CN101062094A

CN101062094A - 丹参总酚酸长循环脂质体及其制备方法

Info

Publication number: CN101062094A
Application number: CNA2007100411121A
Authority: CN
Inventors: 王建新; 张丽红; 韩丽妹; 傅艳
Original assignee: Fudan University
Current assignee: Fudan University
Priority date: 2007-05-22
Filing date: 2007-05-22
Publication date: 2007-10-31
Anticipated expiration: 2027-05-22
Also published as: CN101062094B

Abstract

本发明属医药技术领域，涉及一种含中药有效部位丹参总酚酸的长循环脂质体及其制备方法。本发明采用中药有效部位丹参总酚酸为原料药，与磷脂、胆固醇、长循环辅料及pH调节剂等附加剂制成长循环脂质体。其中的丹参总酚酸与磷脂的质量比为1∶1～1∶100，磷脂与胆固醇的质量比为1∶1～10∶1，磷脂与长循环辅料的摩尔比为100∶1～5∶1。所述的长循环脂质体制剂既能显著提高贮存的稳定性，又能使长循环脂质体中的药物持续释放，延长药物在血循环中的滞留时间，提高药物的生物利用度，达到高效、长效的目的。

Description

丹参总酚酸长循环脂质体及其制备方法

技术领域

本发明属医药技术领域，具体涉及一种含中药有效部位丹参总酚酸的长循环脂质体及其制备方法。

背景技术

丹参为唇形科鼠尾草属植物丹参(Salvia miltiorrhiza Bunge)的干燥根及根茎，是我国传统医学中最常用的药材之一，临床上广泛用于冠心病、心肌梗塞、脑血栓等心脑血管疾病和肝炎肝硬化、肿瘤等多种疾病的治疗。已知丹参的化学成分主要分为脂溶性的二萜醌类和水溶性的酚酸类两大类。现代化学和药理研究表明，水溶性的酚酸类成分是丹参的主要有效部位，其中主要包括丹参酚酸A(salvianolic acid A)、B(salvianolic acid B)、C、D、E、F、G、丹参素(danshensu)、原儿茶醛(protocatechuicaldehyde)、丹参酚(salviol)、迷迭香酸(rosmarinicacid)、紫草酸(lithospermic acid)等。现代药理对丹参总酚酸的作用机理和分子机制有比较深入的研究。研究证明其具有多方面的药理活性，如：对心血管系统和脑损伤的保护作用、抗肝纤维化作用、诱导细胞凋亡、防治神经退行性疾病等。

虽然丹参酚酸类产品在临床治疗心血管疾病和肝纤维化方面表现出了良好的效果，但丹参总酚酸口服的胃肠吸收较差，代谢也很快，据有关研究表明，大鼠口服丹参水提取物后的丹酚酸B消除半衰期只有19.16min。静脉注射后丹参总酚酸后有效成分也很快被代谢消除掉，如丹酚酸B大鼠尾静脉给药后的体内消除半衰期为53min；注射用多酚酸盐在健康受试者的药代动力学研究表明，丹酚酸B在人体内的消除半衰期约为1h，表观分布容积为0.5L/kg，用药后4h药效渐渐消失，静脉滴注后7h，体内药物存留不到1％。所以，在进行心脑血管疾病治疗时，由于包括丹酚酸B在内的主要有效成份在体内被很快代谢消除，难以在较长时间内维持有效的血药浓度，从而影响药物的治疗效果。而心脑血管疾病一般为慢性疾病，需要长期治疗，因此，有必要进行高效、长效丹参总酚酸新型制剂的研究，以延长有效成分在血液中的滞留时间，提高血液中的药物浓度，提高治疗效果，降低药物用量。

长循环脂质体(long circulating liposomes，LCL)是一种表面含有天然或合成聚合物修饰的新型脂质体，这些亲水性聚合物形成立体的柔性亲水表面，像一道立体屏障，防止生物分子、细胞与脂质体发生作用，使脂质体不易被血液中的调理素(opsonin)识别，从而可以降低网状内皮系统对脂质体的清除率，增加其在体内环境中的稳定性。长循环脂质体既可以包封脂溶性药物，也能包封水溶性药物，可以持久地延长药物在血液中的停留时间，以获得更充足的时间到达靶向部位，特别适合于作为药物载体应用于临床对肝、脾以外组织或器官的靶向性缓释给药。

