pH 1,24), luego una solución casi neutra a pH 6,5. Antes de agregar las cápsulas, se calentaron 150 ml de la solución de disolución a 37 °C y la solución contenía una barra giratoria a una velocidad de 2. Luego se añadió la cápsula apropiada. Se encontró que generalmente en menos de dos minutos, en ambos medios de disolución, el polvo de NaHAs2O4 estaba completamente disuelto. Los resultados se muestran en la Tabla 3, más abajo.
Tabla 3: Resultados de ex erimentos de disolución de NaHAs2O4.
Una ventaja de la presente invención reside en garantizar una disolución muy rápida y completa del tetraóxido de diarsénico (preferiblemente NaHAs2O4) en el contenido del estómago (quimo), el cual tiene un pH de aproximadamente 1 en reposo sin comida. Esto asegurará que la sal forme un ácido arsenioso y esté fácilmente disponible para su absorción en el intestino delgado. Si no se produce esta rápida disolución y el contenido del estómago pasa al intestino delgado, que tiene un pH de aproximadamente 6, es poco probable que la sal de arsénico se disuelva y, por lo tanto, una proporción pasará a las heces. La clave en el tratamiento de pacientes con cáncer con una forma sólida de suministro oral es que la bioequivalencia durante un período de 24 horas sea aproximadamente la misma que la de la forma líquida de inyección. El hecho de no obtener una disolución completa en el estómago supondrá que no se consiga este objetivo. La presente invención proporciona una sal de tetraóxido de diarsénico que satisface este requisito de una manera sorprendentemente efectiva.
La descripción anterior de diversas modalidades de la presente invención se proporciona para propósitos de descripción para un experto en la técnica relacionada. No pretende ser exhaustiva ni limitar la invención a una modalidad única descrita.
En las reivindicaciones que siguen y en la descripción precedente de la invención, excepto cuando el contexto claramente requiera de cualquier otra manera debido al lenguaje expreso o implicación necesaria, la palabra "comprende", o variaciones de la misma que incluyen "comprende" o "que comprende", se usa en un sentido inclusivo, es decir, para especificar la presencia de los números enteros indicados pero sin excluir la presencia o adición de más números enteros en una o más modalidades de la invención.
Bibliografía
[1] K.S. Wallwork, B.J. Kennedy y D. Wang, The high resolution powder diffraction beamline for the Australian Synchrotron, Actas de la Conferencia AIP., (2007) 879-882.
[2] Schmitt, B., Bronnimann, ch., Eikenberry, E. F., Gozzo, F., Hormann, C., Horisberger, R., Patterson, B. Nucl. Instrum. Methods Phys. Res. A, (2003) 501, 267-272.
[3] McMurdie H., Morris M., Evans E., Paretzkin B., Wong-Ng W., Hubbard C., Powder Diffr. (1986) 1, 79.
[4 ] Lee C., Harrison W.T.A., Acta Crystallogr., Sec. C: Cryst. Struct. Commun. (2004) 60, m215.
[5] Fleet M.E., Liu X., Z. Kristallogr. (2009) 224, 144.
[6] Dickens B, Mauer F.A., Brown WE., J. Res. Natl. Bur. Stand. (1970) Sect A 74, 319.
[7] Pertlik F., Mitt. Oesterr. Mineral. Ges., (1986) 131, 7.
[8] Brouns E., Visser J.W. y de Wolff P.M., Acta Cryst. (1964). 17, 614.
[9] SheldrickW.S, Hausler H.J.Z, Anorg. Allg. Chem. (1987) 549, 177, 1.
Claims (15)
1. Una composición farmacéutica oral sólida que comprende un tetraóxido de diarsénico (III) de un metal alcalino y/o un metal alcalinotérreo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el tetraóxido de diarsénico (III) del metal alcalino y/o el metal alcalinotérreo tiene la fórmula MHAs2O4 en donde M es un metal de valencia adecuada.
3. La composición de acuerdo con la reivindicación 2, en donde M es un metal con una valencia de 1.
4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el tetraóxido de diarsénico (III) del metal alcalino y/o el metal alcalinotérreo tiene la fórmula NaHAs2O4.
5. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende además uno o más de un agente secante, un desintegrante y un dispersante.
6. La composición de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el agente secante, desintegrante o dispersante es un compuesto de bicarbonato y/o un carbonato.
7. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el desintegrante o dispersante se selecciona del grupo que consiste en bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio y bicarbonato de magnesio, o una de sus combinaciones.
8. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde la composición tiene forma de un comprimido, gránulo o cápsula.
9. Un tetraóxido de diarsénico (III) de un metal alcalino y/o un metal alcalinotérreo para usar en el tratamiento de un cáncer en un paciente, en donde el tetraóxido de diarsénico (III) del metal alcalino y/o el metal alcalinotérreo se administra por vía oral.
10. El tetraóxido de diarsénico (III) de metal alcalino y/o de metal alcalinotérreo para usar de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el tetraóxido de diarsénico (III) del metal alcalino y/o el metal alcalinotérreo se administra en forma sólida.
11. El tetraóxido de diarsénico (III) del metal alcalino y/o el metal alcalinotérreo para usar de acuerdo con la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en donde el cáncer se selecciona entre una neoplasia maligna hematológica, un tumor sólido y un linfoma.
12. El tetraóxido de diarsénico (III) del metal alcalino y/o el metal alcalinotérreo de una cualquiera de la reivindicación 9 a la reivindicación 11, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia linfoblástica aguda de células B, leucemia linfoblástica aguda de células T, leucemia mieloblástica aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia monoblástica aguda, leucemia eritroleucémica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia indiferenciada aguda, leucemia mielocítica crónica, síndrome mielodisplásico (MDS) y leucemia linfocítica crónica.
13. El tetraóxido de diarsénico (III) del metal alcalino y/o el metal alcalinotérreo para el uso de una cualquiera de la reivindicación 9 a la reivindicación 12, en donde el tetraóxido de diarsénico se administra como parte de una terapia combinada.
14. El tetraóxido de diarsénico (III) del metal alcalino y/o el metal alcalinotérreo para el uso de una cualquiera de la reivindicación 9 a la reivindicación 13, en donde el tetraóxido de diarsénico se administra como un componente de la composición farmacéutica de una cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 8.
15. La composición de tetraóxido de diarsénico (III) del metal alcalino y/o el metal alcalinotérreo de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 8 para usar en el suministro de una cantidad terapéuticamente efectiva de un ion arsénico a un paciente.
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