发明内容

本发明的目的是弥补现有技术的不足，提供一种丹参总酚酸长循环脂质体制剂。

所述的长循环脂质体制剂既能显著提高贮存的稳定性，又能使长循环脂质体中的药物持续释放，延长药物在血循环中的滞留时间，提高药物的生物利用度，达到高效、长效的目的。

本发明采用中药有效部位丹参总酚酸为原料药，与磷脂、胆固醇、长循环辅料及pH调节剂等附加剂制成长循环脂质体。

本发明所述的丹参总酚酸是指以中药丹参为原料，经过提取纯化得到的水溶性提取物，其中采用紫外分光光度法测定的、以丹酚酸B计的丹参总酚酸的含量为50％～100％，采用高效液相色谱法测定的丹酚酸B的含量为不低于40％。

本发明所述长循环脂质体中，丹参总酚酸与磷脂的质量比为1∶1～1∶100，磷脂与胆固醇的质量比为1∶1～10∶1，磷脂与长循环辅料的摩尔比为100∶1～5∶1。

所述长循环脂质体中的磷脂，选自卵磷脂，包括大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂；或氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、双肉豆蔻磷脂酰胆碱、双肉豆蔻磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油或二硬脂酰磷脂酰胆碱。优选大豆卵磷脂。

所述长循环脂质体中的长循环辅料，选自聚乙二醇一二硬酯酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)，聚乙二醇一聚己内酯(PEG-PCL)，聚乙二醇一聚乙交酯丙交酯(PEG-PLGA)，聚乙二醇一聚乳酸(PEG-PLA)，聚乙二醇一聚十六烷基氰基丙烯酸酯(PEG-PHDCA)，伯洛沙姆188(Pluronic F68)，聚氧乙烯脂肪酸酯类(Mrij)，聚氧乙烯脂肪酸醚(Brij)，聚氧乙烯甲基蓖麻油醚(Cremophor)，神经节苷酯、聚丙烯酰胺或壳聚糖或其中任何组合。其中聚乙二醇的分子量为1000～8000。

本发明长循环脂质体的制备方法采用溶剂注入法、薄膜分散法、逆相蒸发法、主动包封法(包括pH梯度法、硫酸铵梯度法等)、冷冻干燥法、复乳法、去污剂分散法、机械法(包括使用均质机、乳匀机、高压乳匀机、挤出仪、纳米机、匀浆机或高压微射流等各种机械设备制备长循环脂质体的方法)。其中所述的逆相蒸发法中的成乳步骤可以采用探头超声、高压乳匀、搅拌滴加。制得的长循环脂质体粒径为50～1000nm。

本发明的丹参总酚酸长循环脂质体通过下述方法制备，

按配方量称取磷脂、胆固醇和长循环辅料溶于氯仿和/或甲醇溶剂中，加入丹参总酚酸的缓冲溶液，采用探头超声、高压乳匀或搅拌方法形成乳剂，除去有机溶剂，即得。

长循环脂质体制备过程中采用的缓冲液pH为3.00～5.00。所述缓冲液选自甘氨酸-盐酸缓冲溶液、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液、柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液、柠檬酸-氢氧化钠-盐酸缓冲液或乙酸-乙酸钠缓冲液。

为提高本发明长循环脂质体的稳定性及制剂的适应性，可在长循环脂质体中加入支持剂进行冷冻干燥。所述冻干支持剂选自蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、果糖或甘露糖，或上述任意两种或两种以上混合使用。冻干支持剂的用量为1％～30％。

本长循环脂质体可制成注射液。其冻干品可制成冻干粉针剂、胶囊剂、片剂或喷雾剂。

经实验证实，本发明丹参总酚酸长循环脂质体能减缓药物释放、延长药物在体循环中的滞留时间并显著提高药物的生物利用度。

电镜照片显示，本发明制备的丹参总酚酸长循环脂质体呈球状，大小比较均匀，外观较圆整，分散性好。

体外释放试验结果表明，游离药物2h的累积释放百分率接近100％；空白长循环脂质体与丹参总酚酸的物理混合物24h的累积释放百分率大于90.0％；丹参总酚酸长循环脂质体中的药物在24h内累计释放百分率小于50％；加入空白人体血浆后，其释放曲线无显著性差异(P＞0.05)。长循环脂质体可显著减慢药物的体外释放，且其在血浆中的稳定性较好。

分别取丹参总酚酸脂质体及PEG-DSPE占2％，5％，10％摩尔比的长循环脂质体巨噬细胞摄取试验，试验结果显示：相对于普通脂质体，三种比例的长循环脂质体均可显著减少巨噬细胞吞噬(P＜0.01)。

表1是长循环脂质体巨噬细胞摄取试验结果。

表1

时间	摄取率(％)
	摄取率(％)				0.5h	1h	2h	4h
	普通脂质体2％PEG-DSPE长循环脂质体5％PEG-DSPE长循环脂质体10％PEG-DSPE长循环脂质体	3.951.360.150.39	2.731.810.140.21	3.772.010.310.43	0.5h	1h	2h	4h	5.232.360.851.20

大鼠药物动力学实验结果采用3p87药动学程序进行药动学参数计算，以二室模型、权重为1/C²进行房室模型拟合。其中，AUC_0～T，AUC_0～∞计算采用梯形法。结果显示，长循环脂质体的t_1/2α和t_1/2β较溶液剂均显著延长(P＜0.01)，长循环脂质体的t_1/2β为溶液剂的17.5倍，表明长循环脂质体可以显著延长丹参酚酸B的体内循环时间。长循环脂质体的AUC_0～T和AUC_0～∞较溶液剂有显著增大(P＜0.01)，分别为溶液剂的13.0、14.5倍，表明长循环脂质体可以显著提高丹参酚酸在大鼠体内的生物利用度。

表2是大鼠药动学试验结果。

表2

Parameters	unit	solution	PEG-liposome
Parameters	unit	solution	PEG-liposome	t_1/2αt_1/2βK₂₁K₁₀K₁₂AUC(0～T)AUC(0～∞)	hhh^-1h^-1h^-1μg.ml^-1.hμg.ml^-1.h	0.04±0.010.71±0.664.36±3.309.46±2.106.22±3.8810.39±4.1611.21±4.10	0.57±0.3312.42±6.050.24±0.120.49±0.241.12±0.92137.76±19.94162.67±16.65

另取Beagle犬6只，按三周期交叉试验设计，分别给予丹参总酚酸溶液和丹参总酚酸长循环脂质体，分别于给药前及给药后不同时间眼眶取血约0.5ml，经预处理后HPLC法测定丹酚酸B的含量，并进行药动学参数的计算，Beagle犬的药动学试验结果表明，相对溶液剂，长循环脂质体的t_1/2α和t_1/2β均显著延长(P＜0.01)，长循环脂质体的消除半衰期t_1/2β为溶液组的13.2倍，表明长循环脂质体可以显著延长丹酚酸B在体内的循环时间。长循环脂质体的AUC也显著增大(P＜0.01)，长循环脂质体的AUC_0～T和AUC_0～∞分别为溶液组的7.0和17.7倍，表明长循环脂质体可以显著提高丹参总酚酸的生物利用度。

表3是Beagle犬分别给予丹参总酚酸不同制剂后的药动学参数。

表3

Parameters	unit	solution	PEG-liposome
Parameters	unit	solution	PEG-liposome	t_1/2αt_1/2βK₂₁K₁₀K₁₂AUC_0～TAUC_0～∞	hhh^-1h^-1h^-1μg.ml^-1.hμg.ml^-1.h	0.031±0.0040.87±0.332.46±0.978.55±2.8612.73±2.165.91±0.727.28±1.26	0.13±0.1211.52±4.811.38±0.670.48±0.228.57±5.8680.57±12.91128.94±29.58

附图说明

图1是本发明丹参总酚酸长循环脂质体透射电镜照片。

图2是本发明丹参总酚酸长循环脂质体的体外释放曲线，

其中，

游离总酚酸，

丹参总酚酸长循环脂质体，

丹参总酚酸长循环脂质体加空白人体血浆，

空白长循环脂质体加丹参总酚酸。

图3是本发明丹参总酚酸长循环脂质体的大鼠体内药时曲线，

其中，

丹参总酚酸溶液，

丹参总酚酸长循环脂质体。

图4丹参总酚酸长循环脂质体的Beagle犬体内药时曲线，

其中丹参总酚酸溶液，

丹参总酚酸长循环脂质体。

具体实施方式

通过下列实施例进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围，不局限于此。

实施例1 探头超声制备丹参总酚酸长循环脂质体

丹参总酚酸 100mg

大豆磷脂(PC含量＞95％) 490mg

聚乙二醇一二硬酯酰磷脂酰乙醇胺DSPE-PEG 36.4mg

胆固醇 250mg

生理盐水 5mL

三氯甲烷 15mL

1％甘氨酸-HCl缓冲溶液(PH＝3.50) 5mL

分别称取上述组分量的大豆磷脂、DSPE-PEG和胆固醇加入三氯甲烷，室温溶解。称取处方量的丹参总酚酸加入生理盐水，待溶解后，将以上两种液体混合，探头超声(400W，1.5min)形成初乳，置于茄形瓶中，室温下减压旋转蒸发至形成胶态，另取甘氨酸-HCl缓冲溶液加入茄形瓶，继续减压蒸发1小时，形成均匀乳剂，过0.8μm的微孔滤膜，即得长循环脂质体。丹参总酚酸包封率为73.6％，粒径为252.9±46.8nm。

实施例2：探头超声制备丹参总酚酸长循环脂质体

丹参总酚酸 25mg

大豆磷脂(PC含量＞95％) 237.5mg

聚乙二醇一聚己内酯 45.5mg

胆固醇 25mg

生理盐水 5mL

三氯甲烷 15mL

0.1％甘氨酸-HCl缓冲溶液(PH＝5.00) 5mL

分别称取上述组分量的大豆磷脂、聚乙二醇一聚己内酯和胆固醇加入三氯甲烷，室温溶解。称取处方量的丹参总酚酸加入生理盐水，待溶解后，将以上两种液体混合，探头超声(400W，1min)形成初乳，置于茄形瓶中，室温下减压旋转蒸发至形成胶态，另取甘氨酸-HCl缓冲溶液加入茄形瓶，继续减压蒸发1小时，形成均匀乳剂，过0.8μm的微孔滤膜，即得长循环脂质体。丹参总酚酸包封率为45.6％，粒径为234.6±42.7nm。

实施例3：探头超声制备丹参总酚酸长循环脂质体

丹参总酚酸 25mg

大豆磷脂(PC含量＞95％) 225mg

DSPE-PEG 91mg

胆固醇 50mg

生理盐水 5mL

三氯甲烷 10mL

5％甘氨酸-HCl缓冲溶液(PH＝3.50) 5mL

分别称取上述组分量的大豆磷脂、DSPE-PEG和胆固醇加入三氯甲烷，室温溶解。称取处方量的丹参总酚酸加入生理盐水，待溶解后，将以上两种液体混合，探头超声(400W，1.5min)形成初乳，置于茄形瓶中，室温下减压旋转蒸发至形成胶态，另取甘氨酸-HCl缓冲溶液加入茄形瓶，继续减压蒸发1小时，形成均匀乳剂，过0.8μm的微孔滤膜，即得长循环脂质体。丹参总酚酸包封率为84.5％，粒径为242.3±42.8nm。

实施例4：探头超声制备丹参总酚酸长循环脂质体

丹参总酚酸 100mg

大豆磷脂(PC含量＞95％) 237.5mg

聚乙二醇一聚乙交酯丙交酯 45.5mg

胆固醇 62.5mg

生理盐水 5mL

三氯甲烷 15mL

1％甘氨酸-HCl缓冲溶液(PH＝3.50) 5mL

分别称取上述组分量的大豆磷脂、聚乙二醇一聚乙交酯丙交酯和胆固醇加入三氯甲烷，室温溶解。称取处方量的丹参总酚酸加入生理盐水，待溶解后，将以上两种液体混合，探头超声(400W，1.5min)形成初乳，置于茄形瓶中，室温下减压旋转蒸发至形成胶态，另取甘氨酸-HCl缓冲溶液加入茄形瓶，继续减压蒸发1小时，形成均匀乳剂，过0.8μm的微孔滤膜，即得长循环脂质体。丹参总酚酸包封率为61.3％，粒径为235.7±65.8nm。

实施例5：高压乳匀法制备丹参总酚酸长循环脂质体

丹参总酚酸 250mg

大豆磷脂(PC含量＞95％) 475mg

DSPE-PEG 91mg

胆固醇 62.5mg

生理盐水 10mL

三氯甲烷 20mL

1％甘氨酸-HCl缓冲溶液(PH＝3.30) 10mL

分别称取上述组分量的大豆磷脂、DSPE-PEG和胆固醇加入三氯甲烷，室温溶解。称取处方量的丹参总酚酸加入生理盐水，待溶解后，将以上两种液体混合，高压乳匀形成初乳，置于茄形瓶中，室温下旋转蒸发至形成胶态，另取甘氨酸-HCl缓冲溶液加入茄形瓶，继续减压蒸发1小时，形成均匀乳剂，过0.8μm的微孔滤膜，即得长循环脂质体。丹参总酚酸包封率为78.9％，粒径为138.6±18.7nm。

实施例6：搅拌滴加成乳法制备丹参总酚酸长循环脂质体

丹参总酚酸 100mg

大豆磷脂(PC含量＞95％) 237.5mg

DSPE-PEG 45.5mg

胆固醇 62.5mg

生理盐水 5mL

三氯甲烷 15mL

1％甘氨酸-HCl缓冲溶液(PH＝4.00) 5mL

分别称取上述组分量的大豆磷脂、DSPE-PEG和胆固醇加入三氯甲烷，室温溶解。称取处方量的丹参总酚酸加入生理盐水，待溶解后，将三氯甲烷溶液于室温下搅拌滴入药物生理盐水中，得到稳定的乳剂，置于茄形瓶中，室温下旋转蒸发至形成胶态，另取甘氨酸-HCl缓冲溶液加入茄形瓶，继续减压蒸发1小时，形成均匀乳剂，过0.8μm的微孔滤膜，即得长循环脂质体。丹参总酚酸包封率为57.0％，粒径为314.1±78.6nm。

实施例7：乙醚注入法

丹参总酚酸 100mg

大豆磷脂(PC含量＞90％) 237.5mg

聚乙二醇一聚乳酸 45.5mg

胆固醇 62.5mg

生理盐水 5mL

乙醚 5mL

分别称取上述组分量的大豆磷脂、聚乙二醇一聚乳酸和胆固醇加入乙醚，室温溶解，称取处方量的丹参总酚酸加入生理盐水，待溶解后，置于60℃水浴中搅拌，将乙醚溶液缓慢滴入药物生理盐水中，滴完后60℃继续搅拌1小时，所得溶液过0.8μm的微孔滤膜，即得长循环脂质体。丹参总酚酸包封率为23.6％，粒径为452.9±146.8nm。

实施例8：复乳法

丹参总酚酸 100mg

大豆磷脂(PC含量＞95％) 237.5mg

DSPE-PEG 45.5mg

胆固醇 62.5mg

生理盐水 5mL

三氯甲烷 15mL

1％甘氨酸-HCl缓冲溶液(PH＝4.00) 20mL

分别称取上述组分量的大豆磷脂、DSPE-PEG和胆固醇加入三氯甲烷，室温溶解。称取处方量的丹参总酚酸加入生理盐水，待溶解后，将以上两种液体混合，探头超声形成初乳，另取1％甘氨酸-HCl缓冲溶液(PH＝4.00)，和上述初乳混合，搅拌进行二次乳化，得W/O/W乳浊液，置于茄形瓶中，室温下旋转蒸发除去有机相，过0.8μm的微孔滤膜，即得长循环脂质体。丹参总酚酸包封率为57.1％，粒径为238.5±44.8nm。

实施例9：薄膜分散法

丹参总酚酸 100mg

大豆磷脂(PC含量＞90％) 237.5mg

聚乙二醇一二硬酯酰磷脂酰乙醇胺DSPE-PEG 45.5mg

胆固醇 62.5mg

生理盐水 5mL

乙醚 5mL

分别称取上述组分量的大豆磷脂、DSPE-PEG和胆固醇加入乙醚，室温溶解，将乙醚液在玻璃瓶中旋转蒸发，形成薄膜。称取处方量的丹参总酚酸溶于生理盐水，加入烧瓶中，加入玻璃珠数枚，搅拌2min，室温放置2h，再搅拌2h，依次过1.2μm，0.8μm的微孔滤膜，即得长循环脂质体。丹参总酚酸包封率为21.8％，粒径为536.4±198.8nm。

Claims

1.丹参总酚酸长循环脂质体，其特征在于由丹参总酚酸、磷脂、长循环辅料、胆固醇及pH调节剂组成，其中，所述的丹参总酚酸与磷脂的质量比为1∶1～1∶100，磷脂与胆固醇的质量比为1∶1～10∶1，磷脂与长循环辅料的摩尔比为100∶1～5∶1。

2.根据权利要求1所述的丹参总酚酸长循环脂质体，其特征在于所述的丹参总酚酸是以中药丹参为原料，经过提取纯化得到的水溶性提取物，其中以丹酚酸B计的丹参总酚酸的含量为50％～100％，丹酚酸B的含量不低于40％。

3.根据权利要求1所述丹参总酚酸长循环脂质体，其特征在于所述的磷脂选自卵磷脂，包括大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂；或氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、双肉豆蔻磷脂酰胆碱、双肉豆蔻磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油或二硬脂酰磷脂酰胆碱。

4.根据权利要求1或3所述的丹参总酚酸长循环脂质体，其特征在于所述的磷脂选自大豆卵磷脂。

5.根据权利要求1所述的丹参总酚酸长循环脂质体，其特征在于所述的长循环辅料选自聚乙二醇一二硬酯酰磷脂酰乙醇胺，聚乙二醇一聚己内酯，聚乙二醇一聚乙交酯丙交酯，聚乙二醇一聚乳酸，聚乙二醇一聚十六烷基氰基丙烯酸酯，伯洛沙姆188，聚氧乙烯脂肪酸酯类，聚氧乙烯脂肪酸醚，聚氧乙烯甲基蓖麻油醚，神经节苷酯、聚丙烯酰胺或壳聚糖或其中任何组合。

6.根据权利要求1或5所述的丹参总酚酸长循环脂质体，其特征在于所述的聚乙二醇的分子量为1000～8000。

7.权利要求1的丹参总酚酸长循环脂质体的制备方法，其特征在于通过下述步骤：按配方量称取磷脂、胆固醇、长循环辅料溶于氯仿和/或甲醇溶剂中，加入丹参总酚酸的缓冲溶液，采用探头超声、高压乳匀或搅拌方法形成乳剂，除去有机溶剂，即得丹参总酚酸长循环脂质体。

8.根据权利要求7的制备方法，其特征在于，制得的长循环脂质体粒径为50～500nm。

9.根据权利要求7的制备方法，其特征在于，长循环脂质体的制备过程中水合介质采用的缓冲液pH为3.00～6.00；所述的缓冲液选自甘氨酸—盐酸缓冲溶液、柠檬酸—柠檬酸钠缓冲液、柠檬酸—磷酸氢二钠缓冲液、柠檬酸—氢氧化钠—盐酸缓冲液或乙酸—乙酸钠缓冲液。

10.根据权利要求1所述的丹参总酚酸长循环脂质体，其特征在于：所述的丹参总酚酸长循环脂质体制成注射液、冻干粉针剂和/或喷雾剂。

11.根据权利要求10所述的丹参总酚酸长循环脂质体，其特征在于所述的冻干粉针剂由长循环脂质体与冻干支持剂组成，其中冻干支持剂的用量为1％～30％。

12、根据权利要求11所述的丹参总酚酸长循环脂质体，其特征在于所述的冻干支持剂选自蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、果糖或甘露糖或上述任意两种或两种以上的混合。